CN102603693A - 色满-4-甲酸乙酯的制备工艺 - Google Patents

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孙光明
顾志锋
庄江
俞菊荣
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Abstract

本发明涉及一种色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：傅克酰化反应、环合，以式1化合物和3-氯丙酰氯为起始原料，在无水三氯化铝催化下发生傅克酰化反应，所得产物再与10%NaOH环合，得到式2化合物；加成反应，式2化合物在碘化锌催化下，与三甲基氰硅烷加成得到式3化合物；水解反应，式3化合物在二水合氯化亚锡、浓盐酸、乙酸条件下，水解得到式4化合物；酯化反应，式4化合物在浓硫酸催化下酯化得到式5目标产物。本发明制备工艺在傅克酰化这步用廉价的无水三氯化铝替代了昂贵的三氟甲磺酸，并提高了收率，使得制备该化合物的成本大大降低，并得到高质量的产品，该发明工艺与传统的方法相比，具有明显优势。

Description

色满-4-甲酸乙酯的制备工艺
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种有机化合物的制备方法。
背景技术
色满-4-甲酸乙酯被广泛用作医药化工和精细化工的中间体，结构式如下：
目前该化合物的合成路线中以苯酚和3-氯丙酰氯为起始原料，但使用价格昂贵的三氟甲磺酸试剂作为傅克酰化反应的催化剂，存在成本较高而收率较低的缺点。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种成本低、收率高、成品质量高的色满-4-甲酸乙酯制备工艺。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
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步骤1：傅克酰化反应、环合
以式1化合物和3-氯丙酰氯为起始原料，在无水三氯化铝催化下发生傅克酰化反应，所得产物再与10％NaOH环合，得到式2化合物；
步骤2：加成反应
式2化合物在碘化锌催化下，与三甲基氰硅烷加成得到式3化合物；
步骤3：水解反应
式3化合物在二水合氯化亚锡、浓盐酸、乙酸条件下，水解得到式4化合物；
步骤4：酯化反应
式4化合物在浓硫酸催化下酯化得到式5目标产物。
本发明一个较佳实施例中，进一步包括所述步骤1中，傅克酰化反应的条件为35-45℃，反应5小时。
本发明一个较佳实施例中，进一步包括所述傅克酰化反应的反应溶剂为硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或苯中的一种。
本发明一个较佳实施例中，进一步包括所述傅克酰化反应的温度条件为40-45℃。
本发明一个较佳实施例中，进一步包括所述步骤3的水解反应条件为100℃，18小时。
本发明一个较佳实施例中，进一步包括所述式1化合物和3-氯丙酰氯的摩尔比为1∶1。
本发明一个较佳实施例中，进一步包括所述傅克酰化反应中无水三氯化铝分5-10次在1小时之内加入。
本发明解决了背景技术中存在的缺陷，本发明制备工艺在傅克酰化这步用廉价的无水三氯化铝替代了昂贵的三氟甲磺酸，并提高了收率，使得制备该化合物的成本大大降低，并得到高质量的产品，该发明工艺与传统的方法相比，具有明显优势。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明。
实施例1：
色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，由下述四个步骤组成：
步骤1：傅克酰化反应、环合
(1)氮气环境下，向装有冷凝管、机械搅拌的20L四口瓶中投入式1化合物苯酚1.6kg，即17.0mol，以及溶剂10L干燥硝基苯，加热完全溶解；
(2)随后将反应物冷却到室温，投入3-氯丙酰氯2.2kg，即17.0mol；
(3)无水三氯化铝共5kg分十次在1小时之内加入所述反应物中，产生的氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收，反应物搅拌1小时后在40-45℃反应5小时，用HPLC跟踪，直到反应结束；
(4)待反应物冷到室温后，加入25kg冰和6L浓盐酸搅拌30分钟，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚(MTBE)提取两次，每次10L MTBE。合并有机相，加入15kg冰和1.4kg氢氧化钠搅拌1小时；
(5)分出水层，用MTBE洗涤2次，每次1L，水层用浓盐酸调到PH：3-4；
(6)过滤出固体，用水洗涤2次，每次3L，干燥得3.2kg式2化合物2，3-二氢苯并吡喃-4-酮的粗品；
(7)所得粗品再用乙酸乙酯重结晶得2.4kg的2，3-二氢苯并吡喃-4-酮，HPLC：95％，产率80％。
步骤2：加成反应
(1)氮气环境下向装有冷凝管、机械搅拌的10L四口瓶中投入步骤1所得的2，3-二氢苯并吡喃-4-酮1.5kg，即10.1mol；
(2)加入催化剂碘化锌0.049kg；
(3)将2.5L，即18.93mol三甲基氰硅烷(TMSCN)在15分钟之内加入到反应瓶中，自然升温至48℃，在此温度下反应2小时，HPLC分析反应完全；
(4)反应液中加入6L即2.5kg的Na2S2O3，2L饱和NaHCO3溶液和5L乙酸乙酯，混合物搅拌30分钟。
(5)分出有机层，水层用2L乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤一次，有机层减压浓缩得到油状的式3化合物4-(三甲基硅氧基)色满-4-腈。
步骤3：水解反应
(1)将步骤2所得4-(三甲基硅氧基)色满-4-腈10.1mol加入反应瓶中，再加入5.25kg、即23.27mol的SnCl2·2H2O，7.5L浓盐酸，和2.67L的乙酸，混合物加热至回流，100℃反应18小时；
(2)HPLC分析反应结束；
(3)反应液冷却至室温，过滤去除黄色固体，滤液中加入二氯甲烷(DCM)5L和饱和盐水4L，搅拌20分钟，分出有机层，水层中加入NaCl使之饱和，用DCM萃取2次，每次3L，合并有机层，用饱和盐水洗涤一次；
(4)有机层用10％NaOH调PH值到10-11，分出水层，水层用浓盐酸调PH至3-4，用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合并有机层；
(5)二环己基胺1.5L滴加到乙酸乙酯溶液中，混合物搅拌1小时，过滤，滤饼用丙烯酸乙酯(EA)洗涤2次每次1L；
(6)得到的盐用4L10％NaOH溶液溶解，用MTBE洗涤2次，每次1L，水层用浓盐酸调PH值到2-3，溶液用EA萃取3次，每次2L，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到式4化合物色满-4-羧酸的固体1.2kg，HPLC纯度95％，收率68％。
步骤4：酯化反应
(1)1.2kg，即6.7mol色满-4-羧酸，以及4.5L无水EtOH加入反应瓶中，氮气保护下，缓慢加入浓硫酸0.24L，混合物加热至回流16小时；
(2)反应液冷却至室温，加入4.5L水，搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤3次，每次1L，干燥后得目标产物色满-4-甲酸乙酯1.2kg，HPLC纯度98％，收率87％。
实施例2：
实施例2与实施例1基本相同，唯一的区别在于步骤1不同，具体如下：
傅克酰化反应、环合
(1)氮气环境下，向装有冷凝管、机械搅拌的2L四口瓶中投入式1化合物苯酚0.16kg，即1.7mol，加入1L干燥1，2-二氯乙烷作为溶剂，加热完全溶解；
(2)反应物冷却到室温，投入3-氯丙酰氯0.22kg，即1.7mol；
(3)无水三氯化铝0.5kg分5次在1小时之内加入，产生的氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收，反应物搅拌1小时后在40-45℃反应5小时，用HPLC跟踪，直到反应结束。
(4)反应物冷到室温，加入2.5kg冰和0.6L浓盐酸，搅拌30分钟，分出有机相，水相用MTBE提取3次，每次1L，合并有机相，加入冰1.5kg和氢氧化钠0.14kg，搅拌1小时。
(5)分出水层，用MTBE洗涤2次，每次0.5L，水层用浓盐酸调到PH3-4；
(6)过滤出固体，用水洗涤2次，每次0.3L，干燥得0.3kg的2，3-二氢苯并吡喃-4-酮的粗品。
(7)所述粗品用乙酸乙酯重结晶得0.18kg的2，3-二氢苯并吡喃-4-酮，HPLC：96％，产率60％。
使用本发明的色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，成品的收率最高能达到47％，相比于普通工艺30％的产率，有了明显的提高。
总之，本发明还可以具有多种变换及改型，并不限于上述实施方式的具体步骤、方法，本发明的保护范围应包括那些对于本领域普通技术人员来说显而易见的变换或替代以及改型。

Claims (7)

1.一种色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：傅克酰化反应、环合
以式1化合物和3-氯丙酰氯为起始原料，在无水三氯化铝催化下发生傅克酰化反应，所得产物再与10％NaOH环合，得到式2化合物；
步骤2：加成反应
式2化合物在碘化锌催化下，与三甲基氰硅烷加成得到式3化合物；
步骤3：水解反应
式3化合物在二水合氯化亚锡、浓盐酸、乙酸条件下，水解得到式4化合物；
步骤4：酯化反应
式4化合物在浓硫酸催化下酯化得到式5目标产物。
2.根据权利要求1所述的色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于：所述步骤1中，傅克酰化反应的条件为35-45℃，反应5小时。
3.根据权利要求2所述的色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于：所述傅克酰化反应的反应溶剂为硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或苯中的一种。
4.根据权利要求3所述的色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于：所述傅克酰化反应的温度条件为40-45℃。
5.根据权利要求4所述的色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于：所述步骤3的水解反应条件为100℃，18小时。
6.根据权利要求5所述的色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于：所述式1化合物和3-氯丙酰氯的摩尔比为1∶1。
7.根据权利要求6所述的色满-4-甲酸乙酯的制备工艺，其特征在于：所述傅克酰化反应中无水三氯化铝分5-10次在1小时之内加入。
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