CN114409602A - 一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例提供了一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α‑酮酸的方法，所述方法包括：将草酰氯与N,N’‑二芳基脲进行酰胺化反应，获得1,3‑二芳基‑2,4,5‑咪唑啉三酮；将格氏试剂RMgX与所述1,3‑二芳基‑2,4,5‑咪唑啉三酮在低温下进行格氏反应，获得5‑R‑5‑羟基‑1,3‑二芳基‑2,4‑咪唑啉二酮；将所述5‑R‑5‑羟基‑1,3‑二芳基‑2,4‑咪唑啉二酮碱性水解，获得R‑α‑酮酸盐并回收N,N’‑二芳基脲，后将所述R‑α‑酮酸盐酸化，获得R‑α‑酮酸；其中，所述R为烷基或芳基。该方法工艺简单、成本低廉、安全环保、收率高，适合于α‑酮酸的工业化生产。
Description
技术领域
本发明实施例涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法。
背景技术
α-酮酸是一类重要的医药和化工中间体原料。在α-酮酸中，丙酮酸的用途最广，产量最大，多以乳酸乙酯氧化水解或葡萄糖发酵得到，由于氯甲烷和溴甲烷均为气体，相应的格氏试剂制备有一定难度，本发明在丙酮酸的生产中无明显优势；但对于有较大烷基或芳基的α-酮酸，如2-酮丁酸、2-酮戊酸、3-甲基-2-酮丁酸、2-酮己酸、4-甲基-2酮戊酸、3,3-二甲基-2-酮丁酸、苯甲酰甲酸、邻甲基苯甲酰甲酸、对甲基苯甲酰甲酸、4-甲氧基苯甲酰甲酸、4-氟苯甲酰甲酸等，这种新方法均较原方法有较大优势。
目前，α-酮酸合成路线有如下几种路线：
路线一：
路线二：
路线三：
路线四：
路线五：
路线六：
路线七：
其中，路线一是以羧酸为原料，成本较低，烷基酰氯活泼，易与水反应，无应用价值，而芳基酰氯活性稍差，能部分水解，但反应中有大量二聚体的生成，两者都导致收率低，且会产生大量难处理的含CN废水，第二步CN的水解需要强酸，也要处理酸性废水。路线一在甲氧丙烯酸酯类杀菌剂的重要中间体邻甲基苯甲酰甲酸甲酯的合成中被广泛使用，邻甲基苯甲酸价格较高，在酰氯化、腈化、水解、成酯后得到目标产物，其中腈化的收率低、环保处置费用高，导致生产成本较高；光引发剂苯甲酰甲酸甲酯，大部分生产企业也采用此方法，以便宜的苯甲酸为原料，生产中面临着同样的问题。
路线二是很多烷基α-酮酸的生产路线，如三嗪酮的主要原料3,3-二甲基-2-酮丁酸，但是问题也很突出：氯化步骤中可能得到多种氯化物，需要纯化；二氯化物水解和次氯酸钠氧化中产生大量的高浓度含盐废水；用KMnO4氧化也涉及MnO2的回收利用和废水处理。此路线的优势在于反应原料都较为便宜，但是要处理大量的含盐废水。
路线三是海因法合成α-酮酸，4-甲基-2-氧代戊酸钙的生产基本采用这种方法，用1.3倍的异丁醛与海因反应，然后强碱性条件下水解，强酸调pH值得到α-酮酸。此方法反应条件简单，副产物较少，但因为海因的生产中涉及氰化物，成本较高；在合成中，第一步要消耗过量的醛以保证海因反应完全，第二步水解难度大，要投入4-12倍摩尔量的强碱才能正常反应，反应时间长，收率低，同时水解会产生尿素等胺类物质残存于水相，废水的处理较为麻烦。因此，此方法主要用于一些价值较高的烷基α-酮酸的制备。但是，此方法不能用于与芳基相连的α-酮酸的合成，因为醛基碳的存在会使反应得到与苄基相连的α-酮酸。
路线四中SeO2高毒性，氧化反应在120℃下18h，此方法仅在实验室使用，且由于SeO2的强氧化性也会导致其他易氧化基团的氧化，产物需柱层析分离，此方法未见工业化的报道。
路线五是氨基酸的氨基上的重氮化反应和α-羟基的氧化，这条路线的缺陷在于三点：第一，原料是氨基酸，价格较高且来源受限；第二，重氮化是危险反应，因其聚合副反应而产生有颜色的难处理的废水；第三，次氯酸钠氧化中产生大量的高浓度含盐废水，KMnO4氧化涉及MnO2的回收利用和废水处理。
路线六用格氏试剂和草酸二甲酯(二乙酯)或草酰氯单甲酯(乙酯)在-78℃反应以控制格氏试剂的加成，反应有选择性的问题，收率不高，需要柱层析纯化，而且这种温度无法工业化生产。
路线七中，苯甲酰甲酸还有一条以苯乙烯为起始原料的工艺，此路线的优势在于原料苯乙烯，但是双氧水和氢溴酸的协同氧化反应会加大废水处理难度，同时氢溴酸的成本较高，此路线也有用KMnO4氧化的报道。
综上可知，现有技术中存在工艺步骤繁琐、成本高昂、收率较低等技术问题，特别是在已工业化的路线中，污染较重，环保处置压力大；因此，有必要开发一种环保高效且通用的α-酮酸生产工艺，以适应多种结构的α-酮酸的生产。
发明内容
本发明实施例的目的是提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，该方法工艺简单、成本低廉、安全环保、收率高，适合于α-酮酸的工业化生产。
本发明实施例的目的在于提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，所述方法包括：
将草酰氯与N,N’-二芳基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮；
将格氏试剂RMgX与所述1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮低温下进行格氏反应，获得5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮；
将所述5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得R-α-酮酸盐并回收N,N’-二芳基脲，后将所述R-α-酮酸盐进行酸化，获得R-α-酮酸；其中，所述R为烷基或芳基。
进一步地，所述N,N’-二芳基脲中的所述芳基包括苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基及系列的邻间对取代的单烷基苯基、二烷基苯基和三烷基苯基中的一种。
进一步地，所述酰胺化反应中的所述N,N’-二芳基脲采用N,N’-二芳基脲的溶液，所述溶液所使用的溶剂为惰性溶剂，所述惰性溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种；
所述酰胺化反应包括：
以二氯甲烷、氯仿作为溶剂时，将草酰氯滴加于N,N’-二芳基脲的溶液中，滴加温度为室温，滴加完毕后的反应温度为溶剂的回流温度，产物需蒸干溶剂后重结晶得到；
以芳烃作为溶剂时，将草酰氯滴加于N,N’-二芳基脲的溶液中，滴加温度在草酰氯的沸点(62℃)以下，滴加完毕升温至75℃～85℃，产物在溶液冷却后以针状结晶析出。
进一步地，所述格氏试剂RMgX中X选自氯、溴和碘；所述R选自烷基或芳基，所述烷基选自直链烷基、含支链的烷基、环状烷基或不含活泼氢的杂原子取代的烷基，所述芳基包括苯基、邻(间、对)烷基苯基、邻(间、对)烷氧基苯基、邻(间、对)氟苯基、邻(间、对)三氟甲基苯基、不同取代位置的稠环基、不含活泼氢的不同取代位置的杂环基中的一种。
进一步地，所述格氏反应所采用的溶剂包括无水的乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，二氧六环、醚与芳烃的混合溶剂中的一种。
进一步地，所述格氏反应的温度在0℃以下(即≤0℃)，具体视格氏试剂中烷基或芳基的结构而定。
进一步地，所述1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮与所述格氏试剂RMgX的摩尔比为1：(1.05～1.5)。
进一步地，所述碱性溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的至少一种。
进一步地，所述水解反应之前还包括：将所述5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮溶于有机溶剂，再于碱性条件下进行水解反应；所述有机溶剂包括醇类、丙酮、乙腈、THF、二氧六环、DMF、DMSO和NMP中的至少一种；也可直接于碱性水溶液中水解。
进一步地，所述5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮与所述碱性溶液的摩尔比为1：(1.5～2.5)。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明实施例提供的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸，优势有以下几点：第一、原料易得，烷基卤代物、芳基卤代物、杂环卤代物等都是大宗原料，不含活泼氢、不含参与格氏反应的基团的卤代物(氯、溴、碘)基本都可以制备格氏试剂；第二、反应条件温和，操作简单，设备投入低，格氏反应控制在-15到0℃之间，水解控制在50℃以下，仅在格氏反应中需要氮气保护，这对生产来说是极其简单，易于实现；第三、产生的废盐、废水量较少，具有较大的环保优势，可应用于规模化大生产。最重要的是，此方法可作为一种通用的α-酮酸合成法，用于多种类型的α-酮酸的生产，较低的生产成本可以进一步扩展α-酮酸的用途。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明实施例的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图得到其它的附图。
图1是本发明实施例提供的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法的流程图；
图2是本发明实施例提供的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法的反应式。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明实施例，本发明实施例的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明实施例，而非限制本发明实施例。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明实施例所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明实施例中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
本发明实施例提供的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：
根据本发明实施例一种典型的实施方式，提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，如图1所示，所述方法包括：
S1、将草酰氯与N,N’-二芳基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮；
上述技术方案中，
所述N,N’-二芳基脲中的所述芳基包括苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基及系列的邻间对取代的单烷基苯基、二烷基苯基和三烷基苯基中的一种；优选地，以N,N’-二苯基脲作为反应物，因其可作为异氰酸苯酯的副产物得到，易于工业化生产；
所述步骤S1中，草酰氯的酰基与N,N’-二芳基脲的氨基结合成酰胺，最终形成1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮，也称为仲班酸，即
作为一种优选的实施方式，所述草酰氯与N,N’-二芳基脲的摩尔比范围为(1.0～1.2)：1，该摩尔比范围有利于反应完全。
作为一种具体的实施方式，所述步骤S1具体包括：
所述酰胺化反应中的所述N,N’-二芳基脲采用N,N’-二芳基脲的溶液，所述溶液所使用的溶剂为惰性溶剂，所述惰性溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种；优选地，以甲苯作为溶剂，在甲苯中析出绝大多数产物，且过滤产物后的甲苯母液可以循环使用；
所述酰胺化反应包括：
以二氯甲烷、氯仿作为溶剂时，将草酰氯滴加于N,N’-二芳基脲的溶液中，滴加温度为室温，滴加完毕后的反应温度为溶剂的回流温度，产物需蒸干溶剂后重结晶得到；
以芳烃作为溶剂时，将草酰氯滴加于N,N’-二芳基脲的溶液中，滴加温度在草酰氯的沸点(62℃)以下，滴加完毕升温至75℃～85℃，产物在溶液冷却后以针状结晶析出。
S2、将格氏试剂RMgX与所述1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮进行格氏反应，获得5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮；
所述步骤S2中，用格氏试剂RMgX进攻1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮，在低温下R会选择进攻乙二酰中的一个羰基，生成5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮，即
上述技术方案中，所述格氏试剂--RMgX，R可为烷基或芳基，X可为氯、溴、碘，以成本最低的氯代烃为优选；烷基可以为直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，也可以为含支链的烷基，如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基等，也可以为环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，也可以为不含活泼氢的杂原子取代的烷基，如含氟、三氟甲基、氧、硫等的烷基；芳基包括苯基、邻(间、对)烷基苯基、邻(间、对)烷氧基苯基、邻(间、对)氟苯基、邻(间、对)三氟甲基苯基、不同取代位置的稠环基(萘、蒽、菲、茚)、不含活泼氢的不同取代位置的杂环基(呋喃、噻吩、吡啶、苯并呋喃、喹啉、异喹啉噻唑、噁唑)等；
所述格氏反应的溶剂为无水的乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，二氧六环、醚与芳烃的混合溶剂，以四氢呋喃或四氢呋喃-甲苯混合液为优选；
所述滴加方式可以为RMgX滴加到1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮的溶液中，也可以为1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮的溶液滴加到RMgX的溶液中，即投料顺序无区别；
所述格氏反应的温度在0℃以下。滴加时温度控制在0℃以下，以0℃到-15℃为优选，这是因为室温下反应有较多的副产物生成，而过低的温度在生产上较难实现，具体的反应温度以液相监控无副产物生成为佳；
作为一种优选的实施方式，所述1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮与所述格氏试剂RMgX的摩尔比为1：(1.05～1.5)。该摩尔比范围有利于1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮完全反应，格氏试剂RMgX若添加过少有1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮未完全反应，若添加过多有副产物生成。具体的RMgX加入量以液相监控无1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮剩余为佳；
S3、将所述5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得R-α-酮酸盐并回收N,N’-二芳基脲，后将所述R-α-酮酸盐进行酸化，获得R-α-酮酸；其中，所述R为烷基或芳基。
所述步骤S3中，5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮在碱性条件下水解，原乙二酰胺的位置重新断开，生成N,N’-二芳基脲和R-α-酮酸盐，前者回收再使用，后者酸化后用有机溶剂提取得到R-α-酮酸，即
R-α-酮酸盐或R-α-酮酸也可在水相中进入下步反应。
上述技术方案中，
所述碱性溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的至少一种。
作为一种可选的实施方式，所述水解反应之前还包括：将所述5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮溶于有机溶剂，再于碱性条件下进行水解反应；所述有机溶剂包括醇类、丙酮、乙腈、THF、二氧六环、DMF、DMSO和NMP中的至少一种。在其他实施方式中，也可直接于碱性水溶液中水解，但水用量会相应增加；
所述步骤S3中5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解后，N,N’-二芳基脲可以在反应溶液中成固体析出，过滤即可回收，回收率在95％以上，干燥后可循环使用。
所述步骤S3中生成N,N’-二芳基脲和R-α-酮酸盐后，通过过滤滤除N,N’-二芳基脲后的滤液(即R-α-酮酸盐溶液)在调整pH值至3以下，即可生成R-α-酮酸。如果R是小分子量烷基，则R-α-酮酸具有一定水溶性，需要有机溶剂提取，溶剂可为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷等，蒸除溶剂即可得R-α-酮酸；如果R为大分子量的烷基或芳基，则R-α-酮酸可在水相中析出而分离；生成的R-α-酮酸在一定情况下，可以以水溶液进行下一步反应，不用提取。
作为一种优选的实施方式，所述5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮与所述碱性溶液的摩尔比为1：(1.5～2.5)。该摩尔比范围有利于5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮的完全水解；
作为一种优选的实施方式，调整所述R-α-酮酸盐的pH值所采用的酸性溶液可以选自盐酸、硫酸、硝酸等；
作为一种优选的实施方式，所述水解反应的温度在50℃下(即＜50℃)反应即可。
其中，反应式具体如下所示：
所述反应方程式中，R为烷基或芳基。烷基可以为直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，也可以为含支链的烷基，如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基等，也可以为环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，也可以为不含活泼氢的杂原子取代的烷基，如含氟、三氟甲基、氧、硫等的烷基；芳基包括苯基、邻(间、对)烷基苯基、邻(间、对)烷氧基苯基、邻(间、对)氟苯基、邻(间、对)三氟甲基苯基、不同取代位置的稠环基(萘、蒽、菲、茚)、不含活泼氢的不同位置取代的杂环基(呋喃、噻吩、吡啶、苯并呋喃、喹啉、异喹啉噻唑、噁唑)等；
目前工业上的α-酮酸通用方法大致为α-酮基腈水解法、α-羟基酸的氧化法和海因法。它们都有其缺陷：
(1)α-酮基腈水解法中低分子量的酰氯与NaCN反应产率低，且产生大量含CN废水，腈的酸性水解又会产生酸性废水，两种废水的处理成本都较高。
(2)α-羟基酸有两种来源：甲基酮的二氯化水解和氨基酸的氨基重氮化。甲基酮的甲基二氯化水解，一是氯气的氯化会得到多种需要分离的氯化产物，二是水解需要的碱量较大，产生的废盐较多；氨基酸的氨基重氮化，一是受制于氨基酸的来源，二是重氮化反应本身就是高风险、高污染反应，需要处理重氮化后的废水。最重要的是α-羟基酸的氧化，多使用KMnO4、次氯酸钠、高氯酸等强氧化剂，过量的氧化剂导致了高污染、成分复杂的废水的产生。
(3)海因法因为成本和水解废水的处理问题，主要用于一些价值较高的烷基α-酮酸的制备。现主要用于4-甲基-2-氧代戊酸盐(Na、K、Ca)的生产，此方法以醛为原料，与海因反应后水解得到多两个碳的α-酮酸。这种方法除了成本较高、废水难处理外，还有两个缺点：一是受制于原料(醛)的来源，二是不能用于芳基α-酮酸的合成。
本发明的合成路线的主要原料为草酰氯、N,N’-二芳基脲、格氏试剂RMgX，其中草酰氯中的两个羰基和格氏试剂RMgX中的R是R-α-酮酸的C、H、O来源，是消耗品，N,N’-二芳基脲可以回收、反复使用，草酰氯反应产生的HCl可以喷淋吸收制盐酸，可用于格氏试剂所需氯代烃的制备，也可用于淬灭格氏反应和水解后调pH值。此路线的成本在于草酰氯和格氏试剂RMgX，草酰氯为大宗商品，RMgX以RX为原料大量生产且成本较低。产生的副产品为镁盐(卤化镁)，可以综合利用，如电解制金属镁。唯一的含盐废水在水解时产生，且盐成份单一，易于处理，相对于传统路线已大为改善。
下面将结合实施例及实验数据对本申请的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法进行详细说明。
实施例1、4-甲基-2-氧代戊酸的制备方法
本发明实施例提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，反应方程式如图2所示，其中R为异丁基，所述方法包括：
1、步骤S1、将草酰氯与N,N’-二苯基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮，具体包括：
N,N’-二苯基脲(50.9g，0.24mol)溶于800mL无水甲苯中，搅拌，升温至60℃，草酰氯(24.4mL，0.288mol)滴加。加毕，升温至80℃，反应2.5h。冷却至室温，析出大量无色针状结晶，过滤，少量甲苯洗涤，真空干燥得到57.5g，产率为90％。
2、步骤S2、将格氏试剂异丁基溴化镁C4H9MgBr与所述1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮进行格氏反应，获得5-异丁基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮，具体包括：
将步骤S1所得的1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮(102.4g，0.385mol)加入250mL无水THF中，搅拌并降温至-15℃。N2保护下滴加格氏试剂异丁基溴化镁的THF溶液(1.25mol/L，430mL)，滴加时保持反应液低于-10℃。加毕，继续在-10℃搅拌反应1h。
在-10℃下用250mL稀盐酸(2mol/L)淬灭反应，分液，收集有机相。水相用乙酸乙酯提取(150mL×2)，合并有机相，减压蒸除溶剂得到红色粘稠状液体(即5-异丁基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮)。
3、步骤S3、将所述5-异丁基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得异丁基-α-酮酸盐并回收N,N’-二苯基脲，后将所述异丁基-α-酮酸盐酸化，经溶剂提取、减压蒸馏后获得4-甲基-2-氧代戊酸；具体包括：
将上述红色粘稠状液体在50℃下用360mL甲醇溶解，加入NaOH溶液(4mol/L，200mL)，搅拌，在50℃下反应2h。反应结束后，降至室温，过滤，滤饼即为N,N’-二苯基脲，滤液蒸除大部分甲醇，余水相；滤饼用水(150mL×2)洗涤并过滤；合并水相，用浓盐酸在搅拌下调节pH至2，乙酸乙酯提取(100mL×3)。合并乙酸乙酯相，干燥后旋干溶剂，减压蒸馏得到浅黄色液体32.2g(58℃/5mmHg)，产率64.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,br,1H),2.79(d,J＝6.9Hz,2H),2.20(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.29,161.43,46.48,24.25,22.32.
实施例2、2-环己基-2-氧代乙酸的制备方法
本发明实施例提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，反应方程式如图2所示，其中R为环己基，所述方法包括：
1、步骤S1、将草酰氯与N,N’-二苯基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮，具体操作同实施例1的步骤S1；
2、步骤S2、将格氏试剂环己基溴化镁与所述1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮进行格氏反应，获得5-环己基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮，具体包括：
1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮(31.8g，0.119mol)加入250mL无水THF中，搅拌并降温至-10℃。N2保护下滴加环己基溴化镁的THF溶液(1.0mol/L，170mL)，滴加时保持反应液低于-5℃。加毕，继续在-10℃搅拌反应1h。
在-10℃下用100mL稀盐酸(2mol/L)淬灭反应，分液，收集有机相。水相用乙酸乙酯提取(50mL×2)，合并有机相，减压蒸除溶剂得到黄色粘稠状液体。
3、步骤S3、将所述5-环己基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得环己基-α-酮酸盐并回收N,N’-二苯基脲，后将所述环己基-α-酮酸盐酸化，经溶剂提取、重结晶后获得2-环己基-2-氧代乙酸；具体包括：
将上述黄色粘稠状液体在50℃下用120mL甲醇溶解，加入NaOH溶液(4mol/L，80mL)，搅拌，在50℃下反应2h。反应结束后，降至室温，过滤，滤饼即为N,N’-二苯基脲，滤液蒸除大部分甲醇，余水相；滤饼用水(50mL×2)洗涤并过滤；合并水相，用浓盐酸在搅拌下调节pH至2，CH2Cl2提取(50mL×3)。合并CH2Cl2层，干燥后旋干溶剂，CH2Cl2-正己烷重结晶得到白色固体13.8g，产率74.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,br,1H),3.20-3.12(m,1H),1.93-1.89(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.71-1.66(m,1H),1.40-1.27(m,4H),1.24-1.15(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.18,161.20,45.08,27.80,25.68,25.32.
实施例3、苯甲酰甲酸的制备方法
本发明实施例提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，反应方程式如图2所示，其中R为苯基，所述方法包括：
1、步骤S1、将草酰氯与N,N’-二苯基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮，具体操作同实施例1的步骤S1；
2、步骤S2、将格氏试剂苯基氯化镁与所述1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮进行格氏反应，获得5-苯基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮，具体包括：
1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮(66.56g，0.25mol)加入200mL无水THF中，搅拌并降温至-5℃。N2保护下滴加苯基氯化镁的THF溶液(1.0mol/L，300mL)，滴加时保持反应液低于0℃。加毕，继续在-5℃搅拌反应1h。
在0℃下用150mL稀盐酸(2mol/L)淬灭反应，分液，收集有机相。水相用乙酸乙酯提取(150mL×2)，合并有机相，减压蒸除溶剂得到类白色固体。
3、步骤S3、将所述5-苯基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得苯基-α-酮酸盐并回收N,N’-二苯基脲，后将所述苯基-α-酮酸盐酸化，经溶剂提取、重结晶后获得苯甲酰甲酸；具体包括：
将上述固体用250mL甲醇溶解，加入NaOH溶液(4mol/L，125mL)，搅拌，在50℃下反应2h。反应结束后，降至室温，过滤，滤饼即为N,N’-二苯基脲，滤液蒸除大部分甲醇，余水相；滤饼用水(150mL×2)洗涤并过滤；合并水相，用浓盐酸在搅拌下调节pH至2，乙酸乙酯提取(100mL×3)。合并乙酸乙酯相，干燥后旋干溶剂，CH2Cl2-正己烷重结晶得到白色固体30.9g，产率82.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,br,1H),8.27(d,J＝7.4Hz,2H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.82,163.09,135.67,131.73,131.10,129.03.
实施例4、邻甲基苯甲酰甲酸的制备方法
本发明实施例提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，反应方程式如图2所示，其中R为邻甲苯基，所述方法包括：
1、步骤S1、将草酰氯与N,N’-二苯基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮，具体操作同实施例1的步骤S1；
2、步骤S2、将格氏试剂邻甲苯基氯化镁与所述1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮进行格氏反应，获得5-邻甲苯基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮，具体包括：
1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮(100g，0.375mol)加入300mL无水THF中，搅拌并降温至-5℃。N2保护下滴加邻甲苯基氯化镁的THF和甲苯的混合溶液(1.0mol/L，450mL)，滴加时保持反应液低于0℃。加毕，继续在-5℃搅拌反应1h。
在0℃下用230mL稀盐酸(2mol/L)淬灭反应，分液，收集有机相。水相用乙酸乙酯提取(200mL×2)，合并有机相，减压蒸除溶剂得到类白色固体。
3、步骤S3、将所述5-邻甲苯基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得邻甲苯基-α-酮酸盐并回收N,N’-二苯基脲，后将所述邻甲苯基-α-酮酸盐酸化，经溶剂提取后获得邻甲基苯甲酰甲酸；具体包括：
将上述固体用600mL甲醇溶解，加入NaOH溶液(4mol/L，200mL)，搅拌，在50℃下反应2h。反应结束后，降至室温，过滤，滤饼即为N,N’-二苯基脲，滤液蒸除大部分甲醇，余水相；滤饼用水(200mL×2)洗涤并过滤；合并水相，用浓盐酸在搅拌下调节pH至2，乙酸乙酯提取(150mL×3)。合并乙酸乙酯相，干燥后旋干溶剂，得到淡黄色液体57.0g，产率92.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.26(m,2H),2.50(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ199.06,170.27,138.51,134.03,131.50,131.42,125.51,20.74.
实施例5、3-三氟甲基苯甲酰甲酸的制备方法
本发明实施例提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，反应方程式如图2所示，其中R为3-三氟甲基苯基，所述方法包括：
1、步骤S1、将草酰氯与N,N’-二苯基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮，具体操作同实施例1的步骤S1；
2、步骤S2、将格氏试剂3-三氟甲基苯基溴化镁与所述1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮进行格氏反应，获得5-(3-三氟甲基苯基)-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮，具体包括：
1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮(10.65g，0.04mol)加入50mL无水THF中，搅拌并降温至-5℃。N2保护下滴加3-三氟甲基苯基溴化镁的THF溶液(1.0mol/L，50mL)，滴加时保持反应液低于0℃。加毕，继续在-5℃搅拌反应1h。
在0℃下用50mL稀盐酸(1mol/L)淬灭反应，分液，收集有机相。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，减压蒸除溶剂得到黄色固体。
3、步骤S3、将所述5-(3-三氟甲基苯基)-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得3-三氟甲基苯基-α-酮酸盐并回收N,N’-二苯基脲，后将所述3-三氟甲基苯基-α-酮酸盐酸化，经溶剂提取、重结晶后获得3-三氟甲基苯甲酰甲酸；具体包括：
将上述固体用50mL甲醇溶解，加入NaOH溶液(4mol/L，25mL)，搅拌，在50℃下反应2h。反应结束后，降至室温，过滤，滤饼即为N,N’-二苯基脲，滤液蒸除大部分甲醇，余水相；滤饼用水(30mL×2)洗涤并过滤；合并水相，用浓盐酸在搅拌下调节pH至2，乙酸乙酯提取(20mL×3)。合并乙酸乙酯相，干燥后旋干溶剂，CH2Cl2-正己烷重结晶得到白色固体6.1g，产率69.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,br,1H),8.59(s,1H),8.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ186.67,164.69,133.81,133.15,131.14(q,JCF＝3.5Hz),130.61,129.84(q,JCF＝32.5Hz),125.83(q,JCF＝3.9Hz),123.65(q,JCF＝272.5Hz).
实施例6、4-甲氧基苯甲酰甲酸的制备方法
本发明实施例提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，反应方程式如图2所示，其中R为4-甲氧基苯基，所述方法包括：
1、步骤S1、将草酰氯与N,N’-二苯基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮，具体操作同实施例1的步骤S1；
2、步骤S2、将格氏试剂4-甲氧基苯基溴化镁与所述1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮进行格氏反应，获得5-(4-甲氧基苯基)-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮，具体包括：
1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮(10.65g，0.04mol)加入50mL无水THF中，搅拌并降温至-5℃。N2保护下滴加4-甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(1.0mol/L，50mL)，滴加时保持反应液低于0℃。加毕，继续在-5℃搅拌反应1h。
在0℃下用50mL稀盐酸(1mol/L)淬灭反应，分液，收集有机相。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，减压蒸除溶剂得到黄色粘稠物。
3、步骤S3、将所述5-(4-甲氧基苯基)-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得4-甲氧基苯基-α-酮酸盐并回收N,N’-二苯基脲，后将所述4-甲氧基苯基-α-酮酸盐酸化，经溶剂提取、重结晶后获得4-甲氧基苯甲酰甲酸；具体包括：
将上述固体用50mL甲醇溶解，加入NaOH溶液(4mol/L，25mL)，搅拌，在50℃下反应2h。反应结束后，降至室温，过滤，滤饼即为N,N’-二苯基脲，滤液蒸除大部分甲醇，余水相；滤饼用水(30mL×2)洗涤并过滤；合并水相，用浓盐酸在搅拌下调节pH至2，乙酸乙酯提取(20mL×3)。合并乙酸乙酯相，干燥后旋干溶剂，CH2Cl2-正己烷重结晶得到浅黄色固体5.8g，产率80.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝9.1Hz,2H),6.99(d,J＝9.1Hz,2H),3.92(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.94,165.84,160.98,134.50,124.66,114.42,55.78.
实施例7、2-噻吩乙醛酸的制备方法
本发明实施例提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，反应方程式如图2所示，其中R为2-噻吩基，所述方法包括：
1、步骤S1、将草酰氯与N,N’-二苯基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮，具体操作同实施例1的步骤S1；
2、步骤S2、将格氏试剂噻吩溴化镁与所述1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮进行格氏反应，获得5-(2-噻吩基)-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮，具体包括：
1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮(10.65g，0.04mol)加入50mL无水THF中，搅拌并降温至-10℃。N2保护下滴加2-噻吩溴化镁的THF溶液(1.0mol/L，50mL)，滴加时保持反应液低于-5℃。加毕，继续在-10℃搅拌反应1h。
在0℃下用50mL稀盐酸(1mol/L)淬灭反应，分液，收集有机相。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，减压蒸除溶剂得到黑色粘稠物。
3、步骤S3、将所述5-(2-噻吩基)-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得2-噻吩-α-酮酸盐并回收N,N’-二苯基脲，后将所述2噻吩-α-酮酸盐酸化，经溶剂提取、重结晶后获得2-噻吩乙醛酸；具体包括：
将上述固体用50mL甲醇溶解，加入NaOH溶液(4mol/L，25mL)，搅拌，在50℃下反应2h。反应结束后，降至室温，过滤，滤饼即为N,N’二苯基脲，滤液蒸除大部分甲醇，余水相；滤饼用水(30mL×2)洗涤并过滤；合并水相，用浓盐酸在搅拌下调节pH至2，乙酸乙酯提取(20mL×3)。合并乙酸乙酯相，干燥后旋干溶剂，CH2Cl2-正己烷重结晶得到白色固体4.6g，产率73.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),8.06(dd,J＝3.9,1.0Hz,1H),7.32(dd,J＝4.7,4.1Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ179.15,163.82,138.59,138.55,137.40,129.29.
实施例8、4-氟苯甲酰甲酸的制备方法
本发明实施例提供一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，反应方程式如图2所示，其中R为4-氟苯基，所述方法包括：
1、步骤S1、将草酰氯与N,N’-二苯基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮，具体操作同实施例1的步骤S1；
2、步骤S2、将格氏试剂4-氟苯基溴化镁与所述1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮进行格氏反应，获得5-(4-氟苯基)-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮，具体包括：
1,3-二苯基-2,4,5-咪唑啉三酮(10.65g，0.04mol)加入50mL无水THF中，搅拌并降温至-10℃。N2保护下滴加4-氟苯基溴化镁的THF溶液(1.0mol/L，50mL)，滴加时保持反应液低于-10℃。加毕，继续在-10℃搅拌反应1h。
在0℃下用50mL稀盐酸(1mol/L)淬灭反应，分液，收集有机相。水相用50mL乙酸乙酯提取，合并有机相，减压蒸除溶剂得到黄色粘稠物。
3、步骤S3、将所述5-(4-氟苯基)-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得4-氟苯基-α-酮酸盐并回收N,N’-二苯基脲，后将所述4-氟苯基-α-酮酸盐酸化，经溶剂提取、重结晶后获得4-氟苯甲酰甲酸；具体包括：
将上述固体用150mLTHF溶解，加入0.25g四丁基氟化铵和NaOH溶液(4mol/L，20mL)，搅拌，在50℃下反应6h。反应结束后，降至室温，过滤，滤饼即为N,N’-二苯基脲，滤液蒸除大部分THF，余水相；滤饼用NaOH溶液(4mol/L，20mL)洗涤并过滤；合并水相，用浓盐酸在搅拌下调节pH至3，二氯甲烷提取(40mL×3)。合并二氯甲烷相，干燥后旋干溶剂，得到黄色固体3.4g，产率75.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.37(s,br,1H),8.39-8.34(m,2H),7.24-7.18(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.81,168.64,166.06,162.65,134.35,134.25,128.23,128.20,116.60,116.38.
综上可知，本发明具有较低的生产成本、简便的生产流程、较低的环保处置压力，这些特点能很好的降低α-酮酸的价格，推进α-酮酸的商业应用；同时，以较低的环保处置成本替代现有的生产工艺，在环保和节能减排中具有重要意义。
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明实施例进行各种改动和变型而不脱离本发明实施例的精神和范围。这样，倘若本发明实施例的这些修改和变型属于本发明实施例权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明实施例也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述方法包括：
将草酰氯与N,N’-二芳基脲进行酰胺化反应，获得1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮；
将格氏试剂RMgX与所述1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮在低温下进行格氏反应，获得5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮；
将所述5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮碱性水解，获得R-α-酮酸盐并回收N,N’-二芳基脲，后将所述R-α-酮酸盐进行酸化，获得R-α-酮酸；其中，所述R为烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述N,N’-二芳基脲中的所述芳基包括苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基及系列的邻间对取代的单烷基苯基、二烷基苯基和三烷基苯基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述酰胺化反应中的所述N,N’-二芳基脲采用N,N’-二芳基脲的溶液，所述溶液所使用的溶剂为惰性溶剂，所述惰性溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种；
所述酰胺化反应包括：
以二氯甲烷、氯仿作为溶剂时，将草酰氯滴加于N,N’-二芳基脲的溶液中，滴加温度为室温，滴加完毕后的反应温度为溶剂的回流温度，产物需蒸干溶剂后重结晶得到；
以芳烃作为溶剂时，将草酰氯滴加于N,N’-二芳基脲的溶液中，滴加温度在草酰氯的沸点(62℃)以下，滴加完毕升温至75℃～85℃，产物在溶液冷却后以针状结晶析出。
4.根据权利要求1所述的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述格氏试剂RMgX中X选自氯、溴和碘；所述R选自烷基或芳基，所述烷基选自直链烷基、含支链的烷基、环状烷基或不含活泼氢的杂原子取代的烷基，所述芳基包括苯基、邻(间、对)烷基苯基、邻(间、对)烷氧基苯基、邻(间、对)氟苯基、邻(间、对)三氟甲基苯基、不同取代位置的稠环基、不含活泼氢的不同取代位置的杂环基中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述格氏反应所采用的溶剂包括无水的乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，二氧六环、醚与芳烃的混合溶剂中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述格氏反应的温度为0℃以下。
7.根据权利要求1所述的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述1,3-二芳基-2,4,5-咪唑啉三酮与所述格氏试剂RMgX的摩尔比为1：(1.05～1.5)。
8.根据权利要求1所述的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述碱性溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述水解反应之前还包括：将所述5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮溶于有机溶剂，再于碱性条件下进行水解反应；所述有机溶剂包括醇类、丙酮、乙腈、THF、二氧六环、DMF、DMSO和NMP中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法，其特征在于，所述5-R-5-羟基-1,3-二芳基-2,4-咪唑啉二酮与所述碱性溶液的摩尔比为1：(1.5～2.5)。
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