CN104860920B - 一种阿卡他定中间体的制备方法 - Google Patents
一种阿卡他定中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种组胺H1受体拮抗剂——阿卡他定(Alcaftadine)的关键中间体[4‑(1‑甲基哌啶)][2‑(1‑苯乙基‑1H‑咪唑‑)]甲酮制备方法,该方法是以N‑甲基‑4‑哌啶甲酸酯作为原料,在碱性条件下与苯乙基咪唑缩合反应得到。本发明方法简化了合成工艺,减少了三废,且原料及试剂价廉易得,收率高,更适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,具体涉及一种组胺H1受体拮抗剂——阿卡他定(Alcaftadine)的关键中间体[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮制备方法。
背景技术
阿卡他定(Alcaftadine),商品名:Lastacaft,是卫康制药(VistakonPharmaceuticals)开发的一种新型组胺H1受体拮抗剂。2010年FDA批准用于治疗过敏性结膜炎引起的瘙痒,于2011上市。
关于阿卡他定的合成路线主要为专利文献WO1992022551报道的合成工艺,其工艺有一关键中间体I,即[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮,中间体I的结构式如下:
专利文献WO1992022551制备中间体I是以N-甲酸乙酯-4-哌啶甲酰氯与苯乙基咪唑为起始原料,经缩合、水解、羟甲基化、还原得阿卡他定中间体I。工艺路线如下:
从上面可以看出,阿卡他定中间体I的合成路线长,四步反应的总收率低,仅为30%,且工艺中使用了氢溴酸、甲醛等原料对环境污染较大,使生产成本和三废增加。
专利CN103408549A中虽提供了一种[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备方法,选用N-甲基-4-哌啶甲酰氯与苯乙基咪唑反应得到中间体II:
但N-甲基-4-哌啶甲酰氯性质不稳定,不便储存,市面上无法购买,需要自行合成。故该合成方法看似一步反应,实为两步反应,即需先通过N-甲基-4-哌啶甲酸进行酰氯化合成N-甲基-4-哌啶甲酰氯:
我们尝试用N-甲基-4-哌啶甲酸进行酰氯化合成N-甲基-4-哌啶甲酰氯,但收率仅40-50%,且该反应需要使用氯化亚砜,反应及后处理过程,有大量的酸气放出,对环境污染较大,对设备的腐蚀性也较大,不宜产业化放大。
因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。
发明内容
基于目前该中间体的合成过程存在以上的问题,我们进行了研究:选用稳定易得的原料——N-甲基-4-哌啶甲酸酯为起始原料与苯乙基咪唑缩合反应得到中间体I,所得中间体I收率高,纯度好,操作过程简单,且环保。
本发明为阿卡他定关键中间体I的合成了提供一种便捷,成本低,收率高的制备方法。
本发明所述的制备方法如下:
以N-甲基-4-哌啶甲酸酯(结构式II)作为原料,在碱性物质存在下与苯乙基咪唑缩合反应得到阿卡他定中间体I。粗品经后处理即可高收率地得到产品,HPLC纯度>98.0%。我们工艺路线如下:
结构式II中R为直链或者支链烷基。烷基中碳原子数为1-12,优选烷基中碳原子数为1-6;
4、烷烃选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3、戊基、异戊基、己基、环己基。
缩合反应在碱性物质存在下完成,碱性物质包括有机锂、六甲基二硅基胺基钾,有机锂优选正丁基锂、二异丙胺基锂、四甲基哌啶锂。
缩合反应在有机溶剂存在下完成,有机溶剂优选四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚等。
缩合反应温度为-20--100℃。
根据本发明所制得阿卡他定中间体I只需一步反应即可得到,且纯度大于98.0%,收率80%以上。本发明所述的方法其收率比文献WO1992022551中四步反应总收率约30%大为提高,比CN103408549A的2步反应收率约40%也有较大提高。本发明可容易地实现工业化生产。
本发明工艺与专利文献WO1992022551和CN103408549A的工艺比较,有下列优点:
1)原料易得。文献WO1992022551中的N-甲酸乙酯-4-哌啶甲酰氯和CN103408549A中的N-甲基-4-哌啶甲酰氯不稳定,均未商业化,无法外购得到,需要自行合成,本发明换成N-甲基-4-哌啶甲酸酯,如N-甲基-4-哌啶甲酸甲酯,N-甲基-4-哌啶甲酸乙酯、N-甲基-4-哌啶甲酸丙酯性质稳定、廉价易得,使该关键中间体产业化放大得以实现。
2)合成路线短,一步反应即得目标中间体。而专利文献WO1992022551报道的阿卡他定关键中间体I的合成为四步反应:缩合、水解、羟甲基化、还原,步骤多,操作复杂,成本高昂。CN103408549A虽报道为一步反应,但因原料N-甲基-4-哌啶甲酰氯需自行合成,因此该工艺实际为两步反应,操作复杂,收率较低,生产过程有大量酸性气体或酸性废液产生,对设备损坏较大,对环境污染严重。
3)避免了专利文献中氢溴酸、甲醛、氯化亚砜等对环境污染较大的试剂,解决了工业化生产中的大量三废问题。
4)总收率高,总收率80%以上,远高于文献工艺的30%-40%。
具体实施方式
下列实施例用于进一步叙述本发明,但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中,搅拌降温至-40℃以下,滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸甲酯15.7g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,加入冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩。所得油状物加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体25.3g,收率85.1%。HPLC纯度:98.7%
1H NMR 1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ7.12~7.22(m,3H,Ph-3,5-2H,Imidazolyl-5-H),6.99~7.01(m,3H,Ph-2,6-2H,Imidazolyl-4-H),6.80(m,1H,Ph-4-H),4.52(t,2H,J=7.12Hz,NCH2CH2Ph),3.70(m,1H,Piperidinyl-4-H),3.17~3.20(m,2H,Piperidinyl-1,6-2H),2.95(t,2H,J=7.12Hz,NCH2CH2Ph),2.62(m,2H,Piperidinyl-1,6-2H),2.55(s,3H,CH3),2.02~2.05(m,4H,Piperidinyl-3,5-4H)MS:298.1[M+H]+
实施例2
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中,搅拌降温至-40℃以下,滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol),滴毕,再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯17.1g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,加入冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩。所得油状用异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体24.9g,收率83.7%,HPLC纯度98.5%。
实施例3
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中,搅拌均匀,降温至-40℃以下,滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g(0.1mol),继续维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,加入冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩。所得油状物加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体26.8g,收率90.1%,HPLC纯度:99.2%
实施例4
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中,搅拌均匀,降温至-20℃以下,滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸甲酯15.7g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体,26.2g,收率88.1%,HPLC纯度:98.9%
实施例5
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中,搅拌均匀,降温至-20℃以下,滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯17.1g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体27.3g,收率91.8%,HPLC纯度:98.5%。
实施例6
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中,搅拌均匀,降温至-20℃以下,滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体27.6g,收率92.8%,HPLC纯度:98.8%
实施例7
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中,搅拌均匀,降温至-20℃以下,滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸甲酯15.7g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体27.1g,收率91.1%,HPLC纯度:98.6%。
实施例8
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中,搅拌均匀,降温至-40℃以下,滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯17.1g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体26.5g,收率89.1%,HPLC纯度:98.5%。
实施例9
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中,搅拌均匀,降温至-40℃以下,滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸丙酯18.5g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体27.5g,收率92.5%,HPLC纯度:98.2%。
实施例10
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于200mL甲基叔丁基醚中,搅拌均匀,降温至-40℃以下,滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸丁酯19.9g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体28.3g,收率95.2%,HPLC纯度:98.1%。
实施例11
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于200mL甲基叔丁基醚中,搅拌均匀,降温至-40℃以下,滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体28.0g,收率94.1%,HPLC纯度:98.7%。
实施例12
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中,搅拌均匀,降温至-20℃以下,滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸环己酯22.5g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体27.7g,收率93.2%,HPLC纯度:99.2%
实施例13
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中,搅拌均匀,降温至-20℃以下,滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol),再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸苄酯23.3g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体27.0g,收率90.8%,HPLC纯度:99.0%。
实施例14
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中,搅拌均匀,降温至-20℃以下,加入叔丁醇钾13.5g(0.12mol),搅拌,再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸苄酯23.3g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体28.1g,收率94.5%,HPLC纯度:99.1%。
实施例15
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL甲基叔丁基醚中,搅拌均匀,降温至-20℃以下,加入叔丁醇钾13.5g(0.12mol),搅拌,再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g(0.1mol),维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌,析出固体,抽滤干燥得到类白色固体27.9g,收率93.8%,HPLC纯度:99.3%。
Claims (1)
1.一种如结构式I所述的阿卡他定中间体——[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备方法,其特征在于:氮气保护下,将苯乙基咪唑17.2g溶解于170mL甲基叔丁基醚中,搅拌均匀,降温至-20℃以下,加入叔丁醇钾13.5g,搅拌,再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g,维持低温搅拌,TLC监测至反应完全,反应液倒入纯化水中搅拌均匀,用乙酸乙酯萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得油状物,加入异丙醇搅拌,析出固体,即得;
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |