CN107337667B - 一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗多发性骨髓瘤药物来那度胺的制备工艺，其中，该制备工艺包括以下步骤：1)将式I所示的氨基保护的2‑甲基‑3‑氨基苯甲酸甲酯、3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮、四甲基乙二胺和溴化锌加入到装有有机溶剂的反应器中进行混合反应得到式II所示的氨基保护的3‑(7‑氨基‑3‑氧代‑1H‑异吲哚‑1‑基)哌啶‑2,6‑二酮；2)将步骤1)得到的式II所示的氨基保护的3‑(7‑氨基‑3‑氧代‑1H‑异吲哚‑1‑基)哌啶‑2,6‑二酮经脱保护得到得到来那度胺；
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术，具体地，涉及一种来那度胺的制备工艺。
背景技术
来那度胺(Lenalidomide)，化学名称为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮，该药物主要用于治疗多发性骨髓瘤骨髓以及增生异常综合症亚型疾病。来那度胺是由美国美国Celgene生物制药公司开发。来那度胺在治疗多发性骨髓瘤骨髓以及增生异常综合症亚型疾病的应用，使得该类疾病的治疗效果发生了显著改善。来那度胺的具体化学结构如下：
现有技术中，关于来那度胺及其中间体的制备已经有了大量的报道。
峰等在中国医药杂志(2008,39(12)：888-890)报道了一种来那度胺的制备方法：
在该方法中，2-甲基-3-硝基苯甲酸在氯化亚砜存在下进行甲酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，然后经溴化，与L-谷氨酰胺甲酯缩合，再经Pd/C催化氢化还原，最后碱性分子内环合得来那度胺。该方法虽然提高了一定的收率，但是来那度胺收率仍然不高，并且步骤繁杂，特别是溴化用到了液溴，对操作者安全有风险、对设备要求高，并且后处理还会带来环保问题，不利于工业化生产。
WO2016024286公开了一种来那度胺的制备方法，反应如下：
在该方法中，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化试剂，偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，条件苛刻，不利于工业化生产以及环境保护，并且该方法仍然存在反应步骤多繁杂、来那度胺的收率不高等问题。
CN103497175B公开了一种制备来那度胺的方法，该方法以3-氨基-2-甲基苯甲酸为起始原料来合成来那度胺。该方法由于使用氨基原料替代以往的硝基原料，制备过程避免了高压催化的加氢反应，从而使得整个工艺具有简单、反应条件温和、无需特殊反应设备等优点。但是该工艺仍然存在反应步骤多、反应收率不高的缺陷，特别是NBS溴代反应以及环合反应收率非常不理想，后处理困难，不适合工业化生产，另外，氨基原料尽管进行保护仍然会影响或产生副反应。该工艺的具体合成路线如下：
鉴于来那度胺良好的应用价值以及巨大的市场需求，本领域仍然亟需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备来那度胺的方法。
发明内容
基于现有技术的制备来那度胺的方法还存在上述诸多问题，特提出本发明，提供一种新的制备来那度胺的方法，该方法收率高、条件温，更适合工业化规模生产。
本发明的发明人在研究中发现，以氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮为原料在四甲基乙二胺和溴化锌存在下能够顺利通过“一锅法”得到中间体氨基保护的3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮，继而通过脱保护直接得到来那度胺，方法简单易行、后处理简单且收率良好。
为了实现上述发明目的，本发明提供一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备工艺，其中，该制备工艺包括以下步骤：
1)将式I所示的氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺和溴化锌加入到装有有机溶剂的反应器中进行混合反应得到式II所示的氨基保护的3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮；
2)将步骤1)得到的式II所示的氨基保护的3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮经脱保护得到得到来那度胺；
作为优选的实施方案，在步骤1)中，氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯与3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化锌的摩尔比可以为1：1.1～1.5：2～7：1.1～2。进一步优选地，在步骤1)中，氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯与3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化锌的摩尔比为1：1.1～1.2：5～7：1.2～1.5。
在本发明提供的来那度胺的制备工艺中，在步骤1)混合反应的温度不宜过高，温度过高会导致保护基团的部分脱除，影响环合反应的进行，优选地，混合反应的温度为60～100℃，更优选为65～75℃；所述有机溶剂优选为1,4-二氧六环或甲苯。
在本发明中，式I所示的氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯或式II所示的氨基保护的3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮中保护基团PG可以为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)或对甲氧基苄基(PMB)，进一步优选为叔丁基羰基(Boc)。例如当保护基团PG为叔丁基羰基时，式I所示的氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯即为2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯，式II所示的氨基保护的3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮即为3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮。
在本发明中，对于步骤2)氨基保护基的脱除反应并没有特别的限定，可以采用本领域常规使用的方法，优选地，在步骤2)中，脱保护反应在酸性条件下进行，反应温度为0～20℃。例如当保护基团PG为叔丁基羰基(Boc)时，在步骤2)中，脱保护反应在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中进行，反应温度为10～20℃。
为了保证反应的更加顺利进行，优选地，步骤1)和/或步骤2)在保护气体存在下进行。所述保护气体可以为氮气、氩气和氦气中的一种或多种。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。本发明的方法中使用的原料均可通过现有技术制备或商购得到。
本发明提供的来那度胺的制备工艺的路线可以以以下化学方程式表示：
根据本发明的来那度胺的制备工艺，以氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮为原料“一锅法”实现了氨基保护的3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮的制备，继而通过氨基保护基的脱除容易的得到来那度胺，与现有技术相比，本发明步骤少更加简捷、条件温和、不使用环境伤害性卤代试剂，且目标产物收率高，使得来那度胺的制备更加简捷、环保、更适合工业化生产。
对于本发明的其它特征和优点，随后通过具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步说明。需要注意的是，这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
制备例
2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯的制备
在2000ml烧瓶中，将2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯165.2g克(1mol)、二氯甲烷1000毫升，降温至10℃，加入二碳酸二叔丁酯261.9g(1.2mol)，加入完毕，室温搅拌反应8小时后，冰水淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得到2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯252.8g，收率95.3％。
实施例1
来那度胺的制备
1)氮气保护下，将2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮14.1g(110mmol)、四甲基乙二胺69.7g(600mmol)、溴化锌27.0g(120mmol)加入到反应容器中，加入300ml甲苯并升温至65℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固体3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮32.2g，收率为82.7％，HPLC纯度99.47％；MS(m/z):360.16[M+H]+，1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.97(s,1H),9.52(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.01-6.96(m,1H),5.17-5.11(m,1H),4.67-4.61(m,2H),2.73-2.65(m，2H)，2.24-1.99(m,2H),1.41(s,9H)。
2)氮气保护下，将3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降温至10℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完毕，保持温度搅拌过夜反应，将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机相并用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺5.6g，收率为82.3％，HPLC纯度99.45％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H),7.15(t,1H),6.88(d,1H),6.76(d,1H),5.40(s,2H),5.10-5.05(m,1H),4.20-4.14(m,2H),2.89-2.84(m,1H),2.60-2.55(m，1H)，
2.31-2.24(m,1H),2.02-1.99(m,1H)。
实施例2
来那度胺的制备
1)氮气保护下，将2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮15.4g(120mmol)、四甲基乙二胺58.1g(500mmol)、溴化锌29.3g(130mmol)加入到反应容器中，加入300ml 1,4-二氧六环并升温至75℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固体3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮32.2g，收率为82.6％，HPLC纯度99.83％；
2)氮气保护下，将3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降温至15℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完毕，保持温度搅拌过夜反应，将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机相并用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺5.5g，收率为80.5％，HPLC纯度99.20％。
实施例3
来那度胺的制备
1)氮气保护下，将2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮15.4g(120mmol)、四甲基乙二胺81.3g(700mmol)、溴化锌33.8g(150mmol)加入到反应容器中，加入300ml甲苯并升温至70℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固体3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮31.7g，收率为81.4％，HPLC纯度99.66％；
2)氮气保护下，将3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降温至20℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完毕，保持温度搅拌过夜反应，将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机相并用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺5.6g，收率为82.0％，HPLC纯度99.20％。
实施例4
来那度胺的制备
1)氮气保护下，将2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮19.2g(150mmol)、四甲基乙二胺23.2g(200mmol)、溴化锌24.8g(110mmol)加入到反应容器中，加入300ml甲苯并升温至60℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固体3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮29.8g，收率为76.5％，HPLC纯度99.72％；
2)氮气保护下，将3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降温至20℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完毕，保持温度搅拌过夜反应，将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机相并用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺5.4g，收率为79.7％，HPLC纯度99.20％。
实施例5
来那度胺的制备
1)氮气保护下，将2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮17.9g(140mmol)、四甲基乙二胺34.9g(300mmol)、溴化锌24.8g(110mmol)加入到反应容器中，加入300ml 1,4-二氧六环并升温至90℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固体3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮28.9g，收率为74.3％，HPLC纯度99.27％；
2)氮气保护下，将3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降温至10℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完毕，保持温度搅拌过夜反应，将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机相并用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺5.6g，收率为81.4％，HPLC纯度99.20％。
实施例6
如实施例1中的来那度胺的制备，所不同的是，步骤1)中溴化锌的用量为11.3g(50mmol)，得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮7.9g，收率为20.4％，HPLC纯度99.10％。
实施例7
如实施例1中的来那度胺的制备，所不同的是，步骤1)中四甲基乙二胺的用量为5.8g(50mmol)，得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10.2g，收率为26.3％，HPLC纯度99.29％。
对比例1
如实施例1中的来那度胺的制备，所不同的是，步骤1)中不使用四甲基乙二胺，得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮3.6g，收率为9.2％，HPLC纯度98.76％。
对比例2
如实施例1中的来那度胺的制备，所不同的是，步骤1)中不使用溴化锌，得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮0.8g，收率为2％。
对比例3
如实施例1中的来那度胺的制备，所不同的是，步骤1)中使用相同摩尔量的溴化铁替代溴化锌，得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮2.9g，收率为7.4％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (6)
1.一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括以下步骤：
1)将式I所示的氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺和溴化锌加入到装有有机溶剂的反应器中进行混合反应得到式II所示的氨基保护的3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮；氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯与3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化锌的摩尔比为1：1.1～1.5：2～7：1.1～2，混合反应的温度为60～100℃；所述有机溶剂为1,4-二氧六环或甲苯；
2)将步骤1)得到的式II所示的氨基保护的3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮经脱保护得到得到来那度胺；
式I所示的氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯或式II所示的氨基保护的3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮中保护基团PG为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)或对甲氧基苄基(PMB)；
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤1)中，氨基保护的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯与3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化锌的摩尔比为1：1.1～1.2：5～7：1.2～1.5；混合反应的温度为65～75℃。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤2)中，脱保护反应在酸性条件下进行，反应温度为0～20℃。
4.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，在步骤2)中，脱保护反应在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中进行，反应温度为10～20℃。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)和/或步骤2)在保护气体存在下进行。
6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，所述保护气体为氮气、氩气和氦气中的一种或多种。
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