CN114213351A - 1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法 - Google Patents

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CN114213351A CN202111509273.5A CN202111509273A CN114213351A CN 114213351 A CN114213351 A CN 114213351A CN 202111509273 A CN202111509273 A CN 202111509273A CN 114213351 A CN114213351 A CN 114213351A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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Abstract

本发明提供了一种1,2,4,5‑四嗪化合物的合成方法。该合成方法包括：步骤S1，将底物A和底物B、水合肼、催化剂及第一反应溶剂混合并进行合环反应，得到中间体
Figure DDA0003404632670000011
其中底物A为腈类化合物
Figure DDA0003404632670000012
底物B为腈类化合物

Description

1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法。
背景技术
1,2,4,5-四嗪化合物可以作为生物正交耦合剂，还可以应用在基因靶向蛋白标记，基于纳米粒子的临床诊断，细胞内小分子成像，体内成像等医疗相关领域。此外，在材料科学、配位化学和专业爆炸领域也有重要的应用。因此，1,2,4,5-四嗪化合物的合成受到越来越多的关注。
目前应用较广的1,2,4,5-四嗪化合物合成方法主要分为两步，首先是利用腈类化合物和水合肼之间进行缩合反应，形成缩合中间体；其次利用亚硝酸钠和盐酸的氧化中间体，得到1,2,4,5-四嗪化合物。然而，该方法只适合实验室制备，因亚硝酸钠在氧化过程中会释放有毒氮氧化物气体，在大量生产过程中非常难以控制，易造成环境污染。此外，使用亚硝酸钠和盐酸也不利于目标产物的提纯分离，往往后处理工序复杂且昂贵。
因此，有必要提供一种环境友好、反应过程容易控制、后处理简单且利于放大生产的1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法，以解决现有技术中1,2,4,5-四嗪化合物合成过程中以释放有害气体、反应过程不易控制、后处理复杂等导致的不利于放大生产的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法，其具有式I所示结构：
Figure BDA0003404632660000011
式I中，R1为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基取代的C1～C4的烷基、硝基、羧基或羟基，R2为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C6～C12的取代或为取代的芳基；
合成方法包括以下步骤：步骤S1，将底物A和底物B、水合肼、催化剂及第一反应溶剂混合并进行合环反应，得到中间体
Figure BDA0003404632660000021
其中底物A为腈类化合物
Figure BDA0003404632660000022
底物B为腈类化合物
Figure BDA0003404632660000023
且底物A和底物B相同或不同；步骤S2，将中间体与第二溶剂混合后，向其中加入次氯酸钠溶液进行氧化反应，得到1,2,4,5-四嗪化合物。
进一步地，第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
进一步地，步骤S2包括：将中间体与第二溶剂混合后，控制体系温度≤20℃，然后以批次加入或滴加的方式向其中加入次氯酸钠溶液进行氧化反应，当检测到待反应体系中中间体消失后，停止加入次氯酸钠溶液，得到1,2,4,5-四嗪化合物。
进一步地，根据底物A的投料量，以每Kg底物A对应12～18L第二溶剂将中间体与第二溶剂混合；次氯酸钠溶液为质量浓度为8～15％的水溶液，且相对于每Kg中间体，次氯酸钠溶液的加入量为3～8Kg。
进一步地，待氧化反应结束后，步骤S2还包括将氧化反应得到的产物提纯的步骤，具体包括：将氧化反应得到的产物进行分液，得到有机相；水洗有机相后，减压浓缩，得到浓缩物；向浓缩物中加入乙醇，升温至固体溶解后，滴加水，得到溶解液；将溶解液进行冷却结晶、过滤、干燥，得到1,2,4,5-四嗪化合物。
进一步地，减压浓缩的过程中，控制温度≤45℃，压力≤-0.08MPa；优选地。向浓缩物中加入乙醇的过程中，浓缩物和乙醇的体积比为1:(2～5)；优选地，待加入乙醇之后，将体系升温至45～55℃以使固体溶解，然后滴加水，控制水的滴加量为浓缩物体积的2～5倍；优选地，将溶解液降温至0～10℃以进行冷却结晶。
进一步地，步骤S1中，当底物A和底物B不同时，底物A、底物B及水合肼的摩尔比为1:(8～12):(15～25)；当底物A和底物B相同时，底物A和底物B的总摩尔数和水合肼的摩尔数之比为1:(18～26)。
进一步地，第一溶剂为乙醇、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，催化剂选自三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、氯化镍中的一种或多种，更优选为三氟甲磺酸锌；优选地，催化剂与底物A的摩尔比为(0.3～1):1。
进一步地，步骤S1包括：将底物A、底物B、催化剂及第一反应溶剂混合，得到混合液；控制温度≤20℃，在搅拌的条件下，向混合液中滴加水合肼；加毕，将温度升温至55～65℃，反应18～25h，得到中间体物料；将中间体物料降温至0～10℃，保温搅拌0.5～1h，然后过滤，得到中间体；优选地，当R1为氨基取代的C1～C4的烷基时，在将底物A、底物B、催化剂及第一反应溶剂混合之前，步骤S1还包括对底物A中的氨基进行Boc基团保护的步骤。
进一步地，R1为氨基甲基或甲基，R2为甲基或甲基苯基。
不同于传统合成路线中采用亚硝酸钠和盐酸对中间体进行氧化制备1,2,4,5-四嗪化合物的工艺，本发明创造性地采用了次氯酸钠作为中间体的氧化剂制备得到了1,2,4,5-四嗪化合物。采用次氯酸钠，氧化过程中不会释放有毒的氮氧化物气体，因此本发明完全避免了严重污染大气的氮氧化物排放问题，也避免了工艺中大量放气现象。同时，利用本发明的氧化工艺，反应产物无需复杂提纯流程，比如不必采用复杂且昂贵的柱层析纯化工艺，采用经典重结晶即可得到较为纯净的1,2,4,5-四嗪化合物目标产物，节约了大量人工，提升了效率，简化了工艺操作性、提高了可控性。更重要的是，采用上述氧化工艺，目标产物的收率仍旧较高，氧化过程更容易控制，非常适合工业化大规模利用。
总之，本发明有效解决了现有技术中1,2,4,5-四嗪化合物合成过程中以释放有害气体、反应过程不易控制、后处理复杂等导致的不利于放大生产的问题。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
本发明的目的是提供一种环境友好、反应过程容易控制、后处理简单且利于放大生产的1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法。在一种典型的实施方式中，1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法，其中，1,2,4,5-四嗪化合物具有式I所示结构：
Figure BDA0003404632660000031
式I中，R1为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基取代的C1～C4的烷基、硝基、羧基或羟基，R2为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C6～C12的取代或为取代的芳基；
上述合成方法包括以下步骤：步骤S1，将底物A和底物B、水合肼、催化剂及第一反应溶剂混合并进行合环反应，得到中间体
Figure BDA0003404632660000041
其中底物A为腈类化合物
Figure BDA0003404632660000042
底物B为腈类化合物
Figure BDA0003404632660000043
且底物A和底物B相同或不同；步骤S2，将中间体与第二溶剂混合后，向其中加入次氯酸钠进行氧化反应，得到1,2,4,5-四嗪化合物。
不同于传统合成路线中采用亚硝酸钠和盐酸对中间体进行氧化制备1,2,4,5-四嗪化合物的工艺，本发明创造性地采用了次氯酸钠作为中间体的氧化剂制备得到了1,2,4,5-四嗪化合物。采用次氯酸钠，氧化过程中不会释放有毒的氮氧化物气体，因此本发明完全避免了严重污染大气的氮氧化物排放问题，也避免了工艺中大量放气现象。同时，利用本发明的氧化工艺，反应产物无需复杂提纯流程，比如不必采用复杂且昂贵的柱层析纯化工艺，采用经典重结晶即可得到较为纯净的1,2,4,5-四嗪化合物目标产物，节约了大量人工，提升了效率，简化了工艺操作性、提高了可控性。更重要的是，采用上述氧化工艺，目标产物的收率仍旧较高，氧化过程更容易控制，非常适合工业化大规模利用。
尤其是对于以上式I所示结构的1,2,4,5-四嗪化合物，采用本发明提供的合成方法能够更好地兼顾高收率、高纯度、工序简单高效易控制、环境友好等方面的优势。
总之，本发明有效解决了现有技术中1,2,4,5-四嗪化合物合成过程中以释放有害气体、反应过程不易控制、后处理复杂等导致的不利于放大生产的问题。
为了进一步提高氧化过程的稳定性，在一种优选的实施方式中，第二溶剂包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种，更优选采用乙酸乙酯作为第二溶剂。
在一种优选的实施方式中，上述步骤S2包括：将中间体与第二溶剂混合后，控制体系温度≤20℃，然后以批次加入或滴加的方式向其中加入次氯酸钠溶液进行氧化反应，当检测到待反应体系中的中间体消失后，停止加入次氯酸钠溶液，得到1,2,4,5-四嗪化合物。以上述工艺进行氧化中间体操作，反应过程更为安全高效，且以批次或滴加方式加入次氯酸钠溶液，也有利于更好地控制反应进程，更有利于避免反应原料过渡浪费。更优选地，根据底物A的投料量，以每Kg底物A对应12～18L第二溶剂将中间体与第二溶剂混合(此处第二溶剂的投料量根据底物A的投料量计算)；次氯酸钠溶液为质量浓度为8～15％的水溶液，且相对于每Kg中间体，次氯酸钠溶液的加入量为3～8Kg。
正如前文所述，由于本发明采用了次氯酸钠作为氧化剂，使得后处理更为简单，无需采用复杂昂贵的柱层析方式进行提纯。在一种优选的实施方式中，待氧化反应结束后，步骤S2还包括将氧化反应得到的产物进行提纯的步骤，具体包括：将氧化反应得到的产物进行分液，得到有机相；水洗有机相后，减压浓缩，得到浓缩物；向浓缩物中加入乙醇，升温至固体溶解后，滴加水，得到溶解液；将溶解液进行冷却结晶、过滤、干燥，得到1,2,4,5-四嗪化合物。采用次氯酸钠作为氧化剂，得到的产物中1,2,4,5-四嗪化合物目标产物与其他副产物、残留原料之间在结晶条件方面具有更大差异，使得采用冷却结晶方式即可得到纯度较高的目标产物。
为使提纯过程更为高效，同时进一步提高目标产物的纯度，在一种优选的实施方式中，减压浓缩的过程中，控制温度≤45℃，压力≤-0.08MPa；优选地。向浓缩物中加入乙醇的过程中，浓缩物和乙醇的体积比为1:(2～5)；优选地，待加入乙醇之后，将体系升温至45～55℃以使固体溶解，然后滴加水，控制水的滴加量为浓缩物体积的2～5倍。加入上述量的水更有利于调节不同组分的溶解度，从而更有利于目标产物的结晶析出。优选地，将溶解液降温至0～10℃以进行冷却结晶。
在一种优选的实施方式中，步骤S1中，当底物A和底物B不同时，底物A、底物B及水合肼的摩尔比为1:(8～12):(15～25)；当底物A和底物B相同时，底物A和底物B的总摩尔数和水合肼的摩尔数之比为1:(18～26)。根据底物A和B是否相同，将原料用量控制在上述范围内，更有利于反应正向进行，有利于进一步提高反应转化率和产品收率。
为了进一步提高步骤S1中的反应稳定性和选择性，在一种优选的实施方式中，第一溶剂为乙醇、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，催化剂选自三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、氯化镍中的一种或多种，更优选为三氟甲磺酸锌。采用三氟甲磺酸锌作为催化剂，有利于进一步提高产品收率。优选地，催化剂与底物A的摩尔比为(0.3～1):1。将催化剂用量控制在上述范围内，一方面反应更加高效，一方面也有利于避免原料过渡浪费，提高生产经济性。
在一种优选的实施方式中，上述步骤S1包括：将底物A、底物B、催化剂及第一反应溶剂混合，得到混合液；控制温度≤20℃，在搅拌的条件下，向混合液中滴加水合肼；加毕，将温度升温至55～65℃，反应18～25h，得到中间体物料；将中间体物料降温至0～10℃，保温搅拌0.5～1h，然后过滤，得到中间体。反应步骤和工艺条件按照上述方式进行，反应更为稳定高效。优选地，当R1为氨基取代的C1～C4的烷基时，在将底物A、底物B、催化剂及第一反应溶剂混合之前，步骤S1还包括对底物A中的氨基进行Boc基团保护的步骤。这样有利于防止活性较高的氨基被氧化，在实际合成过程中，可以在制备1,2,4,5-四嗪化合物之后进行脱保护处理，具体如下：1,2,4,5-四嗪化合物溶解于氯化氢的有机溶剂即可脱保护成盐。
上述合成方法适用于式I所示结构的1,2,4,5-四嗪化合物的合成，收率较高、环境友好、后处理简单、过程易于控制，特别是对于R1为氨基甲基或甲基、R2为甲基或甲基苯基的化合物，上述效果更为显著，放大生产更顺利。最优选地，上述1,2,4,5-四嗪化合物为
Figure BDA0003404632660000061
此处需说明的是，当制备
Figure BDA0003404632660000062
时，待滴加次氯酸钠溶液进行氧化后，直接过滤即可得到目标产物，无需提纯步骤，更为简便。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
需说明，本发明采用的原料均可商购。实施例中体积倍数均相对于底物A投加量而言，比如15vol，相当于每Kg底物A加入15L。
实施例1
Figure BDA0003404632660000063
依次向干燥洁净的50L玻璃反应釜中加入乙腈(4.77Kg，116.24mol，10eq)，乙醇(5.4Kg)，SM(2.7Kg，11.62mol，1.0eq)和三氟甲磺酸锌(1.69Kg，4.65mol，0.4eq)，开动搅拌，氮气置换3次。控温T≤20℃，滴加水合肼(14.55Kg，232.48mol，20eq)，滴毕，升温至55～65℃反应20h，将体系降温至0～10℃，保温搅拌0.5～1.0h，得到中间体浆料。体系过滤，滤饼用5～10vol水泡洗，滤饼转入乙酸乙酯中待氧化(36.45Kg，15vol)。
将上述得到的乙酸乙酯有机相转入50L玻璃反应釜中，控温T≤20℃，滴加次氯酸钠溶液(浓度10％，加入量为滤饼重量的约5倍)，待体系中固体消失且体系变成紫红色时停止滴加。分液，有机相用水洗一次(8.1Kg，3vol)，控温T≤45℃，P≤-0.08MPa减压浓缩乙酸乙酯，缩至剩余2～3vol后加入乙醇(4.3Kg，2vol)，再次浓缩至2～3vol后加入乙醇(4.3Kg，2vol)。
向体系中加入乙醇至～3vol，升温至45～55℃，搅拌至固体全溶，然后滴加水(8.1Kg，3vol)，保温45～55℃搅拌0.5～1.0h，将体系降温至0～10℃搅拌0.5～1.0h。过滤，滤饼用水/乙醇＝3/1泡洗(6.91Kg，1vol)，滤饼转入鼓风干燥箱中于30～40℃烘干至恒重，得紫红色固体1.2Kg，收率37％，纯度98.33％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),5.01(bs,1H),4.43(s,2H),3.09(s,3H),1.48(s,9H)。
将上述产物在溶解于氯化氢的乙酸乙酯或者乙醇溶剂即可脱保护形成
Figure BDA0003404632660000071
实施例2：
Figure BDA0003404632660000072
依次向干燥洁净的50L反应釜中加入无水乙醇(5.0Kg，2g/g)，SM(2.5Kg，21.34mol，1.0eq)和三氟甲磺酸锌(1.55Kg，4.27mol，0.2eq)，开动搅拌，氮气置换3次。控温T≤20℃，滴加水合肼(13.35Kg，213.40mol，10eq)，滴毕，升温至55～65℃反应20h，将体系降温至0～10℃，保温搅拌0.5～1.0h。体系过滤，滤饼用5～10vol水泡洗，滤饼转入乙酸乙酯中待氧化(37.5L，15vol)。
控温T≤20℃，向上述得到的乙酸乙酯有机相中滴加次氯酸钠溶液(浓度8％，加入量为滤饼重量的8倍)，待中间体消失且体系变成紫红色时停止滴加。过滤，烘干得到紫红色固体840g，收率30％，纯度99.28％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.43(d,J＝8.0Hz,4H),7.51(d,J＝8.0Hz,4H)2.46(s,6H)。
实施例3
Figure BDA0003404632660000073
依次向干燥洁净的50L反应釜中加入乙腈(8.76Kg，213.40mol，10eq)，无水乙醇(5.0Kg，2g/g)，SM(2.5Kg，21.34mol，1.0eq)和三氟甲磺酸锌(3.1Kg，8.54mol，0.4eq)，开动搅拌，氮气置换3次。控温T≤20℃，滴加水合肼(26.71Kg，426.80mol，20eq)，滴毕，升温至55～65℃反应20h，将体系降温至0～10℃，保温搅拌0.5～1.0h。体系过滤，滤饼用5～10vol水泡洗，滤饼转入乙酸乙酯中待氧化(37.5L，15vol)。
控温T≤20℃，向上述得到的乙酸乙酯有机相中滴加次氯酸钠溶液(浓度15％，加入量为滤饼重量的3倍)，待中间体消失且体系变成紫红色时停止滴加。过滤，烘干得到紫红色固体1.19Kg，收率30％，纯度92.43％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),3.08(s,3H),2.47(s,3H)。
对比例1
该对比例首先提供传统亚硝酸钠和盐酸氧化工艺的实验室毫克级制备实验：
加入4-(氨甲基)苯甲腈盐酸盐(1.50g,8.9mmol),Ni(OTf)2(1.59g,4.45mmol)和乙腈(4.7mL,89mmol)，加入60％水合肼(30mL)，氮气保护下60℃反应16h，降温至室温，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(14.6g溶于25mL水)，再滴加5M HCl直至产生气体停止，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后硅胶柱纯化得到产品，收率27％。
将传统亚硝酸钠和盐酸氧化工艺进行方法大生产：
将上述实验放大至4-(氨甲基)苯甲腈盐酸盐投料量为50g，其他原料相对加入量不变，制备过程放气严重，有大量红棕色氮氧化物气体放出，放气速度难以控制，且收率为20％，不适宜继续放大生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1,2,4,5-四嗪化合物的合成方法，其特征在于，所述1,2,4,5-四嗪化合物具有式I所示结构：
Figure FDA0003404632650000011
所述式I中，R1为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基取代的C1～C4的烷基、硝基、羧基或羟基，R2为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C6～C12的取代或为取代的芳基；
所述合成方法包括以下步骤：
步骤S1，将底物A和底物B、水合肼、催化剂及第一反应溶剂混合并进行合环反应，得到中间体
Figure FDA0003404632650000012
其中所述底物A为腈类化合物
Figure FDA0003404632650000013
所述底物B为腈类化合物
Figure FDA0003404632650000014
且所述底物A和所述底物B相同或不同；
步骤S2，将所述中间体与第二溶剂混合后，向其中加入次氯酸钠溶液进行氧化反应，得到所述1,2,4,5-四嗪化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2包括：将所述中间体与所述第二溶剂混合后，控制体系温度≤20℃，然后以批次加入或滴加的方式向其中加入所述次氯酸钠溶液进行所述氧化反应，当检测到待反应体系中所述中间体消失后，停止加入所述次氯酸钠溶液，得到所述1,2,4,5-四嗪化合物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，根据所述底物A的投料量，以每Kg所述底物A对应12～18L所述第二溶剂将所述中间体与所述第二溶剂混合；所述次氯酸钠溶液为质量浓度为8～15％的水溶液，且相对于每Kg所述中间体，所述次氯酸钠溶液的加入量为3～8Kg。
5.根据权利要求4中任一项所述的合成方法，其特征在于，待所述氧化反应结束后，所述步骤S2还包括将所述氧化反应得到的产物提纯的步骤，具体包括：
将所述氧化反应得到的产物进行分液，得到有机相；
水洗所述有机相后，减压浓缩，得到浓缩物；
向所述浓缩物中加入乙醇，升温至固体溶解后，滴加水，得到溶解液；
将所述溶解液进行冷却结晶、过滤、干燥，得到所述1,2,4,5-四嗪化合物。
6.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述减压浓缩的过程中，控制温度≤45℃，压力≤-0.08MPa；优选地。向所述浓缩物中加入所述乙醇的过程中，所述浓缩物和所述乙醇的体积比为1:(2～5)；优选地，待加入所述乙醇之后，将体系升温至45～55℃以使固体溶解，然后滴加水，控制水的滴加量为所述浓缩物体积的2～5倍；优选地，将所述溶解液降温至0～10℃以进行所述冷却结晶。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，当所述底物A和所述底物B不同时，所述底物A、所述底物B及所述水合肼的摩尔比为1:(8～12):(15～25)；当所述底物A和所述底物B相同时，所述底物A和所述底物B的总摩尔数和所述水合肼的摩尔数之比为1:(18～26)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为乙醇、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，所述催化剂选自三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、氯化镍中的一种或多种，更优选为三氟甲磺酸锌；
优选地，所述催化剂与所述底物A的摩尔比为(0.3～1):1。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
将所述底物A、所述底物B、所述催化剂及所述第一反应溶剂混合，得到混合液；
控制温度≤20℃，在搅拌的条件下，向所述混合液中滴加所述水合肼；
加毕，将温度升温至55～65℃，反应18～25h，得到中间体物料；
将所述中间体物料降温至0～10℃，保温搅拌0.5～1h，然后过滤，得到所述中间体；
优选地，当R1为氨基取代的C1～C4的烷基时，在将所述底物A、所述底物B、所述催化剂及所述第一反应溶剂混合之前，所述步骤S1还包括对所述底物A中的氨基进行Boc基团保护的步骤。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1为氨基甲基或甲基，R2为甲基或甲基苯基。
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