CN116478022A - 一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116478022A
CN116478022A CN202310343959.4A CN202310343959A CN116478022A CN 116478022 A CN116478022 A CN 116478022A CN 202310343959 A CN202310343959 A CN 202310343959A CN 116478022 A CN116478022 A CN 116478022A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
compound
structural formula
formula
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310343959.4A
Other languages
English (en)
Inventor
赵军锋
吕金芳
杨风岭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Medical University
Original Assignee
Guangzhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Medical University filed Critical Guangzhou Medical University
Publication of CN116478022A publication Critical patent/CN116478022A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法，该方法以羧酸为原料，以炔酰胺类化合物为活化试剂进行反应得到α‑酰氧基烯酰胺类化合物，然后再与金属有机化合物偶联即可得到目标酮类化合物。本发明提供的酮类化合物合成方法适用范围广、操作简单、反应速率快。值得注意的是，该反应还可用于氨基酸的C端修饰，为合成酮类化合物提供了一种高效的新方法。

Description

一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及酮类化合的制备，具体涉及一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
酮类化合物是有机化学中基础的化合物之一，在有机合成中占据重要地位。酮类化合物不仅广泛存在于天然产物和药物中，更是许多化学反应的原料和底物。因此，酮类化合物的合成具有十分重要的意义。
通过碳-碳键构建酮类化合物一直都是有机化学热点之一。近些年随着有机合成化学的发展，传统模式下不能直接反应的亲电试剂与亲核试剂，通过渡金属催化的交叉偶联反应可高效实现碳-碳键的构建。过渡金属催化的碳-碳键构建虽在合成芳香酮类化合物上表现优异，但该类方法在脂肪酮类化合物的合成时则稍显逊色。主要是由于脂肪类化合物容易发生自由基β-H消除。此外，碳-碳键构建用于氨基酸羧基修饰合成氨基酮类化合物的方法相对较少。因此开发一种条件温和、选择性良好并能够用于氨基酸和多肽修饰C端修饰的酮类化合物的合成方法具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明公开了一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法。在本发明所述方法中，合成反应在酮羰基的构建上表现出条件温和、耐受多个官能团、底物适用范围广、操作简单、反应速度快等优势。原料为简便易得的羧酸底物，使这一策略具有更广的实用性和经济性。重要的是，α-手性羧酸在转化过程中保持了立体化学的完整性，因此还能够为多肽和蛋白质C端修饰提供了新思路。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下所述：
根据本发明的第一种实施方案，提供一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法。
一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法，具有结构通式(V)的酮类化合物是通过以具有结构通式(I)的羧酸为原料，以具有结构通式(II)的炔酰胺为活化试剂进行反应得到中间体，然后再将中间体与具有结构通式(IV)的金属有机化合物进行反应制备获得的。其中，所述具有结构通式(I)的羧酸、具有结构通式(II)的炔酰胺、具有结构通式(IV)的金属有机化合物、具有结构通式(V)的酮类化合物如下所示：
在式(I)、式(II)、式(IV)、式(V)中，R1选自烷基、环烷基、取代芳基、炔基、芳基、杂环基(芳杂环基)、α-氨基酸残基。R2选自氢、烷基、芳基、炔基、烯基。R3选自烷基、芳基、取代芳基。R4选自烷基、芳基、取代芳基、烯基。M为金属卤化物。R4M为格氏试剂或有机金属试剂。EWG选自烷磺酰基、烷酰基、芳磺酰基、芳酰基、腈基、硝基。
作为优选，该方法具体包括如下步骤：
1)先将具有结构通式(I)的羧酸和具有结构通式(II)的炔酰胺在第一溶剂中进行反应，获得具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物：
2)将具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物和具有结构通式(IV)的金属有机化合物在第二溶剂中存在碱的条件下进行反应，获得具有结构通式(V)的酮类化合物：
在式(I)-式(V)中，R1选自烷基、环烷基、取代芳基、炔基、芳基、杂环基、α-氨基酸残基。R2选自氢、烷基、芳基、炔基、烯基。R3选自烷基、芳基、取代芳基。R4选自烷基、芳基、取代芳基、烯基。R4M为格氏试剂、有机锂试剂、有机镁试剂、有机锌试剂或有机铝试剂。EWG选自烷磺酰基、烷酰基、芳磺酰基、芳酰基、腈基、硝基。
作为优选，R1选自甲基、丁基、异丁基、环己烷基、金刚烷基、正辛基、丙炔基、苯乙炔基、苯基、取代芳基、噻吩基、α-氨基酸残基中的一种。
R2选自氢、苯基、甲基、丙基、异丁基、乙炔基、乙烯基中的一种。
R3选自甲基、乙基、苯基、取代芳基中的一种。
R4选自甲基、乙基、异丙烯基、苄基、芳基中的一种。
M为金属元素或者金属卤化物。优选为选自卤化镁、锂、锌、镁、铝中的一种。其中，卤化物中的卤素为氟、氯、溴、碘中的任一种。
优选R4M为格氏试剂、烷基锂或芳基锂。
在步骤1)中，化合物(II)与化合物(I)发生反应，化合物(II)中的EWG起到吸电子诱导效应。在本发明中，化合物(II)中的EWG为吸电子基团即可，优选EWG选自甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、取代苯磺酰基、腈基、硝基。更优选EWG为苯磺酰基或取代苯磺酰基。
作为优选，所述取代苯磺酰基的取代基选自甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、F、Cl、Br、I、苄氧基、苄氧羰基、氰基，其取代基的个数为1或2。
作为优选，所述取代芳基的取代基选自烷基、烷氧基、卤素、苯基、苄基、苄氧基、氰基，取代基个数为1-3的整数。
作为优选，所述杂环基(芳杂环基)的杂原子为O、N或S，其杂原子的个数为1或2。
作为优选，所述取代芳环基的取代基选自烷基、烷氧基、卤素、苯基、苄基、苄氧基、氰基，其取代基的个数为1-3的整数。
作为优选，所述EWG具体为对甲氧基苯磺酰基(A)、对甲基苯磺酰基(B)、对氟苯磺酰基(C)、对氯苯磺酰基(D)、间碘苯磺酰基(E)、间溴苯磺酰基(F)、对氰基苯磺酰基(G)、3,5-二甲基苯磺酰基(H)、对溴苯磺酰基(I)、2-甲基丙磺酰基(J)、乙磺酰基(K)、甲磺酰基(L)、腈基、硝基中的一种：
作为优选，在步骤1)中，所述第一溶剂为有机溶剂。优选，所述第一溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、正戊烷、乙醚、石油醚中的一种或多种。
作为优选，在步骤2)中，所述第二溶剂为有机溶剂。优选，所述第二溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、正戊烷、乙醚、石油醚中的一种或多种。
作为优选，在步骤2)中，所述碱为NaH、NaOH、Na2CO3、Et3N、EtONa中的一种或多种。
作为优选，所述第一溶剂和第二溶剂为同一种溶剂。优选，第一溶剂和第二溶剂均为二氯甲烷(DCM)。
作为优选，在步骤1)中，所述具有结构通式(I)的羧酸与具有结构通式(II)的炔酰胺加入量的摩尔比为1:0.5-8。优选为1:0.8-5，更优选为1:1-3。
作为优选，在步骤2)中，所述具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物、具有结构通式(IV)的金属有机化合物、碱加入量的摩尔比为1:1-8:1-8，优选为1:1.5-5:1.5-5。更优选为1:2-3.5:2-3.5。
作为优选，步骤1)具体为：按比例将具有结构通式(I)的羧酸和具有结构通式(II)的炔酰胺溶于第一溶剂中，在室温下进行搅拌混合反应，反应完成后，经减压蒸馏即得到具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物。
作为优选，步骤2)具体为：在氮气气氛保护下，先将具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物和碱溶于第二溶剂中，然后将其置于-50至-90℃(优选为-60至-80℃)的低温反应釜中冷却1-30min(优选为5-15min)，然后缓慢加入具有结构通式(IV)的金属有机化合物进行反应，采用TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，并将其水相采用第二溶剂萃取1-3次。合并有机相，并用无水硫酸镁干燥有机相，最后浓缩有机相，并经柱层析分离纯化后即得到具有结构通式(V)的酮类化合物。
根据本发明的第二种实施方案，提供一种具有结构通式(V)的酮类化合物。
一种具有结构通式(V)的酮类化合物，该具有结构通式(V)的酮类化合物是采用本发明第一种实施方案所述方法制备获得的：
式(V)中，R1选自烷基、环烷基、取代芳基、烯基、炔基、芳基、杂环基、α-氨基酸残基。R4选自烷基、芳基、取代芳基、烯基。优选R1选自甲基、丁基、异丁基、环己烷基、金刚烷基、正辛基、丙炔基、苯乙炔基、苯基、苄基、取代芳基、噻吩基、α-氨基酸残基中的一种。R4选自甲基、乙基、异丙烯基、苄基、芳基中的一种。
作为优选，所述取代芳基或取代芳环基的取代基选自烷基、烷氧基、卤素、苯基、苄基、苄氧基、氰基，其取代基的个数为1-3的整数。所述杂环基的杂原子为O、N或S，其杂原子的个数为1或2。
在本发明中，本发明所述具有结构通式(V)的酮类化合物既可以采用采用“两锅两步”法(即本发明第一种实施方案所述方法)，其也可以通过“一锅两步”法进行，即具有结构通式(I)的羧酸和具有结构通式(II)的炔酰胺进行反应制备获得具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物(中间产物)后，不用将中间产物进行分离，而是直接加入碱和具有结构通式(IV)金属有机化合物进行反应，即可实现炔酰胺介导的具有结构通式(V)的酮类化合物，其反应式下式：
在上述反应式中，EWG、R1、R2、R3、R4的定义与第一种实施方案中相同。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果如下：
1、本发明是一种全新的酮类化合物的合成方法，通过以羧酸类化合物为原料，再以炔酰胺为活化试剂进行反应得到中间体，最后再与金属有机化合物进行反应制备获得；即本发明首次使用炔酰胺类化合物介导了酮类化合物的合成，具有反应条件温和、反应速度快、反应效率高等优点。
2、本发明以炔酰胺介导合成酮类化合物的反应可以通过“一锅两步”法进行，具有操作简单、无其他副反应，并且本发明的底物适用范围广，对芳香类、脂肪类和α-氨基类酮化合物都可实现高效合成。
附图说明
图1为本发明所述具有具有结构通式(V)的酮类化合物的合成线路图。
图2为炔酰胺介导的“一锅两步”法合成具有结构通式(V)的酮类化合物的线路图。
图3为化合物10a的外消旋混合物(L:D＝1:1)的HPLC谱图。
图4为化合物10a的HPLC谱图。
图5为化合物11a的外消旋混合物(L:D＝1:1)的HPLC谱图。
图6为化合物11a的HPLC谱图。
图7为化合物12a的外消旋混合物(L:D＝1:1)的HPLC谱图。
图8为化合物12a的HPLC谱图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。
实施例1
化合物4-甲基二苯甲酮(1a)的合成
室温条件下，将对甲基苯甲酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于二氯甲烷(DCM,2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入苯基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物1a，白色固体，产率96％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.75(m,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.50,143.23,137.97,134.90,132.15,130.31,129.93,128.98,128.21,21.67.
实施例2
化合物4-甲基-2-苯基乙酮(2a)的合成
室温条件下，将对甲基苯甲酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)溶剂，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入苄基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物2a，白色固体，产率63％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.2,1.3Hz,2H),7.49(d,J＝6.2Hz,2H),7.43(t,J＝6.5Hz,2H),7.40–7.36(m,1H),7.27(d,J＝6.5Hz,2H),5.40(s,2H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.53,143.74,136.24,129.77,129.12,128.60,128.20,128.14,127.44,66.53,21.69.
实施例3
化合物4-甲基苯乙酮(3a)的合成
室温条件下，将对甲基苯甲酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入甲基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物3a，白色固体，产率67％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),2.58(d,J＝1.4Hz,3H),2.41(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.75,143.83,134.72,129.22,128.42,26.48,21.60.
实施例4
化合物二苯甲酮(4a)的合成
室温条件下，将苯甲酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入苯基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物4a，白色固体，产率75％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.80(m,4H),7.60(d,J＝7.4Hz,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,4H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.74,137.61,132.43,130.06,128.29.
实施例5
化合物4-三氟甲基二苯甲酮(5a)的合成
室温条件下，将对三氟甲基苯甲酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入苯基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物5a，白色固体，产率90％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝6.9Hz,2H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.68–7.63(m,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.53,140.73,136.73,133.72(q,J＝32.7Hz),133.09,130.14,130.10,128.53,125.36(q,J＝26.0Hz),123.68(q,J＝272.5Hz).
实施例6
化合物2-苯甲酰噻吩(6a)的合成
室温条件下，将2-噻吩甲酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入苯基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物6a，白色固体，产率72％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.87(m,2H),7.75(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.65–7.60(m,1H),7.53(dd,J＝8.3,7.0Hz,2H),7.19(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.25,143.65,138.16,134.85,134.21,132.27,129.18,128.42,127.95.
实施例7
化合物苯丁炔酮(7a)的合成
室温条件下，将2-丁炔酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入苯基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物7a，无色油状液体，产率79％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.0Hz,2H),7.62–7.57(m,1H),7.51–7.43(m,2H),2.15(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.20,136.79,133.94,129.55,128.49,92.55,78.99,4.31.
实施例8
化合物环己烷基苯基甲酮(8a)的合成
室温条件下，将环己烷甲酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入苯基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物8a，白色固体，产率87％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.92(d,2H),7.57–7.52(m,1H),7.46(dd,J＝8.2,6.7Hz,2H),3.26(t,1H),1.88(m,J＝21.7,11.8,5.3,2.8Hz,4H),1.58–1.20(m,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.86,136.39,132.70,128.57,128.25,45.65,29.43,25.98,25.87.
实施例9
化合物环己烷基乙基酮(9a)的合成
室温条件下，将环己烷甲酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入乙基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物9a，无色油状液体，产率83％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.46(q,J＝7.3Hz,2H),2.35(t,J＝10.4Hz,1H),1.80(dd,J＝19.5,10.8Hz,4H),1.67(d,J＝10.4Hz,4H),1.28(dt,J＝19.2,10.6Hz,2H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ214.64,50.54,33.61,28.58,25.85,25.68,7.73.
实施例10
化合物S-(1-苯甲酰-1-叔丁基)氨基甲酸叔丁基酯(10a)的合成
室温条件下，将Boc-叔亮氨酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入苯基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物10a，白色固体，产率78％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,2H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,2H),5.45(s,1H),1.45(s,9H),0.94(s,9H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.61,155.71,137.98,133.38,128.71,128.57,79.62,60.41,35.51,28.36,26.96.
实施例11
化合物S-(1-苯甲酰-1-异丙基)氨基甲酸叔丁基酯(11a)的合成
室温条件下，将Boc-缬氨酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入苯基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物11a，白色固体，产率78％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),5.50–5.34(m,1H),5.31–5.15(m,1H),1.45(s,9H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.87,133.57,128.81,128.58,59.59,31.63,28.35,20.03,16.43.
实施例12
化合物S-(1-丙烯酰基-1-叔丁基)氨基甲酸叔丁基酯(12a)的合成
室温条件下，将Boc-叔亮氨酸(0.1mmol)与N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(MYTsA，0.1mmol)溶于DCM(2.0mL)，室温搅拌，待反应完全后减压蒸馏得到α-酰氧基烯酰胺粗产品。氮气保护下，将该粗产品与氢化钠(0.3mmol)溶于超干DCM(2.0mL)中。将其置于-78℃低温反应釜中冷却十分钟，缓慢加入异丙烯基溴化镁(0.3mmol)。TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相使用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，柱层析分离纯化后即得到目标产物12a，白色固体，产率70％。以下是产物的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.97(s,1H),5.80(s,1H),4.16(d,J＝13.7Hz,1H),1.87(s,3H),1.42(s,9H),0.94(s,9H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.61,155.91,144.98,79.94,79.62,35.51,28.36,26.96,17.71.

Claims (10)

1.一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法，其特征在于：具有结构通式(V)的酮类化合物是通过以具有结构通式(I)的羧酸为原料，以具有结构通式(II)的炔酰胺为活化试剂进行反应得到中间体，然后再将中间体与具有结构通式(IV)的金属有机化合物进行反应制备获得的；其中，所述具有结构通式(I)的羧酸、具有结构通式(II)的炔酰胺、具有结构通式(IV)的金属有机化合物、具有结构通式(V)的酮类化合物如下所示：
在式(I)、式(II)、式(IV)、式(V)中，R1选自烷基、环烷基、取代芳基、炔基、芳基、杂环基、α-氨基酸残基；R2选自氢、烷基、芳基、炔基、烯基；R3选自烷基、芳基、取代芳基；R4选自烷基、芳基、取代芳基、烯基；R4M为格氏试剂或有机金属试剂；EWG选自烷磺酰基、烷酰基、芳磺酰基、芳酰基、腈基、硝基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法具体包括如下步骤：
1)先将具有结构通式(I)的羧酸和具有结构通式(II)的炔酰胺在第一溶剂中进行反应，获得具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物：
2)将具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物和具有结构通式(IV)的金属有机化合物在第二溶剂中存在碱的条件下进行反应，获得具有结构通式(V)的酮类化合物：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：R1选自甲基、丁基、异丁基、环己烷基、金刚烷基、正辛基、丙炔基、苯乙炔基、苯基、取代芳基、噻吩基、α-氨基酸残基中的一种；和/或
R2选自氢、苯基、甲基、丙基、异丁基、乙炔基、乙烯基中的一种；和/或
R3选自甲基、乙基、苯基、取代芳基中的一种；和/或
R4选自甲基、乙基、异丙烯基、苄基、芳基中的一种；和/或
M为金属元素或者金属卤化物；优选R4M为格氏试剂、有机锂化合物、有机镁化合物、有机锌化合物或有机铝化合物；和/或
EWG选自甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、取代苯磺酰基、腈基、硝基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述取代苯磺酰基的取代基选自甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、F、Cl、Br、I、苄氧基、苄氧羰基、氰基，其取代基的个数为1或2；和/或
所述取代芳基的取代基选自烷基、烷氧基、卤素、苯基、苄基、苄氧基、氰基，取代基个数为1-3的整数。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述杂环基的杂原子为O、N或S，其杂原子的个数为1或2。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于：所述EWG具体为对甲氧基苯磺酰基(A)、对甲基苯磺酰基(B)、对氟苯磺酰基(C)、对氯苯磺酰基(D)、间碘苯磺酰基(E)、间溴苯磺酰基(F)、对氰基苯磺酰基(G)、3,5-二甲基苯磺酰基(H)、对溴苯磺酰基(I)、2-甲基丙磺酰基(J)、乙磺酰基(K)、甲磺酰基(L)、腈基、硝基中的一种：
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其特征在于：在步骤1)中，所述第一溶剂为有机溶剂；优选，所述第一溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、正戊烷、乙醚、石油醚中的一种或多种；和/或
在步骤2)中，所述第二溶剂为有机溶剂；优选，所述第二溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、正戊烷、乙醚、石油醚中的一种或多种；和/或
在步骤2)中，所述碱为NaH、NaOH、Na2CO3、Et3N、EtONa中的一种或多种；
作为优选，所述第一溶剂和第二溶剂为同一种溶剂；优选，第一溶剂和第二溶剂均为二氯甲烷(DCM)。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其特征在于：在步骤1)中，所述具有结构通式(I)的羧酸与具有结构通式(II)的炔酰胺加入量的摩尔比为1:0.5-8；优选为1:0.8-5，更优选为1:1-3；和/或
在步骤2)中，所述具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物、具有结构通式(IV)的金属有机化合物、碱加入量的摩尔比为1:1-8:1-8，优选为1:1.5-5:1.5-5；更优选为1:2-3.5:2-3.5。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤1)具体为：按比例将具有结构通式(I)的羧酸和具有结构通式(II)的炔酰胺溶于第一溶剂中，在室温下进行搅拌混合反应，反应完成后，经减压蒸馏即得到具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤2)具体为：在氮气气氛保护下，先将具有结构通式(III)的α-酰氧基烯酰胺类化合物和碱溶于第二溶剂中，然后将其置于-90至50℃的低温反应釜中冷却1-30min，然后缓慢加入具有结构通式(IV)的金属有机化合物进行反应，采用TLC跟踪监测，待反应完全后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，并将其水相采用第二溶剂萃取1-3次；合并有机相，并用无水硫酸镁干燥有机相，最后浓缩有机相，并经柱层析分离纯化后即得到具有结构通式(V)的酮类化合物。
CN202310343959.4A 2022-05-10 2023-03-31 一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法 Pending CN116478022A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022105039341 2022-05-10
CN202210503934.1A CN114736107A (zh) 2022-05-10 2022-05-10 一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116478022A true CN116478022A (zh) 2023-07-25

Family

ID=82285750

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210503934.1A Pending CN114736107A (zh) 2022-05-10 2022-05-10 一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法
CN202310343959.4A Pending CN116478022A (zh) 2022-05-10 2023-03-31 一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210503934.1A Pending CN114736107A (zh) 2022-05-10 2022-05-10 一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN114736107A (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116199658A (zh) * 2022-07-22 2023-06-02 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种修饰长链脂肪酸型pet试剂前体的合成方法及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106146359B (zh) * 2016-07-29 2017-11-24 江西师范大学 α‑酰氧基烯酰胺类化合物温和高效的制备方法及其在酰胺和多肽合成中的应用
CN113072508A (zh) * 2021-03-25 2021-07-06 中国科学院成都有机化学有限公司 一种制备7-氨基氯硝西泮化合物的新方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114736107A (zh) 2022-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20030199715A1 (en) Process for trifluoromethylation of sulfates
CN114409515B (zh) 一种偕二氟烯烃化合物的制备方法
CN116478022A (zh) 一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法
CN111606849B (zh) 一种2-(2-氨基苯基)喹啉类化合物的合成方法
CN111943929B (zh) 2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用
CN111925356B (zh) 手性喹啉-咪唑啉配体的合成方法及其应用
CN110790689B (zh) 一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法
WO2016197580A1 (zh) α-烷基支链取代的α-氨基酸衍生物的合成方法
JP2003522744A (ja) 多環式芳香族化合物の製造方法
CN110240554B (zh) α-硫醚芳基乙腈类化合物及其合成方法
CN107721917B (zh) 一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法
JPWO2017043626A1 (ja) 光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
CN114634407B (zh) 一种立体专一性合成2-烯醛、2-烯酮化合物及其氘代化合物的方法
CN111302968B (zh) 一种酰胺氮三氟甲基化合物的合成方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法
US6284912B1 (en) Process for synthesizing para-and/or meta-substituted cyanophenyalanine derivatives
CN115073299B (zh) 一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法
CN111777582B (zh) 一种2-氟烷基-3-炔基取代萘并呋喃化合物及其制备方法
CN114409602B (zh) 一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法
CN111205255B (zh) 一种含CMe2CF3基团的黄酮类化合物的合成方法
JP4635251B2 (ja) 有機ビスマス化合物およびその製法
CN117143007A (zh) 一种四氢咔唑衍生物及其光催化合成方法
JP2006206550A (ja) δ−イミノマロン酸誘導体の製造方法、及びそのための触媒
CN117945961A (zh) 一种烯基砜类化合物的合成方法
JP2662162B2 (ja) ３−アルキルピロールの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination