CN103408549A - 一种阿卡他定中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因式(I)的制备方法,N-甲基-4-哌啶甲酰氯盐酸盐与1-苯乙基-1H-咪唑为原料,在碱的作用下进行酰基化反应得到[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮,再在酸性条件下环化合成6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因。本发明提供的一种简单、高效的6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法,该方法不仅路线短,操作简单,避免格式反应以及贵重金属引入,而且将现有的反应路线大大缩短,反应收率有了大幅度的提高。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域,具体而言,涉及一种阿卡他定重要中间体的制备方法,更具体地,涉及一种6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法。
背景技术
阿卡他定英文名Alcaftadine,商品名Lastacaft,应用于预防过敏性结膜炎引起瘙痒的分子实体药物。阿卡他定属组胺H1-受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂,能抑制肥大细胞释放组胺并阻止组胺作用,从而减轻过敏反应;此外还有降低趋药性、抑制嗜曙红细胞活性作用,其化学名6,11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叉)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并氮杂-3-甲醛式(III),合成该化合物的重要中间体为6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因式(I)。
根据美国专利US5468743中公开以1H-3-苯并氮杂-2-胺和2,2-二甲氧基乙胺为原料,经亲核取代、环化、氧化、格氏反应、氢化及脱水制得6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因(如下合成路线一中所示),该合成方法路线长,起始原料不易购买,同时涉及格式反应,对设备试剂以及安全方面要求很高。
合成路线一:
专利CN92105040.2和CN96106116.2中报道以4-氯羧基-1-哌啶羧酸乙酯为原料,经过酰 化、脱保护、甲基化及关环脱水四步反应获得目的产物(如下合成路线二所示),该方法对合成路线进行改进,对设备试剂安全要求降低,但路线较长,整体收率偏低。
合成路线二:
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷,本发明提供了一种简单、高效的6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法。
本发明的具体合成路线概括如下:
本发明提供一种6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法,包括以下步骤:
(1)[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮式(II)的合成
将原料A分散到溶剂中,然后加入碱,再将原料B滴加到含有原料A的反应体系中,完全反应后得到[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮;
(2)6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的合成
步骤(1)中制得的[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮在酸性溶剂中,环化合成6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因;
所述原料A为1-苯乙基-1H-咪唑,所述原料B为N-甲基-4-哌啶甲酰氯。
优选地,所述1-苯乙基-1H-咪唑与所述N-甲基-4-哌啶甲酰氯的物质量比为1:1-5:1。
更优选地,所述1-苯乙基-1H-咪唑与所述N-甲基-4-哌啶甲酰氯的物质量比为1.1:1-3:1。
优选地,步骤(1)中所述的溶剂为乙腈、甲苯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、二氯甲烷和DMF中的一种或其混合物。
优选地,步骤(1)中所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或其混合物。
优选地,步骤(1)中所述的将原料B滴加到含有原料A的反应体系中的滴加温度为-5-20℃。
优选地,步骤(1)中所述反应为保温反应,所述的温度为30-150℃。
优选地,步骤(2)中所述的酸性溶剂为多聚磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或其混合物。
更优选地,步骤(2)中所述的酸性溶剂为多聚磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和氢溴酸中的一种或其混合物。
优选地,步骤(2)中所述的环化合成的合成温度为30-150℃。
更优选地,步骤(2)中所述的温度为50-130℃。
进一步优选,步骤(2)中所述的温度为70-130℃,反应温度能影响整个反应完成的时间,温度低时反应需要的时间较长。
本发明提供的一种简单、高效的6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法,该方法不仅路线短,操作简单,避免格式反应以及贵重金属引入,而且将现有的反应路线大大缩短,反应收率有了大幅度的提高。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明,并使本发明的上述优点能够更加明显易懂,下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
(1)1000ml的三口瓶中加入1-(2-苯乙基)-1H-咪唑86g,乙腈500ml,三乙胺120g,冰水浴降温至0-5℃,缓慢滴加N-甲基-4-哌啶甲酰氯108g,滴加完毕后,升温至室温(25-30℃),保温至反应完全,加入1L20%氢氧化钠搅拌30min,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液回收溶剂得到产品[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮134.1g,收率90.3%。
(2)500ml的三口瓶中加入[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮87g,然后加入多聚磷酸350ml,加热到110℃,保温12小时,反应完毕,冷却至室温,倒入500ml冰水中,40%的氢氧化钠溶液至pH=10-11,用二氯甲烷萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂,将残余物乙腈重结晶,得6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌 啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因74.3g,收率91.4%。
实施例2
(1)500ml的三口瓶中加入1-(2-苯乙基)-1H-咪唑86g,吡啶200ml,三乙胺60g,冰水浴降温至0-5℃,缓慢滴加N-甲基-4-哌啶甲酰氯161g,滴加完毕后,升温至65℃,保温至反应完全,旋干溶剂后,加入100ml20%氢氧化钠搅拌30分钟,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液回收溶剂得到产品[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮139.7g,收率94.1%。
(2)向1000ml的三口瓶中加入[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮90g,然后加入48%氢溴酸500ml,加热至回流,加热到120℃保温至反应完全,反应时间5-17小时,蒸干溶剂,加入500ml异丙醇回流,冷却析晶得6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因氢溴酸盐108.5g,收率97.5%。
实施例3
(1)500ml的三口瓶中加入1-(2-苯乙基)-1H-咪唑86g,甲苯200ml,吡啶160g,冰水浴降温至0-5℃,缓慢滴加N-甲基-4-哌啶甲酰氯161g,滴加完毕后,升温至95℃,保温至反应完全,旋干溶剂后,加入100ml20%氢氧化钠搅拌30分钟,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液回收溶剂得到产品[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮135.7g,收率91.4%。
(2)向500ml的三口瓶中加入[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮56g,然后加入三氟甲磺酸350ml,加热到100℃,保温至反应完全,反应时间为3-7小时,冷却至室温,倒入500ml冰水中,40%的氢氧化钠溶液至pH=10-11,用二氯甲烷萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂,将残余物乙腈重结晶,得6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因48.1g,收率93.4%。
实施例4
(1)1000ml的三口瓶中加入1-(2-苯乙基)-1H-咪唑86g,二甲基甲酰胺(DMF)500ml,二异丙基乙胺160g,冰水浴降温至0-5℃,缓慢滴加N-甲基-4-哌啶甲酰氯104g,滴加完毕后,升温至150℃,保温至反应完全,加入1L20%氢氧化钠搅拌30分钟,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液回收溶剂得到产品[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮137.6g,收率92.7%。
(2)向500ml的三口瓶中加入[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮56g,然后加入三氟乙酸350ml,加热到80℃,保温至反应完全,冷却至室温,倒入500ml冰水中,40%的氢氧化钠溶液至pH=10-11,用二氯甲烷萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,无 水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂,将残余物乙腈重结晶,得6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因46.9g,收率91.2%。
实施例5
(1)500ml的三口瓶中加入1-(2-苯乙基)-1H-咪唑86g,吡啶360g,冰水浴降温至0-5℃,缓慢滴加N-甲基-4-哌啶甲酰氯161g,滴加完毕后,控温30℃,保温至反应完全,旋干溶剂后,加入100ml20%氢氧化钠搅拌30分钟,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液回收溶剂得到产品[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮132g,收率89%。
(2)向500ml的三口瓶中加入[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮56g,然后加入三氟甲磺酸350ml,加热到130℃,保温至反应完全,反应时间3-5小时,冷却至室温,倒入500ml冰水中,40%的氢氧化钠溶液至pH=10-11,用二氯甲烷萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂,将残余物乙腈重结晶,得6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因46.5g,收率90.3%。
实施例6
(1)500ml的三口瓶中加入1-(2-苯乙基)-1H-咪唑86g,乙腈300ml,三乙胺160g,冰水浴降温至0-5℃,缓慢滴加N-甲基-4-哌啶甲酰氯161g,滴加完毕后,控温40℃,保温至反应完全,旋干溶剂后,加入100ml20%氢氧化钠搅拌30分钟,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液回收溶剂得到产品[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮139.6g,收率94.1%。
(2)向500ml的三口瓶中加入[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮56g,然后加入三氟甲磺酸350ml,加热到50-60℃,保温至反应完全,反应时间23-50小时,冷却至室温,倒入500ml冰水中,40%的氢氧化钠溶液至pH=10-11,用二氯甲烷萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂,将残余物乙腈重结晶,得6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因46.3g,收率90%。
本发明提供的一种6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法,以上实施例中每一步收率都高于90%,总收率达80%以上,且本发明反应步骤简短,操作简单,试剂价廉易得,后处理简便以及收率高等优点,因此是一种全新的、经济的可工业化生产的合成方法。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮的合成
将原料A分散到溶剂中,然后加入碱,再将原料B滴加到含有原料A的反应体系中,完全反应后得到[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮;
(2)6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的合成
步骤(1)中制得的[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮在酸性溶剂中,环化合成6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5 H -咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因;
所述原料A为1-苯乙基-1H-咪唑,所述原料B为N-甲基-4-哌啶甲酰氯。
2.根据权利要1所述的方法,其特征在于,所述1-苯乙基-1H-咪唑与所述N-甲基-4-哌啶甲酰氯的物质的量比为1:1-5:1。
3.根据权利要1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的溶剂为乙腈、甲苯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、二氯甲烷和二甲基甲酰胺中的一种或其混合物。
4. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或其混合物。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的将原料B滴加到含有原料A的反应体系中的滴加温度为-5-20℃。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述反应为保温反应,所述的温度为30-150℃。
7.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤(2)中所述的酸性溶剂为多聚磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或其混合物。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤(2)中所述的酸性溶剂为多聚磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和氢溴酸中的一种或其混合物。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中所述的环化合成的合成温度为30-150℃。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104860920A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-26 | 武汉武药科技有限公司 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
CN104860888A (zh) * | 2015-05-26 | 2015-08-26 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法 |
CN108727384A (zh) * | 2018-07-07 | 2018-11-02 | 张正光 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1068118A (zh) * | 1991-06-13 | 1993-01-20 | 詹森药业有限公司 | 咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因衍生物,组合物及用法 |
CN1211985A (zh) * | 1996-03-19 | 1999-03-24 | 詹森药业有限公司 | 作为多种药剂抗性调节剂的稠合的咪唑衍生物 |
-
2013
- 2013-06-14 CN CN201310237420.7A patent/CN103408549B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1068118A (zh) * | 1991-06-13 | 1993-01-20 | 詹森药业有限公司 | 咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因衍生物,组合物及用法 |
US5468743A (en) * | 1991-06-13 | 1995-11-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazo[2,1-b]benzazepine derivatives, compositions and method of use |
CN1142360A (zh) * | 1991-06-13 | 1997-02-12 | 詹森药业有限公司 | 含咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因衍生物的药物组合物的制备方法 |
CN1211985A (zh) * | 1996-03-19 | 1999-03-24 | 詹森药业有限公司 | 作为多种药剂抗性调节剂的稠合的咪唑衍生物 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104860920A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-26 | 武汉武药科技有限公司 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
CN104860920B (zh) * | 2015-04-15 | 2017-08-25 | 武汉武药科技有限公司 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
CN104860888A (zh) * | 2015-05-26 | 2015-08-26 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法 |
CN108727384A (zh) * | 2018-07-07 | 2018-11-02 | 张正光 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
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