CN113773270B - 一种3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑（5‑甲基‑4‑苯基异恶唑‑3‑基）苯磺酰胺的合成方法，合成过程包括以下步骤：1）以5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑为原料，在硝化剂的作用下发生硝化反应，得中间体I；2）以中间体I在氯磺酸的作用下发生磺酰化反应，再与氨水发生酰胺化反应，得中间体II；3）以中间体II在还原剂a作用下发生硝基还原反应，得中间体III；4）以中间体III与亚硝酸钠发生重氮化反应，再加入还原剂b发生重氮还原反应，即得3‑（5‑甲基‑4‑苯基异恶唑‑3‑基）苯磺酰胺。本发明通过自行设计的新颖合成路线，缩减了反应步骤，同时也规避了不易得、昂贵的试剂的使用，避免了危险性气体的使用，使工艺操作更安全。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体是指一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法。
背景技术
帕瑞昔布钠（Parecoxib Sodium）是辉瑞和法玛西亚公司联合开发的用于手术后疼痛的短期治疗，是临床多模式镇痛的基础用药之一。帕瑞昔布钠具有镇痛效果好、起效迅速、作用持久、能有效抑制痛觉超敏，胃肠安全性高、不影响血小板功能、不会额外增加心血管风险等特点；自上市以来，先后被国内外权威指南推荐广泛用于普通外科、妇科、骨科、口腔科等多个科室术后疼痛的治疗。化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，2002年注射用帕瑞昔布钠在欧洲首次上市，目前已在德国、法国、英国等至少15个国家上市。2008年5月，注射用帕瑞昔布钠（商品名：特耐）在我国上市，2017年列入国家医保乙类品种。
现有技术中帕瑞昔布钠杂质：3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法不多，主要有如下几个方法：
郭彦飞等在中国专利CN108047155中报道了以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，通过磺化、氨解而得到目标物，此方法在磺化时存在位置异构体竞争性反应，需要通过制备液相纯化，收率低。
刘超等在中国专利CN108675969中报道了以1-苯基-1,2-丙二酮为原料，通过环化、磺化、氨解、溴代、偶联后得到目标产物，此方法反应路线长、步骤多，纯化困难，使用到硅钨酸、四（三苯基膦）钯等不易得、昂贵的试剂。
李剑峰等在中国专利CN109134395中报道了以间硝基苯甲醛为原料，通过肟化、氯代、环合、还原、重氮化磺化、氨解而得到目标产物，此方法反应路线长，使用到氢气、二氧化硫、氨气等危险性气体。
因此，提供一种反应步骤短、收率高、操作安全的方法来合成帕瑞昔布钠杂质3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺，对于帕瑞昔布钠的质量研究具有重大意义，对于帕瑞昔布钠临床用药安全提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应步骤短、收率高、操作安全的3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺。
本发明通过下述技术方案实现：一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其具体合成过程包括以下步骤：
（1）以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，在硝化剂的作用下发生硝化反应，得中间体I；
（2）以中间体I在氯磺酸的作用下发生磺酰化反应，再与氨水发生酰胺化反应，得中间体II；
（3）以中间体II在还原剂a作用下发生硝基还原反应，得中间体III；
（4）以中间体III与亚硝酸钠发生重氮化反应，再加入还原剂b发生重氮还原反应，即得目的产物3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺。
其具体合成线路如下：
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤（1）中的硝化剂为硝酸或硝酸与硫酸的混酸；所述原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与硝化剂的摩尔比为1：1~1.5；所述硝化反应温度为10~50℃；所述硝化反应时间为1~2h。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤（1）中的硝化剂为硝酸与硫酸的混酸；所述原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与硝化剂的摩尔比为1：1.01；所述硝化反应温度为20~30℃。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤（2）中，所述中间体I与氯磺酸的重量比为1:5~20；所述磺酰化反应的溶剂为无溶剂或二氯甲烷，所述磺酰化反应温度为25~100℃，所述磺酰化反应时间为12h。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤（2）中，所述中间体I与氨水的质量体积比为1:20~40 g / ml；所述酰胺化反应温度为10~40℃；所述酰胺化反应时间为1~2h。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤（2）中，所述中间体I与氯磺酸的重量比为1:10；所述磺酰化反应的溶剂为无溶剂，所述磺酰化反应温度为90℃；所述中间体I与氨水的质量体积比为1:30 g / ml；所述酰胺化反应温度为20~30℃。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤（3）中的还原剂a为锌粉、铁粉、钯碳中的至少一种；所述硝基还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、甲醇溶液、乙醇溶液中的至少一种。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤（3）中的还原剂a为锌粉；所述硝基还原反应的溶剂为乙醇溶液，所述乙醇溶液由乙醇和水按体积比1：1配制而成。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤（4）中，所述中间体III与亚硝酸钠的摩尔比为1：1~1.5；所述重氮化反应温度为-10~10℃；所述重氮化反应时间为0.5~1h；所述还原剂b为次磷酸；所述中间体III与还原剂b的质量体积比为1:10~50g/mL；所述重氮还原反应温度为20~30℃；所述重氮还原反应时间为0.5~2h。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤（4）中，所述中间体III与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.3；所述重氮化反应温度为-10℃；所述重氮化反应时间为0.5h；所述中间体III与次磷酸的质量体积比为1：50g/mL；所述重氮还原反应时间为0.5。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
（1）本发明通过自行设计的新颖合成路线，缩减了反应步骤，同时也规避了不易得、昂贵的试剂的使用，避免了危险性气体的使用，使工艺操作更安全；
（2）本发明提供的3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其原料易得、反应条件温和、反应步骤短、产品质量可控、纯度高、工艺安全。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本实用新型的其他特征、目的和优点将会变得更为明显：
图1为本发明中3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的氢谱；
图2为本发明中3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的LC-MS图谱（a）；
图3为本发明中3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的LC-MS图谱（b）；
图4为本发明中3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的HPLC图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成过程，合成路线如下：
具体合成步骤如下：
（1）以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，在硝化剂的作用下发生硝化反应，得中间体I；
（2）以中间体I在氯磺酸的作用下发生磺酰化反应，再与氨水发生酰胺化反应，得中间体II；
（3）以中间体II在还原剂a作用下发生硝基还原反应，得中间体III；
（4）以中间体III与亚硝酸钠发生重氮化反应，再加入还原剂b发生重氮还原反应，即得目的产物3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺。
其中，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1：
本实施例提供了一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的具体合成过程，如下：
（1）制备中间体I
将原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑5g、二氯甲烷20ml加入反应瓶中，降温至0℃，缓慢加入硝酸3g（1.5eq），加毕，室温反应4h。反应结束，往反应液中加水50g，过滤得固体，用乙醇重结晶，干燥得固体4.2g（中间体I），收率70.5%。
（2）制备中间体II
将中间体I 4.5g 3g、氯磺酸45g30g加入反应瓶中，升温至90℃反应12h。反应结束，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水洗涤两次。往有机相中加入氨水150ml，室温搅拌1h。反应完毕，减压浓缩除去乙酸乙酯，过滤，得固体，用无水乙醇重结晶，干燥得固体4.6g（中间体II），收率79.7%。
（3）制备中间体III
将中间体II 4.5g、2.8g铁粉、5.03g氯化铵、30ml乙醇和30ml水加入反应瓶中，升温至60℃搅拌反应1.5h。反应结束，过滤，滤液中加入10倍水，减压浓缩除去乙醇，浓缩物过滤，干燥得固体3.16g（中间体III），收率76.70%。
（4）制备目的产物
将中间体III3.16g、盐酸79g加入反应瓶中，在室温下搅拌20分钟，降温至-10℃。在另一反应瓶中加入亚硝酸钠0.87g、水158ml，搅拌溶解，降温至-10℃，滴加上述式（Ⅳ）化合物的盐酸溶液，滴加完毕，在-10℃下搅拌30min。加入次磷酸158ml，升至室温，搅拌30min。加入水158ml和乙酸乙酯158ml，分液。水相用乙酸乙酯萃两次，合并有机相。有机相用水洗两次，减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得固体2.35g（目的产物），收率77.9%（HPLC纯度92.89%）。
制备得到的目的产物3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的氢、LC-MS图谱、HPLC图谱，如图1~4所示。
实施例2：
本实施例在上述实施例的基础上，调整了分组分量和分组选择，提供另一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的具体合成过程，如下：
（1）制备中间体I
将原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑5g、硫酸15g加入反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加硝酸2g（1.01eq），滴加完毕室温反应1~2h。反应完毕后淬灭于50g水中，过滤得固体，用无水乙醇重结晶，干燥得固体4.5g（中间体I），收率75.5%。
（2）制备中间体II
将中间体I 4.5g 3g、氯磺酸45g30g加入反应瓶中，升温至90℃反应12h。反应结束，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水洗涤两次。往有机相中加入氨水150ml，室温搅拌1h。反应完毕，减压浓缩除去乙酸乙酯，过滤，得固体，用无水乙醇重结晶，干燥得固体4.6g（中间体II），收率79.7%。
（3）制备中间体III
将中间体II4.5g、3.2g锌粉、5.03g氯化铵、30ml乙醇和30ml水加入反应瓶中，升温至60℃搅拌反应1.5h。反应结束，过滤，滤液中加入10倍水，减压浓缩除去乙醇，浓缩物过滤，干燥得固体3.34g（中间体III），收率81.0%。
（4）制备目的产物
将中间体III3.16g、盐酸79g加入反应瓶中，在室温下搅拌20分钟，降温至-10℃。在另一反应瓶中加入亚硝酸钠0.87g、水158ml，搅拌溶解，降温至-10℃，滴加上述式（Ⅳ）化合物的盐酸溶液，滴加完毕，在-10℃下搅拌30min。加入次磷酸158ml，升至室温，搅拌30min。加入水158ml和乙酸乙酯158ml，分液。水相用乙酸乙酯萃两次，合并有机相。有机相用水洗两次，减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得固体2.35g（目的产物），收率77.9%（HPLC纯度92.89%）。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，其具体合成过程包括以下步骤：
（1）以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，在硝化剂的作用下发生硝化反应，得中间体I
；
（2）以中间体I在氯磺酸的作用下发生磺酰化反应，再与氨水发生酰胺化反应，得中间体II
；
（3）以中间体II在还原剂a作用下发生硝基还原反应，得中间体III
；
（4）以中间体III与亚硝酸钠发生重氮化反应，再加入还原剂b发生重氮还原反应，即得目的产物3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的硝化剂为硝酸或硝酸与硫酸的混酸；所述原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与硝化剂的摩尔比为1：1~1.5；所述硝化反应温度为10~50℃；所述硝化反应时间为1~2h。
3.根据权利要求2所述的一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的硝化剂为硝酸与硫酸的混酸；所述原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与硝化剂的摩尔比为1：1.01；所述硝化反应温度为20~30℃。
4.根据权利要求1所述的一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述中间体I与氯磺酸的重量比为1:5~20；所述磺酰化反应的溶剂为无溶剂或二氯甲烷，所述磺酰化反应温度为25~100℃，所述磺酰化反应时间为12h。
5.根据权利要求1所述的一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述中间体I与氨水的质量体积比为1:20~40 g / ml；所述酰胺化反应温度为10~40℃；所述酰胺化反应时间为1~2h。
6.根据权利要求4或5所述的一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述中间体I与氯磺酸的重量比为1:10；所述磺酰化反应的溶剂为无溶剂，所述磺酰化反应温度为90℃；所述中间体I与氨水的质量体积比为1:30 g/ ml；所述酰胺化反应温度为20~30℃。
7.根据权利要求1~5任一项所述的一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中的还原剂a为锌粉、铁粉、钯碳中的至少一种；所述硝基还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、甲醇溶液、乙醇溶液中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中的还原剂a为锌粉；所述硝基还原反应的溶剂为乙醇溶液，所述乙醇溶液由乙醇和水按体积比1：1配制而成。
9.根据权利要求1~5所述的一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述中间体III与亚硝酸钠的摩尔比为1：1~1.5；所述重氮化反应温度为-10~10℃；所述重氮化反应时间为0.5~1h；所述还原剂b为次磷酸；所述中间体III与还原剂b的质量体积比为1:10~50g/mL；所述重氮还原反应温度为20~30℃；所述重氮还原反应时间为0.5~2h。
10.根据权利要求9所述的一种3-（5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述中间体III与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.3；所述重氮化反应温度为-10℃；所述重氮化反应时间为0.5h；所述中间体III与次磷酸的质量体积比为1：50g/mL；所述重氮还原反应时间为0.5。
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