CN102127076A - 一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-（3H）-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮类杂环化合物的方法，反应通式如图，式中：其中R为取代基，可以为F，Cl，Br，I，NO2，NO，CN，烷基，烷氧基或氨基等基团，取代基的数量和位置不限；R1，R2为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。反应的催化剂是无水氯化锌、无水三氯化铝路易斯酸类，或者是盐酸、硫酸质子酸或氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾碱类催化剂。反应的实施可常规加热，也可以微波促进；纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮类杂环化合物。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种经由2-氨基-3-氰基吡啶及其衍生物与羰基化合物反应制备2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮(2，3-dihydropyrido[2，3-d]pyrimidin-4(1H)-one)杂环化合物的合成方法。
(二)背景技术
2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮类稠环化合物是一类具有良好生理活性的含多氮杂环化合物。例如，化合物A[2-(吡啶-3-基)-2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮)]是一有效的利尿剂(Arzneim.-Forsch.1993，43：1322-1326；J.Med.Chem.1982，25：98-102.)；化合物B[5，7-二甲基-2-(3，4，5-三甲氧苯基)-2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮]及其类似物具有很强的抗菌活性(Eur.J.Med.Chem.，2009，44：1369-1376；Indian J.Heterocycl.Chem.，1995，4：211-214)：化合物C(AMG 487)是一种CXCR3拮抗剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19：5114-5118；Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2007，340：281-291；Bioorg.Med.Chem.Lett.2007， Chem.Abstr.1994；122，164123；J.Med.Chem.1991，34，624.)；另外含有吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮这一骨架的化合物亦有HM74A激动剂(US Pat.US 20070275987A1)、一氧化氮合成酶抑制剂(US Pat.US 6303613B1)等生物活性。
图)(Eur.J.Med.Chem.，2009，44：1369-1376；)，该法所需要的2-氨基-3-甲酰基吡啶需要三步反应才可以合成，而且反应温度高、反应时间长，后处理步骤繁琐。
(2)以2-氨基-3氰基吡啶衍生物的氰基先水解成酰胺，然后按照方法(1)合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮(反应步骤如下图)(Indian J.Chem.，Sect B，1995，34B：587-590)。
(3)由2-氨基-吡啶-3-乙酸经三步合成邻氨基吡啶酰胺，然后按照方法(1)可以得到上文中提到的利尿剂A(反应步骤如下图)(J.Med.Chem.1982，25：98-102)。该法亦具有方法(一)的缺点，而本发明一步反应即可得到目标产物A(见具体实例13)。
(4)由N-(苄氧羰基)甘氨酰氯、2-氨基-3-氰基吡啶经多步反应制得(US Pat.US20070275987A1)，该法步骤繁琐，耗时较长，且用到氢溴酸等毒性物质。
(5)由2-乙氧基-3-吡啶酸乙酯和芳香醛在碱催化下反应值得(J.Heterocycl.Chem.，1992，29：1545-1549)，该法中中间体难于制备。
综上所述，已知的2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的合成方法中，或温度较高、或反应时间较长、或中间体价格昂贵，难于制备。这些不足对这类化合物的合成尤其是工业化生产带来了诸多不便。
(三)发明内容
为克服上述现有技术所存在的问题，本发明提供了一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮类稠环化合物的新方法，本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮类杂环化合物。
本发明的技术方案是：2-氨基-3-氰基吡啶及其衍生物与羰基化合物反应，生成2，3-二氢 吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮类杂环化合物，反应通式为：
其中R为取代基，可以为F，Cl，Br，I，NO2，NO，CN，烷基，烷氧基或氨基；该取代基的数量和位置不限。R1，R2为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。其中，烷基优选直链或支链的C1-6烷基，更优选甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基；烷氧基优选直链或支链的C1-6烷氧基，更优选甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基；芳基优选C6-10芳基，更优选苯基，甲苯基，乙苯基；杂芳基优选为包含1至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基，更优选吡啶，嘧啶，吡洛，吡喃。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的是，但不限于：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)。邻氨基吡啶氰化物、酮、反应介质以及催化剂的加入顺序可以任意互换。
制备过程为：
(一)加料
将摩尔比为1∶1～1∶200的邻氨基吡啶氰化物与酮的混合物加入反应容器中，加入用量为邻氨基吡啶氰化物1～500倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃以及卤代烃类极性溶剂的一种；对于常温下为液态的羰基化合物，除了使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。然后加入用量为邻氨基吡啶氰化物0.1～50倍的催化剂。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的是，但不限于：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)。邻氨基吡啶氰化物、酮、反应介质以及催化剂的加入顺序可以任意互换。
(二)反应
在微波合成装置或常规加热装置中，使反应物在室温至200℃的反应温度下搅拌反应数秒至几小时，以薄层色谱监测反应进程。薄层色谱的展开剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃，或者其中的两者或三者的混合液。
(三)反应液后处理
将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的分散介质中，分散介质为，但不限于 水、乙醇、甲醇、石油醚，或者其中两者的混合液中。过滤，将滤液用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。将滤饼用甲醇，或者乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一种有机溶剂抽提，抽提后的有机相与以上萃取得到的有机相混合。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后，旋转蒸出溶剂，得到固体混合物。
(四)产物纯化
对于步骤三的粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，得到产率为1-99％的纯目标化合物。重结晶溶剂可以是，但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯。柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，展开剂为，但不限于乙酸乙酯/石油醚(1∶1～1∶5，体积比)、甲醇/氯仿(1∶5～1∶50，体积比)、二氯甲烷、丙酮。
本发明优点在于：原料易得，工艺简单，反应时间短，反应条件温和。应用范围广泛，可用不同的底物一步合成各种2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮类化合物。
(四)具体实施方式：
实例例1
于25ml的三口瓶中加入2ml已干燥的环己酮，搅拌下加入2mmol 2-氨基-3-氰基吡啶，再加入0.6mmol甲醇钠，将混合液搅拌反应1h，反应完成后，将反应液放入冰箱中冷冻过夜，析出固体，过滤后，用乙醇∶THF(1∶1，v∶v)重结晶，得到1′H-螺[环戊烷-1，2′-吡啶并[2，3-d]嘧啶]-4′(3′H)-酮(Ⅰ)，收率63％，Mp 265℃。2-氨基-3-氰基吡啶与环戊酮的反应式为：
产物(Ⅰ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：1.67-1.83(8H，d，C4H8)，6.65-6.69(1H，m，J＝12Hz，Pyridine-H)，7.61(1H，s，NH)，7.85-7.88(1H，d，J＝7.2Hz，Pyridine-H)，8.127(1H，s，Pyridine-H)，8.305(1H，s，NH)13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：22.47(4C)，77.09，109.47，113.78，136.02，153.09，158.03，163.22；IR(KBr)：3271，3168，2922，1644，1600，1420cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+ 204.1，[M+Na]+ 226.1；Anal.Calcd.for C11H13N3O：C，65.01；H，6.45；N，20.68；found C，65.06；H，6.47；N，20.50.
实施例2
用环己酮代替环戊酮，其它同实施例1。得目标化合物(Ⅱ)，收率95％，Mp 263℃。2-氨基-3-氰基吡啶与环己酮的反应式为：
产物(Ⅱ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.01(3H，t，J＝14.8Hz，CH3)，1.55(2H，s，CH2)，1.81(3H，m，J＝22H，CH3)，5.438(1H，S，NH)，6.150(1H，s，NH)，6.75(1H，m，J＝12.4Hz，Pyridine-H)，8.10(1H，m，J＝8.8Hz，Pyridine-H)，8.17(1H，d，J＝4.0Hz，Pyridine-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δC：21.334(2C)，23.947，38.120(2C)，67.814，109.029，114.386，136.474，152.693，155.982，162.826；IR(KBr)：3221，3172，2927，1675，1607，1437cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+ 218.1，[M+Na]+ 240.1；Anal.Calcd.for C12H15N3O：C，66.34；H，6.96；N，19.34；found C，65.75；H 7.07；N 19.08.
实施例3
用环庚酮代替环己酮，其它同实施例2，得目标化合物(Ⅲ)，收率67％，Mp 272℃。2-氨基-3-氰基吡啶与环庚酮的反应式为：
产物(Ⅲ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：1.50(8H，s，CH2)，1.90(4H，d，J＝7.6Hz，CH2)，6.65(1H，m，J＝12Hz，Pyridine-H)，7.60(1H，S，NH)，7.84(1H，t，J＝7.2Hz，Pyridine-H)，8.12(1H，t，J＝4.4Hz，Pyridine-H)8.26(1H，s，NH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：21.27(2C)，29.84(2C)，42.10(2C)，72.27，109.23，113.60，135.82，153.19，157.34，162.79；IR(KBr)：3220，3170，2924，1667，1608，1444cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+232.1，[M+Na]+254.2；Anal.Calcd.for C13H17N3O：C，67.51；H，7.41；N，18.17；found C，67.40；H，6.44；N，17.91
实施例4
用丙酮代替环己酮，其它同实施例2，得目标化合物(Ⅳ)，收率84％，升华。2-氨基-3-氰基吡啶与丙酮的反应式为：
产物(Ⅳ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：1.41(6H，s，CH3)，6.66(1H，m，J＝12Hz，Pyridine-H)，7.47(1H，S，NH)，7.87(1H，m，J＝9.2Hz，Pyridine-H)，8.12(1H，t，J＝6.8Hz，Pyridine-H)8.16(1H，s，NH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：30.075(2C)，67.221，108.988，113.814，136.030，153.392，157.726，162.953；IR(KBr)：3221，3167，2922，1675，1613，1431cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+ 178.0，[M+Na]+200.1；Anal.Calcd.for C9H11N3O：C，61.00；H，6.26；N，23.71；found C，61.23；H，6.32；N，23.81
实施例5
用丁酮代替环己酮，重结晶溶剂选用乙醇/水(2∶3，v∶v)，其它同实施例2，得目标化合物(Ⅴ)，收率83％，Mp 221-223℃。2-氨基-3-氰基吡啶与丁酮的反应式为：
产物(Ⅴ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.01(3H，t，J＝14.8Hz，CH3)，1.55(3H，s，CH2)，1.81(2H，m，J＝22Hz，CH3)，5.61(1H，S，NH)，6.39(1H，s，NH)，6.73(1H，m，J＝12.0Hz，Pyridine-H)，，8.11(1H，m，J＝8.8Hz，Pyridine-H)，8.17(1H，d，J＝4.0Hz，Pyridine-H)； 13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：8.44，29.01，35.10，69.97，106.25，110.10，137.37，153.41，156.37，161.75；IR(KBr)：3220，3191，2942，1681，1611，1434cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+192.1，[M+Na]+214.1；Anal.Calcd.for C10H13N3O：C，62.81；H，6.85；N，21.97；found C，62.70；H，6.84；N，21.80
实施例6
用3-戊酮代替环己酮，重结晶溶剂选用乙醇/水(1∶1，v∶v)，其它同实施例2，得目标化合物(Ⅵ)，收率93％，Mp 251-252℃。2-氨基-3-氰基吡啶与3-戊酮的反应式为：
产物(Ⅵ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：0.84(6H，t，J＝14.8Hz，CH3)，1.60(4H，m，J＝55.2Hz，CH2)，6.56(1H，m，J＝12Hz，Pyridine-H)，7.30(1H，S，NH)，7.9(1H，m， J＝8.4Hz，Pyridine-H)，7.91(1H，s，NH)，8.06(1H，m，J＝6.4Hz，Pyridine-H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：8.17(2C)，34.24(2C)，72.46，108.11，112.87，135.55，153.14，158.24，163.23；IR(KBr)：3219，3176，2959，1675，1611，1452cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+206.1，[M+Na]+228.1；Anal.Calcd.for C11H15N3O：C，64.37；H，7.37；N，20.47；found C，64.58；H，7.31；N，20.39
实施例7
用5-溴-2-氨基-3-氰基吡啶代替2-氨基-3-氰基吡啶，其它同实施例1，得目标化合物(Ⅶ，收率78％，Mp＞300℃。5-溴-2-氨基-3-氰基吡啶与环戊酮的反应式为：
产物(Ⅶ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：1.66-1.69(4H，m，CH2)，1.82-1.86(4H，t，J＝13.6Hz，CH2)，7.92(1H，d，J＝2.8Hz，Pyridine-H)，7.93(1H，s，NH)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz，Pyridine-H)，8.48(1H，s，NH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：27.365(4C)，82.084，111.691，115.837，142.523，158.203，161.419，166.870；IR(KBr)：3205，3068，2944，1672，1599，1431cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+ 282.1，[M+Na]+ 304.1；Anal.Calcd.forC11H12BrN3O：C，46.83；H，4.29；N，14.89；found C，46.76；H，4.32；N，14.60.
实施例8
用环己酮代替环戊酮，其它同实施例7。得目标化合物(Ⅷ)，收率98％，Mp 258℃。5-溴-2-氨基-3-氰基吡啶与环己酮的反应式为：
产物(Ⅷ)的波普数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：1.30-1.33(2H，t，J＝10.4Hz，CH2)，1.57-1.59(4H，d，J＝4.4Hz，CH2)，1.70-1.73(4H，t，J＝9.6Hz，CH2)，7.79(1H，s，NH)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz，Pyridine-H)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz，Pyridine-H)，8.35(1H，s，NH)； 13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：21.04(2C)，24.91，38.22(2C)，68.46，106.83，110.93，137.59，153.42，156.08，161.88；IR(KBr)：3274，3175，2927，1677，1610，1422cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+296.1，[M+Na]+ 318.1；Anal.Calcd.for C12H14BrN3O：C，48.67；H，4.76；N，14.19；found C，48.88；H，4.78；N，14.06.
实施例9
用环庚酮代替环戊酮，其它同实施例7，得到目标化合物(Ⅸ)，收率74％，Mp 275-276℃。5-溴-2-氨基-3-氰基吡啶与环庚酮的反应式为：
产物(Ⅸ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：1.50(8H，s，CH2)，1.90(4H，m，J＝43.2Hz，CH2)，7.90(1H，S，NH)，7.91(1H，d，J＝4.0Hz，Pyridine-H)，8.12(1H，t，J＝1.6Hz，Pyridine-H)8.44(1H，s，NH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：21.27(2C)，29.80(2C)，42.10(2C)，72.48，106.63，110.73，137.47，153.41，155.88，161.59；IR(KBr)：3222，3176，2928，1666，1601，1428cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+310.1，[M+Na]+332.1；Anal.Calcd.forC13H16BrN3O：C，50.34；H，5.20；N，13.55；found C，50.17；H，5.18；N，13.32
实施例10
用丙酮代替环戊酮，其它同实施例7，得到目标化合物(Ⅹ)，收率90％，Mp 294-296℃。5-溴-2-氨基-3-氰基吡啶与丙酮的反应式为：
产物(Ⅹ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：1.51(6H，s，CH3)，7.88(1H，S，NH)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz，Pyridine-H)，8.31(1H，t，J＝2.8Hz，Pyridine-H)，8.44(1H，s，NH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：29.51(2C)，66.88，106.23，109.89，137.08，153.00，155.65，161.12；IR(KBr)：3205，3069，2945，1673，1600，1431cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+256.1；Anal.Calcd.for C9H10BrN3O：C，42.21；H，3.94；N，16.41；found C，41.68；H，3.94；N，15.95
实施例11
用丁酮代替环戊酮，重结晶溶剂选用乙醇/水(1∶1，v∶v)，其它同实施例7，得到目标化合物(Ⅺ)，收率81％，Mp 249-250℃。5-溴-2-氨基-3-氰基吡啶与丁酮的反应式为：
产物(Ⅺ)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：0.83-0.87(3H，t，J＝14.8Hz，CH3)，1.38(3H，s，CH3)，1.63-1.70(2H，m，J＝26.0Hz，CH2)，7.73(1H，S，NH)，7.88(1H，d，J＝ 2.4Hz，Pyridine-H)，，8.19(1H，d，J＝2.4Hz，Pyridine-H)，8.26(1H，s，NH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：8.44，29.01，35.10，69.97，106.25，110.10，137.37，153.41，156.37，161.75；IR(KBr)：3209，3172，2939，1675，1602，1436cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+270.0，[M+Na]+ 292.2；Anal.Calcd.for C10H12BrN3O：C，44.46；H，4.48；N，15.56；；found C，44.32；H，4.57；N，15.35
实施例12
用丁酮代替环戊酮，重结晶溶剂选用乙醇/水(1∶2，v∶v)，其它同实施例7，得到目标化合物(Ⅻ)，收率85％，Mp 263-264℃。5-溴-2-氨基-3-氰基吡啶与2-戊酮的反应式为：
产物(XII)的波谱数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：0.84(6H，t，J＝14.8Hz，CH3)，1.60(4H，m，J＝55.2Hz，CH2)，7.64(1H，S，NH)，8.12(1H，s，NH)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz，Pyridine-H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δC：8.11(2C)，34.34(2C)，72.82，105.72，109.64，137.18，153.34，156.83，162.01；IR(KBr)：3216，3071，2938，1672，1605，1449cm-1；ESI-MS m/z：[M+H]+284.1，[M+Na]+ 306.1；Anal.Calcd.for C11H14BrN3O：C，46.50；H，4.97；N，14.79；foundC，46.31；H，4.97；N，14.51
实施例13
用3-吡啶甲醛代替环己酮，重结晶溶剂选用THF，其它同实施例2，得目标化合物(XIII)，收率62％，Mp 257-259℃(文献值251-252℃)。2-氨基-3-氰基吡啶与3-吡啶甲醛的反应式为：
产物(XIII)为已知化合物，只进行了红外表征。IR(KBr)：3207，3170，3030，1689，1606，1434cm-1
Claims (10)
1.一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮类杂环化合物的方法，其特征在于：以2-氨基-3-氰基吡啶及其衍生物与羰基化合物反应，生成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮类杂环化合物，反应通式为：
其中R为选自F，Cl，Br，I，NO2，NO，CN，烷基，烷氧基或氨基的取代基；该取代基的数量和位置不限；R1，R2为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。
2.如权利要求1所述的一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，其中烷基选自直链或支链的C1-6烷基，烷氧基选自直链或支链的C1-6烷氧基，芳基选自C6-10芳基，杂芳基选自包含1至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基。
3.如权利要求1所述的一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
4.如权利要求1所述的一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，芳基选自苯基、甲苯基或乙苯基；杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡咯、吡喃。
5.如权利要求1所述的一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，其特征在于：反应介质为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃或卤代烃类；对于常温下为液态的羰基化合物，除了使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。
6.如权利要求1所述的一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，其特征在于：反应物1、2的物质的量的比为1∶1～1∶99。
7.如权利要求1所述的一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，其特征在于：反应的催化剂是无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化亚铜、氯化铜路易斯酸类，或者是盐酸、硫酸、磷酸质子酸或吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾碱类催化剂。
8.如权利要求1所述的一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，其特征在于：路易斯催化剂的用量为，反应物1的物质的量的1～1.5倍；质子酸或碱类催化剂的用量为反应物1的物质的量1％～100％。
9.如权利要求1所述的一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，其特征在于：所述的反应采用常压油浴加热或微波加热方法；在常压油浴中的反应时间为0.1～10小时；在微波促进条件下，反应时间为3～50分钟。
10.如权利要求1所述的一种合成2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，其特征在于产物的分离与提纯方法为：将反应液分散到少量乙醇和水的混合溶剂中洗去催化剂，乙醇和水的比例为1∶10～10∶1，过滤得粗产物；对粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，重结晶溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯或甲苯；柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，洗脱剂为体积比为1∶1～1∶5的乙酸乙酯/石油醚、体积比为1∶5～1∶50的甲醇/氯仿、二氯甲烷或丙酮。
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