CN109867709B - 具有抗肿瘤作用的甘草次酸系列衍生物(toga-x)的制备方法和应用 - Google Patents
具有抗肿瘤作用的甘草次酸系列衍生物(toga-x)的制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一类具有结构通式1的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明组合物对肝癌和宫颈癌细胞系(HepG‑2和Hela)具有显著地抑制作用；但对正常细胞(MDCK)毒性较小。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体涉一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的多发病，是全世界主要的公共卫生问题。当前临床上化学药物治疗，经历了半个多世纪的发展和完善后依然是综合治疗的主要手段。但其选择性差，在杀死肿瘤细胞的同时，也大量杀死增殖期的正常细胞等缺点，导致严重的毒副作用。研究显示，以中药活性成分为先导化合物进行结构改造和发现新药是目前国内外药物化学研究的热点。例如喜树碱，长春碱，紫杉醇等从天然产物中提取的化合物，具有非常强的抗癌作用，其衍生物在临床上的使用也具有明显成效，这为我们在天然化合物中寻找抗癌药物提供了重要依据和理论基础。
甘草有效成分甘草次酸具有较好的肝靶向潜能。甘草次酸具有良好的保肝解毒及一定的抗癌作用，并能促进癌细胞凋亡，同时它还具有较强的肝分布特征和肝细胞靶向性。日本学者发现肝细胞膜组分中含有丰富的甘草次酸结合位点，国内学者也发现肝细胞膜上具有甘草次酸特异性结合受体。因此，甘草次酸开始作为肝靶向载体应用。
本发明以具有抗肿瘤、抗肝病生物活性的甘草次酸(GA)，天然药物川芎嗪(TMP)及各种氨基酸为起始原料，进行化学拼合合成本发明化合物。对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其肝癌)方面展开，分别测试了类似物对4种癌症细胞系(HepG-2、Hela、BGC-823、A549)及正常细胞系(MDCK)的细胞毒活性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物。
本发明的目的之二是提供通式化合物1的制备方法。
本发明的目的之三是提供通式化合物1在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的之四是提供一种具有抗肿瘤作用的药物组合物。
本发明化合物编号及结构式如下：
本发明化合物按如下方法制备：
化合物TOGA的制备方法：将甘草次酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在碱性条件下生成TOGA。
化合物TOGA-X1的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-甘氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X1。
化合物TOGA-X2的制备方法：将化合物TOGA-X1溶于有机溶剂中，在脱保护剂的作用下生成TOGA-X2。
化合物TOGA-X3的制备方法：将将TOGA溶于有机溶剂，与Ac-L-甘氨酸在在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X3。
化合物TOGA-X4的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-丙氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X4。
化合物TOGA-X5的制备方法：将化合物TOGA-X4溶于有机溶剂中，在脱保护剂的作用下生成TOGA-X5。
化合物TOGA-X6的制备方法：将将TOGA溶于有机溶剂，与Ac-L-丙氨酸在在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X6。
化合物TOGA-X7的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-脯氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X7。
化合物TOGA-X8的制备方法：将化合物TOGA-X7溶于有机溶剂中，在脱保护剂的作用下生成TOGA-X8。
化合物TOGA-X9的制备方法：将将TOGA溶于有机溶剂，与Ac-L-脯氨酸在在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X9。
化合物TOGA-X10的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-肌氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X10。
化合物TOGA-X11的制备方法：将化合物TOGA-X10溶于有机溶剂中，在脱保护剂的作用下生成TOGA-X8。
化合物TOGA-X12的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-亮氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X12。
化合物TOGA-X13的制备方法：将化合物TOGA-X12溶于有机溶剂中，在脱保护剂的作用下生成TOGA-X13。
化合物TOGA-X14的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-异亮氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X14。
化合物TOGA-X15的制备方法：将化合物TOGA-X14溶于有机溶剂中，在脱保护剂的作用下生成TOGA-X15。
化合物TOGA-X16的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-苯丙氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X16。
化合物TOGA-X17的制备方法：将化合物TOGA-X16溶于有机溶剂中，在脱保护剂的作用下生成TOGA-X17。
TOGA-X1-TOGA-X17合成路线
试剂和条件：(a)CCl4，NBS，hv，reflux，2h；(b)DMF，K2CO3，2h；(c)CH2Cl2权利要求1所示氨基酸，EDCI，DMAP.
本发明化合物具有明显抑制肿瘤细胞系(HepG-2、Hela、BGC-823、A549)生长的活性。其中，化合物TOGA-X4抗肿瘤活性优于原料药TOGA及阳性药顺铂，其细胞毒活性明显降低，具有良好的选择性。
实验例 MTT法观察本发明组合物TOGA-X系列化合物对癌细胞及犬肾上皮细胞的增殖影响。
1.仪器与材料
Thermo 3111型CO2培养箱；HFsafe生物安全柜；Multiskan GO酶标仪；京立牌LD5-2B型台式低速离心机；Olympus IX71倒置荧光显微镜改良型DMEM培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、噻唑蓝、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；Amresco二甲基亚砜(DMSO)；
人肝癌细胞系HepG-2；人胃癌细胞系BCG-823；人宫颈癌细胞系Hela；人肺癌细胞系A549；犬肾上皮细胞系MDCK。
实验药物：本发明化合物TOGA，TOGA-X1-TOGA-X17；阳性药物注射用顺铂(301001CF；齐鲁制药有限公司)。
2.方法
2.1不同细胞株的培养
HepG-2、BCG-823、Hela、A549、MDCK细胞培养在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中温育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
2.2初筛细胞抑制率
取对数生长期的HepG-2、BCG-823、Hela、A549、MDCK细胞，以3×103/孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％ CO2的湿化培养箱中37℃培养24h。每孔分别加入100μL待测化合物，使每孔浓度分别为15μM和30μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度重复3孔，细胞对照组和空白对照组重复3孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μLMTT孵育4h，弃去上清，再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值并记录结果，抑制率/％＝[1-(A给药-A空白)/(A正常-A空白)]×100％。将30μM浓度下，抑制率大于50％的化合物进行复筛并计算IC50值。
2.3复筛细胞抑制率
操作方法如2.2项，取对数生长期的HepG-2、BCG-823、Hela、A549、MDCK细胞，以3×103/孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％ CO2的湿化培养箱中37℃培养24h；每孔分别加入100μL待测化合物，使最终浓度分别为150、50、16.67、5.56、1.85、0.62μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度重复4孔，细胞对照组和空白对照组重复3孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μL MTT孵育4h，弃去上清，再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值，记录结果，并计算化合物的IC50值，细胞抑制率(％)＝[1-(A给药-A空白)/(A正常-A空白)]×100％。
3.结果
3.1本发明化合物TOGA，TOGA-X1-TOGA-X17，阳性药物注射用顺铂对4种肿瘤细胞系(HepG2、BCG-823、Hela、A549)及犬肾上皮细胞(正常细胞)MDCK的IC50值如表1所示。
由表1可以看出，化合物TOGA-X2及TOGA-X5对各种癌细胞均表现出较好的抑制肿瘤细胞增殖活性；且与均强于结构修饰前的TOGA，甚至优于顺铂，但同时其对正常细胞的杀伤作用也较强；而化合物TOGA-X1及TOGA-X4表现出对HepG2细胞及Hela细胞显著地抑制作用，且对正常细胞杀伤作用小，具有一定的特异性与专属性。
通过活性对比，发现3位连接Boc-L-甘氨酸，Boc-L-丙氨酸，Boc-L-脯氨酸的结构活性均强于脱保护基后直接连接L-甘氨酸，L-丙氨酸，L-脯氨酸的活性，且具有较低的细胞毒性，是后续实验研究的重点。
表1 TOGA系列衍生物对不同肿瘤细胞株的IC50值
注明：“ND”：未能测出IC50值。
4.结论
本发明化合物表现出抑制肿瘤细胞系(HepG2、Hela、BGC-823，A549，)及正常细胞MDCK增殖的活性。其中，化合物TOGA-X1及TOGA-X4对HepG2、Hela细胞的抑制效果优于阳性药顺铂，且细胞毒性较低，表明该类化合物可作为抗肿瘤药物的研究重点。
具体实施方式
实施例1 化合物2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(化合物1)的制备
按“《中间体2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成工艺优化》.绪扩，王鹏龙，韩秋俊，等.安徽医药，2013，17(9)：1467-1470”方法制备。称取20.00g(0.15mol)无水川芎嗪、23.54g NBS N-溴代丁二酰亚胺(0.15mol，用前研细)置于250mL三颈瓶，100mL CCl4作为反应溶剂，4盏85W白炽灯照射，95℃回流反应1h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝3∶1]检测反应基本完全；冷却后滤过，收集滤液，减压回收溶剂，得紫红色粘稠状液体(含量按60％计)。HRMS(ESI)m/z：216.00135[M+H]+，calcd.for C8H11BrN2 216.00851。
实施例2 化合物TOGA-X1的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Boc-L-甘氨酸，1.65mmolEDCI，0.413mmolDMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X1：Yeild90％，white solid，m.p.114.4-115.1℃.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.54(s，1H，H-12)，5.23(d，2H，CH2-2’)，4.57(m，1H，H-3)，3.90(m，2H，-NHCH 2)，2.54，2.53，2.51(s，each，3*-CH3，吡嗪环上甲基)，2.21-1.03(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.56(brs，3*CH3，氨基酸上甲基)，1.19，1.15，1.11(s，each，3*CH3)，0.87(brs，3*CH3)，0.79(s，CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.93(-CO-)，176.21(-OCOCH2-)，170.27(-CO-)，170.04(-CO-)，169.21(-CH＝C-)，155.78，128.63(-CH＝C-)，82.11(-OCOCH-)，80.01，64.81，55.14(-CH2NH-)，48.18，45.48，44.31，43.29，42.81，41.19，38.84，38.28，37.83，37.02，32.79，31.97，31.28，28.64，28.55，28.47，28.21，28.04，26.60，26.54，23.68，23.50，18.81，17.49，16.79，16.54.吡嗪环：151.05，149.60，148.35，145.32，61.79(-OCOCH2-)，21.58，21.38，20.43.HRMS(ESI)m/z：762.49902[M+H]+，calcd.for C45H67N3O7
实施例3 化合物TOGA-X2的合成
取200mg(0.262mmol)TOGA-X1，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应，待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TOGA-X2：Yeild 65％，whitesolid，m.p.110.3-111.0℃.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.54(s，1H，H-12)，5.20(d，2H，CH2-2’)，4.56(m，1H，H-3)，3.44(m，2H，-NH2CH 2-)，2.62，2.51(d，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.32-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.34(s，CH3)，1.18，1.14，1.11(s，each，3*CH3)，0.86(brs，2*CH3)，0.79(s，CH3)13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.08(-CO-)，I76.34(-OCOCH2-)，174.02(-CO-)，169.36(-CH＝C-)，128.74(-CH＝C-)，81.73(-OCOCH-)，65.05，55.25(-CH2NH2)，48.27，45.60，44.42，44.19，43.40，41.29，38.97，38.40，37.95，37.15，32.90，32.08，31.39，28.75，28.67，28.36，26.71，26.65，23.85，23.62，18.91，17.61，16.95，16.66.吡嗪环：151.47，149.40，148.74，145.15，61.91(-OCOCH2-)，21.95，21.72，20.79.HRMS(ESI)m/z：646.45905[M+H]+，calcd.for C40H59N3O5
实施例4：化合物TOGA-X3的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Ac-L-甘氨酸，1.65mmolEDCI，0.413mmolDMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应：将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X3：Yeild88％，white solid，m.p.169.8-170.7℃.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.53(s，1H，H-12)，5.24(d，2H，CH2-2’)，4.33(m，1H，H-3)，4.03(m，2H，-NHCH 2)，2.63，2.52，2.36(s，cach，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.18(s，3H，氨基酸上甲基)2.01-1.01(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)1.35，1.25，1.18，1.14，1.10，0.86，0.77(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.97(-CO-)，176.26(H3CCO-)，170.28(-CO-)，170.06(-OCOCH2-)，169.33(-CH＝C-)，128.67(-CH＝C-)，82.52(-OCOCH-)，64.89，55.20(-CH2NH-)，48.23，45.54，44.37，43.36，41.86，41.26，38.89，38.34，37.89，37.09，32.84，32.03，31.35，29.90，29.48，28.70，28.61，28.29，26.66，26.60，23.75，23.58，18.87，17.56，16.83，16.59.吡嗪环：151.19，149.62，148.45，145.32，61.84(-OCOCH2-)，21.65，21.49，20.53.HRMS(ESI)m/z：704.45795[M+H]+，calcd.for C42H61N3O6
实施例5：化合物TOGA-X4的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Boc-L-丙氨酸，1.65mmolEDCI，0.413mmolDMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X4：Yeild90％，white solid，m.p.107.8-108.7℃.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.53(s，1H，H-12)，5.22(d，2H，CH2-2’)，4.55(m，1H，H-3)，4.29(d，1H，-NHCH-)，2.54，2.53，2.51(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.32-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.54(brs，3*CH3，氨基酸上甲基)，1.34，1.18，1.15，1.11(s，each，4*CH3)，0.87(d，2*CH3)，0.79(s，CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ 199.98(-CO-)，176.27(-OCOCH2-)，173.24(-OCOCH-)，169.29(-CH＝C-)，155.26，128.70(-CH＝C-)，81.88(-OCOCH-)，79.89，64.87，55.21(-CH2NH-)，49.78，48.25，45.56，44.39，43.37，41.26，38.91，38.44，37.91，37.11，32.88，32.05，31.36，28.72，28.63，28.56，28.26，26.68，26.62，23.76，23.58，19.17，19.04，18.89，17.56，16.94，16.87，16.60.吡嗪环：151.11，149.67，148.39，145.45，61.87(-OCOCH2-)，21.66，21.48，20.49.HRMS(ESI)m/z：776.51532[M+H]-，calcd.for C46H59N3O7
实施例6：化合物TOGA-X5的合成。
取200mg(0.257mmol)TOGA-X4，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应，待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TOGA-X5：Yeild 70％，whitesolid，m.p.180.8-181.6℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.54(s，1H，H-12)，5.20(dd，H，CH2-2’)，4.53(m，1H，H-3)，3.57(m，1H，-NH2CH-)，2.79-1.02(21H，三萜母核上甲基和亚甲基)，2.57，2.54，2.52(吡嗪环上甲基，s，3*CH3)，1.34(m，2*CH3)，1.18，1.15，1.11(s，each，3*CH3)，0.91，0.88(s，eaGh，2*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.37(-CO-)，176.63(-OCOCH2-)，173.39(-OCOCH-)，169.63(-CH＝C-)，129.04(-CH＝C-)，81.76(-OCOCH-)，65.34，55.54(-CHNH2)，50.84，48.56，45.89，44.72，43.70，41.59，39.25，38.78，38.25，37.46，33.21，32.38，31.69，29.04，28.97，28.63，27.01，26.95，24.12，23.92，22.24，22.01，17.90，17.31，16.94.吡嗪环：151.75，149.68，149.03，145.45，62.20(-OCOCH2-)，21.15，21.09，19.22.HRMS(ESI)m/z：676.46381[M+H]+，calcd.for C41H60N3O5
实施例7：化合物TOGA-X6的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Ac-L-丙氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmolDMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X6：Yeild88％，white solid，m.p.235.5-236.0℃.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.54(d，1H，H-12)，5.21(m，2H，CH2-2')，4.56(m，1H，-NHCH-)，4.52(m，1H，H-3)，2.52(m，9H，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.32-0.99(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)2.00(s，CH3，氨基酸上甲基)，1.33，1.18，1.15，1.11(s，each，4*CH3)，0.87(d，6H，2*CH3)，0.79(s，CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.61(-CO-)，175.94(-OCOCH2-)，172.79(-CO-)，168.94(-CH＝C-)，128.36(-CH＝C-)，81.95(-OCOCH-)，64.56，54.87(-CH2NH-)，48.35，48.08，47.91，45.22，44.05，43.04，40.94，38.55，38.10，37.57，36.78，32.53，31.71，31.02，28.38，28.29，27.93，26.35，26.28，23.43，23.26，23.12，18.77，18.55，17.23，16.59，16.48，16.25.吡嗪环：150.80，149.32，148.09，145.11，61.51(-OCOCH2)，21.33，21.18，20.18.HRMS(ESI)m/z：718.47345[M+H]+，calcd.for C43H63N3O6
实施例8：化合物TOGA-X7的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Boc-L-脯氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压农缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X7：Yeild 86％，white solid，m.p.197.3-198.1℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.54(s，1H.H-12)，5.27(m，2H，CH 2-2’).4.54(d，1H，-NCH-)，4.28(dd，1H，H-3)，2.57，2.55，2.52(s，each，9H，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.32-1.03(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.42(s，3H，CH3，氨基酸上甲基)，1.34，1.19，1.15，1.11，1.06，0.86，0.79(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.97(-CO-)，176.20(-OCOCH2-)，172.97(-OCOCH-)，169.24(-CH＝C-)，154.03(-CO-)，128.63(-CH＝C-)，81.20(-OCOCH-)，79.68，61.81，59.55(-CH2NH-)，55.15，48.18，46.59，46.42，45.49，44.32，43.29，41.17，38.82，38.28，37.83，37.02，32.80，31.98，31.28，30.34，28.65，28.54，28.34，28.08，26.59，26.54，24.46，23.74，23.63，23.50，18.81，17.48，16.86，16.77，16.52.吡嗪环：149.01，147.23，146.08，145.01，64.69(-OCOCH2-)，21.58，21.35，20.20.HRMS(ESI)m/z：802.52966[M+H]+，calcd.for C48H71N3O7
实施例9：化合物TOGA-X8的合成。
取200mg(0.249mmol)TOGA-X7，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应，待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TOGA-X8：Yeild 80％，whitesolid，m.p.202.9-203.4℃.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.53(s，1H，H-12)，5.20(dd，2H，CH 2-2’)，4.57(m，1H，H-3)，3.81(s，1H，-NHCH-)，3.01，2.79，2.50(m，9H，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.32，-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.33，1.18，1.15，1.10，0.88，0.86，0.78(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.91(-CO-)，176.22(-OCOCH2-)，174.71(-OCOCH-)，169.18(-CH＝C-)，151.34(-CO-)，128.62(-CH＝C-)，81.50(-OCOCH-)，61.77，60.20，55.10(-CHNH2)，48.14，46.94，45.47，44.30，43.27，41.17，38.82，38.38，38.26，37.83，37.02，32.78，31.96，31.27，30.44，28.62，28.55，28.26，26.59，26.53，25.44，23.71，23.50，18.80，17.48，16.89.16.51.吡嗪环：151.34，149.27，148.61，145.02，64.92(-OCOCH2-)，21.83，21.60，20.67.HRMS(ESI)m/z：702.47864[M+H]-，calcd.for C43H63N3O5
实施例10：化合物TOGA-X9的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Ac-L-脯氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmolDMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X9：Yeild90％，white solid，m.p.197.5-198.3℃.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.53(brs，1H，H-12)，5.20(dd，2H，CH 2-2’)，4.54(m，1H，-NCH-)，4.50(m，1H，H-3)，3.11，2.79，2.52(m，9H，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.32-0.99(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，2.17(m，3H，CH3，氨基酸上甲基)，1.33，1.18，1.14，1.10，0.86，0.83，0.78(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.71(-C0-).175.95(-OCOCH2-)，171.89(-OCOCH-)，168.86(-CH＝C-)，128.36(-CH＝C-)，80.99(-OCOCH-)，64.65，60.60，58.98(-CH2NH-)，54.84，47.89，46.15，45.23，44.04，43.03，40.90，38.54，37.96，37.57，36.77，32.54，31.70，31.50，31.02，29.54，28.37，28.29，27.81，26.32，24.67，23.34，23.24，22.72，18.55，17.19，16.53，16.22.吡嗪环：150.89，149.21，148.18，144.98，61.51(-OCOCH2-)，22.21.21.36，20.33.HRMS(ESI)m/z：744.48926[M+H]+，calcd.for C45H65N3O6
实施例11：化合物TOGA-X10的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Boc-L-肌氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X10：Yeild 89％，white solid，m.p.125.5-126.3℃.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ5.53(s，1H，H-12)，5.20(dd，2H，CH 2-2’)，4.56(dd，1H，-NCH-)，3.92(dd，1H，H-3)，2.53，2.52，2.50(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.32-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.46，1.42，1.38(s，each，3*CH3，氨基酸上甲基)，1.31，1.18，1.14，1.11(s，each，4*CH3)，0.87(d，2*CH3)，0.79(s，CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.04(-CO-)，176.30(-OCOCH2-)，169.98(-OCOCH-)，169.34(-CH＝C-)，155.66，128.71(-CH＝C-)，81.81(-OCOCH-)，80.35，64.93，55.23(-CH2NH-)，51.55，50.94，48.26，45.57，44.40，43.38，41.27，38.93.38.31，37.92，37.11，35.87，32.88，32.06，31.37，28.73，28.64，28.54，28.34，26.68，26.63，23.83，23.59，18.89，17.60，16.98，16.90，16.63.吡嗪环：151.22，149.57，148.51，145.35，61.88(-OCOCH2-)，21.74，21.68，20.59.HRMS(ESI)m/z：776.51929[M+H]+，calcd.forC47H71N3O7
实施例12：化合物TOGA-X11的合成。
取200mg(0.258mmol)TOGA-X10，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应，待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TOGA-X11：Yeild 78％，whitc solid，m.p.154.2-154.7℃1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.53(s，1H，H-12).5.20(dd，2H，CH 2-2’)，4.58(dd，1H，H-3)，3.41(s，1H，-NHCH-)，2.52，2.50，249(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.32-1.01(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.33，1.18，1.14，1.10(s，each，4*CH3)，0.87(brs，6H，2*CH3)，0.78(s，CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.01(-CO-)，176.30(-OCOCH2-)，171.56(-OCOCH-)，169.30(-CH＝C-)，128.69(-CH＝C-)，81.75(-OCOCH-)，65.00，55.21(-CHNH2)，52.53，48.23，45.55，44.38，43.36，41.25，38.94，38.32，37.91，37.11，35.90，32.87，32.04，31.35，28.70，28.63，28.31，26.67，26.61，23.83，23.57，18.88，17.58，16.92，16.60.吡嗪环：151.42，149.35，148.70，145.11，61.86(-OCOCH2-)，21.90，21.67，20.74.HRMS(ESI)m/z：676.46674[M+H]-，calcd.for C41H61N3O5
实施例13：化合物TOGA-X12的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Boc-L-亮氨酸，1.65mmolEDCI，0.413mmolDMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X12：Yeild92％，white solid，m.p.125.7-127.2℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.52(s，1H，H-12)，5.19(dd，2H，CH 2-2’)，4.52(dd，1H，-NHCH-)，4.27(dd，1H，H-3)，2.51，2.49，2.48(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.31-1.03(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.42(s，3*CH3，氨基酸上甲基)，1.32，1.17，1.14，1.09，0.87，0.85，0.79(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.65(-CO-)，175.93(-OCOCH2-)，172.97(-OCOCH-)，168.89(-CH＝C-)，155.22，128.34(-CH＝C-)，81.46(-OCOCH-)，79.50，64.62，54.87(-CH2NH-)，52.40，47.87，45.19，44.02，43.00，41.89，40.89，38.54，37.99，37.55，36.74，32.51，31.68，31.00，28.35，28.26，28.20，27.96，26.31，26.26，24.70，23.38，23.21，22.82，22.58，21.74，18.52，17.19，16.62，16.52，16.22.吡嗪环：151.04，149.02，148.30，144.77，61.50(-OCOCH2-)，21.52，21.31，20.36.HRMS(ESI)m/z：840.54681[M+H]，calcd.for C49H75N3O7
实施例14：化合物TOGA-X13的合成。
取200mg(0.238mmol)TOGA-X12，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应，待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TOGA-X13：Yeild 65％，white solid，m.p.104.8-106.3℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.54(s，1H，H-12)，5.20(dd，2H，CH 2-2’)，4.56(m，1H，H-3)，3.48(s，1H，-NH2CH-)，2.51(d，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.33-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.18，1.15，1.11，0.94，0.89，0.87，0.79(s，each，7*CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.06(-CO-)，176.33(-OCOCH2-)，169.31(-CH＝C-)，128.73(-CH＝C-)，81.49(-OCOCH-)，65.03，55.25(-CHNH2)，53.38，48.25.45.58，44.40，44.08，43.39，41.27，38.94，38.41，37.93，37.13，32.90，32.07，31.38，28.73，28.66，28.39，26.69，26.64，25.08，23.80，23.61，23.28，23.04，22.04，18.90，17.59，17.05，16.61.吡嗪环：151.45，149.38，148.72，145.13，61.88(-OCOCH2-).21.93，21.70，20.77.HRMS(ESI)m/z：718.50946[M+H]-，calcd.for C44H67N3O5
实施例15：化合物TOGA-X14的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Boc-L-异亮氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X14：Yeild 85％，white solid，m.p.121.0-121.2℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.53(s，1H，H-12)，5.20(dd，2H，CH 2-2’)，4.54(dd，1H，-NHCH-)，4.25(m，1H，H-3)，2.53，2.52，2.50(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基).2.32-，1.43(s，3*CH3，氨基酸上甲基).1.33，1.18，1.15，1.11，0.88，0.87，0.79(s，each，7*CH3).2.33-1.05(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)200.02(-CO-)，176.31(-OCOCH2-)，172.24(-OCOCH-)，169.26(-CH＝C-)，155.86，128.73(-CH＝C-)，82.15(-OCOCH-)，79.85，64.96，58.73(-CH2NH-)，55.28.48.26，45.58，44.41，43.39，41.28，38.94，38.27，38.23，37.93，37.11，32.91.32.07，31.38，28.73，28.65，28.60，28.31.26.69，26.64，26.27.24.96，23.85，23.59，18.91.17.60，17.09，16.59，15.97，14.74.11.92.吡嗪环：151.28，149.56，148.56，145.32，61.88(-OCOCH2-)，21.79，21.69，20.64.HRMS(ESI)m/z：818.56726[M+H]+，calcd.for C49H75N3O7
实施例16：化合物TOGA-X15的合成。
取200mg(0.244mmol)TOGA-X14，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应，待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TOGA-X15：Ycild 75％，white solid，m.p.219.0-220.3℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.54(d，1H，H-12)，5.20(dd，2H，CH 2-2’)，4.55(m，1H，H-3)，2.51(d，3*CH3，吡嗪环上甲基).2.33-1.05(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.38，1.21，1.11，1.05(s，cach，4*CH3)，0.95(brs，2*CH3)0.79(s，CH3).13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ(ppm)199.95(-CO-)，176.22(-OCOCH2-)，175.26(-OCOCH-)，169.19(-CH＝C-)，128.64(-CH＝C-)，81.47(-OCOCH-).64.93，59.87(-CHNH2)，55.19，48.16，45.48，44.31，43.29，41.18，38.86，38.20，37.84，37.03，32.82，31.97，31.28，28.63，28.56，28.26，26.60，26.55，26.35，24.45，23.76，23.50，18.81，17.51，17.05，16.49，16.09，11.86.吡嗪环：151.35，149.27，148.62，145.04，61.79(-OCOCH2-)，21.83.21.60，20.67.HRMS(ESI)m/z：776.51929[M+H]+，calcd.for C44H67N3O5
实施例17：化合物TOGA-X16的合成。
称取500mg(0.826mmol)TOGA、1.00mmol Boc-L-肌氨酸，1.65mmol EDCI，0.413mmol DMAP置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，常温搅拌过夜，TLC监测TOGA基本反应完全，停止反应；将反应液转移至分液漏斗，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体，即TOGA-X16：Yeild 92％，whitc solid，m.p.124.8-126.3℃ 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.23(d，2H，苯环上的氢)，7.17，7.16，7.14(s，each，H，苯环上的氢)，5.54(s，1H，H-12)，5.21(dd，2H，CH 2-2’)，5.01(dd，1H，-NHCH-)，4.88(d，1H，H-3)，2.50(brs，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.17-1.02(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.42(brs，3*CH3，氨基酸上甲基)，1.39，1.35，1.33，1.18，1.13，0.89(s，each，7*CH3).13C-NMR(126 MHz，CDCl3)δ(ppm)200.03(-CO-)，176.31(-OCOCH2-)，171.99(-OCOCH-)，169.34(-CH＝C-)，155.28，136.33，129.71(-CH＝C-)，129.61，128.76，128.71，128.66，127.18(-C6H5氨基酸苯环上的碳)，82.39(-OCOCH-)，80.01，64.97，55.24(-CH2NH-)，55.21，54.87，54.68，48.26，45.56，44.40，43.37，41.27，38.92，38.29，37.92，37.07，32.87，32.06，31.37，28.72，28.64，28.55，28.24，26.68，26.63，23.66，23.58，18.89，17.56，16.92，16.85，16.58.吡嗪环：151.35，149.49，148.63，145.23，61.87(-OCOCH2-)，21.85，21.69，20.69.HRMS(ESI)m/z：852.54681[M+H]+，calcd.for C52H73N3O7
实施例18：化合物TOGA-X17的合成。
取200mg(0.234mmol)TOGA-X16，溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入500uL三氟乙烷，半小时后将冰浴撤去，每半小时监测一次反应，待反应基本完成时，将反应液用饱和碳酸氢钠中和，pH呈中性时依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，减压浓缩后将产物于硅胶柱上分离[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1]得白色固体即TOGA-X17：Yeild 68％，white solid，m.p.112.0-112.7℃.1H-NMR(500 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.23(s，3H，苯环上的氢)，7.21(s，2H，苯环上的氢)，5.54(s，1H，H-12)，5.17(d，2H，CH 2-2’)，4.54(d，1H，H-3)，2.52，2.50，2.50(s，each，3*CH3，吡嗪环上甲基)，2.35-1.01(21H，三萜母核上亚甲基和次甲基的氢)，1.25，1.19，1.15，1.13，1.11，0.85，0.79(s，each，7*CH3).13C-NMR(126 MHz，CDCl3)δ(ppm)199.69(-CO-)，175.96(-OCOCH2-)，174.46(-OCOCH-)，168.96(-CH＝C-)，137.25，129.27(-CH＝C-)，129.18，128.45，128.36，126.67(氨基酸苯环上的碳)，81.38(-OCOCH-)，64.67，56.05(-CHNH2)，54.89，47.90，45.22，44.04，43.02，41.04，40.92，38.59，38.00，37.57，36.76，32.53，31.71，31.02，28.37，28.29，27.94，26.33，26.28，23.41，23.23，18.54，17.21，16.65，16.59.16.25.吡嗪环：151.09，149.02，148.36，144.78，61.52(-OCOCH2-)，21.57，21.34，20.41.HRMS(ESI)m/z：752.49826[M+H]+，calcd.for C47H65N3O5
实施例19
取TOGA-X系列10g，加入(包括东干粉针剂和无菌分装干粉针剂)工艺制备成抗肿瘤药注射剂。
实施例20
取TOGA-X系列10g，加入片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)适当辅料，按片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)工艺制备成抗肿瘤药片剂。
实施例21
取TOGA-X系列10g，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成抗肿瘤药胶囊剂。
实施例22
取TOGA-X系列10g，加入孔剂(包括微乳、纳米孔等)适当辅料，按乳剂(包括微乳、纳米乳等)工艺制备成抗肿瘤药乳剂。
实施例23
取TOGA-X系列10g，加入颗粒剂适当辅料，按颗粒剂工艺制备成抗肿瘤药颗粒剂。
实施例24
取TOGA-X系列10g，加入缓释控释剂适当辅料，按缓释控释剂工艺制成抗肿瘤药缓释控释剂。
实施例25
取TOGA-X系列10g，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成抗肿瘤药口服液。
实施例26
取TOGA-X系列10g，加入脂质体剂型适当辅料，按脂质体工艺制备成抗肿瘤药脂质体剂型。
Claims (2)
1.具有抗肿瘤作用的化合物结构式如下：
2.如权利要求1所述化合物TOGA-X1、TOGA-X4和TOGA-X7在制备治疗肝癌和宫颈癌药物中的应用。
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| 氨基酸衍生技术对中药难溶性有效成分优化的研究进展;何忠梅等;《上海中医药杂志》;20151110;第49卷(第11期);第87-89页 * |
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