CN102796101A - 一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d']二嘧啶-4,6-(1H,7H)-二酮的方法 - Google Patents

一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d']二嘧啶-4,6-(1H,7H)-二酮的方法 Download PDF

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李加荣
杨留攀
史大昕
张奇
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Abstract

本发明提供了一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮的方法，反应通式如图，式中：其中R1为取代基，可以为烷基，氨基，芳基或杂芳基；R2，R3为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R2、R3与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。反应的催化剂是无水氯化锌、无水三氯化铝路易斯酸类，或者是盐酸、硫酸质子酸或氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾碱类催化剂。反应的实施可常规加热，也可以微波促进；纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物。

Description

一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d']二嘧啶-4,6-(1H,7H)-二酮的方法
（一）技术领域
本发明涉及一种经由2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶及其衍生物与羰基化合物反应制备2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-二酮（2,3,8,9-tetrahydropyrido[2,3-d:6,5-d′]-dipyrimidine-4,6-(1H，7H)-diones）杂环化合物的合成方法。 
（二）背景技术
吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶酮类稠环化合物是一类具有良好生理活性的含多氮杂环化合物，如抗菌抗病毒（Suresh,T.; Kumar,R.N.; Mohan,P.S.Heterocyclic Commun.2003,9,203.）、抗肿瘤（Ali,H.I.; Tomita,K.et al Eur.J.Med.Chem.2008,43,1376.）、NAD型氧化还原催化活性（Yoneda,F.;Yamato,H.; Ono,M.J.Am.Chem.Soc.1981,103,5943.）。该类化合物在医药领域的应用具有重要的研究价值。另外，因该类化合物具有高亲和力氢键受体和氢键给体，因此在通过自组装构建超分子领域具有较大的应用潜力(Todd,E.M.;Zimmerman,S.C.Tetrahedron 2008,64,8558.)。 
已知的吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶酮类化合物的合成方法较少，主要以尿素衍生物为起始原料，多部反应得到6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶，6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与芳香醛或者原甲酸三乙酯幻化缩合得到吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶酮类化合物(El-Gazzar,A.R.B.A.;Hafez,H.N.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,3392；Dabiri,M.;Arvin-Nezhad,H.;Resa,H.;Bazgir,A.Tetrahedron 2007,63,1770.)，而该类方法只能应用于合成吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-2,4,6,8-四酮类化合物，不适合于吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-二酮的合成。因此，本发明涉及一种便利的合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-二酮多环稠合杂环化合物的方法 
(三)发明内容
为本发明提供了一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮稠环化合物的新方法，本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物。 
本发明的技术方案是：2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶及其衍生物与羰基化合物反应，生成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物，反应通式为： 
Figure BDA00002085768900021
其中R1为取代基，可以为烷基，氨基，芳基或杂芳基。其中芳基优选C6-10芳基，更优选苯基，甲苯基，乙苯基；杂芳基优选为包含1至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基，更优选吡啶，嘧啶，吡洛，吡喃。R2，R3为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。其中，烷基优选直链或支链的C1-6烷基，更优选甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基；烷氧基优选直链或支链的C1-6烷氧基，更优选甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基；芳基优选C6-10芳基，更优选苯基，甲苯基，乙苯基；杂芳基优选为包含1至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基，更优选吡啶，嘧啶，吡洛，吡喃。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的是，但不限于：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠（钾）、醇钠（钾）。邻氨基吡啶氰化物、酮、反应介质以及催化剂的加入顺序可以任意互换。 
制备过程为： 
（一）加料 
将摩尔比为1:1~1:200的2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶与羰基化合物的混合物加入反应容器中，加入用量为邻氨基吡啶氰化物1~500倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃以及卤代烃类极性溶剂的一种；对于常温下为液态的羰基化合物，除了使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。然后加入用量为邻氨基吡啶氰化物0.1~50倍的催化剂。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的是，但不限于：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠（钾）、醇钠（钾）。邻氨基吡啶氰化物、酮、反应介质以及催化剂的加入顺序可以任意互换。 
（二）反应 
在微波合成装置或常规加热装置中，使反应物在室温至200℃的反应温度下搅拌反应数秒至几小时，以薄层色谱监测反应进程。薄层色谱的展开剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃，或者其中的两者或三者的混合液。 
（三）反应液后处理 
将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的分散介质中，分散介质为，但不限于 水、乙醇、甲醇、石油醚，或者其中两者的混合液中。过滤，将滤液用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。将滤饼用甲醇，或者乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一种有机溶剂抽提，抽提后的有机相与以上萃取得到的有机相混合。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后，旋转蒸出溶剂，得到固体混合物。 
（四）产物纯化 
对于步骤三的粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，得到产率为1-99%的纯目标化合物。重结晶溶剂可以是，但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯。柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，展开剂为，但不限于乙酸乙酯/石油醚（1:1~1:5，体积比）、甲醇/氯仿（1:5~1:50，体积比）、二氯甲烷、丙酮。 
本发明优点在于：原料易得，工艺简单，反应时间短，反应条件温和。应用范围广泛，可用不同的底物一步合成各种2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类化合物。 
（四）具体实施方式：
实施例1 
于25ml的三口瓶中加入4ml已干燥的环己酮，搅拌下加入2mmol 2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶，再加入0.6mmol甲醇钠，将混合液搅拌反应1h，反应完成后，将反应液放入冰箱中冷冻过夜，析出固体，过滤后，用DMF:H2O(1:1,v:v)重结晶，得到1′H，9′H-螺[环己烷-1,2'-1,8'-吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二-嘧啶]-4',6'(3′H，7′H)-二酮（Ⅰ），收率93%，Mp>300℃。2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶与环己酮的反应式为： 
产物（Ⅰ）的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.26-1.75(m,20H,CH2),7.40(s,2H,NH),7.87(s,2H,NH),8.03(1H,s,Pyridine-H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:20.77(4C),24.56(2C),37.98(4C),67.67(2C),100.03(2C),135.83,158.90(2C),162.49(2C);IR(KBr)v:3276,3184,2925,1655cm-1;MS(ESI)m/z(%):354.0(M-,100);Anal.Calcd.forC19H25N5O2:C,64.20;H,7.09;N,19.70%.Found:C,64.14;H,7.11;N,19.56%. 
实施例2 
用环庚酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅱ），收率91%，Mp>300℃。 2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶与环庚酮的反应式为： 
产物（Ⅱ）的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.23(m,16H,CH2),1.86(m,8H,CH2),7.61(s,2H,NH),7.89(s,2H,NH),8.20(1H,s,Pyridine-H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:20.84(4C),29.37(4C),41.84(4C),71.57(2C),100.01(2C),139.22,158.92(2C),162.35(2C);IR(KBr)v:3220,2923,1656cm-1;MS(ESI) m/z(%):382.2(M-,100);Anal.Calcd.for C21H29N5O2:C,65.77;H,7.62;N,18.26%.Found:C,65.67;H,7.59;N,18.17%. 
实施例3 
用丙酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅲ），收率88%，Mp>300℃。2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶与丙酮的反应式为： 
产物（Ⅲ）的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40(s,12H,CH3),7.58(s,2H,NH),7.81(s,2H,NH),8.04(1H,s,Pyridine-H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:29.81(4C),66.60(2C),99.29(2C),135.72,158.92(2C),162.32(2C);IR(KBr)v:3265,3056,1660cm-1;MS(ESI)m/z(%):382.2(M-,100);Anal.Calcd.for C13H17N5O2:C,56.71;H,6.22;N,25.44%.Found:C,56.63;H,6.23;N,25.35%. 
实施例4 
用丁酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅳ），收率87%，Mp>300℃。2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶与丁酮的反应式为： 
Figure BDA00002085768900043
产物（Ⅳ）的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.81-0.85(t,J＝14.8Hz,6H,CH3),1.36(s,6H,CH3),1.62-1.67(m,4H,CH2),7.45(s,2H,NH),7.70(s,2H,NH),7.97(1H,s,Pyridine-H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:29.81(4C),66.60(2C),99.29(2C),135.72,158.92(2C),162.32(2C);IR(KBr)v:3236,3046,1662cm-1;MS(ESI)m/z(%):301.9(M-,100);Anal.Calcd.for C15H21N5O2:C,59.39;H,6.98;N,23.09%.Found:C,59.43;H,7.01;N, 23.00%. 
实施例5 
用2-戊酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅴ），收率93%，Mp>300℃。2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶与2-戊酮的反应式为： 
Figure BDA00002085768900051
产物（Ⅴ）的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.82-0.84(d,J＝6.8Hz,6H,CH3),1.32(m,4H,CH2),1.53-1.60(m,4H,CH2),7.47(s,2H,NH),7.72(s,2H,NH),7.97(1H,s,Pyridine-H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:14.01(2C),16.57(2C),29.31(2C),44.36(2C),68.87(2C),98.78(2C),135.38,159.05(2C),162.40(2C);IR(KBr)v:3236,3046,1662cm-1;MS(ESI)m/z(%):330.1(M-,100);Anal.Calcd.for C17H25N5O2:C,61.61;H,7.60;N,21.13%.Found:C,61.46;H,7.58;N,21.02%. 
实施例5 
用3-甲基-2-丁酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅵ），收率91%，Mp>300℃。2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶与3-甲基-2-丁酮的反应式为： 
Figure BDA00002085768900052
产物（Ⅵ）的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.84-0.87(m,12H,CH3),1.34(s,6H,CH3),1.84-1.89(m,2H,CH),7.44(s,1H,NH),7.49(s,1H,NH),7.73(s,1H,NH),7.75(s,2H,NH),7.96(1H,s,Pyridine-H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:16.71(4C),25.47(2C),25.72(2C),71.26(2C),98.88(2C),135.43,159.12(2C),162.47(2C);IR(KBr)v:3253,3174,1655cm-1;MS(ESI)m/z(%):330.0(M-,100);Anal.Calcd.for C17H25N5O2:C,61.61;H,7.60;N,21.13%.Found:C,61.52;H,7.63;N,19.98%. 
实施例7 
用4-甲基-2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶代替2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅶ），收率88%，Mp>300℃。4-甲基-2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶与环己酮的反应式为： 
Figure BDA00002085768900061
产物（Ⅶ）的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.24-1.72(m,20H,CH2),2.91(s,3H,CH3),7.15(s,2H,NH),7.68(s,2H,NH);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:17.51,20.96(4C),24.61(2C),37.25(4C),66.19(2C),99.87(2C),153.52,158.90(2C),163.70(2C);IR(KBr)v:3276,3184,2925,1655cm-1;MS(ESI)m/z(%):368.0(M-,100);Anal.Calcd.forC20H27N5O2:C,65.02;H,7.37;N,18.96%.Found:C,65.14;H,7.35;N,18.78%. 

Claims (10)

1.一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，其特征在于：以2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶及其衍生物与羰基化合物反应，生成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物，反应通式为：
Figure FDA00002085768800011
其中R1为取代基，可以为烷基，氨基，芳基或杂芳基；R2，R3为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R2、R3与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。
2.如权利要求1所述的一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，其中烷基选自直链或支链的C1-6烷基，烷氧基选自直链或支链的C1-6烷氧基，芳基选自C6-10芳基，杂芳基选自包含1至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基。
3.如权利要求1所述的一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
4.如权利要求1所述的一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，芳基选自苯基、甲苯基或乙苯基；杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡咯、吡喃。
5.如权利要求1所述的一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，其特征在于：反应介质为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃或卤代烃类；对于常温下为液态的羰基化合物，除了使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。
6.如权利要求1所述的一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，其特征在于：反应物1、2的物质的量的比为1:1~1:99。
7.如权利要求1所述的一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，其特征在于：反应的催化剂是无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化亚铜、氯化铜路易斯酸类，或者是盐酸、硫酸、磷酸质子酸或吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾碱类催化剂。
8.如权利要求1所述的一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，其特征在于：路易斯催化剂的用量为，反应物1的物质的量的1~1.5倍；质子酸或碱类催化剂的用量为反应物1的物质的量1%~100%。
9.如权利要求1所述的一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，其特征在于：所述的反应采用常压油浴加热或微波加热方法；在常压油浴中的反应时间为0.1~10小时；在微波促进条件下，反应时间为3~50分钟。
10.如权利要求1所述的一种合成2,3,8,9-四氢吡啶并[2,3-d:6,5-d′]二嘧啶-4,6-(1H，7H)-二酮类杂环化合物的方法，其特征在于产物的分离与提纯方法为：将反应液分散到少量乙醇和水的混合溶剂中洗去催化剂，乙醇和水的比例为1:10~10:1，过滤得粗产物；对粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，重结晶溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯或甲苯；柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，洗脱剂为体积比为1:1~1:5的乙酸乙酯/石油醚、体积比为1:5~1:50的甲醇/氯仿、二氯甲烷或丙酮。
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CN104987343A (zh) * 2015-07-13 2015-10-21 北京理工大学 一种合成双噻吩并嘧啶酮衍生物的方法

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