WO2014183730A2

WO2014183730A2 - 一种他达那非的制备方法

Info

Publication number: WO2014183730A2
Application number: PCT/CN2014/082175
Authority: WO
Inventors: 赵金召; 张梅; 彭学东; 王龙
Original assignee: 张家港威胜生物医药有限公司
Priority date: 2013-05-14
Filing date: 2014-07-14
Publication date: 2014-11-20
Also published as: CN103232451A; WO2014183730A3

Abstract

本发明涉及一种他达那非的制备方法，以D-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始制备原料，主要经缩合环合、氯乙酰化、胺解环合反应，最终得产品。缩合环合以异丙醇或硝基甲烷为溶剂，解决Pictet-Spengler反应导致的异构体问题，氯乙酰化反应中乙酸乙酯明显提高收率，胺解环合路线共分三步制备，每步反应收率高，相关杂质易分离，反应条件简便，生产周期较短，避免使用剧毒、强腐蚀试剂，工艺安全环保，易于工业化生产，即得高纯度合格产品。

Description

一种他达那非的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术，涉及一种他达那非的制备方法。

背景技术

他达那非是一种磷酸二酯酶 V 型 (PDE 5) 抑制剂，主要治疗男性勃起功能障碍 (ED) ，通过抑制 c GMP 的分解来提高 NO 的血管扩张作用，使 ED 病人重新获得阴茎勃起的能力，其化学结构式见附图 1 。它由 GSK 研发，并转让给 Lilly-ICOS 公司， 2003 年经 FDA 批准在美国上市，是继西地那非、伐地那非之后第三个用于治疗 ED 的药物。科学研究表明 ED 发病率占成年男性的 50% 左右，但目前非器质性 ED 主要通过上述三种药物治疗，而他达那非相比较同类药物，具有起效时间更快，药效维持时间是西地那非的近 10 倍，药物用量减少 6 倍，以及没有同类药物的蓝色幻想和面潮红等副作用。

由于他达那非在临床治疗 ED 具有高选择性，半衰期长，患者更大的自主性等优点，且有独特的药理作用，近年国内外专家对化学合成他达那非进行了广泛的研究，并且取得了一定的成果。

目前报道关于他达那非的合成，多以 D- 色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、再胺解环合反应，得产品，是合成他达那非的主要合成路线，其中最为关键的是第一步环合 Pictet-Spengler 反应，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，降低收率及纯度。由此可见，他达那非合成的关键步骤是提高需要的顺式四氢咔啉结构制备收率。

Daugan 等首先报道以 D- 色氨酸甲酯与胡椒醛以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸催化下发生 Pictet-Spengler 反应，得顺反式四氢咔啉物，再柱层析分离得顺式产物，依次与氯乙酰氯和甲胺反应，最终得他达那非，总收率 25% 。 Revell 等报道 D- 色氨酸甲酯盐酸盐先与胡椒醛生成稳定的亚胺物，再用 Fmoc-Sar-Cl 促进亚胺物分子内闭环，结果顺式和反式比例几乎相等，之后用氯乙酰氯代替 Fmoc-Sar-Cl ，以及使用 4- 二甲氨基吡啶催化闭环，收率提高到 78% 。

张云龙、施小新等报道在 Pictet-Spengler 反应中，以甲醇、硝基甲烷为溶剂，且氯化氢催化回流反应，该步收率达到 80% 以上。

申利群、吴爱群报道他达那非合成中，第二步酰化采用乙酸乙酯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，收率高达 97% 。第三步环化中以甲醇、甲胺水溶液高压中环合，收率 88.5% 。

Lukasz 等报道一锅法将 Pictet-Spengler 反应之后的两步合成一步，具体是选四氢呋喃作溶剂，回流下四氢咔啉物吴与氯乙酰氯反应结束，再向反应液中加入甲胺的四氢呋喃溶液，最终得产物，产物丙酮重结晶，两步收率为 58% 。

综上所述他达那非的合成路线很多，国内大量生产采用 D- 色氨酸为起始原料但多改变于 Pictet-Spengler 反应，而且为数不少反应收率低、易产生异构体，反应路线长，不易工业化生产，操作繁琐，反应高温高压，对环境污染大。所以探究高非对映选择性地合成他达那非的制备方法，至关重要，故此寻找一条适合工业生产、收率高、纯度高、安全环保的他达那非路线，具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于攻克现有技术工艺的收率低、路线繁琐、反应条件苛刻等缺点和不足，提供一条收率高、反应温和简单、产品易纯化收率良好、安全环保的易于工业化生产的制备路线。

本发明是通过以下技术方案实现的：以 D- 色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经 Pictet-Spengler 反应，再于氯乙酰氯的微碱性体系中酰化反应，进而与甲胺发生胺解环合反应，得他达那非，其反应路线见附图 2 。

本发明的具体技术方案如下：

本发明的顺式四氢咔啉中间体由 D- 色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛（摩尔当量 1.2 ～ 1.3 ）制备，溶剂异丙醇或硝基甲烷为 8 ～ 10 体积倍数，回流反应 9 ～ 10h 。

本发明的顺式四氢咔啉中间体制备无需催化剂，直接制备，反应结束降温过滤，即得产物，摩尔收率高达 94 ～ 96% 。

本发明的氯乙酰结构中间物由顺式四氢咔啉中间体和氯乙酰氯（摩尔当量 1.5 ～ 1.8 ）反应制备，溶剂乙酸乙酯为 8 ～ 10 体积倍数，无机缚酸剂摩尔当量 3 ～ 4 。

本发明的氯乙酰结构中间物制备，用乙酸乙酯溶剂稀释 4 ～ 5 倍的氯乙酰氯滴加到反应液中，冰浴控温低于 3 ～ 5 ℃ ，反应时间低于 2.5 ～ 3h 。

本发明氯乙酰结构中间物制备所述的无机缚酸剂包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等弱碱。

本发明的氯乙酰结构中间物反应结束，萃取，有机相减压浓缩干，用于下一步反应，此步摩尔收率 78 ～ 80% 。

本发明的他达那非由氯乙酰结构中间物与甲胺反应制备，非质子极性溶剂为 5 ～ 6 体积倍数，甲胺相对于被胺解的中间体的摩尔当量为 2 ～ 2.5 。

本发明的制备他达那非反应结束后，减压浓缩后，加约 10 体积倍数低级醇，剧烈搅拌 1 ～ 1.5h 后，过滤，即得高纯度他达那非，该步摩尔收率 92 ～ 95% 。

本发明所述的非质子极性溶剂包括：四氢呋喃、 N,N- 二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等。

本发明所述的低级醇包括：甲醇、乙醇、异丙醇等。

本发明工艺优点如下：

（ 1 ）共三步制备合成他达那非，路线明显缩短，缩短了生产周期，提高工艺效率。

（ 2 ）三步反应条件不苛刻，易实现，无高温高压，，操作简便，废液易回收套用。

（ 3 ）本工艺路线后处理简单，避免繁琐处理的损失。

（ 4 ）无催化下直接高收率高纯度制备顺式四氢咔啉中间物。

（ 5 ）氯乙酰中间物无需纯化，直接参与下步反应。

（ 6 ）他达那非制备后处理，低级醇对产品他达那非难溶，及对其相关杂质易溶的特性，无需重结晶，直接得到高纯度合格产品，明显提高收率，降低成本。

本发明工艺总收率高达约 70% ，纯度 98% 以上，创建了一条从 D- 色氨酸甲酯盐酸盐到他达那非的完整工艺，工艺简单，成本较低，安全环保，符合工业化生产标准。

附图说明

图 1 为他达那非的化学结构式。

图 2 为本发明的他达那非制备路线。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例 1

顺式四氢咔啉中间物的制备

D- 色氨酸甲酯盐酸盐 20g ，胡椒醛 10.2 ～ 12.2ml ，异丙醇 160 ～ 200ml 于配有回流装置和温度计的 250ml 三口瓶中，加热回流搅拌反应 9 ～ 10h ，反应结束，搅拌下冷却至室温，过滤，滤饼干燥烘干，得淡黄色顺式四氢咔啉中间物，摩尔收率 94 ～ 96% 。

实施例 2

顺式四氢咔啉中间物的制备

D- 色氨酸甲酯盐酸盐 20g ，胡椒醛 10.2 ～ 12.2ml ，硝基甲烷 160 ～ 200ml 于拥有回流装置和温度计的 250ml 三口瓶中，加热回流搅拌反应 9 ～ 10h ，反应结束，搅拌下冷却至室温，过滤，滤饼干燥烘干，得淡黄色顺式四氢咔啉中间物，摩尔收率 90 ～ 92% 。

实施例 3

氯乙酰中间物的制备

乙酸乙酯 160 ～ 200ml 、碳酸钾 33 ～ 43g 于配有温度计的 250ml 三口瓶中搅拌约 30min ，投入上步反应制备的顺式四氢咔啉中间物，冰浴控温低于 3 ～ 5 ℃ 下，缓慢滴加乙酸乙酯稀释 5 ～ 6 倍的氯乙酰氯（ 8.8 ～ 10.6ml ），持续反应 1 ～ 1.5h 后，再升至室温反应约 1.5h ，反应完全，加水约 400ml, 萃取，有机相减压浓缩呈棕黄色粉末固体，摩尔收率 78 ～ 80% 。

实施例 4

氯乙酰中间物的制备

乙酸乙酯 160 ～ 200ml 、碳酸氢钠 20 ～ 26g 于配有温度计的 250ml 三口瓶中搅拌约 30min ，投入上步反应制备的顺式四氢咔啉中间物，冰浴控温低于 3 ～ 5 ℃ 下，缓慢滴加乙酸乙酯稀释 5 ～ 6 倍的氯乙酰氯（ 8.8 ～ 10.6ml ），持续反应 1 ～ 1.5h 后，再升至室温反应约 1.5h ，反应完全，加水约 400ml, 萃取，有机相减压浓缩呈棕黄色粉末固体，摩尔收率 76 ～ 79% 。

实施例 5

他达那非的制备

上步氯乙酰中间物直接加入四氢呋喃 100 ～ 120ml ，甲胺水溶液 18.5 ～ 23.1ml ，加热回流反应约 12h ，反应结束，减压浓缩呈深黄色固体，加甲醇约 200ml ，剧烈搅拌 1 ～ 1.5h 除杂，过滤，即得高纯度合格的他达那非，该步摩尔收率 92 ～ 95% 。

实施例 6

他达那非的制备

上步氯乙酰中间物直接加入 DMF100 ～ 120ml ，甲胺水溶液 18.5 ～ 23.1ml ，室温搅拌反应约 24h ，反应结束，二氯甲烷萃取，有机相浓缩干呈褐色固体，再加甲醇约 200ml ，剧烈搅拌 1 ～ 1.5h 除杂，过滤，即得高纯度合格的他达那非，该步摩尔收率 90 ～ 93% 。

Claims

1 、一种他达那非的制备方法，其特征在于，该制备方法以 D- 色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，依次经过缩合环合、氯乙酰化、胺解环合反应，得到产品他达那非。

2 、根据权利要求 1 所述的他达那非的制备方法，其特征在于：缩合环合反应中，采用异丙醇或硝基甲烷作溶剂，回流反应 9 ～ 10h ，溶剂的质量为 D- 色氨酸甲酯盐酸盐的 6 ～ 12 倍。

3 、根据权利要求 2 所述的他达那非的制备方法，其特征在于：氯乙酰化反应中，以乙酸乙酯作溶剂，加入无机缚酸剂，冰浴控温低于 3 ～ 5 ℃ ，反应时间低于 2.5 ～ 3h ，其中乙酸乙酯的质量为 D- 色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛缩合环合反应得到的中间体的 7 ～ 10 倍，无机缚酸剂相对于中间体的摩尔当量为 3 ～ 4 。

4 、根据权利要求 3 所述的他达那非的制备方法，其特征在于：氯乙酰化反应结束后，加体积倍数为反应溶液 15-25 倍的水，萃取，将有机相浓缩。

5 、根据权利要求 4 所述的他达那非的制备方法，其特征在于：胺解环合反应采用质量浓度为 30%-50% 的甲胺水溶液，并加入被胺解的中间体 5 ～ 8 体积倍数的非质子极性溶剂，其中甲胺相对于被胺解的中间体的摩尔当量为 2 ～ 2.5 。

6 、根据权利要求 5 所述的他达那非的制备方法，其特征在于：胺解环合反应后，将反应溶液减压浓缩，然后加入 8-12 体积倍数的 C₁-C₅ 低级醇分离出相关杂质。