CN106749071A - 一种芳香类1,2,4,5‑四嗪化合物的制备方法 - Google Patents

一种芳香类1,2,4,5‑四嗪化合物的制备方法 Download PDF

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CN106749071A CN201710018328.XA CN201710018328A CN106749071A CN 106749071 A CN106749071 A CN 106749071A CN 201710018328 A CN201710018328 A CN 201710018328A CN 106749071 A CN106749071 A CN 106749071A
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Abstract

本发明公开了一种芳香类1,2,4,5‑四嗪化合物的制备方法，该方法是将芳基偕二氟烯烃与水合肼反应后，反应液采用饱和氯化铵溶液淬灭，所得反应产物采用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液溶解后，置于空气中反应，即得芳香类1,2,4,5‑四嗪化合物；该方法操作简单、反应条件温和、成本低、副产物少、收率高，可以得到对称或不对称的芳香类1,2,4,5‑四嗪化合物，不受底物局限，以便建立芳香类1,2,4,5‑四嗪化合物库，为生物标记、新药创制和功能材料等提供原料来源。

Description

一种芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法，特别涉及以芳基偕二氟烯烃为原料制备芳香1,2,4,5-四嗪化合物的方法，属于绿色化学和药物中间体合成技术领域。
背景技术
近年来，1,2,4,5-四嗪化合物因其高效的反应速率，优秀的选择性，产物专一，无须催化剂、无有毒副产物生成的特点，在天然产物全合成、细胞分子化学、杂环化学、药物化学等领域都具有很广泛的应用。
早在1900年，Hantzsch和Lehmann就率先合成了1,2,4,5-四嗪，但是产率很低，且不稳定，但作为二烯体，在环加成反应中具有很高的反应活性。
在1958年，Lindsey,R.V.,Jr.和Carboni,R.A就使用了四氟乙烯与水合肼反应生成1,2-二氢四嗪，再用硝酸等强氧化剂将其氧化成四嗪；该方法需要用到复杂的季铵盐作为催化剂以及采用无机硝酸作为氧化剂，会产生废酸水，造成环境污染。
1986年，Pavlov,P.A.和Kul'nevich,V.G.使用了氰基呋喃在硫的催化下与水合肼反应生成了1,2-二氢四嗪，并用高纯硫酸铜氧化成1,2,4,5-四嗪；该方法需要用到氰类化合物作为底物，毒性大，且需采用金属氧化剂，造成环境污染。
1988年，Sun,Xicheng and Ren,Guodu在有机化学杂志上发表了用乙脒盐酸盐与氰类化合物在水合肼的作用下反应生成相应不同基团交叉的1,2,4,5-四嗪；该方法同样用到氰类化合物，毒性大，且乙脒盐酸盐成本高。
后来人们的工作大都是在底物拓展，氧化条件的优化上展开，而通过芳香类偕二氟烯烃为原料与水合肼反应再经过空气氧化生成芳香类1,2,4,5-四嗪的路线还未有人报道。
发明内容
针对现有的1,2,4,5-四嗪化合物的合成过程中所用的催化剂存在金属或非金属试剂的污染，且大都使用具有毒性的氰类化合物为原料，且后处理较为复杂、反应条件苛刻等缺陷，本发明的另一个目的是在于提供一种无需采用金属催化或高成本氧化试剂、原料易得、反应条件温和、产物收率高、副产物少的制备具有双芳基类取代结构1,2,4,5-四嗪化合物的方法，该方法设计合成具有全新结构的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物，为药物筛选和新药合成提供原料来源。
本发明公开了一种芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法，该方法是将式1芳基偕二氟烯烃与水合肼反应后，反应液采用饱和氯化铵溶液淬灭，所得反应产物采用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液溶解后，置于空气中反应，即得式4芳香类1,2,4,5-四嗪化合物；
或者，将式2芳基偕二氟烯烃和式3芳基偕二氟烯烃分别与水合肼反应，得到反应液I和反应液II，所述反应液I和反应液II混合后，采用饱和氯化铵溶液淬灭，所得反应产物采用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液溶解后，置于空气中反应，即得式5芳香类1,2,4,5-四嗪化合物；
其中，
Ar、Ar1和Ar2独立选自芳基。
优选的方案，式1～式5中Ar、Ar1和Ar2独立选自苯基、取代苯基或奈基。较优选的方案，Ar、Ar1和Ar2独立选自萘基、联苯基、苄氧基苯基、硝基苯基、烷基苯基、卤代苯基。更优选的方案，Ar选自联苯基、α萘基、β萘基或苄氧基苯基；Ar1和Ar2独立选自苄氧基苯基、溴代苯基、联苯基、溴代苯基、α萘基、β萘基、甲基苯基或硝基苯基。
优选的方案，式1芳基偕二氟烯烃、式2芳基偕二氟烯烃或式3芳基偕二氟烯烃与水合肼的反应摩尔比为1:5～20。
较优选的方案，式1芳基偕二氟烯烃、式2芳基偕二氟烯烃或式3芳基偕二氟烯烃与水合肼反应的时间为2～4h。
优选的方案，置于空气中反应的时间为18～30h。
最优选的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物如下1～17：
本发明的芳基偕二氟代烯烃可以参考文献(S.-A.-Fuqua1,W.-G.Duncan and R.-M.-Silverstein,Organic Syntheses,1967,47,49)简单合成：
本发明的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法是采用芳基偕二氟代烯烃先与水合肼反应，经过后处理在饱和碳酸钾溶液与乙酸乙酯混合溶液中，利用空气氧化，得到芳香类1,2,4,5-四嗪化合物。通过本发明的方法不但可以合成对称的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物，也可以合成不对称的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物，不受底物局限。
相对现有技术，本发明的技术方案带来以下技术优势：
1)本发明制备芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的过程操作简单、条件温和，整个反应过程可以在常温及空气条件下进行。
2)本发明制备芳香类1,2,4,5-四嗪化合物采用的芳基偕二氟代烯烃原料来源广，可以采用现有的成熟工艺简单合成，且安全性高，避免了氰类化合物的使用。
3)本发明制备芳香类1,2,4,5-四嗪化合物过程中无需采用昂贵的催化剂及金属氧化剂，降低了生产成本，有利于环保。
4)本发明的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物制备具有副反应少，收率高的特点，收率达到64～87％。
5)本发明的方法可以制备对称或不对称的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物，不受底物局限，以便建立芳香类1,2,4,5-四嗪化合物库，为药物筛选和新药合成提供原料来源。
附图说明
【图1】为实施例10产物的单晶结构图。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
下列实施案例中所用原料芳基偕二氟烯烃按照如下合成路线(Ar为间位硝基苯或者4-苄氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、联苯基、α萘或β萘结构：(S.-A.-Fuqua1,W.-G.Duncan and R.-M.-Silverstein,Organic Syntheses,1967,47,49)。
以下实施1～5按照以下合成路线制备，可以制备化合物1～5：
实施例1
将4-(2,2-二氟乙烯基)-1,1'-联苯(50mg,0.27mmol,1equiv)溶于DMF溶液(3mL)，加入水合肼(80％,35mg,1.35mmol,5equiv)搅拌2-4小时。之后加入3mL饱和氯化铵淬灭，再用5mL二氯甲烷萃取三次，分液得到有机相；将有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干有机相得到白色或紫色固体，将其用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液溶解，在空气中敞口反应24小时，反应结束之后直接分液得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离,即得目标产物化合物1(41mg,0.22mmol,产率为83％)。此外，我们还尝试使用了别的氧化剂和溶剂体系：
对比实施例1
按实施例1步骤，在水合肼与4-(2,2-二氟乙烯基)-1,1'-联苯反应结束处理完得到的白色固体中加入盐酸(浓度为1mol/L)3mL和亚硝酸钠(3equiv,0.81mmol,55mg)，反应24小时，之后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离，即得目标产物化合物1(4mg,0.018mmol，产率为7％)；
对比实施例2
按实施例1步骤，在水合肼与4-(2,2-二氟乙烯基)-1,1'-联苯反应结束处理完得到的白色固体中加入硫酸(浓度为0.5mol/L)3mL和亚硝酸钠(3equiv,0.81mmol,55mg)，反应24小时，之后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离,即得目标产物化合1(28mg,0.15mmol，产率为56％)；
对比实施例3
按实施例1步骤，在水合肼与4-(2,2-二氟乙烯基)-1,1'-联苯反应结束处理完得到的白色固体中间氯过氧苯甲酸(5equiv,1.35mmol,232mg)，用氯仿溶解并反应24小时，之后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离,即得目标产物化合1(28mg,0.15mmol，产率为56％)；
化合物1:m.p.200-202℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2924,2850,1488,1451,1432,1388,851,750；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.33(m,18H),4.65(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,140.6,140.4,134.8,129.7,128.8,127.6,127.4,127.1,40.9；HRMS(ESI):calcd.for C28H22N4[M+H]+415.19172,found415.19124。
实施例2
底物：α萘基偕二氟烯烃；
产物：
化合物2：(88mg,64％)；m.p.151℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2924,2853,1596,1511,1397,1377,784,766；.1H NMR(400MHz,CDCl3)8.20-7.37(m,14H),4.94(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,134.0,132.2,131.8,128.8,128.4,128.4,126.6,125.9,125.6,124.0,38.7；HRMS(ESI):calcd.for C24H18N4[M+H]+363.16003,found 363.16042。
实施例3
底物：4-苄氧基苯基偕二氟烯烃；
产物：
化合物3:(39mg,77％).purple solid.m.p.164℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2926,2905,1614,1513,1470,1454,1432,1383,1298,1178,1013,840,697；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.41-6.90(m,18H),5.02(s,4H)，4.52(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,158.1,136.9,130.4,128.6,128.2,128.0,127.4,115.3,70.0,40.4；HRMS(ESI):calcd.for C30H26N4O2[M+H]+475.21285,found 475.21242。
实施例4
底物：β萘偕二氟烯烃；
产物：
化合物4：m.p.191℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2924,2853,1599,1508,1430,1380,836,747；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.87-7.43(m,14H),4.74(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,133.5,133.2,132.5,128.7,128.1,127.7,127.7,127.1,126.3,126.0,41.4；HRMS(ESI):calcd.for C24H18N4[M+H]+363.16024,found363.15997。
实施例5
底物：间硝基苯基偕二氟烯烃；
产物：
化合物5：(26mg,69％).purple solid.m.p.167℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2922,2851,1525,1470,1381,1346,726；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.30-7.51(m,8H),4.75(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,148.6，137.2,135.5,129.9,124.4,127.7,40.4；HRMS(ESI):calcd.for C16H12N6O4[M+H]+,355.11493,found355.11458。
以下实施例6～17按照以下合成路线制备，制备化合物6～17：
实施例6
将1-(苄氧基)-4-(2,2-二氟乙烯基)苯(27mg,0.11mmol,1equiv)溶于DMF溶液(3mL),加入水合肼(80％,19mg,0.55mmol,5equiv)搅拌2-4小时，再取1,1-二氟-2-(4-溴苯基)乙烯(206mg,1.1mmol,10equiv)于另一反应瓶中，加入DMF(3mL)溶解，再加入水合肼(80％,190mg,0.55mmol,50equiv)搅拌2-4小时；两者在反应结束之后直接混合，共同处理，加入3mL饱和氯化铵淬灭，再用5mL二氯甲烷萃取三次，分液得到有机相；将有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干有机相得到白色或紫色固体，将其用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液溶解，在空气中敞口反应24小时，反应结束之后直接分液得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离,即得目标产物化合物14(18mg,0.05mmol)。
化合物6：(29mg,85％).purple solid.m.p.103℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2927,2855,1512,1379,1295,1251,787；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.45-6.91(m,13H),5.02(s,2H),4.54(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,168.7,158.1,136.9,134.7,132.0,131.0,130.4,128.6,128.0,128.0,127.4,127.4,121.5,115.3,70.0,40.6,40.4；HRMS(ESI):calcd.forC23H19BrN4O[M+H]+,447.08150,found 447.08101。
实施例7
底物：4-苄氧基苯基偕二氟烯烃，联苯基偕二氟烯烃；
产物：
化合物7：(17mg,79％).purple solid.m.p.131℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2925,2853,1514,1383,1245,1013,755；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.55-6.90(m,18H),5.02(s,2H),4.63(s,2H),4.54(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,169.1,130.4,129.7,128.8,128.6,128.0.,127.6,127.4,127.4,127.1,115.3,70.1,40.9,40.4；HRMS(ESI):calcd.forC29H24N4O[M+H]+,445.20229,found 445.20164。
实施例8
底物：4-苄氧基苯基偕二氟烯烃，4-氯苯基偕二氟烯烃；
产物：
化合物8：(26mg,84％).purple solid.m.p.98℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2924,2852,1514,1492,1382,1253,743；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-6.91(m,13H),5.02(s,2H),4.56(s,2H),4.54(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,168.8,158.1,136.9,134.2,133.4,130.6,130.4,129.0,128.6,128.0,127.4,115.3,70.0,40.5,40.4；HRMS(ESI):calcd.forC23H19ClN4O[M+H]+,403.13202,found 403.13133。实施例9
底物：4-苄氧基苯基偕二氟烯烃，β萘基偕二氟烯烃；
产物：
化合物9：(124mg,83％).purple solid.m.p.146℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2921,2849,1513,1383,1248,1014,836；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-6.89(m,17H),5.01(s,2H),4.75(s,2H),4.53(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,169.1,158.5,136.9,133.3,132.5,130.3,128.6.,128.6,128.1,128.0,127.7,127.7,127.4,127.1,126.3,126.0,115.3,70.0,41.4,40.4；HRMS(ESI):calcd.forC27H22N4O[M+H]+,419.18644,found419.18634
实施例10
底物：4-甲基苯基偕二氟烯烃，4-苄氧基苯基偕二氟烯烃；
产物：
化合物10：(35mg,87％)yield.purple solid.m.p.94℃；IR(KBr)nmax/cm-12922,2854,1529,1383,1248,1012,740；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-6.90(m,13H),5.02(s,2H),4.54(s,2H),4.52(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,169.3,158.1,137.0,136.9,132.8,130.3,129.5,129.1,128.6,128.2,127.9,127.4,115.3,70.0,40.8,40.4,21.0；HRMS(ESI):calcd.for C24H22N4O[M+H]+,383.18664,found 383.18637
实施例11
底物：4-苄氧基苯基偕二氟烯烃，α萘基偕二氟烯烃；
产物：
化合物11：(18mg,80％).purple solid.m.p.106℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2923,2855,1513,1415,1377,1245,1046,786；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.27-8.24(m,1H),7.38-7.25(m,14H)；6.90-6.88(d,J＝8Hz,2H)；5.03(s,2H),5.00(s,2H),4.49(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,169.2,158.1,136.9,134.0,132.2,130.4.,128.8,128.6,128.4,128.1,128.0,127.4,126.6,125.9,125.6,124.0,70.0,40.4,38.7；HRMS(ESI):calcd.forC27H22N4O[M+H]+,419.18644,found 419.18634
实施例12
底物：间硝基基苯基偕二氟烯烃，α萘基偕二氟烯烃；
产物：
化合物12：(18mg,78％).m.p.100℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2922,2850,1529,1463,1379,1351,790；1H NMR(400MHz,CDCl3)purple solid.δ8.28-7.48(m,11H),5.07(s,2H),4.68(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,168.0,137.4,135.5,134.0,131.9,131.7,129.8,128.9,128.5,128.4,126.7,126.0,125.7,124.4,123.8,122.6,40.7,38.8；HRMS(ESI):calcd.for C20H15N5O2[M+H]+,358.12985,found 358.12971
实施例13
底物：间硝基苯基偕二氟烯烃，4-溴苯基偕二氟烯烃；
产物：
化合物13：purple solid.m.p.80℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2920,2849,1529,1491,1380,1351 733；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-7.29(m,8H),4.72(s,2H),4.58(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,168.4,148.5，137.4,135.5,134.4,132.1,131.0,129.9,122.6,121.7,40.7,40.7；HRMS(ESI):calcd.for C16H12BrN5O2[M+H]+,386.02471,found386.02430
实施例14
底物：间硝基苯基偕二氟烯烃，4-氯苯基偕二氟烯烃；
产物：
化合物14：(31mg,76％).purple solid.m.p.75℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2920,2849,1529,1491,1380,1351,733；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-7.28(m,8H),4.72(s,2H),4.59(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,168.4,137.4,135.5,133.9,133.6,130.6,129.9,129.1,124.4,122.6,40.7,40.6；HRMS(ESI):calcd.forC16H12ClN5O2[M+H]+,342.07523,found 342.07474
实施例15
底物：间硝基苯基偕二氟烯烃，β萘基偕二氟烯烃；
产物：
化合物15：(19mg,83％).purple solid.m.p.113℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2922,2851,1529,1464,1380,1353,734；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-7.44(m,13H),4.78(s,2H),4.70(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,167.3,146.1,134.5,132.5,131.9,131.5,128.8,127.9,127.7,127.1,126.7,126.6,126.0,125.4,125.1,123.4,121.6,40.4,39.7；HRMS(ESI):calcd.for C20H15N5O2[M+H]+,358.12985,found 358.12924。
实施例16
底物：间硝基苯基偕二氟烯烃，4-甲基苯基偕二氟烯烃；
产物：
化合物16：(22mg,81％).purple solid.m.p.73℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2922,2851,1522,1426,1382,1345,730；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.30-7.28(m,8H),4.72(s,2H),4.59(s,2H),2.17(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,168.4,148.5，137.4,135.5,133.9,130.6,129.9,129.1,124.4,122.6,40.9,40.7,21.0；HRMS(ESI):calcd.for C17H15N5O2[M+H]+,322.12985,found 322.12946
实施例17
底物：间硝基苯基偕二氟烯烃，联苯基偕二氟烯烃；
产物：
化合物17：(24mg,78％).purple solid.m.p.92℃；IR(KBr)nmax/cm-1 2925,2853,1529,1488,1380,1350,759；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-7.26(m,13H),5.02(s,2H),4.72(s,2H),4.67(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.6,168.3,140.5,137.5,135.5,134.5,129.7,128.8,127.7,127.4,127.0,124.4,122.6,40.9,40.7；HRMS(ESI):calcd.forC22H17N5O2[M+H]+,384.14550,found 384.14503。

Claims (7)

1.一种芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法，其特征在于：
将式1芳基偕二氟烯烃与水合肼反应后，反应液采用饱和氯化铵溶液淬灭，所得反应产物采用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液溶解后，置于空气中反应，即得式4芳香类1,2,4,5-四嗪化合物；
或者，
将式2芳基偕二氟烯烃和式3芳基偕二氟烯烃分别与水合肼反应，得到反应液I和反应液II，所述反应液I和反应液II混合后，采用饱和氯化铵溶液淬灭，所得反应产物采用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液溶解后，置于空气中反应，即得式5芳香类1,2,4,5-四嗪化合物；
其中，
Ar、Ar1和Ar2独立选自芳基。
2.根据权利要求1所述的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法，其特征在于：Ar、Ar1和Ar2独立选自苯基、取代苯基或奈基。
3.根据权利要求1或2所述的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法，其特征在于：Ar、Ar1和Ar2独立选自萘基、联苯基、苄氧基苯基、硝基苯基、烷基苯基、卤代苯基。
4.根据权利要求3所述的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法，其特征在于：Ar选自联苯基、α萘基、β萘基或苄氧基苯基；
Ar1和Ar2独立选自苄氧基苯基、溴代苯基、联苯基、溴代苯基、α萘基、β萘基、甲基苯基或硝基苯基。
5.根据权利要求1所述的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法，其特征在于：式1芳基偕二氟烯烃、式2芳基偕二氟烯烃或式3芳基偕二氟烯烃与水合肼的反应摩尔比为1:5～20。
6.根据权利要求1或5所述的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法，其特征在于：式1芳基偕二氟烯烃、式2芳基偕二氟烯烃或式3芳基偕二氟烯烃与水合肼反应的时间为2～4h。
7.根据权利要求1所述的芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法，其特征在于：置于空气中反应的时间为18～30h。
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