CN104860888A - 阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法 - Google Patents
阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学领域,具体涉及阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法。该方法是以(1H-咪唑-5-基)甲醇(化合物式II)为原料,经羟基保护反应、与β-苯乙基溴取代反应、与1-甲基哌啶-4-碳酰氯盐酸盐的亲电取代反应、环合反应以及氧化反应合成阿卡他定(化合物式I)。本发明提供的方法不涉及到现有技术中提及的咪唑环羟甲基化反应,将阿卡他定结构中的羟甲基从起始原料引入,减少了高温条件及有毒试剂甲醛的使用,进而避免了羟甲基化过程中双羟甲基化副产物的产生,节约成本。本发明合成原料价廉易得,生产成本低,产品质量好,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法。
背景技术
阿卡他定(Alcaftadine),中文化学名称为:11-(1-甲基-4-哌啶亚基)-6, 11-二氢-5H-咪唑[2, 1-b]- [3]苯丙氮杂-3-甲醛,英文化学名称为:11-(1-methyl-4-piperidinylidene)-6, 11-dihydro-5H-imidazo[2, 1-b] [3]benzazepine-3 –carbaldehyde,化学分子式为C19H21N3O,相对分子质量为307.39。结构式为式I所示:
阿卡他定(alcaftadine)是Vistakon制药公司开发的一种新型组胺H1受体拮抗剂。于2010年7月获美国FDA批准上市,商品名为Lastacaft。该药为滴眼液,用于2岁以上人群过敏性结膜炎相关性眼部瘙痒的治疗。阿卡他定是三环类组胺H1受体拮抗药,能够抑制组胺从肥大细胞中释放,并能降低嗜酸性粒细胞的趋化作用与活化作用。这是继ISTA制药公司开发的苯磺酸贝他斯(Bepreve)之后又一个用于治疗过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的药物,它必将为眼部疾病的患者带来福音,应用前景十分广泛。
阿卡他定原研专利US 5468743公开了一种以1H-3-苯并氮杂-2-胺和2,2-二甲氧基乙胺为原料,经亲核取代、环合、氧化、格氏反应、氢化、脱水、羟甲基化及氧化反应合成阿卡他定的方法,该法涉及到格式反应,氢化反应以及羟甲基化反应,对设备要求高,不适于工业化生产。
合成路线一:
专利EP 0588858公开了一种以1-苯乙基-1H-咪唑为起始原料,经傅克酰基化、脱保护、甲基化、环合、乙基氧羰基保护、羟甲基化以及氧化反应合成阿卡他定的方法,该方法合成路线长,反应产率低,反应时间长。
合成路线二:
专利WO 2014154620A1中公开了阿卡他定的合成方法,以1-苯乙基-1H-咪唑为原料,经傅克酰基化、环合反应合成中间体6, 11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2, 1-b][3]苯丙吖庚因(化合物VII),其通过将化合物VII与酸反应制成盐形式,再经羟甲基化、氧化反应合成阿卡他定。
合成路线三:
专利WO 2014083571 A1中公开了阿卡他定及其晶体的制备方法,[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基] (1-甲基哌啶-4-基)甲酮经酸性条件下环合、羟甲基化、氧化反应制得阿卡他定;[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基] (哌啶-4-基)甲酮经酸性条件下环合、甲基化、羟甲基化以及氧化反应制得阿卡他定。其中包括将中间体VII的羟甲基化的反应。
合成路线四:
合成路线五:
中国专利CN201310237420.7、CN 92105040.2和CN96106116.2分别公开了阿卡他定中间体6, 11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2, 1-b][3]苯丙吖庚因(化合物VII)的合成方法。
综上所述,化合物VII是现有技术中合成阿卡他定的关键中间体,而由于咪唑为富电子的芳香族化合物,容易发生C-4、C-5位亲电取代反应,从而导致关键中间体VII在选择性的单羟甲基化反应过程中容易产生不可控的咪唑C-4、C-5位双羟甲基化副产物,且反应过程中使用到对环境有污染的甲醛,反应温度偏高,反应时间过长,反应产率过低,对设备要求高,不适宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供合成阿卡他定的药物中间体化合物。
本发明的目的还在于克服现有技术的不足,提供一种操作简便、副反应少、生产成本及设备要求低、生产周期短、产品质量高的阿卡他定的合成方法。
一种阿卡他定中间体化合物III,其结构如式III所示:
其中,R选自碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基,优选三甲基硅烷。
一种阿卡他定中间体化合物IV,其结构如式IV所示:
其中,R选自氢、碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基,优选三甲基硅烷。
一种阿卡他定中间体化合物V,其结构如式V所示:
其中,R选自氢、碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基。
本发明进一步公开了一种阿卡他定的合成方法,其合成路线如下所示:
包括以下步骤:
(1)(1H-咪唑-5-基)甲醇式II在DIPEA作用下,二氯甲烷溶剂中,与羟基取代试剂RCl反应合成化合物式III;
(2)化合物式III在碱条件下,乙腈溶液中,与β-苯乙基溴在75℃下反应合成化合物式IV;
(3)化合物式IV在碱存在下,乙腈溶液中,与1-甲基哌啶-4-碳酰氯盐酸盐反应制得化合物V;
(4)化合物V在氮气保护下,与三氟甲磺酸在加热条件下反应合成化合物式VI;
(5)化合物式VI与二氧化锰在回流条件下反应合成化合物式I。
本发明公开了步骤(1)中所述的羟基取代试剂RCl选自碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基氯硅烷、乙酰氯、苯甲酰氯或特戊酰氯,优选三甲基氯硅烷。
本发明公开了步骤(2)中所述的碱选自碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾,氢化钠,甲醇钠,甲醇钾中的一种或两种。
本发明公开了步骤(3)中所述的碱选自三乙胺,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾,氢化钠,甲醇钠,甲醇钾中的一种或两种。
本发明进一步公开了步骤(4)中所述的加热条件选自温度为90~120℃的加热条件。
本发明提供了阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法,与现有技术相比,其显著优点:(1)化合物式III、IV(除R选自氢外)、V经检索为新化合物。(2)现有技术中中间体化合物式VII在选择性羟甲基化反应中,采用高温条件下与甲醛反应,反应过程中羟甲基化反应的选择性不可控,反应时间较长,产率偏低,进而拉低整个合成中的总产率与效率。本发明提供的以化合物式II为原料合成化合物式I的方法,与现有技术的合成方法相比,将阿卡他定结构中的羟甲基从起始原料带入,省略了咪唑环在甲醛高温条件下反应几天羟甲基化的反应过程,减少了高温条件及有毒试剂甲醛的使用,避免了二羟甲基化副产物的产生,减少合成时间。该方法与现有技术相比,具有合成产率高、副产物少、产品纯度好、反应周期短,原料廉价易得以及适合于工业化生产的优点。
具体实施方式
为便于理解,以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是,具体实例仅是为了说明,显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明,在本发明的范围内对本发明做出修正。
实施例1
5-(三甲基硅基氧基亚甲基)-1H-咪唑化合物式III的合成
(1H-咪唑-5-基)甲醇(9.9g,0.1mol)加至二氯甲烷中(100mL),搅拌均匀。加入DIPEA(38.8g,0.3mol),继续搅拌30min。随后冷却至0~5℃,滴加三甲基氯硅烷(TMSCl,17.4g,0.16mol),滴毕同温搅拌1~2h,反应液浓缩至干,得油状物化合物式III。
实施例2
1-苯乙基-5-三甲基硅基亚甲基-1H-咪唑化合物式IV的合成
将上步所制化合物式III和碳酸钾(16.5g,0.12mol)加入乙腈(150mL)中,搅拌均匀。升温至75℃,缓慢滴加β-苯乙基溴(18.5g,0.1mol)。滴加完毕后继续反应5h。冷却至室温,抽滤,滤液浓缩至干,剩余油状物溶于二氯甲烷和水的混合溶剂中,滴加浓盐酸至pH=3~4,静止后分液,取水层,加入碳酸氢钠固体,至pH=7~8,且无气泡产生,二氯甲烷萃取3次,有机相浓缩至干,油状物过柱提纯得化合物式IV(14.5g,85%)。1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ):3.01(2H, t), 4.19(2H, t), 4.42(2H, s), 4.95(1H, s, OH), 7.10(1H, s), 7.13-7.29(5H, m), 7.51(1H, s);13C-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ):36.7(CH2), 47.1 (CH2), 47.3(CH2), 126.3(CH), 128.2(CH), 128.3(2×CH), 128.5(2×CH), 137.0(C), 138.1(C), 140.9(C)。
实施例3
(5-(羟甲基)-1-苯基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲醇化合物式V的合成
化合物式IV(13.7g,0.05mol)和三乙胺(12.3g,0.12mol)加入乙腈(200mL)中,搅拌均匀。冷却至0~5℃,分批次缓慢加入事先新制备的1-甲基哌啶-4-碳酰氯盐酸盐(13.8g,0.07mol)。加入完毕后,转移至室温反应20h。滴加40%氢氧化钠水溶液至pH=9~10,然后浓缩至干。剩余固体溶于水和乙酸乙酯中,滴加浓盐酸至pH=3~4,静止后分液,取水层,加入碳酸氢钠固体至pH=7~8,且无气泡产生,于0~5℃搅拌析晶4~5h,抽滤,滤饼用水淋洗。所得滤饼干燥得化合物式V(14.9g,91%)。1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ):1.58(2H, m), 1.72(1H, d, J=12.0Hz), 1.86(1H, t, J=11.2Hz), 2.14(3H, s), 2.73(1H, d, J=11.2Hz), 2.93(2H, t, J=7.2Hz), 3.51(1H, m), 4.38(2H, s), 4.53(2H, t, J =7.2Hz), 4.96(1H, s, OH), 7.08(1H, s), 7.12-7.24(5H, m);13C-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ):28.0(2×CH2), 36.7(CH2), 43.2(CH), 46.1(CH3), 46.3(CH2), 48.8(CH2), 54.9(2×CH2), 124.3(CH), 126.8(CH), 128.3(2×CH), 128.7(2×CH), 137.9(C), 141.0(C), 150.9(C), 194.2(C=O)。
实施例4
(11-(1-甲基哌啶-4-亚基)-6, 11-二氢-5H-苯并[d]咪唑[1, 2-a] 吖庚因-3-基)甲醇化合物式VI的合成
化合物式V(6.5g,0.02mol)置于反应瓶中,氮气置换空气三次,滴加三氟甲磺酸(26mL),升温至110℃反应。TLC监测反应,反应结束后冷却至20℃后,将反应液倒入冰水中,滴加50%氢氧化钠水溶液至pH=9~10,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,浓缩至干,过柱提纯(二氯甲烷:甲醇=94:6转92:8)得化合物式VI(4.6g,76%)。1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ):1.98-2.07(1H, m), 2.07-2.18(1H, m), 2.15(3H, s), 2.26-2.36(1H, m), 2.46-2.56(1H, m), 2.57-2.66(1H, m), 2.66-2.73(1H, m), 2.73-2.80(1H, m), 3.00(1H, d, J =14.0Hz), 3.35(1H, m), 3.90(1H, m), 4.35-4.45(1H, m), 4.39(2H, s), 4.95(1H, s, OH), 6.81(1H, s), 7.03(1H, d, J =6.4Hz), 7.13-7.23(2H, m), 7.33(1H, d, J =6.4Hz);13C-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ):29.9(CH2), 30.9(CH2), 31.0(CH2), 45.5(CH3), 46.1(CH2), 53.0(CH2), 56.3(CH2), 56.5(CH2), 124.3(C), 126.0(CH), 126.4(CH), 127.4(CH), 128.2(CH), 132.6(C), 136.7(C), 139.8(C), 140.3(C), 143.7(C)。
实施例5
按照实施例4的操作方法,将升温温度调至90℃,得化合物式VI(2.4g,39%)。
实施例6
按照实施例4的操作方法,将升温温度调至120℃,得化合物式VI(4.3g,71%)。
实施例7
阿卡他定化合物式I的合成
化合物式VI(2.0g,6.4mmol),二氧化锰(10g)加入氯仿(30mL)中回流18h。反应液冷却至20℃,抽滤,滤饼用二氯甲烷淋洗,合并滤液并浓缩至干。剩余油状物用异丙醚搅洗,抽滤,干燥得黄色固体7的粗品。
化合物式VI粗品溶于乙腈,升温至80℃,加乙腈至固体溶解,加入活性炭,0.5h后趁热抽滤,滤液缓慢降温析晶5h,抽滤,干燥得类白色固体阿卡他定化合物式I纯品(1.75g,89%)。1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ):2.05-2.08(1H, m), 2.16(3H, s), 2.21-2.23(2H, m), 2.32-2.40(1H, m), 2.54-2.68(4H, m), 3.07(1H, d, J=14.4Hz), 3.41(1H, m), 4.18(1H, t), 4.63(1H, d, J =14.0Hz), 7.12(1H, d, J =6.7Hz), 7.25-7.31(2H, m), 7.37(1H, d, J =6.6Hz), 7.88(1H, s), 9.62(1H, s, CHO);13C-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ):29.9(CH2), 30.9(CH2), 31.0(CH2), 45.4(CH3), 49.0(CH2), 56.1(CH2), 56.2(CH2), 122.9(C), 126.6(CH), 127.9(CH), 128.4(2×CH), 131.8(C), 136.6(C), 138.5(C), 142.2(CH), 144.5(C), 149.7(C), 179.3(CHO)。
Claims (9)
1.一种合成阿卡他定的中间体化合物式III,其特征在于,所述的化合物结构式如下所示:
其中,R选自碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基。
2.一种合成阿卡他定的中间体化合物式IV,其特征在于,所述的化合物结构式如下所示:
其中,R选自氢、碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基。
3.一种合成阿卡他定的中间体化合物式V,其特征在于,所述的化合物结构式如下所示:
其中,R选自氢、碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基。
4.一种阿卡他定化合物式I的合成方法,其特征在于,所述的阿卡他定化合物式I的合成如下所示:
包括以下步骤:
(1)(1H-咪唑-5-基)甲醇式II在DIPEA作用下,二氯甲烷溶剂中,与羟基取代试剂RCl反应合成化合物式III;
(2)化合物式III在碱条件下,乙腈溶液中,与β-苯乙基溴在75℃下反应合成化合物式IV;
(3)化合物式IV在碱存在下,乙腈溶液中,与1-甲基哌啶-4-碳酰氯盐酸盐反应制得化合物V;
(4)化合物V在氮气保护下,与三氟甲磺酸在加热条件下反应合成化合物式VI;
(5)化合物式VI与二氧化锰在回流条件下反应合成化合物式I。
5.根据权利要求4所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法,其特征在于,所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤(1)所述的羟基取代基RCl选自碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基氯硅烷、乙酰氯、苯甲酰氯或特戊酰氯。
6.根据权利要求5所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法,其特征在于,所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤(1)所述的羟基取代基RCl选自三甲基氯硅烷。
7.根据权利要求4所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法,其特征在于,所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤(2)所述碱的选自碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾,氢化钠,甲醇钠,甲醇钾中的一种或两种。
8.根据权利要求4所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法,其特征在于,所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤(3)所述的碱选自三乙胺,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾,氢化钠,甲醇钠,甲醇钾中的一种或两种。
9.根据权利要求4所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法,其特征在于,所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤(4)所述的加热条件选自温度为90~120℃的加热条件。
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