CN104016929B - 一种合成喹唑啉-4(3h)-酮的方法 - Google Patents
一种合成喹唑啉-4(3h)-酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法,反应通式如下所示,其中R1为取代基,可以为H,F,NO2,烷基,或者烷氧基;X为卤素,可以为Cl,Br,I;R2为H,烷基,芳基或杂芳基。反应所使用的催化剂为铜盐,可以为碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜等;所使用的碱为无机碱或有机碱,可以为氢氧化钠(钾)、碳酸钾、磷酸钾、氟化铯,碳酸铯、DBU等。反应的实施可常规加热,也可以微波促进;纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明原料易得,工艺简单,反应条件温和;反应应用范围广,可用不同底物一步合成多种喹唑啉-4(3H)-酮类杂环化合物。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种经由2-卤代苯甲腈及其衍生物与酰胺反应制备喹唑啉-4(3H)-酮(quinazoline-4(3H)-ones)杂环化合物的合成方法。
(二)背景技术
喹唑啉-4(3H)-酮类化合物是一类重要的含氮杂环化合物,具有广泛的生物活性,如抗癌(Chem.Rev.,2003,103(3):893)、抗肿瘤(Tetrahedron,2006,62(42):9787)、抗高血压(Tetrahedron,2005,61(43):10153)、抗炎、抗结核(Curr.Org.Chem.,2003,7(7):659)、抗真菌等。另外,喹唑啉-4(3H)-酮也是许多天然产物与上市药物的组成骨架,如骆驼宁碱A、B、E和F均为从中国药用植物骆驼蒿中分离出的一类重要天然喹唑啉-4(3H)-酮类生物碱,可用于治疗咳嗽气喘、肿毒、风湿痹痛炎症、脓和其他疾病(Org.Lett.,2013,15(2):378;有机化学,2009,29(10):1533)。吴茱萸次碱(Rutaecaroine)是从吴茱萸中分离得到的一种喹唑啉-4(3H)-酮类咔啉生物碱,具有良好的抗癌、降压、利尿等作用(Bull.KoreanChem.Soc.,2005,26(12):1975;有机化学,2006,26(10):1437)。另外,含有喹唑啉-4(3H)-酮骨架的抗叶酸剂雷替曲塞(Raltitrexed)已在临床上用于晚期结、直肠癌的治疗(J.Med.Chem.,1991,34:1594;Eur.J.Cancer,2002,38:478)。芬喹唑(Fenquizone)也是一种含喹唑啉-4(3H)-酮骨架的药物,可用于治疗各种水肿、充血性心力衰竭和动脉高血压的利尿药(TetrahedronLett.,2012,53(51):6936)。
合成喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的传统方法主要是以邻氨基苯甲酸及其衍生物为起始原料与醛、羧酸、酰氯、酸酐等羰基化合物缩合得到。这些方法所用原料大都毒性大、催化剂用量高,制备条件剧烈、周期长、收率低(Tetrahedron,2006,62:9787.)。如Niementowski喹唑啉酮合成法是以邻氨基苯甲酸与过量的酰胺为原料,在130–150℃加热条件下合成喹唑啉-4(3H)-酮;此法合成多取代的喹唑啉-4(3H)-酮化合物时产率较低,且后处理麻烦(NiementowskiReaction.ComprehensiveOrganicNameReactionsandReagents.2010,462:2054–2057)。华中师范大学的丁明武等用价格昂贵且毒性较大的芳香异氰化合物为底物,经串联氮杂Wittig反应制得了一系列喹唑啉-4(3H)-酮及双喹唑啉-4(3H)-酮类杂环化合物(Org.Biomol.Chem.2011,9:1429)。最近,Wang等以邻卤代苯甲酰胺与α-甲基苄胺在铜催化下成功的制备得到了的2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物,该法反应时间较长,且原子利用率较低(Eur.J.Org.Chem.2014,13:2682)。Li等开发了一种以邻氨基苯甲腈、CO与卤代芳烃为原料,钯催化下制备喹唑啉-4(3H)-酮类似物的方法,该法中所用CO有毒、且反应为带压的气液反应,操作不易(GreenChem.,2014,16:1336)。因此,探索简单、廉价、高效、环境友好的喹唑啉-4(3H)-酮衍生物合成方法具有一定的研究意义。
本发明涉及一种便利的经由2-卤代苯甲腈及其衍生物与酰胺化合物反应合成喹唑啉-4(3H)-酮(quinazoline-4(3H)-ones)杂环化合物的方法。
(三)发明内容
本发明提供了一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的新方法,本发明原料易得,工艺简单,反应条件温和;反应应用范围广,可用不同底物合成多种喹唑啉-4(3H)-酮类杂环化合物。
本发明的技术方案是:2-卤代苯甲腈及其衍生物与酰胺化合物反应,生成喹唑啉-4(3H)-酮类杂环化合物,反应通式为:
其中R1为邻卤代苯甲腈的取代基,可以为H,F,NO2,烷基,或者烷氧基;该取代基的数量和位置不限。其中X为卤素,可以为Cl,Br,I。R2可以为H,烷基,芳基或杂芳基;其中,烷基优选直链或支链的C1-6烷基,更优选甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基;芳基优选C6-10芳基,更优选苯基,甲苯基,乙苯基。所使用的催化剂为铜盐,其中较优的是,但不限于:碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜。所使用的碱为无机碱或有机碱,其中较优的是,但不限于:氢氧化钠(钾)、碳酸钾、磷酸钾、氟化铯,碳酸铯、DBU。邻卤代苯甲腈,酰胺化合物,催化剂,反应介质以及碱的加入顺序可以任意互换。
制备过程为:
(一)加料
将摩尔比为1:1~1:50的邻卤代苯甲腈与酰胺化合物的混合物加入反应容器中,加入用量为邻卤代苯甲腈1~500倍的溶剂作为反应介质。反应介质为,但不限于水,1,4-二氧六环,N-甲基吡咯烷酮,环己烷,N,N-二甲基甲酰胺,甲苯,二甲基亚砜的一种;然后加入用量为邻卤代苯甲腈0.01~0.5倍的催化剂和用量为邻卤代苯甲腈1~5倍的碱。所使用的催化剂为铜盐,其中较优的是,但不限于:碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜。所使用的碱为无机碱或有机碱,其中较优的是,但不限于:碳酸钾、氢氧化钠(钾)、磷酸钾、氟化铯,碳酸铯、DBU。邻卤代苯甲腈,酰胺化合物,催化剂,反应介质以及碱的加入顺序可以任意互换。
(二)反应
在微波合成装置或常规加热装置中,使反应物在室温至150℃的反应温度下搅拌反应数秒至几小时,以薄层色谱监测反应进程。薄层色谱的展开剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃,或者其中的两者或三者的混合液。
(三)反应液后处理
将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的分散介质中,分散介质为,但不限于水、乙醇、甲醇、石油醚,或者其中两者的混合液中。过滤,将滤液用乙酸乙酯,或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次,合并有机相。将滤饼用甲醇,或者乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一种有机溶剂抽提,抽提后的有机相与以上萃取得到的有机相混合。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后,旋转蒸出溶剂,得到固体混合物。
(四)产物纯化
对于步骤三的粗产物进行重结晶或者柱层析纯化,得到产率为1-99%的纯目标化合物。重结晶溶剂可以是,但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯。柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱,展开剂为,但不限于乙酸乙酯/石油醚(1:1~1:5,体积比)、甲醇/氯仿(1:5~1:50,体积比)、二氯甲烷、丙酮。
本发明优点在于:原料易得,工艺简单,反应时间短,反应条件温和。应用范围广泛,可用不同的底物一步合成各种喹唑啉-4(3H)-酮化合物。
(四)具体实施方式:
实施例1
于25ml的三口瓶中加入1mmol2-碘苯甲腈,1.2mmol苯甲酰胺,10mlN-甲基吡咯烷酮,搅拌下加入2mmol氢氧化钠,再加入0.05mmol碘化亚铜,将混合液搅拌反应10h,反应完成后,将反应液倒入25ml的冰水混合物中,析出油与固体的混合物,用柱层析分离产物,乙酸乙酯:石油醚(1:2,v:v),得到2-苯基-喹唑啉-4(3H)-酮,收率86%,m.p.240-242℃。2-碘苯甲腈与苯甲酰胺的反应式为:
产物(1)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3194,3167,3061,1668,1602,1481;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.57(s,1H),8.20-8.16(m,3H),7.85(t,J=15.2Hz,1H),7.75(d,J=7.2Hz,6H),7.62-7.52(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.25,152.30,148.75,134.59,132.71,131.38,128.60(2C),127.76(2C),127.50,126.58,125.84,120.98;MS(ESI)m/z(%):222.9([M+H]+,100).
实施例2
于25ml的三口瓶中加入1mmol2-溴苯甲腈,1.2mmol乙酰胺,10mlN-甲基吡咯烷酮,搅拌下加入2mmol氢氧化钠,再加入0.05mmol碘化亚铜,将混合液搅拌反应10h,反应完成后,将反应液倒入25ml的冰水混合物中,析出油与固体的混合物,用柱层析分离产物,乙酸乙酯:石油醚(2:1,v:v),得到2-乙基-喹唑啉-4(3H)-酮,收率74%,m.p.236-237℃。2-溴苯甲腈与乙酰胺的反应式为:
产物(2)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3170,3120,2869,1681,1615,1468;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.20(s,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.44(t,J=14.8Hz,1H),2.34(s,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):161.69,154.25,148.98,134.27,126.58,125.85,125.67,120.61,21.42;MS(ESI)m/z(%):161.0([M+H]+,100).
实施例3
用丙酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(3),收率72%,m.p.230-232℃。2-溴苯甲腈与丙酰胺的反应式为:
产物(3)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3169,3111,2980,1679,1620,1468;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.16(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=14.4Hz,1H),2.65-2.59(m,2H),1.24(t,J=14.8Hz,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.26,158.77,149.43,134.69,127.27,126.35,126.14,121.30,28.30,11.73;MS(ESI)m/z(%):175.0([M+H]+,100).
实施例4
用丁酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(4),收率70%,m.p.206-207℃。2-溴苯甲腈与丁酰胺的反应式为:
产物(4)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3174,3132,3049,1681,1611,1484;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.18(s,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.76(t,J=14.8Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=15.2Hz,1H),2.56(t,J=14.8Hz,2H),1.74(d,J=15.2Hz,2H),0.94-0.91(m,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.28,157.76,149.42,134.71,127.26,126.36,126.13,121.26,36.81,20.66,13.96;MS(ESI)m/z(%):189.4([M+H]+,100).
实施例5
用异丁酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(5),收率78%,m.p.234-236℃。2-溴苯甲腈与异丁酰胺的反应式为:
产物(5)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3169,3125,2969,1682,1621,1471;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.15(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.77(t,J=14.8Hz,1H),7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.46(t,J=15.6Hz,1H),2.92-2.85(m,1H),1.26(d,J=7.6Hz,6H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.41,162.03,149.35,134.71,127.4,126.43,126.13,121.40,20.83(2C);MS(ESI)m/z(%):189.4([M+H]+,100).
实施例6
用4-甲基苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(6),收率83%,m.p.250-252℃。2-溴苯甲腈与4-甲基苯甲酰胺的反应式为:
产物(Ⅵ)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3175,3132,3063,1663,1601,1485;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.49(s,1H),8.16-8.09(m,3H),7.83(t,J=13.2Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=13.2Hz,1H);7.36(d,J=7.6Hz,2H),2.40(s,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.72,152.67,149.30,135.02,130.35,129.64(2C),128.14(2C),127.88,126.85,126.30,121.37,21.45;MS(ESI)m/z(%):237.5([M+H]+,100).
实施例7
用4-甲氧基苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(7),收率85%,m.p.258-259℃。2-溴苯甲腈与4-甲氧基苯甲酰胺的反应式为:
产物(7)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3176,3133,3066,1677,1601,1483;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.42(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,2H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.82(t,J=15.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.48(t,J=15.2Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),3.85(s,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.77,162.33,152.32,149.40,135.00,129.92(2C),127.75,126.59,125.26,121.15,114.46(2C),55.92;MS(ESI)m/z(%):253.1([M+H]+,100).
实施例8
用4-氟苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(8),收率74%,m.p.262-265℃。2-溴苯甲腈与4-氟苯甲酰胺的反应式为:
产物(8)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3174,3132,3049,1681,1611,1484;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.59(s,1H),8.27-8.23(m,2H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.84(t,J=5.2Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.53(t,J=14.8Hz,1H),7.40(t,J=16.8Hz,2H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):163.52,162.67,151.84,149.12,135.11,130.88,130.81,129.71,129.69,127.09,126.32,121.35,116.19,116.01;MS(ESI)m/z(%):241.0([M+H]+,100).
实施例9
用3-氟苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(9),收率70%,m.p.261-263℃。2-溴苯甲腈与3-氟苯甲酰胺的反应式为:
产物(9)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3192,3161,3055,1682,1608,1480;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.62(s,1H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),7.86(t,J=14.0Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.47-7.43(m,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.58,161.58,151.48,148.92,135.45,135.17,131.20,128.07,127.39,126.34,124.40,121.59,118.70,115.0;MS(ESI)m/z(%):241.0([M+H]+,100).
实施例10
用4-甲基-2-溴苯甲腈代替2-溴苯甲腈,丁酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(10),收率62%,m.p.226-228℃。4-甲基-2-溴苯甲腈与丁酰胺的反应式为:
产物(10)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3171,3129,3043,1675,1615,1461;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.07(s,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.28(d,J=7.2Hz,1H),2.56(t,J=14.4Hz,2H),2.43(s,3H)1.76-1.69(m,2H),0.93(t,J=14.4Hz,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.17,157.75,145.12,127.76,125.99,118.86,36.77,21.79,20.63,13.94;MS(ESI)m/z(%):203.1([M+H]+,100).
实施例11
用4-甲基-2-溴苯甲腈代替2-溴苯甲腈,苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(11),收率65%,m.p.248-250℃。4-甲基-2-溴苯甲腈与苯甲酰胺的反应式为:
产物(11)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3129,3055,3035,1670,1605,1457;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.45(s,1H),8.17(d,J=7.2Hz,2H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=10.0Hz,4H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),2.38(s,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.57,152.77,149.32,145.53,133.24,131.80,129.64,129.06,128.48,128.17,128.08,127.62,126.17,119.06,21.83;MS(ESI)m/z(%):237.1([M+H]+,100).
实施例12
用5-甲氧基-2-溴苯甲腈代替2-溴苯甲腈,苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(12),收率62%,m.p.246-248℃。5-甲氧基-2-溴苯甲腈与苯甲酰胺的反应式为:
产物(12)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3161,3055,3028,1672,1492;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.51(s,1H),8.16(d,J=6.8Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.59-7.52(m,4H),7.46-7.43(m,1H),3.86(s,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.50,158.22,150.55,143.68,133.27,131.50,130.17,129.70,129.04,127.96,124.57,106.35,56.12;ESI-MS(m/z)=253.1([M+H]+).
实施例13
用5-甲氧基-2-溴苯甲腈代替2-溴苯甲腈,丙酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(13),收率60%,m.p.241-242℃。5-甲氧基-2-溴苯甲腈与丙酰胺的反应式为:
产物(13)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3162,3014,1669,1624,1488;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.11(s,1H),7.54(d,J=9.6Hz,1H),7.46(d,J=2.4Hz,1H),7.37(t,J=9.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.61-2.56(m,2H),1.23(t,J=14.8Hz,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.09,157.64,156.36,143.90,128.91,124.08,122.00,106.24,55.99,28.10,11.75;HR-ESI([M+H]+)m/zcalcdforC11H13N2O2205.09715,found205.09710.
实施例14
用5-氟-2-溴苯甲腈代替2-溴苯甲腈,丁酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(14),收率78%,m.p.241-242℃。5-氟-2-溴苯甲腈与丁酰胺的反应式为:
产物(14)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3184,3108,3035,1670,1605,1457;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.29(s,1H),7.73(t,J=10.4Hz,1H),7.65(t,J=9.6Hz,2H),2.57(t,J=15.6Hz,2H),1.76-1.70(m,2H),0.92(t,J=14.8Hz,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):161.67,161.65,159.06,157.20,146.26,130.04,122.97,110.57,36.70,20.58,13.90;MS(ESI)m/z(%):207.0([M+H]+,100).
实施例15
用5-氟-2-溴苯甲腈代替2-溴苯甲腈,苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(15),收率83%,m.p.279-281℃。5-氟-2-溴苯甲腈与苯甲酰胺的反应式为:
产物(15)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3163,3104,3036,1662,1605,1485;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.67(s,1H),8.17(d,J=6.4Hz,2H),7.81(t,J=13.2Hz,2H),7.75-7.70(m,1H),7.61-7.53(m,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.14,161.43,159.48,152.32,146.10,133.02,131.89,130.83,129.08,128.21,123.64,122.70,111.07,110.89;MS(ESI)m/z(%):241.0([M+H]+,100).
实施例16
用5-氟-2-溴苯甲腈代替2-溴苯甲腈,苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(16),收率83%,m.p.279-281℃。5-氟-2-溴苯甲腈与苯甲酰胺的反应式为:
产物(16)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3163,3104,3036,1662,1605,1485;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.67(s,1H),8.17(d,J=6.4Hz,2H),7.81(t,J=13.2Hz,2H),7.75-7.70(m,1H),7.61-7.53(m,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.14,161.43,159.48,152.32,146.10,133.02,131.89,130.83,129.08,128.21,123.64,122.70,111.07,110.89;MS(ESI)m/z(%):241.0([M+H]+,100).
实施例17
用5-三氟甲基-2-溴苯甲腈代替2-溴苯甲腈,丙酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(17),收率77%,m.p.260-261℃。5-三氟甲基-2-溴苯甲腈与丙酰胺的反应式为:
产物(17)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3172,3111,3047,3019,1689,1614,1319;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.50(s,1H),8.31(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),2.69-2.63(m,2H),1.25(t,J=15.6Hz,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):161.55,151.91,130.61,128.74,126.00,125.42,123.56,123.26,121.32,28.44,11.50;HR-ESI([M+H]+)m/zcalcdforC11H10F3N2O243.07397;found243.07412.
实施例18
用5-三氟甲基-2-溴苯甲腈代替2-溴苯甲腈,苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(18),收率80%,m.p.>300℃。5-三氟甲基-2-溴苯甲腈与苯甲酰胺的反应式为:
产物(18)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3167,3108,3052,3028,1671,1626,1602,1317;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.88(s,1H),8.39(s,1H),8.21(d,J=7.2Hz,2H),8.14(t,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.56(m,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.14,155.16,151.75,132.75,132.42,130.98,129.44,129.15,126.97,126.71,125.43,123.79,123.76,123.27,121.53;HR-ESI([M+H]+)m/zcalcdforC15H10F3N2O291.07397;found291.07378.
实施例19
用4-三氟甲基-2-氯苯甲腈代替2-溴苯甲腈,苯甲酰胺代替乙酰胺,其它同实施例2,得目标化合物(19),收率67%,m.p.194-196℃。4-三氟甲基-2-氯苯甲腈与苯甲酰胺的反应式为:
产物(19)的波谱数据为:IR(KBr,v,cm-1):3206,3160,3095,1670,1607,1492;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):12.84(s,1H),8.33(t,J=24.8Hz,1H),8.20(d,J=7.6Hz,2H),8.04(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.57(m,3H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.03,154.40,149.27,132.28,132.12,132.12,129.12(2C),128.44,128.14(2C),125.12,124.29,122.64,120.77;MS(ESI)m/z(%):291.1([M+H]+,100)。
Claims (7)
1.一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法,其特征在于:以2-卤代苯甲腈及其衍生物与酰胺化合物反应,生成喹唑啉-4(3H)-酮类杂环化合物,反应通式为:
其中R1选自H,F,NO2,烷基,或者烷氧基;X选自Cl,Br,I;R2为H,烷基,芳基或杂芳基;其中烷基选自直链或支链的C1-6烷基,烷氧基选自直链或支链的C1-6烷氧基,芳基选自苯基、甲苯基或乙苯基;杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡喃基;反应的催化剂是碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜。
2.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法,其中烷基选自甲基,乙基,丙基,丁基,戊基或己基;烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
3.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法,其特征在于:反应介质为水,1,4-二氧六环,N-甲基吡咯烷酮,环己烷,N,N-二甲基甲酰胺,甲苯,二甲基亚砜、苯。
4.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法,其特征在于:反应的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、氟化铯,碳酸铯、DBU。
5.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法,其特征在于:反应物1、2的物质的量的比为1:1~1:50。
6.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法,其特征在于:催化剂的用量为反应物1的物质的量的1%~50%;碱的用量为反应物1的物质的量的1~5倍。
7.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法,其特征在于:所述的反应采用常规加热或微波加热方法;在常规加热的反应时间为1~24小时;在微波促进条件下,反应时间为3~50分钟。
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