CN113563270A - 一种2-溴嘧啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑溴嘧啶的合成方法，其路线如下所示：
Figure DDA0003204779610000011
本发明提供了一种2‑溴嘧啶的合成方法，通过金属催化剂对2‑氯嘧啶碳氯键进行氧化加成后，经卤素交换及还原消除，得到产物2‑溴嘧啶，该反应具有操作性强、环境友好及便于调控等优点。

Description

一种2-溴嘧啶的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种2-溴嘧啶的合成方法。
背景技术
芳杂基卤化物在有机化学中具有重要地位，它们是金属介导的偶联反应的重要起始原料，如Heck、Stille、Suzuki-Miyaura、Sonogashira-Linstrumelle等反应，其中芳杂基溴化物因其良好的反应活性而被广泛应用，关于它们合成方法的研究也有较多的报道。2-溴嘧啶作为芳杂基溴化物中的重要化合物，它们的合成方法也有相关文献报道，方式如下：方法a需要用三甲基溴硅烷为溴源及催化剂，通过形成高活性的N-(三甲基硅烷基)吡啶盐中间体后，再经卤素交换即得产物，总收率可达87％。但是该反应溶剂仅限于丙腈，而丙腈较大的毒性及危险性使得反应的实施及放大较为困难。方法b总收率也能达到80％，但是反应产生的强酸性废液的后处理是一个较大的问题。方法c虽然使用的原料成本相对较低，但是反应的操作繁琐而且收率太低。
Figure BDA0003204779590000011
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种环境友好、便于操作且收率高的2-溴嘧啶的合成方法。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种反应条件可调控的2-溴嘧啶的制备方法。
本发明的方法具有原料易得、成本低，操作过程简单，适合推广及放大生产，总收率高等优势。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下合成2-溴嘧啶的技术方案：
Figure BDA0003204779590000021
该技术路线包括如下步骤：
化合物1的合成：
Figure BDA0003204779590000022
以2-氯嘧啶为原料，通过金属催化剂对2-氯嘧啶碳氯键的氧化加成后，然后经卤素交换-溴取代氯后再经还原消除，得到产物2-溴嘧啶。
其中金属催化剂可以选择：钯催化剂：四(三苯基膦)钯、氧化钯、醋酸钯、碘化钯、烯丙基(环戊二烯基)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙腈)二氯化钯、钯碳催化剂；铜催化剂：溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜；镍催化剂：氯化镍、溴化镍、三氟甲磺酸镍；
其中金属配体可选择：
Figure BDA0003204779590000023
胺类配体：如上式，其中，
R1为氢、(C1-C4)烷基；
R2为氢、(C1-C4)烷基；
R3为氢、(C1-C4)烷基；
R4为氢、(C1-C4)烷基；
n＝1、2、3、4；
Figure BDA0003204779590000024
膦配体：如上式，其中，
R5为乙基、正丁基、叔丁基；
R6为卤基、(C1-C4)烷基、叔丁基、(C1-C4)烷氧基；
其中溴源可以选择：溴化钾、溴化钠、四甲基溴化铵、四丁基溴化铵；
其中溶剂可以独立选择：1-丁基-3-甲基咪唑溴盐、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、丁醇、二甘醇二甲醚、均三甲苯；
其中反应过程在惰性气体保护下进行，可以独立选择：氩气和氮气；
具体步骤如下：向反应试管中加入2-氯嘧啶、CuBr、NaBr，将反应试管密封后抽真空并用氩气保护，加入N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、N,N-二甲基甲酰胺将反应混合物回流反应24～48小时。反应完全后将反应液冷却至室温，用30％氨水稀释后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层用饱和食盐水洗涤后经Na2SO4干燥并浓缩，粗产物通过硅胶柱纯化即得到所需产物。
本发明采用简单易得的2-氯嘧啶为原料，经金属催化剂活化、与溴原子置换后，可得到相应的2-溴嘧啶。
本发明具有原料廉价易得、环境友好、可操作性强的优点，反应中催化剂、配体、溴源或碘源都有多种选择，通过对每一个反应组分进行优化，可实现反应的最优转化，该反应的可调控性强、参与反应的试剂具有环境友好的特性，因而该反应具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明终产物2-溴嘧啶的核磁共振氢谱图；
图2为本发明终产物2-溴嘧啶的核磁共振碳谱图。
具体实施例
以下实施例中所涉及到的试剂未特别说明，则为商品化产品，纯度为分析纯。为了更加清楚地解释本发明所要解决的技术问题及技术方案，以下所述的具体实施例对本发明进行了进一步的详细说明。此处所述的具体实施例仅用于解释本发明，并不限于本发明。
实施例1：
如图1、图2所示，向25mL的反应试管中加入CuBr(7.2mg，0.050mmol，5.0mol％)、2-氯嘧啶(1.00mmol)、NaBr(205.8mg，2.00mmol)，随后将反应试管密封、抽真空并用氩气保护，而后加入N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.10mmol、10mol％)、N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，将反应混合物在120℃搅拌24-48小时。反应完全后将反应液冷却至室温，用30％氨水(2mL)稀释，倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机层用饱和食盐水洗涤后经无水Na2SO4干燥并浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化，得到所需产物1：浅黄色固体，135.8mg，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,J＝4.9Hz,2H),7.31(t,J＝4.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.5,153.4,120.3.
实施例2：
将2-氯嘧啶(1.00mmol)、NiBr2(21.9mg，0.1mmol，10.0mol％)、和NaBr(205.8mg，2.00mmol)称于25mL反应试管中，用氩气置换3次后密封。然后，添加1,4-二氧六环(5mL)和N,N'-二乙基-N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(28.9μL，0.2mmol，10.0mol％)，在120℃下反应24～48小时。待反应完全后，将溶剂减压蒸发，将残余物置于水(5mL)中，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次。合并有机层用饱和食盐水洗涤后经无水Na2SO4干燥并浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化，得到所需产物1：浅黄色固体，130.4mg，收率82％。
实施例3：
将2-氯嘧啶(1.00mmol)、Pd(OAc)2(22.5mg，0.1mmol，10.0mol％)和三苯基膦(52.5mg，0.2mmol，20.0mol％)、TBAF(644.7mg，2.00mmol)称于25mL反应试管中，用氩气置换3次后密封。然后，添加N,N-二甲基乙酰胺(5.0mL)，随后在120℃下反应24～48小时。待反应完全后，将反应液置于水(5mL)中，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机层依次用清水、饱和食盐水洗涤再用无水Na2SO4干燥并浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化，得到所需产物1：浅黄色固体，140.0mg，收率88％。
实施例3：
实施例4(放大量)：
将2-氯嘧啶(10.00mmol)、Pd(OAc)2(225.mg，1.0mmol，10.0mol％)和三苯基膦(525.0mg，2.0mmol，20.0mol％)、TBAF(6.45g，20.00mmol)称于250mL圆底烧瓶中，用氩气置换3次后密封。然后，添加N,N-二甲基乙酰胺(100.0mL)，随后在120℃下反应24～48小时。待反应完全后，将反应液置于水(100mL)中，再用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机层依次用清水(100mL×2)、饱和食盐水洗涤再用无水Na2SO4干燥并浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化，得到所需产物1：浅黄色固体，1.35g，收率85％。

Claims (3)

1.一种2-溴嘧啶的合成方法，其特征在于，包括步骤：
(1)化合物1的合成：
Figure FDA0003204779580000011
以2-氯嘧啶为原料，通过金属对2-氯嘧啶碳氯键的氧化加成后，然后经卤素交换-溴取代氯后再经还原消除，得到产物2-溴嘧啶；
其中金属催化剂可以选择：
钯催化剂：四(三苯基膦)钯、氧化钯、醋酸钯、碘化钯、烯丙基(环戊二烯基)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙腈)二氯化钯、钯碳催化剂；铜催化剂：溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜；镍催化剂：氯化镍、溴化镍、三氟甲磺酸镍；
其中金属配体可选择：
Figure FDA0003204779580000012
胺类配体：如上式，其中，
R1为氢、(C1-C4)烷基；
R2为氢、(C1-C4)烷基；
R3为氢、(C1-C4)烷基；
R4为氢、(C1-C4)烷基；
n＝1、2、3、4；
Figure FDA0003204779580000013
膦配体：如上式，其中，
R5为乙基、正丁基、叔丁基；
R6为卤基、(C1-C4)烷基、叔丁基、(C1-C4)烷氧基；
其中溴源可以选择：溴化钾、溴化钠、四甲基溴化铵、四丁基溴化铵；
其中溶剂可以独立选择：1-丁基-3-甲基咪唑溴盐、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、丁醇、二甘醇二甲醚、均三甲苯；
其中反应过程在惰性气体保护下进行，可以独立选择：氩气和氮气。
2.如权利要求1所述的一种2-溴嘧啶的合成方法，其特征在于采用NMR跟踪反应至反应完全。
3.如权利要求1所述的一种2-溴嘧啶的合成方法，其特征在于，通过筛选原料与金属催化剂、配体、溴源的最佳配比，通常为：1:0.05～0.1:0.1～0.2:2～3，来实现该卤素交换反应的高效转化，以高收率获得2-溴嘧啶。
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