CN104860920B - 一种阿卡他定中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿卡他定中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种组胺H1受体拮抗剂——阿卡他定(Alcaftadine)的关键中间体[4‑(1‑甲基哌啶)][2‑(1‑苯乙基‑1H‑咪唑‑)]甲酮制备方法，该方法是以N‑甲基‑4‑哌啶甲酸酯作为原料，在碱性条件下与苯乙基咪唑缩合反应得到。本发明方法简化了合成工艺，减少了三废，且原料及试剂价廉易得，收率高，更适宜工业化生产。

Description

一种阿卡他定中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种组胺H1受体拮抗剂——阿卡他定(Alcaftadine)的关键中间体[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮制备方法。
背景技术
阿卡他定(Alcaftadine)，商品名:Lastacaft,是卫康制药(VistakonPharmaceuticals)开发的一种新型组胺H1受体拮抗剂。2010年FDA批准用于治疗过敏性结膜炎引起的瘙痒，于2011上市。
关于阿卡他定的合成路线主要为专利文献WO1992022551报道的合成工艺，其工艺有一关键中间体I，即[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮，中间体I的结构式如下：
专利文献WO1992022551制备中间体I是以N-甲酸乙酯-4-哌啶甲酰氯与苯乙基咪唑为起始原料，经缩合、水解、羟甲基化、还原得阿卡他定中间体I。工艺路线如下：
从上面可以看出，阿卡他定中间体I的合成路线长，四步反应的总收率低，仅为30％，且工艺中使用了氢溴酸、甲醛等原料对环境污染较大，使生产成本和三废增加。
专利CN103408549A中虽提供了一种[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备方法，选用N-甲基-4-哌啶甲酰氯与苯乙基咪唑反应得到中间体II:
但N-甲基-4-哌啶甲酰氯性质不稳定，不便储存，市面上无法购买，需要自行合成。故该合成方法看似一步反应，实为两步反应，即需先通过N-甲基-4-哌啶甲酸进行酰氯化合成N-甲基-4-哌啶甲酰氯:
我们尝试用N-甲基-4-哌啶甲酸进行酰氯化合成N-甲基-4-哌啶甲酰氯，但收率仅40-50％，且该反应需要使用氯化亚砜，反应及后处理过程，有大量的酸气放出，对环境污染较大，对设备的腐蚀性也较大，不宜产业化放大。
因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。
发明内容
基于目前该中间体的合成过程存在以上的问题，我们进行了研究：选用稳定易得的原料——N-甲基-4-哌啶甲酸酯为起始原料与苯乙基咪唑缩合反应得到中间体I,所得中间体I收率高，纯度好，操作过程简单，且环保。
本发明为阿卡他定关键中间体I的合成了提供一种便捷，成本低，收率高的制备方法。
本发明所述的制备方法如下：
以N-甲基-4-哌啶甲酸酯(结构式II)作为原料，在碱性物质存在下与苯乙基咪唑缩合反应得到阿卡他定中间体I。粗品经后处理即可高收率地得到产品，HPLC纯度>98.0％。我们工艺路线如下：
结构式II中R为直链或者支链烷基。烷基中碳原子数为1-12，优选烷基中碳原子数为1-6；
4、烷烃选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3、戊基、异戊基、己基、环己基。
缩合反应在碱性物质存在下完成，碱性物质包括有机锂、六甲基二硅基胺基钾，有机锂优选正丁基锂、二异丙胺基锂、四甲基哌啶锂。
缩合反应在有机溶剂存在下完成，有机溶剂优选四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚等。
缩合反应温度为-20--100℃。
根据本发明所制得阿卡他定中间体I只需一步反应即可得到，且纯度大于98.0％，收率80％以上。本发明所述的方法其收率比文献WO1992022551中四步反应总收率约30％大为提高，比CN103408549A的2步反应收率约40％也有较大提高。本发明可容易地实现工业化生产。
本发明工艺与专利文献WO1992022551和CN103408549A的工艺比较，有下列优点：
1)原料易得。文献WO1992022551中的N-甲酸乙酯-4-哌啶甲酰氯和CN103408549A中的N-甲基-4-哌啶甲酰氯不稳定，均未商业化，无法外购得到，需要自行合成，本发明换成N-甲基-4-哌啶甲酸酯，如N-甲基-4-哌啶甲酸甲酯，N-甲基-4-哌啶甲酸乙酯、N-甲基-4-哌啶甲酸丙酯性质稳定、廉价易得，使该关键中间体产业化放大得以实现。
2)合成路线短，一步反应即得目标中间体。而专利文献WO1992022551报道的阿卡他定关键中间体I的合成为四步反应：缩合、水解、羟甲基化、还原，步骤多，操作复杂，成本高昂。CN103408549A虽报道为一步反应，但因原料N-甲基-4-哌啶甲酰氯需自行合成，因此该工艺实际为两步反应，操作复杂，收率较低，生产过程有大量酸性气体或酸性废液产生，对设备损坏较大，对环境污染严重。
3)避免了专利文献中氢溴酸、甲醛、氯化亚砜等对环境污染较大的试剂，解决了工业化生产中的大量三废问题。
4)总收率高，总收率80％以上，远高于文献工艺的30％-40％。
具体实施方式
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中，搅拌降温至-40℃以下，滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸甲酯15.7g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，加入冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。所得油状物加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体25.3g，收率85.1％。HPLC纯度：98.7％
1H NMR 1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ7.12～7.22(m,3H,Ph-3,5-2H,Imidazolyl-5-H),6.99～7.01(m,3H,Ph-2,6-2H,Imidazolyl-4-H),6.80(m,1H,Ph-4-H),4.52(t,2H,J＝7.12Hz,NCH2CH2Ph),3.70(m,1H,Piperidinyl-4-H),3.17～3.20(m,2H,Piperidinyl-1,6-2H),2.95(t,2H,J＝7.12Hz,NCH2CH2Ph),2.62(m,2H,Piperidinyl-1,6-2H),2.55(s,3H,CH3),2.02～2.05(m,4H,Piperidinyl-3,5-4H)MS：298.1[M+H]+
实施例2
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中，搅拌降温至-40℃以下，滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol)，滴毕，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯17.1g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，加入冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。所得油状用异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体24.9g，收率83.7％，HPLC纯度98.5％。
实施例3
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中，搅拌均匀，降温至-40℃以下，滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g(0.1mol)，继续维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，加入冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。所得油状物加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体26.8g，收率90.1％，HPLC纯度：99.2％
实施例4
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中，搅拌均匀，降温至-20℃以下，滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸甲酯15.7g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体,26.2g，收率88.1％,HPLC纯度：98.9％
实施例5
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中，搅拌均匀，降温至-20℃以下，滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯17.1g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体27.3g，收率91.8％，HPLC纯度：98.5％。
实施例6
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中，搅拌均匀，降温至-20℃以下，滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体27.6g，收率92.8％,HPLC纯度：98.8％
实施例7
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中，搅拌均匀，降温至-20℃以下，滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸甲酯15.7g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体27.1g，收率91.1％,HPLC纯度：98.6％。
实施例8
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中，搅拌均匀，降温至-40℃以下，滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯17.1g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体26.5g，收率89.1％，HPLC纯度：98.5％。
实施例9
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中，搅拌均匀，降温至-40℃以下，滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸丙酯18.5g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体27.5g，收率92.5％，HPLC纯度：98.2％。
实施例10
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于200mL甲基叔丁基醚中，搅拌均匀，降温至-40℃以下，滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸丁酯19.9g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体28.3g，收率95.2％，HPLC纯度：98.1％。
实施例11
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于200mL甲基叔丁基醚中，搅拌均匀，降温至-40℃以下，滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液50mL(0.125mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体28.0g，收率94.1％，HPLC纯度：98.7％。
实施例12
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中，搅拌均匀，降温至-20℃以下，滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸环己酯22.5g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体27.7g，收率93.2％,HPLC纯度：99.2％
实施例13
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL无水乙醚中，搅拌均匀，降温至-20℃以下，滴加2.0mol/L二异丙基胺基锂(LDA)正己烷溶液60mL(0.12mol)，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸苄酯23.3g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，滴加冰醋酸。反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体27.0g，收率90.8％,HPLC纯度：99.0％。
实施例14
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL四氢呋喃中，搅拌均匀，降温至-20℃以下，加入叔丁醇钾13.5g(0.12mol)，搅拌，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸苄酯23.3g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体28.1g，收率94.5％,HPLC纯度：99.1％。
实施例15
[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备
氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g(0.1mol)溶解于170mL甲基叔丁基醚中，搅拌均匀，降温至-20℃以下，加入叔丁醇钾13.5g(0.12mol)，搅拌，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g(0.1mol)，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物。加入异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体27.9g，收率93.8％,HPLC纯度：99.3％。

Claims (1)

1.一种如结构式I所述的阿卡他定中间体——[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备方法，其特征在于：氮气保护下，将苯乙基咪唑17.2g溶解于170mL甲基叔丁基醚中，搅拌均匀，降温至-20℃以下，加入叔丁醇钾13.5g，搅拌，再滴加1-甲基哌啶-4-甲酸异丙酯18.5g，维持低温搅拌，TLC监测至反应完全，反应液倒入纯化水中搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物，加入异丙醇搅拌，析出固体，即得；
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