CN101068812B - 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的有效合成 - Google Patents

Abstract

本发明描述了一种由合适的苯肼制备下式的4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的新方法及其中间体。这些化合物可用作因子Xa抑制剂。

Description

4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的有效合成

发明领域

本发明总的来讲涉及4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的制备方法及合成该化合物的中间体，该吡唑并-吡啶酮可用作因子Xa抑制剂。

发明背景

如WO 03/26652中所述那些化合物一样，4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮化合物目前在临床上正作为因子Xa抑制剂进行研究。临床试验和NDA申请需要可行地大规模合成该活性药物和用于制备该活性药物的中间体。因此，需要发现新的用于制备4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的合成方法。

发明概述

因此，本发明涉及新的用于制备4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的方法。

本发明涉及新的用于合成4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的中间体。

根据下面与下式化合物相关的方法的详细描述，上述目的和其它目的将会是显而易见的：

发明详述

因此，在第一实施方案中，本发明提供新的用于制备下式IIIa化合物的方法：

该方法包括：

(a)在第一种碱存在下，使下式I化合物与下式II化合物接触，生成下式III化合物：

(b)使上式III化合物与R^1b-金属试剂接触，生成式IIIa化合物；

其中：

Z选自Cl、Br、I、OSO₂CF₃、OSO₂Me、OSO₂Ph和OSO₂Ph-p-Me；

D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、OCH₃，OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂CH(CH₃)₂和OC(CH₃)₃；

R^1b为C_1-6烷基；

R选自Cl、Br、I、C_1-6烷氧基和NR¹R²；

R¹和R²独立选自C_1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和苄基；

或者，NR¹R²为由碳原子、氮原子和0-1个氧原子组成的3-8元环；

A环被0-1个R⁴取代；

B选自F、Cl、Br、I、OSO₂CF₃、OSO₂Ph-p-Me和2-氧代-吡啶基；和

R⁴选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH(CH₃)₃、-CN和CF₃。

在第二实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

Z选自Cl、Br和I；

D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃和CH₂CH₂CH₃；

R^1b选自CH₃和CH₂CH₃；

R选自Cl、Br、I和NR¹R²；

NR¹R²选自吗啉代、吡咯烷-1-基和哌啶子基；

A环被0-1个R⁴取代；和

R⁴选自H和F。

在第三实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

Z为Cl；

D环为4-甲氧基苯基；

R^1a为CH₃；

环R^1b为CH₃；

R为吗啉代；和

A环是未取代的。

在第四实施方案中，反应(a)中，使式I化合物与式II化合物接触，再加入第一种碱。

在第五实施方案中，反应(a)中，第一种碱为取代的胺碱。

在第六实施方案中，所述取代的胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、dabco、DBN、DBU和N-甲基吗啉。

在第七实施方案中，所述取代的胺碱为三乙胺。

在第八实施方案中，反应(a)中，所述接触在第一种非质子溶剂存在下进行。

在第九实施方案中，第一种非质子溶剂为乙酸乙酯。

在第十实施方案中，反应(a)还包括与第一种强酸接触。

在第十一实施方案中，第一种强酸为HCl。

在第十二实施方案中，R^1b-金属试剂为格氏试剂(Grignardreagent)。

在第十三实施方案中，所述格氏试剂为CH₃MgCl。

在第十四实施方案中，反应(b)中，所述接触系在第二种非质子溶剂存在下进行。

在第十五实施方案中，第二种非质子溶剂为二氯甲烷。

在第十六实施方案中，本发明提供一种新的用于制备下式IIIb化合物的方法：

该方法包括：

(c)在催化剂、双齿-二胺配体和第三种非质子溶剂存在下，使式IIIa化合物与2-羟基吡啶接触，生成式IIb化合物，其中：

D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

B选自F、Cl、Br、I、OSO₂CF₃和OSO₂Ph-p-Me；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂CH(CH₃)₂和OC(CH₃)₃；

R^1b为C_1-6烷基；

A环被0-1个R⁴取代；和

R⁴选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH(CH₃)₃、-CN和CF₃。

在第十七实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

B为I；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃和CH₂CH₂CH₃；

R^1b为CH₃和CH₂CH₃；

A环被0-1个R⁴取代；和

R⁴选自H和F。

在第十八实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

D环为4-甲氧基苯基；

B为I；

R^1a为CH₃；

R^1b为CH₃；和

A环是未取代的；

在第十九实施方案中，反应(c)中，催化剂为Cu(I)盐或Pd(II)盐，配体为菲咯啉。

在第二十实施方案中，反应(c)中，催化剂选自CuI、CuCI、CuBr和CuOTf。

在第二十一实施方案中，反应(c)中，催化剂为CuI，配体为1，10-菲咯啉。

在第二十二实施方案中，反应(c)中，第三种非质子溶剂选自DMSO、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、DMAC和DMF。

在第二十三实施方案中，反应(c)中，第三种非质子溶剂为DMF。

在第二十四实施方案中，本发明提供一种新的用于制备下式IIIc化合物的方法：

该方法包括：

(d)在催化剂和第四种非质子溶剂存在下，使下式IIa化合物与2-羟基吡啶接触，生成下式IIb化合物：

(e)在第二种碱存在下，使式I化合物与式IIb化合物接触，生成式IIIc化合物；

其中：

Z选自Cl、Br、I、OSO₂CF₃、OSO₂Me、OSO₂Ph和OSO₂Ph-p-Me；

D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂CH(CH₃)₂和OC(CH₃)₃；

R选自Cl、Br、I、C_1-6烷氧基和NR¹R²；

R¹和R²独立选自C_1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和苄基；

或者，NR¹R²为由碳原子、氮原子和0-1个氧原子组成的3-8元环；

A环被0-1个R⁴取代；

B选自F、Cl、Br、I、OSO₂CF₃和OSO₂Ph-p-Me；和

R⁴选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH(CH₃)₃、-CN和CF₃。

在第二十五实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

Z选自Cl、Br和I；

D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂CH(CH₃)₂和OC(CH₃)₃；

R选自Cl、Br、I、C_1-6和NR¹R²；

NR¹R²选自吗啉代、吡咯烷-1-基和哌啶子基；

B为I；

A环被0-1个R⁴取代；和

R⁴选自H和F。

在第二十六实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

Z为Cl；

D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自CH₃和OCH₂CH₃；

R选自Cl和吗啉代；

B为I；和

A环是未取代的。

在第二十七实施方案中，反应(e)中，使式I化合物与式IIb化合物接触，再加入第二种碱。

在第二十八实施方案中，反应(e)中，第二种碱为取代的胺碱。

在第二十九实施方案中，所述取代的胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、dabco、DBN、DBU和N-甲基吗啉。

在第三十实施方案中，所述取代的胺碱为二异丙基乙胺。

在第三十一实施方案中，反应(e)中，所述接触在第五种非质子溶剂存在下进行。

在第三十二实施方案中，第五种非质子溶剂为二氯乙烷。

在第三十三实施方案中，反应(e)还包括与第二种强酸接触。

在第三十四实施方案中，第二种酸为TFA。

在第三十五实施方案中，反应(d)中，催化剂为Cu(I)盐或Pd(II)盐。

在第三十六实施方案中，反应(d)中，催化剂选自CuI、CuCl、CuBr和CuOTf。

在第三十七实施方案中，反应(d)中，催化剂为CuI。

在第三十八实施方案中，反应(d)中，第四种非质子溶剂选自DMSO、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、DMAC和DMF。

在第三十九实施方案中，第四种非质子溶剂为DMF。

在第四十实施方案中，本发明提供一种新的用于制备下式IV化合物的方法：

该方法包括：

(f)在第三种碱存在下，使式IIIc化合物与甲酰胺接触，生成式IV化合物；其中：

所述甲酰胺为HC(O)NHR⁵；

第三种碱为醇盐；

D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂CH(CH₃)₂和OC(CH₃)₃；

A环被0-1个R⁴取代；

B为2-氧代-吡啶基；

R⁴选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH(CH₃)₃、-CN和CF₃；和

R⁵选自H、CH₃和CH₂CH₃。

在第四十一实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a为OCH₂CH₃；

A环被0-1个R⁴取代；

R⁴选自H和F；和

R⁵为H。

在第四十二实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

D环为3-氯苯基；

R^1a为OCH₂CH₃；和

A环是未取代的。

在第四十三实施方案中，反应(f)中，甲酰胺为HC(O)NH₂；第三种碱为C_1-6醇盐，平衡离子选自Li、Na、K、Li和Mg。

在第四十四实施方案中，反应(f)中，第三种碱为C_1-2醇钠；也存在对应于该醇盐的醇溶剂。

在第四十五实施方案中，反应(f)中，第三种碱为NaOMe，该醇溶剂为甲醇。

在第四十六实施方案中，反应(f)在第六种非质子溶剂存在下进行。

在第四十七实施方案中，第六种非质子溶剂选自DMSO、NMP、DMAC和DMF。

在第四十八实施方案中，第六种非质子溶剂为DMF。

在第四十九实施方案中，本发明提供一种新的用于制备下式IIIb化合物的方法：

该方法包括：

(g)使式III化合物与R^1b-金属试剂接触，生成下式IIIc化合物：

其中：

D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂CH(CH₃)₂和OC(CH₃)₃；

R^1b为C_1-6烷基；

A环被0-1个R⁴取代；

R⁴选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH(CH₃)₃、-CN和CF₃。

在第五十实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃和CH₂CH₂CH₃；

R^1b选自CH₃和CH₂CH₃；

A环被0-1个R⁴取代；和

R⁴选自H和F。

在第五十一实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中：

D环为4-甲氧基苯基；

R^1a为CH₃；

R^1b为CH₃；和

A环是未取代的。

在第五十二实施方案中，所述R^1b-金属试剂为格氏试剂。

在第五十三实施方案中，所述格氏试剂为CH₃MgCl。

在第五十四实施方案中，反应(b)中，所述接触在第七种非质子溶剂存在下进行。

在第五十五实施方案中，第七种非质子溶剂为二氯甲烷。

在不偏离本发明的精神或实质的情况下，本发明可以其它具体形式来体现。因此，上述实施方案不得视为限制性的。本发明的任何和所有实施方案可与任何其它实施方案结合起来描述额外的实施方案。该实施方案的各独立要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素是指与来自任何实施方案的任何和所有其它要素结合起来描述额外的实施方案。另外，本发明涵盖本发明所述的各种实施方案、实施方案部分、定义、描述和实施例的组合。定义

除非另有说明，否则定义所提供的所有实例以及本申请的其它部分并非限制性的。

可以克数量级规模、千克级规模、千克数量级规模或工业规模来实施本发明。本文所用的克数量级规模可为至少一种原料以以下量存在的规模：10克以上，至少50克以上，或至少100克以上。千克数量级是指至少一种原料的使用量不止一千克的规模。工业规模是指除实验室规模以外的规模，并且其足以供给足够用于临床测试或配售至消费者的产品。

除非另有说明，否则当量是指摩尔当量。

本文所述化合物可具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以旋光形式或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备旋光形式，例如通过外消旋形式的拆分或通过自旋光原料合成。烯烃的多种几何异构体、C＝N双键及其类似结构也可存在于本文所述化合物中，本发明已涵盖所有该稳定异构体。阐述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，其可作为异构体的混合物或作为分离的异构形式而被分离。除非特别指出具体的立体化学结构或异构形式，否则本发明希望涵盖某一结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构体形式。用于制备本发明化合物的所有方法和本文制得的中间体均视为本发明的组成部分。本文所给出或描述的化合物的互变异构体视为本发明的组成部分。

“取代(的)”是指若未超过指定原子的正常化合价并且所述取代得到稳定化合物，则该指定原子上的任何一个或多个氢被选择的指定基团置换。当取代基为酮基(即＝O)时，则该原子上有2个氢被置换。芳族部分上不存在酮基取代基。

本发明包括出现于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例(但并不限于此)，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

本发明包括巯基和氨基的所有稳定氧化物，即使未明确注明也是如此。当将氨基列为取代基时，该氨基的N-氧化物衍生物也作为取代基包括在内。当存在巯基时，也包括S-氧化物和S，S-二氧化物衍生物。

当显示连接至取代基的键跨过连接环中两个原子的键时，则所述取代基可键合至该环中的任何原子。当列举某一取代基而未指出此取代基经由该原子键合至给定结构式化合物的其它原子时，则此取代基可经由此取代基中的任何原子来键合。只有在取代基和/或变量的组合得到稳定化合物时，这种组合才被允许。

“烷基”包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。C_1-6烷基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。C_1-6烷氧基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。

本文所要求保护的合成方法的反应可在合适的碱存在下进行，所述合适的碱可为各种碱的任一种，在该反应中存在碱有利于所需产物的合成。合适的碱可以由有机合成领域技术人员进行选择。合适的碱包括无机碱，例如烷基锂、氢化物、氨基化锂、碱金属、碱土金属、氢氧化铊和氢氧化铵；醇盐；磷酸盐；和诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铊、碳酸铊、碳酸四正丁基铵和氢氧化铵等碳酸盐。合适的碱包括甲基锂、乙基锂、正丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、己基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、2，2，2-四甲基哌啶锂、双(三甲基硅烷基)氨基钾、氢化钾或氢化钠。

“取代的胺碱”包括叔胺碱。其实例包括三烷基胺，其中这三个烷基可以相同或不同。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。取代的胺碱上的烷基也包括环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)和环烷基-烷基(例如环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基和环己基-甲基)。取代的胺碱也可包括单环、双环和三环胺碱。取代的胺碱的实例包括三甲胺、三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、dabco(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)和DBU(1，8-二氮杂双环[5.5.0]十一碳-7-烯)。

“强碱”或“强碱性条件”包括烷基锂、氨基化锂、氢化碱、其它有机金属碱和叔丁醇盐。强碱的实例包括叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲基锂、乙基锂、正丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、己基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、2，2，2-四甲基哌啶锂、双(三甲基硅烷基)氨基钾、氢化钾和氢化钠。

“强酸”或“强酸性条件”包括TFA(三氟乙酸)、硫酸和磺酸(例如苯磺酸、甲苯磺酸、甲基磺酸和萘磺酸)。

合适的非质子溶剂包括醚溶剂、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、二甲基乙酰胺(DMAC)、苯、甲苯、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。

“药学上可接受的”是指在合理的医疗判断范围内适用于接触人体组织和动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症、而且具有合理利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸式盐或碱式盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括：诸如胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱金属盐或有机盐；等等。举例来说，药学上可接受的盐包括自无毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。举例来说，这类常规无毒性盐包括那些由选自下列的无机酸和有机酸衍生的盐：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、反式丁烯二酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰对氨基苯基胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基间苯二酸、hydrabamic、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基顺式丁烯二酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、顺式丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸。

可以通过常规化学方法，从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。一般而言，可以通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适碱或酸在水或有机溶剂中、或在两者的混合物中反应来制备此等盐，一般而言，诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质有利。合适的盐的一览表参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing Company，Easton，PA，1990，第1445页中，其公开内容在此引作参考。

“稳定化合物”和“稳定结构”表示足够稳固以从反应混合物分离为有用纯度并且制成有效治疗剂后继续存在的化合物。

“取代”是指在使用“取代”中所指定原子上的一或多个氢被从所指定基团中选出的基团置换，前提条件为不超过该指定原子的正常化合价，而且所述取代得到稳定化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则该原子上有2个氢被置换。

合成方法

作为实例(但并不限于此)，通过下面的流程和描述可进一步加深对本发明的理解。

1，3-偶极环加成

本发明的1，3-偶极环加成反应包括式I腙酰基化合物与式II亲偶极试剂之间的反应。式I化合物可如US 2003/0181466中所述来制备，该专利内容在此引作参考。该环加成反应提供4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮核心。该反应可在取代的胺碱(例如非亲核性叔胺碱)存在下进行。取代的胺碱的实例包括(a)三烷基胺(例如三乙胺和二异丙基乙胺)和环状叔胺(例如N-甲基吗啉、dabco、DBN或DBU)，(b)三烷基胺和(c)三乙胺或二异丙基乙胺。所用碱的当量的实例包括(a)约1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4到3.5和(b)3。非质子溶剂(例如甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷)可用于环加成反应。环加成反应可在室温至该溶剂的回流点下进行。该反应温度的实例包括(a)约80℃、85℃、90℃、95℃至100℃和(b)约90℃。

腙酰基化合物I首先可与碱或亲偶极试剂(II)接触，再加入第二组分。例如，可使亲偶极试剂(II)与腙酰基化合物(I)接触，然后可以再加入碱。或者，可使腙(I)与碱接触，然后可以再加入亲偶极试剂(II)。

使I与II在碱的存在下接触后，可使所得产物与强酸接触。强酸的实例包括(a)TFA、硫酸、硝酸和HCl和(b)TFA和HCl。

格林纳加成(Grignard addition)

可以从式III化合物(其中R^1a可为C_1-3烷基且B可为I)或式IIIb化合物(其中R^1a可为C_1-3烷基)经由烷基-金属加成来制备醇IIIa和IIIb。金属试剂可为本领域技术人员所知的多种试剂中的一种(例如格氏试剂、Li、Zn、Mg、Ce、Ti、Al、Cd)。格氏试剂的实例包括(a)MeMgBr、MeMgCl、MeMgI和Me₂Mg，和(b)MeMgCl。溶剂的实例包括(a)非质子性不含羰基的溶剂，(b)THF、甲基-THF、甲苯、MTBE、二氯甲烷，和(c)二氯甲烷。反应温度的实例包括(a)约0℃、2℃、4℃、6℃、8℃、10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃到40℃和(b)10℃。

Ullmann偶合

可以通过在催化剂和非质子溶剂存在下，使式IIa/IIIa化合物与2-羟基吡啶接触，生成式IIb/IIIb化合物。催化剂的实例包括(a)Cu(I)盐或Pd(II)盐，(b)CuI、CuCl、CuBr、CuOTf和Pd(OAc)₂，和(c)CuI。2-羟基吡啶的加成通常借助足以强到使羟基去质子化的碱的存在。所述碱的实例包括无机碱(例如磷酸盐(例如K₃PO₄)、碳酸盐(例如K₂CO₃)、氢氧化物(例如KOH)和氢化物(例如NaH))和有机碱(例如NaHMDS、LDA和叔丁醇盐(例如KOtBu))。用于IIIb的碱的实例为KOtBu。用于IIb的碱的实例为K₃PO₄。IIIb的形成可在双齿-二胺配体存在下进行，其为本领域普通技术人员所知(例如参见Klapars等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421-28)。配体的实例包括但不限于菲咯啉(例如1，10或2，9)、新亚铜试剂、肌酸、氨基酸、8-羟基-喹啉和2-吡啶胺和(b)1，10-菲咯啉。非质子溶剂的实例包括(a)高沸点溶剂(例如沸点高于60℃)，(b)DMSO、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、DMAC和DMF，和(c)DMF。

酰胺化

可以通过使III(其中R^1a为酯(例如醚酯)且B为2-氧代-吡啶基)与甲酰胺和碱接触，生成酰胺IV。甲酰胺的实例包括(a)N-乙基-甲酰胺、N-甲基-甲酰胺或甲酰胺，和(b)甲酰胺本身。碱的实例包括(a)醇盐，(b)C_1-6醇盐和(c)甲醇盐。用于醇盐的平衡离子的实例包括(a)Li、Na、K、Li和Mg，和(b)Na。该反应可在对应于醇盐碱的醇(例如C_1-6醇和甲醇)存在下进行。用于酰胺化的溶剂的实例包括(a)非质子溶剂，(b)DMSO、NMP、DMAC和DMF，和(c)DMF。反应温度的实例包括(a)室温至所用溶剂的回流点，和(b)室温至100℃。

本发明的其它特征在以下示例性实施方案的描述过程中将会变得显而易见，提供这些实施方案是为了说明本发明，并不是对本发明的限制。

实施例

实施例1

向乙酸(102g，115ml，2.0mol)中加入水(120g，120ml，6.66mol)、12.2M盐酸水溶液(198g，165ml，2.01mol)、水(100g，100ml，5.55mol)，然后加入间氯苯胺(128g，105ml，1.0mol)，同时将温度保持在20-30℃。然后，将该溶液冷却至-5至0℃，向其中加入亚硝酸钠(76.0g，1.10mol)，然后加入水(150g，150ml，8.33mol)。向该溶液中加入乙酸钠三水合物(272g，2.00mol)，再加入水(500g，500ml，27.8mol)。然后，依次加入甲苯(218g，250ml，2.36mol)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(165g，138ml，1.00mol)和甲苯(43.6g，50ml，473mmol)，同时将温度保持在-5至0℃。将温度维持在-5至0℃30分钟后，将该溶液加热至50-55℃，反应完成后，将其冷却至30-35℃。移除有机(重)相。向水相中加入甲苯(34.8g，40ml，378mmol)和庚烷(246g，360ml，2.46mol)。将该溶液加热至40-55℃，在1小时内加入庚烷(1.03kg，1.50L，10.2mol)。一旦开始结晶，就在1小时内再加入庚烷(684g，1.00L，6.83mol)。将该溶液经2小时冷却至-5至0℃，在此温度下保持2小时。过滤和干燥沉淀物，得到所需产物(200g，766mmol，0.766当量)。

实施例2

在氮气氛下，向1-(4-碘-苯基)-3-吗啉-4-基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(100g，260mmol)(参见US 2003/0181466中的实施例8)中，加入2-羟基吡啶(37.1g，390mmol)、磷酸三钾N-水合物(82.8g，390mmol)、Cu(I)I(9.90g，52.0mmol)和DMF(535g，520ml)。保留氮气氛的同时将该溶液加热至30-40℃约15分钟，然后将温度升至120-125℃直至反应完成90％以上。将该溶液冷却至约30-40℃，加入28％(重量/重量)氢氧化铵水溶液(156g，173ml)。加入水(347g，347ml)，同时将温度保持在20-30℃。加入氢氧化铵溶液(10％)，同时将反应混合物保持在30-40℃。将该溶液冷却至20-25℃并搅拌约1小时。将沉淀物过滤，用水(520g，520ml)(2次)和甲基·叔丁基醚(742g，520ml)洗涤，然后干燥，得到所需产物(68.6-72.2g，0.195-0.205mol，0.75-0.79当量)。

    实施例3

向得自实施例2的产物(50g，142.29mmol，1.00当量)和得自实施例1的产物(74.30g，284.58mmol，2.00当量)中，加入1，2-二氯乙烷(499.20g，400ml，5.04mol)和二异丙基乙胺(55.17g，74.44ml，425.86mmol)。将反应混合物加热至77℃并搅拌16小时，以实现90％转化率。冷却至40℃后，滴加TFA(64.90g，43.04ml，569.15mmol)，将该溶液加热至80℃1小时。冷却至25℃后，加入水(400g，400ml，22.2mol)，收集底相。加入乙醇(124.80，100ml，1.26mol)，通过蒸馏将该溶液减少约275ml。冷却至5℃后，加入乙醇(197.82g，250ml，4.29mol)。从所得溶液再蒸馏出334ml溶液。冷却至65℃后缓慢加入乙醇(197.82，250ml，4.29mol)。将该溶液在2小时内冷却至4℃。将所得沉淀物过滤，用丙酮(395.05g，500ml，6.80mol)洗涤，干燥，得到所需产物(49g，收率70.4％)。

实施例4

将实施例3(1kg，2.05mol，1当量)和DMF(9.45kg，10.0L)于约25℃搅拌。加入甲酰胺(2.26kg，2.0L)，在约10分钟内将该溶液加热至50-55℃。约10分钟后，加入25％(重量)甲醇钠(0.4641kg，0.4937L，2.148mol，1.05当量)，同时将温度保持在50-55℃。15分钟后，在1小时内加入28％(重量)氢氧化铵(2.56kg，2.85L，42.4mol，20.7当量)。在约1小时内将反应溶液冷却至约20℃。将所得沉淀物过滤，用水(10kg，10L)(2次)和丙酮(10L)洗涤，干燥。

实施例5

将对甲氧基苯胺(7.4kg)溶于水(18.6l)，加入盐酸(33％HCl，18L)。将该溶液加热至40℃，搅拌30分钟。然后，将反应混合物冷却至-5℃，加入亚硝酸钠水溶液(8L，40％重量/重量)。然后，将该反应混合物于约0℃再搅拌30分钟。将所制备的溶液于-5℃缓慢加到乙酸钠水溶液(9.8kg NaOAc溶于24L水)、3-氯-2，4-戊二酮(8.17kg)和丙酮(18L)溶液中。将所得混合物搅拌1小时。然后经6小时将该反应混合物的温度升至25℃。形成浆料。将沉淀物过滤并用水洗涤一次。真空干燥分离的固体，得到12.2kg所需产物。

实施例6

将得自实施例5的产物(4kg，也加入第二个3.9kg批料)和1-(4-碘-苯基)-3-吗啉-4-基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(4.5kg)悬浮于乙酸乙酯(20L)中，然后加入三乙胺(2.45l)。用3.4L乙酸乙酯冲洗输送线。将所得悬浮液加热至70℃，搅拌约4小时。然后用乙酸乙酯(35L)和水(23.4L)稀释该溶液。冷却至25℃后，将该溶液进行净化过滤以除去精细颗粒。分离各相后，水相用乙酸乙酯(10.2L)萃取。将HCl(33％HCl，2.35L)加入至合并的有机层中，将该混合物加热至5℃90分钟。冷却至室温后，加入水(20.5L)。分离各相后，有机层依次用碳酸钠溶液(34L，2.6重量/重量)、34L水和0.6L甲醇萃取。将所得产物溶液体积减少至30％，加入石油醚(47.5L)。通过蒸馏移除剩余的乙酸乙酯。加入甲醇(9.5L)，将该溶液回流约10分钟。冷却时，产物开始结晶。将该悬浮液于20℃搅拌1小时，然后滤出固体产物。将来自这两批的湿分离产物合并干燥，得到6.86kg所需产物。

实施例7

将得自实施例6的产物(2.5kg，2.5kg分两批加入)溶于二氯甲烷(58L)中，与氯化甲基镁的THF溶液(3.45kg，3M)于10℃经2小时反应。通过HPLC监测反应。一旦达到反应终点，使用10L DCM(二氯甲烷)冲洗液将反应混合物转移至另一容器中，在20℃以下的温度下，反应物用氯化铵水溶液(23.3L，12％重量/重量)猝灭。分离各相后，有机层依次用氯化铵溶液(23.3L，12％重量/重量)、水(236kg)洗涤。加入丙酮(50l)和甲苯(23.6l)，通过蒸馏出二氯甲烷进行溶剂交换。将所得浆料冷却至5℃，滤出产物，用甲苯(7.1L)和庚烷(7.1L)洗涤。将来自这两批的湿分离产物合并，得到3kg所需产物。

实施例8

在氮气氛下，将得自实施例7的产物(3kg0、CuI(0.136kg)、1，10-菲咯啉(0.214kg)、叔丁醇钾(1kg)和2-羟基吡啶(0.850kg)悬浮于DMF(13.8L)中。在加入试剂之前，给DMF溶剂中充入氮气以将溶解氧减至最小。将反应混合物加热至125℃23小时。通过HPLC判定反应终点。一旦达到反应终点，将反应混合物冷却至约25℃，加入固体磷酸钾(1.26kg)粉末。搅拌45分钟后，缓慢加入氢氧化铵溶液(15L，10％重量/重量)，将搅拌延长30分钟，其间产物结晶析出。然后，将所得浆料过滤，依次用氢氧化铵(15L，10％重量/重量)、水(3次共15L)和MTBE(15L)洗涤。将分离出的终产物于50-60℃真空干燥，得到2.12kg。

实施例9

5L三颈圆底烧瓶中装有实施例3的产物(100g，204mmol)、DMF(800ml)、HCONH₂(180ml)和甲醇钠(25g，252mmol)。在N₂中将反应混合物于65℃搅拌1小时后，在30分钟内加入NH₄OH水溶液(800ml，1N)。通过过滤收集固体，用水(3×500ml)洗涤。将白色固体于50℃真空干燥16小时，得到产物(91.0g，96.8％，白色固体)。

¹HNMR(DMSO)：δ7.79(d，J＝13.8Hz，2H)；7.63(d，J＝7.2Hz，2H)；7.50(m，5H)；7.41(d，J＝8.2Hz，3H)；6.47(d，J＝9.3Hz，1H)；6.30(t，J＝6.5Hz，1H)；4.10(t，J＝6.1Hz，2H)；3.22(t，J＝6.0Hz，2H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H).¹³C NMR(DMSO)：δ162.8，161.0，156.4，142.2，141.5，140.4，140.2，138.8，138.2，133.1，132.4，129.8，128.1，126.8，126.1，125.9，125.1，124.0，120.4，105.5，50.7，20.9.

实施例10

按照类似于实施例9的方法制备7-氧代-6-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施例11

按照类似于实施例9的方法制备7-氧代-1，6-二苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施例12

按照类似于实施例9的方法制备6-(4-碘苯基)-7-氧代-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施例13

按照类似于实施例9的方法制备6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施例14

按照类似于实施例9的方法制备1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施例15

按照类似于实施例9的方法制备1-(3-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施例16

按照类似于实施例9的方法制备1-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施例17

向得自实施例2的产物(10.00g，28.46mmol，1.00当量)和实施例5的产物(13.44g，42.69mmol，1.50当量)中，加入1，2-二氯乙烷(112.32g，90ml，1.14mol)和二异丙基乙胺(5.52g，7.44ml，42.69mmol)。将反应混合物加热至80℃，搅拌24小时，冷却至72℃，滴加TFA(7.14g，4.73ml，62.61mmol)，然后将该溶液搅拌1小时。冷却至40℃，加入水(80.0g，80.0ml，4.44mol)，收集底相，用水(80.0g，80.0ml，4.44mol)洗涤。加入乙醇(126.61g，160ml，2.75mol)，通过蒸馏将该溶液减少约90ml。冷却至50℃后，加入乙醇(63g，80ml，1.4mol)。然后，将该溶液冷却至室温。将所得沉淀物过滤，用乙醇(3×80ml)洗涤，干燥，得到所需产物(9.3g，收率72％)。

实施例18

将得自实施例17的产物(2.00g，4.40mmol，1.00当量)溶于二氯甲烷(79.50g，60.00ml，936.04mmol)中，冷却至1.2℃。然后加入氯化甲基镁的THF溶液(3M，2.22g，2.20ml，6.60mmol)，将该溶液升至5℃。约1.5小时后，再加入氯化甲基镁(0.25ml)，将该溶液升至8℃。反应物用氯化铵水溶液(30ml，12％重量/重量)猝灭，使该溶液升至室温。分离各相后，向有机层中加入乙醇(60ml)。然后蒸馏出约100ml溶液。将该溶液冷却至65℃，搅拌约1小时后冷却至室温。滤出所得产物，用乙醇(10ml)洗涤并干燥，得到1.63g(78.8％)所需产物。

根据上述公开内容，本发明还可能有多种修改和变化。因此，应当理解，在所附的权利要求书范围内，本发明的实施并不限于本文所述的具体实施方案。

Claims (16)

1.一种用于制备下式IIIa化合物的方法：

该方法包括：

(a)在第一种碱存在下，使下式I化合物与下式II化合物接触，生成下式III化合物：

(b)使上式III化合物与R^1b-金属试剂接触，生成式IIIa化合物，

其中：

Z选自Cl、Br、I、OSO₂CF₃、OSO₂Me、OSO₂Ph和OSO₂Ph-p-Me；

D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃和CH₂CH₂CH₃；

R^1b为C_1-6烷基；

R选自Cl、Br、I、C_1-6烷氧基和NR¹R²；

R¹和R²独立选自C_1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和苄基；

或者，NR¹R²为由碳原子、氮原子和0-1个氧原子组成的3-8元环；

A环，除外B之外，还被0-1个R⁴取代；

B选自F、Cl、Br、I、OSO₂CF₃、OSO₂Ph-p-Me和2-氧代-吡啶基；和

R⁴选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH(CH₃)₃、-CN和CF₃。

2.权利要求1的方法，其中：

Z选自Cl、Br和I；

D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃和CH₂CH₂CH₃；

R^1b选自CH₃和CH₂CH₃；

R选自Cl、Br、I和NR¹R²；

NR¹R²选自吗啉代、吡咯烷-1-基和哌啶子基；

A环，除外B之外，还被0-1个R⁴取代；和

R⁴选自H和F。

3.权利要求2的方法，其中：

Z为Cl；

D环为4-甲氧基苯基；

R^1a为CH₃；

R^1b为CH₃；

R为吗啉代；和

A环是仅被B取代。

4.权利要求1的方法，其中：在反应(a)中，使式I化合物与式II化合物接触，然后加入第一种碱。

5.权利要求1的方法，其中：在反应(a)中，第一种碱为取代的胺碱。

6.权利要求5的方法，其中所述取代的胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.5.0]十一碳-7-烯和N-甲基吗啉。

7.权利要求6的方法，其中所述取代的胺碱为三乙胺。

8.权利要求1的方法，其中：在反应(a)中，所述接触在第一种非质子溶剂存在下进行。

9.权利要求8的方法，其中第一种非质子溶剂为乙酸乙酯。

10.权利要求1的方法，其中反应(a)还包括与第一种强酸接触。

11.权利要求10的方法，其中第一种酸为HCl。

12.权利要求1的方法，其中所述R^1b-金属试剂为格氏试剂。

13.权利要求12的方法，其中所述格氏试剂为CH₃MgCl。

14.权利要求1的方法，其中：在反应(b)中，所述接触在第二种非质子溶剂存在下进行。

15.权利要求14的方法，其中第二种非质子溶剂为二氯甲烷。

16.一种用于制备下式IIIb化合物的方法，

该方法包括：

(c)在催化剂、双齿-二胺配体和第三种非质子溶剂存在下，使式IIIa化合物与2-羟基吡啶接触，生成式IIIb化合物，其中：

D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

B选自F、Cl、Br、I、OSO₂CF₃和OSO₂Ph-p-Me；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃和CH₂CH₂CH₃；

R^1b为C_1-6烷基；

A环被0-1个R⁴取代；

R⁴选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH(CH₃)₃、-CN和CF₃。