CN110606847A - 一种他达拉非顺式中间体的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，公开了一种他达拉非顺式中间体的制备方法及其应用，以D‑色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，在二元醇醚溶液中与胡椒醛混合，得到顺式中间体；D‑色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛比例为1:1.1～1.5，D‑色氨酸甲酯盐酸盐与二元醇醚比列为1克/4毫升。二元醇醚为：乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、丁二醇单甲醚、丙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、丁二醇二甲醚中的一种或多种混合。本发明方法合成时间短，操作简单，收率高，制得的顺式中间体纯度高。此中间体不用精制，可以直接用于他达拉非的制备。

Description

一种他达拉非顺式中间体的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种他达拉非顺式中间体的制备方法及其应用。
背景技术
目前，最接近的现有技术：他达拉非，也称为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚 -1,4-二酮,式(I)所示化合物，商品名“西力士”，是一种口服的PDE5抑制剂，用于勃起功能障碍(ED)。他达那非于2003年12月在美国上市，为一天口服一次剂型。在美国和欧洲还被批准用于良性前列腺增生和肺动脉高压。
美国专利US5859006报道的合成路线，此报道以D-色氨酸甲酯与胡椒醛为原料在二氯甲烷中，三氟乙酸催化下发生Pictet-Spengler反应，得到顺反异构体混合物，然后通过柱层析分离得到此顺式中间体。反应式如下式：
此路线反应时间长达5天，收率低，只有40％左右，用到柱层析，也不利于工业化生产。同时也带来了生产成本提高。
美国专利US0680464报道的方法是以D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料，与胡椒酰氯在TFA催化作用下进行环合反应，经Lawesson试剂作用形成硫酸酰胺，再环化得到此顺式中间体，反应式如下：
此路线原料用到酰氯，不利于环保，操作步骤长，共有四步，收率不高，只有67％，操作繁琐，并且需要低温，不利于大规模工业化生产。
由此可见，此顺式中间体主要以D-色氨酸甲酯和胡椒醛为起始物料，经环合得到。通过不对称合成构建环合物中间体是关键，Pictet-Spengler(缩合环合) 反应是构建此环合物是最有效的常用手段，但此反应得到的是顺反异构体混合物，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式中间体。寻找能定向合成顺式异构体的方法是关键。
综上所述，现有技术存在的问题是：现有技术存在反应时间长，收率低，也不利于工业化生产，同时生产成本提高；原料用到酰氯，不利于环保，操作步骤长，共有四步，收率不高，只有67％，操作繁琐，并且需要低温。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种他达拉非顺式中间体的制备方法及其应用。
本发明是这样实现的，一种他达拉非顺式中间体的制备方法，所述他达拉非顺式中间体的制备方法以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，在二元醇醚溶液中与胡椒醛混合，D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛比例为1:1.1～1.5，D-色氨酸甲酯盐酸盐与二元醇醚比列为1克/4毫升，得到顺式中间体。
进一步，所述他达拉非顺式中间体的制备方法的反应方程式为：
进一步，所述二元醇醚为：乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、丁二醇单甲醚。
进一步，所述二元醇醚为：丙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、丁二醇二甲醚。
进一步，所述二元醇醚为乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、丁二醇单甲醚、丙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、丁二醇二甲醚中的一种或几种混合。
本发明的另一目的在于提供一种由所述他达拉非顺式中间体制备方法制备的他达拉非顺式中间体，所述他达拉非顺式中间体分子式为：
本发明的另一目的在于提供一种由所述中间体制备的他达拉非。
本发明的另一目的在于提供一种由所述他达拉非顺式制造的治疗良性前列腺增生的药物。
本发明的另一目的在于提供一种由所述他达拉非顺式制造的治疗肺动脉高压的药物。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：本发明方法合成时间短，收率高，制得的顺式中间体纯度高。此中间体不用精制，可以直接用于他达拉非的制备。本发明要解决的技术问题就是针对此合成技术的不足，提供一种新的合成他达拉非顺式中间体的方法。该方法反应时间短，操作简单，收率高，得到的顺式中间体纯度高，可直接用于下一步反应。
附图说明
图1是本发明实施例提供的他达拉非顺式中间体的制备方法流程图。
图2是本发明实施例提供的他达拉非顺式中间体的制备方法实现流程图。
图3是本发明实施例提供的顺式中间体HPLC图谱示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种他达拉非顺式中间体的制备方法及其应用，下面结合附图对本发明作详细的描述
本发明实施例提供的他达拉非顺式中间体化学结构通式如下：
如图1所示，本发明实施例提供的他达拉非顺式中间体的制备方法包括以下步骤：
S101：以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料；
S102：在二元醇醚溶液中与胡椒醛混合，得到顺式中间体。
D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛比例为1:1.1～1.5，D-色氨酸甲酯盐酸盐与二元醇醚比列为1克/4毫升。
本发明实施例提供的他达拉非顺式中间体的制备方法以D-色氨酸甲酯盐酸盐Ⅰ为起始原料，在二元醇醚溶液中与胡椒醛Ⅱ混合，得到顺式中间体Ⅲ。化学反应式如下：
进一步，作为本发明的优选实施例，二元醇醚为：乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、丁二醇单甲醚。
进一步，作为本发明的优选实施例，二元醇醚还可以为：丙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、丁二醇二甲醚。
进一步，二元醇醚为上述二元醇醚中的一种或多种混合醚。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述。
实施例1式III顺式中间体制备方法
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛32.4克(0.2158mol) 加入到80毫升丙二醇单甲醚中，搅拌均匀，升温至回流，15小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，丙二醇单甲醚洗涤，真空干燥，得顺式中间体73.2克，收率90.4％，HPLC纯度99.1％。
实施例2式III顺式中间体制备方法
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛32.4克(0.2158mol) 加入到80毫升丙二醇二甲醚中，搅拌均匀，升温至回流，15小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，丙二醇二甲醚洗涤，真空干燥，得顺式中间体69.2克，收率85.5％，HPLC纯度99.1％。
实施例3式III顺式中间体制备方法
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛32.4克(0.2158mol) 加入到80毫升乙二醇单甲醚中，搅拌均匀，升温至回流，15小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，乙二醇单甲醚洗涤，真空干燥，得顺式中间体62.5克，收率77.2％，HPLC纯度99.1％。
实施例4式III顺式中间体制备方法
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛32.4克(0.2158mol) 加入到80毫升乙二醇二甲醚中，搅拌均匀，升温至回流，15小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，乙二醇二甲醚洗涤，真空干燥，得顺式中间体65.7克，收率81.1％，HPLC纯度99.1％。
实施例5式III顺式中间体制备方法
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛32.4克(0.2158mol) 加入到80毫升丁二醇单甲醚中，搅拌均匀，升温至回流，15小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，丁二醇单甲醚洗涤，真空干燥，得顺式中间体75.2克，收率92.9％，HPLC纯度99.1％。
实施例6式III顺式中间体制备方法
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0克(0.209mol)、胡椒醛32.4克(0.2158mol) 加入到80毫升丁二醇二甲醚中，搅拌均匀，升温至回流，15小时后，降温至室温后继续冰浴降温至0～5℃，保温2小时，过滤，丁二醇二甲醚洗涤，真空干燥，得顺式中间体65.6克，收率81.1％，HPLC纯度99.1％。
实施例7顺式中间体HPLC检测条件
(1)色谱柱：八烷基硅烷键合硅胶柱
(2)流动相：以0.1％三氟乙酸为流动相A，以乙腈为流动相B。
(3)检测波长：285nm
(4)流速：1.0ml/min
(5)柱温：40℃
(6)梯度洗脱程序
(7)测定法
照《中国药典》2015版四部通则0512高效液相色谱法试验，按上述色谱条件，精密量取供试品溶液10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一法计算主峰相对百分含量。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种他达拉非顺式中间体的制备方法，其特征在于，所述他达拉非顺式中间体的制备方法以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，在二元醇醚溶液中与胡椒醛混合，D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛比例为1:1.1～1.5，D-色氨酸甲酯盐酸盐与二元醇醚比列为1克/4毫升，得到顺式中间体。
2.如权利要求1所述的他达拉非顺式中间体的制备方法，其特征在于，所述他达拉非顺式中间体的制备方法的反应方程式为：
3.如权利要求1所述的他达拉非顺式中间体制备方法，其特征在于，所述二元醇醚为：乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、丁二醇单甲醚。
4.如权利要求1所述的他达拉非顺式中间体制备方法，其特征在于，所述二元醇醚为：丙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、丁二醇二甲醚。
5.如权利要求1所述的他达拉非顺式中间体制备方法，其特征在于，所述二元醇醚为乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、丁二醇单甲醚、丙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、丁二醇二甲醚中的一种或几种混合。
6.一种由权利要求1所述他达拉非顺式中间体制备方法制备的他达拉非顺式中间体，其特征在于，所述他达拉非顺式中间体分子式为：
7.一种由权利要求6所述中间体制备的他达拉非。
8.一种由权利要求6所述他达拉非顺式制造的治疗良性前列腺增生的药物。
9.一种由权利要求6所述他达拉非顺式制造的治疗肺动脉高压的药物。
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