CN1223259A - 新型抗癌药3,6－二甲基1,4－二氢1,2,4,5,－四嗪－1,4－二甲酰胺类化合物及其制造方法 - Google Patents
新型抗癌药3,6－二甲基1,4－二氢1,2,4,5,－四嗪－1,4－二甲酰胺类化合物及其制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1223259A CN1223259A CN 98121915 CN98121915A CN1223259A CN 1223259 A CN1223259 A CN 1223259A CN 98121915 CN98121915 CN 98121915 CN 98121915 A CN98121915 A CN 98121915A CN 1223259 A CN1223259 A CN 1223259A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrazine
- dimethyl
- dihydro
- hours
- hydrazine hydrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title abstract description 4
- -1 1,2,4,5-tetrazine-1,4-dimethanamide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OVFJHQBWUUTRFT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotetrazine Chemical compound C1=CNNNN1 OVFJHQBWUUTRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 2
- XHVZLMCORSCVAG-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydro-1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1NN=CN=N1 XHVZLMCORSCVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 abstract 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LKQNEFXKCOFFCO-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,2,4,5-tetrazine Chemical compound CC1NN=C(C)N=N1 LKQNEFXKCOFFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQNSRBOXJVCQE-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C(N)=O)C(C)=NN1C(N)=O Chemical class CC1=NN(C(N)=O)C(C)=NN1C(N)=O VUQNSRBOXJVCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYMVPOYZOVSLBR-UHFFFAOYSA-N 1,2,5,6-tetrahydrotetrazine Chemical compound C1CN=NNN1 XYMVPOYZOVSLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHZUYOKHNJDLR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dihydro-1,2,4,5-tetrazine Chemical compound CC1=NNC(C)=NN1 DPHZUYOKHNJDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- UKRQQTUHXSUNPV-UHFFFAOYSA-N N1NNN=CC1 Chemical compound N1NNN=CC1 UKRQQTUHXSUNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
新型抗癌药3,6－二甲基1,4－二氢1,2,4,5－四嗪－1,4－二甲酰胺类化合物及其制造方法,其特征是该化合物的分子结构式示于附图,其中R为烃基、芳香烃基、杂环烃基中的一种;将乙醛与水合肼在低温下反应,经催化氧化制成中间体3,6－二甲基1,6－二氢1,2,4,5－四嗪;再与适量的异氰酸酯在催化剂作用下获得所需的抗癌药物,其优点是该药物对于胃癌、肺癌、肝癌的体外有效抑制率达60%以上,生产成本较低。
Description
本发明涉及一种有四个氮原子作为环杂原子的杂环化合物，特别涉及一种3,6-二甲基1,4-二氢1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类化合物。
众所周知，癌症是一种严重影响人体健康的病症，患者死亡率甚高，至今仍无防治癌症的特效药问世。
本发明的目的在于提供一种具有明显的抗癌活性的新型抗癌药物，在体外检测中它对胃癌、肺癌、肝癌的有效抑制率达60％以上。
以下详细叙述本发明的具体内容：
一种新型抗癌药3,6-二甲基1,4-二氢1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类化合物，其特征是该化合物的分子结构式为式中R为烃基CnH2n+1取代杂环基
，或取代苯基
x,y为H，或者卤素、烷烃基、烷氧基、烷胺基、酯基中的一种，Z为O,N，或者S,n=1,2,3,4等。
一种制造上述化合物的方法，其特征是采用以下工艺步骤：
1)将乙醛与水合肼置于反应器内，加入适量的乙醇，按乙醛、水合肼、乙醇的重量配比为1.0∶1.13∶0.27投料，在5～8℃下搅拌2～3小时，经过滤、淋洗、干燥后得到产物六氢四嗪。
2)将六氢四嗪溶于氢氧化钠水溶液，加入钯/碳催化剂，在15～17℃下搅拌，通入氧气反应72小时，滤除催化剂，滤液用氯化铵饱和，经乙醚萃取、无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚后，得到产物3,6-二甲基1,6-二氢1,2,4,5-四嗪。
3)将异氰酸脂和无水氯仿置于反应器中，在0～5℃下搅拌，滴加3,6-二甲基1,6-二氢1,2,4,5-四嗪和4-二甲胺基吡啶的氯仿溶液，加完后在室温下搅拌1～2小时，再加热回流28～72小时，蒸出氯仿，固体用四氯化碳淋洗，用乙醇或适当的溶剂重结晶，获得白色片状晶体为目标产品。
上述工艺相应的反应式为：其中反应式(3)的反应是前所未有的。
本发明的优点是该结构新颖的抗癌药物对胃癌、肺癌、肝癌有一定的疗效，其体外检测抑制率达60％以上。在制备中间体3,6-二甲基1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪工艺过程中，采用催化剂钯/碳取代氧化铂，前者的价格为后者的1/50，可有效地降低生产成本。
摘要附图为本发明的化合物分子结构式图。
实施例1
一种新型抗癌药N,N′-二苯基3,6-二甲基1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺(Ⅴ-1)的制造方法，分以下三个步骤进行。
·将乙醛与水合肼反应，得到六氢四嗪。
将装有温度计，搅拌器和恒压滴液漏斗的250ml三口瓶置于冰盐浴中冷却，加入冰冷的56.1ml(1.0mol)乙醛，搅拌下，慢慢加入15ml乙醇，在5～8℃下，慢慢滴加48.5ml(1.0mol)的水合肼。滴加完毕，把产生的白色晶体过滤出来，滤液再在相同温度下搅拌反应2小时，再过滤。合并两次滤饼，用少量正己烷淋洗，真空干燥，得到3,6-二甲基六氢1,2,4,5-四嗪化合物，mp.60～62℃，产率为68％。
·制备3,6-二甲基1,6-二氢1,2,4,5-四嗪。
将上述反应制得的21g(0.112mol)六氢四嗪溶于9.3g(0.23mol)氢氧化钠和135ml的水溶液中。加入3％的钯/碳催化剂4g，在16±1℃下搅拌，通入氧气反应72小时。然后过滤除去催化剂，滤液用氯化铵饱和，用乙醚萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸除乙醚，得到3,6-二甲基1,6-二氢1,2,4,5-四嗪4.8～5.1g(产率38～41％)，金黄色晶体，mp.105～107℃。
·制备N,N′-二苯基3,6-二甲基1,4-二氢1,2,4,5-四嗪1,4-二甲酰胺。
将苯异氰酸脂(4.4ml,40mmol)和无水氯仿(30ml)加到置于冰浴的三口瓶中，将3,6-二甲基1,6-二氢1,2,4,5-四嗪(1.12g,10mol)和4-二甲胺基吡啶(1.2g,10mmol)在氯仿(50ml)中的溶液置于滴液漏斗中，在0～5℃搅拌下将其滴加到反应瓶中，约20分钟滴完，加完后，撤去冰浴，于室温下搅拌1小时，再回流65小时。
将反应混合物倾入200ml水中，搅拌1小时，用1N的稀盐酸调节PH≈2，过滤，滤饼用少量氯仿洗涤，合并滤液和洗涤液，分出氯仿后，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶液即得白色固体。再用乙酸乙酯/乙醇(1∶9)混合溶剂重结晶得白色片状晶体2.0g，产率58％,mp.183-184℃.IR(KBr)v:cm-1 3285,1710,1687,1593。
1HNMR(CDCl3)δppm,2.49(s,6H),7.15(t,4H),7.52(d,4H),8.46(s,2H)；元素分析C18H16N6O2(350.37)，计算值：C 61.70％；H 5.18％；N23.99％；测定值C 61.67％；H 5.03％；N 23.97％。
实施例2：
N,N′-二(间甲基苯基)-3,6-二甲基1,4-二氢1,2,4,5-四嗪-1,4-甲酰胺(Ⅴ-3)的制备。
将间甲基苯异氰酸脂(5.2ml,40mol)和氯仿(20ml)置于反应瓶中，冰浴冷却，在0～5℃搅拌下，滴加3,6-二甲基1,6-二氢1,2,4,5-四嗪(1.12g,10mmol)、4-甲胺基吡啶(1.2g,10mmol)的氯仿(50ml)溶液，约20分钟加完。撤去冰溶，于室温下搅拌1小时，再加热回流36小时。将大部分氯仿蒸出后，在残液中加入正己烷(30ml)置于冰箱冷冻过夜。次日，过滤出固体，用少量四氯化碳淋洗，再用乙醇重结晶，得白色片状晶体1.42g，收率37.5％,mp.138-139℃,IR(KBr)v:cm-1 3300,1712,1690,1600,1490。1HNMR(CDCl3)δppm.2.36(s,6H),2.48(s,6H),6.9-7.44(m,8H),8.44(s,2H)。
元素分析C20H22N6O2(378.43)，计算值：C 63.48％；H 5.86％；N22.21％。测定值C 63.72％；H 6.09％；N 22.57％。
用类似方法可制得如下R为取代苯基的目标化合物，X为苯环上的取代基。
此类化合物经体外检测具有明显抗癌活性。筛选方法采用四氮唑盐还原法(MTT法)和磺酰罗丹明及蛋白染色体(SRB法)，选用P-388鼠白血病，人胃癌SGC-7901，人肺癌SPC-A4和人肝癌BEL-7402四种细胞株，药物浓度为10-5、10-6、10-7mol/l，例如Ⅴ-3的测定结果如下
| 剂量mol/l | 10-5 10-6 10-7 | 10-5 10-6 10-7 | 10-5 10-6 10-7 | 10-5 10-6 10-7 |
| 细胞株 | P-388(MTT) | SGC-7901(SRB) | BEL-7402(SRB) | SPC-A4(SRB) |
| 抑制率％ | 83.9 74.2 19.4 | 71.4 69.2 27.5 | 76.6 71.3 6.4 | 61.0 45.8 1.7 |
Claims (2)
1．一种新型抗癌药3,6-二甲基1,4-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类化合物，其特征在于：该化合物的分子结构式为
式中R为烃基CnH2n+1
取代杂环基
，或取代苯基
x,y为H，或者卤素、烷烃基、烷氧基、烷胺基、酯基中的一种，Z为O,N，或者S,n=1,2,3,4等。
2．一种制造权利要求1所述化合物的方法，其特征在于采用以下工艺步骤：
1)将乙醛与水合肼置于反应器内，加入适量的乙醇，按乙醛、水合肼、乙醇的成份配比为1.0∶1.13∶0.27投料，在5～8℃下搅拌2～3小时，经过滤、淋洗、干燥后得到产物六氢四嗪。
2)将六氢四嗪溶于氢氧化钠水溶液，加入钯/碳催化剂，在15～17℃下搅拌，通入氧气反应72小时，滤除催化剂，滤液用氯化胺饱和，经乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚后，得到产物3,6-二甲基1,6-二氢1,2,4,5-四嗪。
3)将异氰酸脂和无水氯仿置于反应器中，在0～5℃下搅拌，滴加3,6-二甲胺基1,6-二氢1,2,4,5-四嗪和4-二甲胺基吡啶的氯仿溶液，加完后在室温下搅拌1～2小时，再加热回流28～72小时，蒸出氯仿，固体用四氯化碳淋洗，用乙醇或适当的溶剂重结晶，获得白色片状晶体为目标产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB981219152A CN1154641C (zh) | 1998-09-26 | 1998-09-26 | 一种抗癌药3,6-二甲基1,4-二氢1,2,4,5,-四嗪-1,4-二甲酰胺类化合物及其制造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB981219152A CN1154641C (zh) | 1998-09-26 | 1998-09-26 | 一种抗癌药3,6-二甲基1,4-二氢1,2,4,5,-四嗪-1,4-二甲酰胺类化合物及其制造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1223259A true CN1223259A (zh) | 1999-07-21 |
| CN1154641C CN1154641C (zh) | 2004-06-23 |
Family
ID=5227411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB981219152A Expired - Fee Related CN1154641C (zh) | 1998-09-26 | 1998-09-26 | 一种抗癌药3,6-二甲基1,4-二氢1,2,4,5,-四嗪-1,4-二甲酰胺类化合物及其制造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1154641C (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102442964A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-05-09 | 浙江工业大学 | N1,n4-二正丁基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺及制备和应用 |
| CN102558081A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-07-11 | 浙江工业大学 | N1,n4-二取代苯基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺的制备方法 |
| CN102584734A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-07-18 | 浙江工业大学 | 3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类衍生物及制备和应用 |
| CN102659703A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-09-12 | 浙江工业大学 | 一种新化合物二甲氧基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
| CN102702121A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种新化合物间羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
| CN102702120A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
| CN103145636A (zh) * | 2013-03-25 | 2013-06-12 | 台州职业技术学院 | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 |
| CN105968063A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-09-28 | 浙江工业大学 | 一种二仲丁基二苯基四嗪二甲酰胺化合物及制备和应用 |
| CN105968064A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-09-28 | 浙江工业大学 | 一种二间甲苯基四嗪二甲酰胺化合物及制备和应用 |
| CN106749071A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 江西师范大学 | 一种芳香类1,2,4,5‑四嗪化合物的制备方法 |
-
1998
- 1998-09-26 CN CNB981219152A patent/CN1154641C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102558081B (zh) * | 2011-12-19 | 2014-04-23 | 浙江工业大学 | N1,n4-二取代苯基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺的制备方法 |
| CN102558081A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-07-11 | 浙江工业大学 | N1,n4-二取代苯基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺的制备方法 |
| CN102584734A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-07-18 | 浙江工业大学 | 3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类衍生物及制备和应用 |
| CN102584734B (zh) * | 2011-12-19 | 2014-12-17 | 浙江工业大学 | 3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物及制备和应用 |
| CN102442964A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-05-09 | 浙江工业大学 | N1,n4-二正丁基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺及制备和应用 |
| CN102442964B (zh) * | 2011-12-19 | 2014-06-11 | 浙江工业大学 | N1,n4-二正丁基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺及制备和应用 |
| CN102702121A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种新化合物间羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
| CN102702120A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
| CN102659703A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-09-12 | 浙江工业大学 | 一种新化合物二甲氧基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
| CN102702121B (zh) * | 2012-04-06 | 2016-04-13 | 浙江工业大学 | 一种化合物间羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
| CN103145636A (zh) * | 2013-03-25 | 2013-06-12 | 台州职业技术学院 | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 |
| CN105968063A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-09-28 | 浙江工业大学 | 一种二仲丁基二苯基四嗪二甲酰胺化合物及制备和应用 |
| CN105968064A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-09-28 | 浙江工业大学 | 一种二间甲苯基四嗪二甲酰胺化合物及制备和应用 |
| CN105968063B (zh) * | 2016-05-06 | 2019-02-01 | 浙江工业大学 | 一种二仲丁基二苯基四嗪二甲酰胺化合物及制备和应用 |
| CN105968064B (zh) * | 2016-05-06 | 2019-02-01 | 浙江工业大学 | 一种二间甲苯基四嗪二甲酰胺化合物及制备和应用 |
| CN106749071A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 江西师范大学 | 一种芳香类1,2,4,5‑四嗪化合物的制备方法 |
| CN106749071B (zh) * | 2017-01-10 | 2019-03-01 | 江西师范大学 | 一种芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1154641C (zh) | 2004-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0185080B1 (de) | Alpha-, omega-dicarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE69316370T2 (de) | Pharmazeutisch wiksame diketopiperazinen | |
| CN1154641C (zh) | 一种抗癌药3,6-二甲基1,4-二氢1,2,4,5,-四嗪-1,4-二甲酰胺类化合物及其制造方法 | |
| DD282686A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines benzothiazolderivates | |
| EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CN106045969A (zh) | 一种卡比替尼的合成方法 | |
| CN109912520B (zh) | 一种1,5-苯并二氮杂卓化合物及其制备方法 | |
| CN104945332A (zh) | 埃罗替尼的制备方法 | |
| CN103333119A (zh) | 1,2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN110183494A (zh) | 一种可口服的新型抗肿瘤Pt(IV)配合物制备方法及其应用 | |
| WO2002020509A2 (de) | Arzneimittel gegen virale erkrankungen | |
| CN101463011A (zh) | 一种3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法 | |
| US4618704A (en) | Acyloxy-2-butenes and their preparation | |
| EP0371499A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäureestern | |
| CA1340631C (en) | N- (5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives | |
| CN102127076A (zh) | 一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-（3H）-酮的方法 | |
| CN102030707A (zh) | 布南色林中间体的制备方法 | |
| CN111233745B (zh) | （e）1-（9-烷基-咔唑-3-）-丙烯酸及其制备方法 | |
| US4762949A (en) | Acyl and carbamimidoyl alkanediamines | |
| CN103450091A (zh) | 一类咪唑类衍生物及其制备方法与用途 | |
| WO1995018093A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-substituierten glycinsäuren oder glycinestern und verwendung des verfahrens zur indigosynthese | |
| CN111533742A (zh) | 以氰胺为原料合成2-甲氧基三甲基嘌呤二酮的方法 | |
| CN103880820A (zh) | 1-乙酰氨基-3-(2-喹喔啉)-咪唑鎓盐的合成方法 | |
| CN112939855B (zh) | 一种制备含有薁环结构的1，4-二氢吡啶衍生物的方法 | |
| JPS59190974A (ja) | ５−カルバモイル−６−メチル−４−置換−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−チオキソピリミジンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHEJIANG UNIVERSITY OF TECHNOLOGY Free format text: FORMER OWNER: HANGZHOU MINSHENG CAPE MEDICAL + CHEMICAL CO., LTD. Owner name: NONE Free format text: FORMER OWNER: ZHEJIANG UNIVERSITY OF TECHNOLOGY Effective date: 20020301 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20020301 Address after: Hangzhou City, Zhejiang province 310014 Zhaohui District Six Applicant after: Zhejiang University of Technology Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 310014 Zhaohui District Six Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 310005 Moganshan Road Yaojiang International Building, block B No. 410 Applicant before: Minsheng Kaipu Medical Chemical Co., Ltd., Hangzhou Co-applicant before: Zhejiang University of Technology |
|
| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhejiang University of Technology Document name: Notification of registration of the invention patent right |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |