CN108299430B - 苯并二氮杂萘类生物碱及其合成方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并二氮杂萘类生物碱化合物，及其药用盐，所述的化合物的结构如通式(Ⅰ)所示：
Figure DDA0001209488200000011
式(Ⅰ)中，R1、R2和R3独立地为氢、C1～4烷基或C1～4烷酰基；R4和R5中一个为苯环或取代的苯环，另一个为氢、苯环或取代的苯环，取代的苯环上的取代基为羟基、氰基、氨基、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷胺基、C1～4烷酰基或C1～4烷氧酰基。还公开了该类化合物的合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的式(Ⅰ)所示的化合物对人肺癌干细胞PC9‑Nanog和人肺癌干细胞PC9‑Oct4显示出较强的抑制活性，抗肺癌活性显著，可用于制备抗肿瘤特别是抗肺癌药物。

Description

苯并二氮杂萘类生物碱及其合成方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其合成方法，以及在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
生物碱是存在于自然界(植物、动物)中的一类含氮的碱性有机化合物，大多数有复杂的环状结构，氮素多包含在环内，有显著的生物活性。
具有苯并二氮杂萘母核结构的分子是一类特殊的生物碱，其因为独特的结构骨架和生物活性而持续受到人们的关注。Aaptamine是该类生物碱中最为典型的一种(Nakamura,H.；Kobayashi,J.；Ohizumi,Y.；Hirata,Y.Isolation and structure ofaaptamine a novel heteroaromatic substance possessingα-blocking activity fromthe sea sponge Aaptosaaptos.Tetrahedron Lett.1982,23,5555-5558)。Aaptamine生物碱显示出抗氧化、酶抑制、抗病毒、抗炎、防污损、抗抑郁以及抗肿瘤等多种生物活性(Larghi,E.L.；Bohn,M.L.；Kaufman,T.S.,Aaptamine and related products.Theirisolation,chemical syntheses,and biological activity.Tetrahedron 2009,65(22),4257-4282.)，被认为是海洋创新药物研究的热点方向。
本发明人前期也对分别从疏海绵和西沙海绵中提取的Aaptamine生物碱类化合物进行了相关研究，公开了这类生物碱类化合物抗肿瘤活性，具体见中国专利CN201410180478.7，发明名称“从疏海绵中提取到的一种Aaptamine生物碱类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用”，授权公告号为CN103936733B，以及中国发明专利CN201410181585.1，发明名称为“西沙海绵中一种aaptamine生物碱类化合物及其抗肿瘤用途”，授权公告号为CN103936734B。
发明内容
本发明以Aaptamine作为母核进行修饰研究，目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的苯并二氮杂萘类生物碱化合物，及其药用盐。
所述的化合物的结构如通式(Ⅰ)所示：
Figure GDA0002595423930000021
式(Ⅰ)中，R1、R2和R3独立地为氢、C1～4烷基或C1～4烷酰基；
R4和R5中一个为苯环或取代的苯环，另一个为氢、苯环或取代的苯环(即R4和R5为氢、苯环或取代的苯环，但R4和R5不同时为氢)，取代的苯环上的取代基为羟基、氰基、氨基、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷胺基、C1～4烷酰基或C1～4烷氧酰基。
优选的，R1、R2为甲基，R3为氢。
优选的，取代的苯环为单取代的或双取代的苯环。
所述的卤素优选为氟、氯或溴；所述的C1～4烷基优选甲基或异丙基；所述的C1～4烷氧基优选甲氧基。
进一步地，本发明提供了部分优选化合物及其药用盐，所述的化合物的化学结构式具体如下：
Figure GDA0002595423930000022
其中，AAP-1化学名为8,9-dimethoxy-3-phenyl-1H-benzo[de][1,6]naphthyridine，分子式为C19H16N2O2。
AAP-2化学名为8,9-dimethoxy-7-phenyl-1H-benzo[de][1,6]naphthyridine，分子式为C19H16N2O2。
AAP-3化学名为8,9-dimethoxy-3，7-phenyl-1H-benzo[de][1,6]naphthyridine，分子式为C31H32N2O2。
AAP-4化学名为3-(3-isopropyphenyl)-8,9dimethoxy-1H-benzo[de][1,6]naphthyridine，分子式为C22H22N2O2。
AAP-5化学名为7-(3-isopropyphenyl)-8,9dimethoxy-1H-benzo[de][1,6]naphthyridine，分子式为C22H22N2O2。
AAP-6化学名为3,7-bis(3-isopropyphenyl)-8,9dimethoxy-1H-benzo[de][1,6]naphthyridine，分子式为C31H32N2O2。
所述的药用盐为有机酸盐、无机酸盐或碱盐。
所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸。
所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氨水、碳酸钠或碳酸氢钠。
本发明的另一目的在于提供一种合成所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物的方法，其包括如下步骤：
(a)中间体A与Br2进行溴取代反应得到单溴代或双溴代的中间体B；
(b)中间体B与苯硼酸或取代的苯硼酸反应得到式(Ⅰ)所示的化合物；
Figure GDA0002595423930000031
其中，R1、R2和R3独立地为氢、C1～4烷基或C1～4烷酰基；R4和R5中一个为苯环或取代的苯环，另一个为氢、苯环或取代的苯环，取代的苯硼酸的苯环取代基为羟基、氰基、氨基、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷胺基、C1～4烷酰基或C1～4烷氧酰基。
中间体A的合成可参考Tetrahedron 2009,65(22),4257-4282。
本发明的第三目的在于提供所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐在制备抗肿瘤药物尤其是抗肺癌药物中的应用。
本发明的有益效果在于：经体外活性试验证明，本发明的式(Ⅰ)所示的化合物对人肺癌干细胞PC9-Nanog和人肺癌干细胞PC9-Oct4显色出较强的抑制活性，抗肺癌活性显著，可用于制备抗肿瘤特别是抗肺癌药物。而且式(Ⅰ)所示的化合物可由苯并二氮杂萘母核中间体A经溴代和催化偶联制得，合成方法简单。本发明为研究和开发新的抗肺癌药物提供了新的先导化合物。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1化合物APP-1～APP-6的合成
1)中间体3的合成
Figure GDA0002595423930000041
中间体1～3的合成可参考Tetrahedron 2009,65(22),4257-4282。
将3,4-二甲基苯乙胺(购自Sigma-Aldrich公司，2g，11mmol)、N-(三氟乙酰基)-β-丙氨酸(购自Sigma-Aldrich公司，2g，10.8mmol)、HOBt(1g,8.5mmol)和N-ethylmorpholine(1.5mL，10.8mmol)混溶于THF(16.5mL)中，然后混合溶液逐滴加入DCC(2.5g，12mmol)的THF溶液中，室温反应6小时，然后冷却到0℃过滤后滤液集中，得到的固体搅拌溶于30mL的EtOAc中，后依次以饱和NaHCO3(40mL)、柠檬酸(20mL)、饱和NaHCO3(10mL)、浓盐水和足量干燥MgSO4冲洗，然后集中得到中间体1(2.2g)。
中间体1用CH3CN(14mL)溶解，向溶液中逐滴加入POCl3(9.5mL，0.1mmol)搅拌混合后室温中回流反应7小时后冷却，以饱和NaHCO3中和，然后EtOAc(3×30mL)萃取，合并后的EtOAc层依次以饱和NaHCO3(30mL)、浓盐水(20mL)、足量干燥MgSO4冲洗，水层蒸干后得前体中间体2(1.5g)。
氮气保护下将中间体2溶于1％KOH溶液中，然后向溶液中加入K2S2O8(3eq.)，室温反应2小时得中间体3。
2)中间体XG03的合成
Figure GDA0002595423930000051
将中间体3(265mg)溶于2mL的CDCl3中，向混合液中加入溶于2mL的CDCl3的Br2(160mg)溶液并以氮气保护，室温下搅拌反应12小时后反应物在LC-MS中显示4％起始原料，36％单溴和58％不同位置单溴与双溴的混合物。反应液浓缩，得到2个单溴和1个双溴的混合物XG03(425mg)，直接用于下一步反应。
3)AAP-1、AAP-2、AAP-3的合成
Figure GDA0002595423930000052
将中间体XG03(161mg,0.5mmol)，苯硼酸(125mg,1.03mmol)，Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)和NaHCO3(252mg,3mmol)加入到Dioxane:H2O＝3:1的封管中，氮气保护，在100℃下搅拌过夜，LC-MS中显示有两个单取代的产物和一个双取代的产物。将反应混合液加入5mL水中，EtOAc(3×40mL)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩得到深墨绿色固体，硅胶柱色谱分离(正己烷:丙酮＝7:3,v/v)制备分别得到：
AAP-1(1.5mg)，黄色固体，HRESIMS m/z 327.0243[M+Na]+(calcd forC19H16N2O2Na：327.0241)，1H and 13C NMR核磁共振谱数据见表1；
AAP-2(3.1mg)，黄色固体，HRESIMS m/z 327.0243[M+Na]+(calcd forC19H16N2O2Na,327.0245)，1H and 13C NMR核磁共振谱数据见表2。
AAP-3(9.0mg)，黄色固体，HRESIMS m/z 403.4056[M+Na]+(calcd forC25H20N2O2Na,403.4058)，1H and 13C NMR核磁共振谱数据见表3。
4)AAP-2盐酸盐的合成
将AAP-2(2mg,6.57mol)溶于2mL乙醇中，缓慢加入过量的36.5％的盐酸10mL，室温下搅拌30min,减压蒸干溶剂，得AAP-2盐酸盐。
5)AAP-4、AAP-5、AAP-6的合成
Figure GDA0002595423930000061
将中间体XG03(161mg,0.5mmol)，3异丙基苯硼酸(169mg,1.03mmol)，Pd(dppf)Cl2(37mg,0.05mmol)和NaHCO3(252mg,3mmol)加入到Dioxane:H2O＝3:1的封管中，氮气保护，然后在100℃下搅拌过夜，LC-MS中显示有两个单取代的产物和一个双取代的产物，将反应液浓缩后用制备薄层硅胶板(DCM:MeOH＝30:1,v/v)制备分离得到：
AAP-4(9.7mg)，黄色固体，HRESIMS m/z 369.1723[M+Na]+(calcd forC22H22N2O2Na,369.1722)，1H and 13C NMR核磁共振谱数据见表4；
AAP-5(10.0mg)，黄色固体，HRESIMS m/z 369.1724[M+Na]+(calcd forC22H22N2O2Na,369.1722)，1H and 13C NMR核磁共振谱数据见表5；
AAP-6(20.2mg)，黄色固体，HRESIMS m/z 487.2506[M+Na]+(calcd forC31H32N2O2Na,487.2505)，1H and 13C NMR核磁共振谱数据见表6。
表1化合物AAP-1(C19H16N2O2)的核磁共振1H谱和13C谱数据
Figure GDA0002595423930000062
Figure GDA0002595423930000071
a Measured at 400MHz in CD3OD；b Measured at 150MHz in CD3OD.
表2发明化合物AAP-2(C19H16N2O2)的核磁1H谱和13C谱数据
Figure GDA0002595423930000072
a Measured at 400MHz in CD3OD；b Measured at 150MHz in CD3OD.
表3发明化合物AAP-3(C31H32N2O2)的核磁1H谱和13C谱数据
Figure GDA0002595423930000073
Figure GDA0002595423930000081
a Measured at 400MHz in CD3OD；b Measured at 150MHz in CD3OD.
表4发明化合物AAP-4(C22H22N2O2)的核磁1H谱和13C谱数据
Figure GDA0002595423930000082
a Measured at 400MHz in CD3OD；b Measured at 150MHz in CD3OD.
表5发明化合物AAP-5(C22H22N2O2)的核磁1H谱和13C谱数据
Figure GDA0002595423930000083
Figure GDA0002595423930000091
a Measured at 400MHz in CD3OD；b Measured at 150MHz in CD3OD.
表6化合物AAP-6(C31H32N2O2)的核磁1H谱和13C谱数据
Figure GDA0002595423930000092
Figure GDA0002595423930000101
a Measured at 400MHz in CD3OD；b Measured at 150MHz in CD3OD.
实施例2本发明化合物的体外抗肿瘤活性实验
对本发明化合物AAP-1～6进行了体外抗肺癌干细胞实验，所用肺癌干细胞株如下：
人肺癌细胞PC9购自ATCC，ATCC编号为32727。
将人肺癌细胞PC9进行体外成球培养，使该肺癌干细胞已保持未分化状态3个月，并且Western blot和流式结果显示体外成球富集的肺癌干细胞高表达ALDH1和CD44。另外通过慢病毒转染高表达Oct4-GFP和Nanog-GFP，Western blot发现Oct4和Nanog高表达后，CD44和ALDH1蛋白表达水平也相应的提高，免疫荧光结果也显示CD44和ALDH1定位于Oct4+和Nanog+的细胞，提示该类细胞具有肺癌干细胞特征。
人肺癌干细胞PC9-Nanog和PC9-Oct4弃掉原细胞培养液，加入3mL PBS洗涤2次，后加入500μL 0.25％胰蛋白酶37℃消化3min，加入3mL完全培养基终止消化。用移液器轻轻吹打细胞，制成单细胞悬液，转移至15mL离心管中，800rpm离心4min，弃去上清液，向离心管中加入6mL完全培养液，吹打混匀，计数制成每毫升3×105个的单细胞悬液，每孔90μL加入到96孔板中(外圈不加)，最终每孔3000个，后将96孔板放入37℃，5％CO2恒温培养箱内培养24h。
将本发明化合物AAP-1、AAP-2、AAP-3、AAP-4、AAP-5、AAP-6各1mg用DMSO制成10mM的储备液，存放于4℃冰箱内。之后取储备液用培养基稀释为10μM单位的供试品溶液。在96孔板上的终浓度为10μM，并且3倍稀释加入孔板，最后加入孔板的发明化合物供试品溶液浓度为10μM、3.3μM、1.1μM、0.33μM。后将已加好化合物的96孔板放入37℃，5％CO2培养箱内培养72h。72h后每孔加入10μL的CCK-8溶液，40min～60min后用酶标仪检测450nM处的吸光度即OD值。测得各组细胞OD值后计算细胞活力。
细胞活力(％)＝(加药组OD值-空白组OD值)/(空白对照组OD值-空白组OD值)×100％
其中空白对照组未添加本发明的化合物，其他步骤相同。
同时以阳性对照药顺铂和Aaptamine作为对照组进行体外抗肿瘤活性实验，处理方法同本发明的化合物。
化合物活性数据如表7所示：
表7化合物AAP-1～AAP-6以及对照组化合物对肿瘤细胞的半数有效抑制浓度(μM)
Figure GDA0002595423930000111
由表7可见，本发明的化合物AAP-1～AAP-6对两株肺癌干细胞表现出较好的抑制作用，其IC50值在1.04-9.77μM，优于阳性对照药顺铂和Aaptamine。
本发明为研制新的抗肺癌药提供了新的先导化合物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (11)

1.一种苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐，所述的化合物的结构如通式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002611708110000011
式(Ⅰ)中，R1、R2和R3独立地为氢、C1～4烷基或C1～4烷酰基；
R4和R5中一个为苯环或取代的苯环，另一个为氢、苯环或取代的苯环，取代的苯环上的取代基为羟基、氰基、氨基、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷胺基、C1～4烷酰基或C1～4烷氧酰基。
2.如权利要求1所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐，其特征在于，R1、R2为甲基，R3为氢。
3.如权利要求2所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐，其特征在于，取代的苯环为单取代的或双取代的苯环。
4.如权利要求2所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐，其特征在于，所述的卤素为氟、氯或溴；所述的C1～4烷基为甲基或异丙基；所述的C1～4烷氧基为甲氧基。
5.如权利要求1所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物为：
Figure FDA0002611708110000012
Figure FDA0002611708110000021
6.如权利要求1所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为有机酸盐或无机酸盐。
7.如权利要求6所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐，其特征在于，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸。
8.如权利要求6所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐，其特征在于，所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
9.一种合成权利要求1～5任一项所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物的方法，其包括如下步骤：
(a)中间体A与Br2在DMF中室温反应12小时，进行溴取代反应得到单溴代或双溴代的中间体；
(b)步骤(a)制得的中间体与苯硼酸或取代的苯硼酸在Pd(dppf)Cl2和NaHCO3存在下，在二氧六环:H2O＝3:1中反应得到式(Ⅰ)的化合物；
中间体A和式(Ⅰ)的化合物如下所示：
Figure FDA0002611708110000022
其中，R1、R2和R3独立地为氢、C1～4烷基或C1～4烷酰基；R4和R5中一个为苯环或取代的苯环，另一个为氢、苯环或取代的苯环，取代的苯环上的取代基为羟基、氰基、氨基、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷胺基、C1～4烷酰基或C1～4烷氧酰基；取代的苯硼酸的苯环取代基为羟基、氰基、氨基、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷胺基、C1～4烷酰基或C1～4烷氧酰基。
10.权利要求1～8任一项所述的苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的应用为在制备抗肺癌药物中的应用。
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