CN103992325A - 一种N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物的合成方法,所述合成方法在催化剂和氧化剂存在下,于有机溶剂中,2-氨基苯甲酰肼类化合物与原苯甲酸三乙酯类化合物进行反应,从而得到了所述N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物。本发明的所述方法通过催化剂、氧化剂的特定组合和/或选择,取得了较高的产物产率和纯度,拓宽了反应底物,具有良好的应用前景和研究价值。
Description
技术领域
本发明提供了一种喹唑啉酮衍生物的合成方法,更具体而言,提供了一种N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物的合成方法法,属于有机化学合成领域。
背景技术
喹唑啉酮作为一类新型的多环含氮杂环化合物,可作为活性药物、农药化合物等的结构构建片段,在有机化学领域具有重要的作用,从而在多个具体应用领域例如医药、农业、化工等有着广泛的应用前景。例如多种药物如抗高血压药哌唑嗪、利尿药甲苯喹唑酮等都属于喹唑啉酮类药物。而在农业方法,其可用作杀菌剂,除草剂等。例如,目前已有高效杀螨剂Fenazaquin作为农用杀菌剂被推向市场,而将喹唑啉酮杂环骨架改造后可用于制作除草剂,如优秀的商品化除草剂灭草松即是由硫代替喹唑啉酮杂环骨架的2-位骨架的碳合成而制得。
除上述应用外,喹唑啉酮类衍生物还可用作有机荧光剂、作为添加剂可以使液体石蜡的抗磨减摩性能大幅度提高,另外其在电镀、金属提取以及冶炼等行业的应用也极为广泛。
由此可见,喹唑啉酮衍生物具有较广阔的应用前景。正是由于它们的优异性能和巨大潜力,科学家们对其合成进行了大量的研究,在近年来开发了多种合成方法和路线。
K.Siva Kumar等人(“A new cascade reaction:concurrentconstruction of six and five membered rings leading to novel fusedquinazolinones”,Organic&Biomolecular Chemistry,2012,10,3098-3103)中公开了靛红酸酐类化合物与R-NH-NH2反应而制得喹唑啉酮苯并吲哚类化合物,其中使用Pd(PPh3)为催化剂,BINAP为配体。
Dong-Sheng Chen等人(“Copper(I)-catalyzed synthesis of5-aryli–dazolo[3,2-b]quinazolin-7(5H)-one via Ullman-type reaction”,TheJournal Organic Chemistry,2013,78,5700-5704)公开了以2-氨基-N’-芳基苯酰肼和o-卤代苯甲醛在CuBr和碳酸铯存在下发生反应,得到5-芳基吲唑并[3,2-b]喹唑啉-7-(5H)-酮。
Weiguang,Yang等人(“Copper-catalyzed intramolecular C-N bondformation reaction of3-amino-2-(2-bromophenyl)dihydroquinazolinon–es:synthesis of indazolo[3,2-b]quinazolinones”,Tetrahedron,2013,69,9852-9856)公开了3-氨基-2-(2-溴苯基)二氢喹唑啉酮以铜化合物/L-脯氨酸为催化剂,在碳酸铯存在下于氮气气氛中发生反应,而得到喹唑啉酮并吲唑化合物。
但这些方法均使用卤化合物为底物进行偶联反应,同时使用Cu化合物或金属络合物作为催化剂。而众所周知,卤化物的使用已经对环境污染造成了极大的破坏。
本申请人的CN201310717678.7公开了不使用卤化物的喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法,所述方法是以钯化合物作为催化剂,在碱和分子筛存在下,于氧气氛围中,式(II)化合物发生分子内脱氢偶联反应,从而得到式(I)衍生物:
该方法的不足之处在于式(II)化合物的合成较为繁琐,因此在简便性、简单性上仍存在改进的必要和需求。
基于上述现有技术中存在的种种缺陷,发展一种简单、高效、对环境更为友好的合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法仍是非常有必要的,这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷,寻求合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的全新和简单方法,本发明人进行了深入的研究,在付出了大量的创造性劳动后,从而完成了本发明。
具体而言,本发明的技术方案和内容涉及一种下式(I)所示N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物的合成方法,所述合成方法为:在催化剂和氧化剂存在下,于有机溶剂中,式(II)化合物与式(III)化合物进行反应,从而得到式(I)所述N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物;
其中:
R1、R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。
R4各自独立地为C1-C6烷基。
在本发明的所述合成方法中,除非另有规定,自始至终,C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基,非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中,除非另有规定,自始至终,C1-C6烷氧基是指上述定义和/或列举的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中,除非另有规定,自始至终,卤素的含义是指卤族元素,非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中,除非另有规定,自始至终,卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义和/或列举的“C1-C6烷基”,非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中,除非另有规定,自始至终,卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义和/或列举的“C1-C6烷氧基”,非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述合成方法中,作为一种例举,R1可为H、F、Cl、甲基或甲氧基。
在本发明的所述合成方法中,作为一种例举,R2可为H、Cl、甲基或三氟甲基。
在本发明的所述合成方法中,作为一种例举,R3可为H、甲基或氯。
在本发明的所述合成方法中,作为一种例举,R4可为甲基或乙基。
在本发明的所述合成方法中,所述催化剂为钯化合物,所述钯化合物为无机钯化合物、有机钯化合物或两者的混合物。
其中,所述无机钯化合物可为PdSO4、PdCl2、Na2PdCl4、Pd(NH3)4Cl2中的任何一种或任何多种的混合物。
其中,所述有机钯化合物可为Pd(OAc)2(乙酸钯)、Pd(PPh3)4、Pd(acac)2、Pd(TFA)2、PdCl2(dppf)、Pd(NH3)4Cl2中的任何一种或任何多种的混合物。
作为催化剂的所述钯化合物优选为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(acac)2或Pd(TFA)2,最优选为Pd(OAc)2。
在本发明的所述合成方法中,所述氧化剂为银化合物、铜化合物、苯醌类化合物、氧气、臭氧中的任何种或任何多种的混合物。
其中,所述银化合物可为AgOAc(乙酸银)、Ag2O、硫酸银、三氟乙酸银或三氟甲基磺酸银;
所述铜化合物可为乙酸铜或氧化亚铜;
所述苯醌类化合物可为DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基对苯二醌)或苯醌。
所述氧化剂优选为银化合物,进一步优选为乙酸银、Ag2O、硫酸银或三氟乙酸银,最优选为乙酸银。
在本发明的所述合成方法中,式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:3-5,非限定性地例如可为1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。
在本发明的所述合成方法中,式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15,非限定性地例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09、1:0.11、1:0.13或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中,式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:3-5,非限定性地例如可为1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。
在本发明的所述合成方法中,所述有机溶剂的种类并没有特别的限定,例如可选自乙酸、三氟乙酸、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酸、二氧六环、甲苯、二甲苯、吡啶、乙醇、正己烷、乙酸乙酯等中的任何一种或任何多种的混合物。最优选为乙酸。
在本发明的所述合成方法中,反应温度为80-150℃,非限定性地例如可为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。
在本发明的所述合成方法中,反应时间并无特别的限定,例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间,其通常为20-40小时,非限定性地例如为20小时、25小时、30小时、35小时或40小时。
在本发明的所述合成方法中,反应结束后的后处理可为结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段,例如可为:反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-15,从而得到目标产物式(I)化合物。
在本发明的所述合成方法中,作为起始反应物的式(II)化合物,可商业购得,或由如下方法合成:
在有机溶剂中,式(IV)化合物与式(V)化合物反应,从而得到式(II)化合物;
其中,R1、R2的定义同上。
其中,式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比为1:1-2,例如可为1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
其中,所述有机溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氯化碳中的任何一种或任何多种的混合物。
其中,反应完毕后,可进行如下的后处理:旋转蒸发除去有机溶剂,将残留物加入无水乙醇中进行重结晶,抽滤、干燥,得到式(II)化合物。
综上所述,本发明使用钯化合物作为催化剂、使用银化合物作为氧化剂,可由式(II)和(III)化合物反应而一步得到式(I)的N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物,具有产物产率高、纯度高等诸多优点,具有良好的科研价值和应用前景,为该类化合物的制备提供了全新路线,可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用,降低生产成本。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将本发明的保护范围局限于此。
制备例1:N’-苯基-2-氨基-4-氟苯甲酰肼
在洁净的烧瓶中加入搅拌子和30mL有机溶剂四氢呋喃,然后加入40mmol下式(IV)的靛红酸酐类化合物、48mmol下式(V)的苯肼化合物,加热回流反应过夜。反应结束后,旋转蒸发除去有机溶剂,将残留物加入无水乙醇中进行重结晶,抽滤、干燥,得到下式(II)化合物,产率为89.5%,反应式如下:
熔点:214-215℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ7.65(m,1H),7.48(dd,J=6.0,8.5Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),6.94-6.91(m,3H),7.42-6.36(m,2H),6.24(d,J=3.0Hz,1H),5.72(s,2H)。
制备例2:N’-苯基-2-氨基-5-甲氧基苯甲酰肼
在洁净的烧瓶中加入搅拌子和40mL有机溶剂四氢呋喃,然后加入40mmol下式(IV)的靛红酸酐类化合物、60mmol下式(V)的苯肼化合物,加热回流反应过夜。反应结束后,旋转蒸发除去有机溶剂,将残留物加入无水乙醇中进行重结晶,抽滤、干燥,得到下式(II)化合物,产率为91.7%,反应式如下:
熔点:209-210℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),7.78(s,1H),7.24(d,J=3.0Hz,1H),7.17-7.14(m,2H),6.90-6.88(m,1H),6.80-6.78(m,2H),6.73-6.68(m,2H),6.18(s,2H),3.72(s,3H)。
制备例3:N’-对三氟甲苯基-2-氨基苯甲酰肼
在洁净的烧瓶中加入搅拌子和40mL有机溶剂四氢呋喃,然后加入40mmol下式(IV)的靛红酸酐化合物、70mmol下式(V)的苯肼类化合物,加热回流反应过夜。反应结束后,旋转蒸发除去有机溶剂,将残留物加入无水乙醇中进行重结晶,抽滤、干燥,得到下式(II)化合物,产率为90.9%,反应式如下:
熔点:198-199℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.51-7.49(m,3H),7.31-7.28(m,1H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),6.73-6.70(m,2H),6.37(d,J=3.0Hz,1H),5.55(s,2H)。
实施例1:5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮
在装配有温度计的烧瓶中,加入100ml乙酸,然后加入10mmol式(II)化合物、30mmol式(III)化合物、0.5mmol Pd(OAc)2和30mmol乙酸银,在搅拌子的搅拌下,升温至80℃并在该温度下反应40h。
反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5,得到为淡黄色固体的目标产物式(I)化合物5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮。产率为89.9%,纯度为98.8%(HPLC)。
熔点:230-231℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ8.34-8.32(m,1H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.50-7.35(m,7H),7.21(d,J=8.5Hz,1H)。
13CNMR(125Mz,CDCl3)δ156.5,149.2,148.8,148.3,141.9,134.1,133.5,129.6(2C),128.7,127.1,126.8,125.5,124.7(2C),124.4,123.4,119.9,118.9,112.5。
实施例2:9-甲基-5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮
在装配有温度计的烧瓶中,加入100ml乙酸,然后加入10mmol式(II)化合物、40mmol式(III)化合物、1mmol Pd(OAc)2和40mmol乙酸银,在搅拌子的搅拌下,升温至90℃并在该温度下反应35h。
反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10,从而得到为淡黄色固体的目标产物式(I)化合物9-甲基-5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮。产率为86.5%,纯度为98.6%(HPLC)。
熔点:241-242℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ8.27(d,J=7.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.49-7.34(m,6H),7.22-7.20(m,1H),2.50(s,3H)。
13CNMR(125Mz,CDCl3)δ156.4,149.2,147.8,146.8,142.1,135.8,135.7,133.3(2C),129.6,128.6,126.9,126.1,124.5(2C),124.4,123.2,119.7,119.1,112.5,21.5。
实施例3:10-氟-5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮
在装配有温度计的烧瓶中,加入100ml乙酸,然后加入10mmol式(II)化合物、50mmol式(III)化合物、1.5mmol Pd(OAc)2和50mmol乙酸银,在搅拌子的搅拌下,升温至100℃并在该温度下反应30h。
反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15,从而得到为淡黄色固体的目标产物式(I)化合物10-氟-5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮。产率为85.8%,纯度为99.4%(HPLC)。
熔点:214-215℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),8.26(d,J=8.0Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.54-7.35(m,7H),7.21-7.16(m,2H)。
13CNMR(125Mz,CDCl3)δ166.5(d,1JC-F=251.2Hz,1C),155.9,150.9(d,2JC-F=12.5Hz,1C),149.3(d,3JC-F=4.0Hz,1C),141.7,133.8,129.7(2C),129.4(d,3JC-F=11.2Hz,1C),128.8,124.7(2C),124.6,123.5,118.5,116.6,114.6,114.5,112.5,112.0(d,2JC-F=22.5Hz,1C)。实施例4:9-甲氧基-5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮
在装配有温度计的烧瓶中,加入100ml乙酸,然后加入10mmol式(II)化合物、30mmol式(III)化合物、1.5mmol Pd(OAc)2和45mmol乙酸银,在搅拌子的搅拌下,升温至110℃并在该温度下反应25h。
反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5,从而得到为淡黄色固体的目标产物式(I)化合物9-甲氧基-5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮。产率为92.7%,纯度为99.1%(HPLC)。
熔点:222-224℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ8.24-8.23(m,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.67(d,J=3.0Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.49-7.35(m,7H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),3.00(s,3H)。
13CNMR(125Mz,CDCl3)δ157.6,156.1,148.9,146.5,143.4,142.1,133.0,129.6(2C),128.7,128.6,125.0,124.7(2C),124.4,123.0,120.6,119.1,112.4,105.6,55.8。
实施例5:5-对甲苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮
在装配有温度计的烧瓶中,加入100ml乙酸,然后加入10mmol式(II)化合物、35mmol式(III)化合物、0.5mmol Pd(OAc)2和40mmol乙酸银,在搅拌子的搅拌下,升温至120℃并在该温度下反应30h。
反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8,从而得到为淡黄色固体的目标产物式(I)化合物9-甲氧基-5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮。产率为90.6%,纯度为99.4%(HPLC)。
熔点:184-185℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ8.34-8.32(m,1H),8.28(d,J=7.5Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.24(m,4H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),2.40(s,3H)。
13CNMR(125Mz,CDCl3)δ156.5,149.4,148.7,148.3,139.3,138.8,134.1,135.5,130.3(2C),127.0,126.8,125.4,124.7(2C),124.3,123.3,119.9,118.8,112.5,21.4。
实施例6:5-对氯苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮
在装配有温度计的烧瓶中,加入100ml乙酸,然后加入10mmol式(II)化合物、40mmol式(III)化合物、0.8mmol Pd(OAc)2和30mmol乙酸银,在搅拌子的搅拌下,升温至130℃并在该温度下反应25h。
反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:11,从而得到为淡黄色固体的目标产物式(I)化合物5-对氯苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮。产率为93.7%,纯度为99.1%(HPLC)。
熔点:240-242℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ8.32-8.30(m,1H),8.28(d,J=7.5Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.49-7.41(m,4H),7.32-7.30(m,2H),7.17(d,J=8.0Hz,1H)。
13CNMR(125Mz,CDCl3)δ156.5,148.9,148.7,148.1,140.5,134.5,134.2,133.6,129.9(2C),127.2,126.8,126.2(2C),125.7,124.7,123.5,119.8,119.0,112.4。
实施例7:5-对三氟甲苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮
在装配有温度计的烧瓶中,加入100ml乙酸,然后加入10mmol式(II)化合物、45mmol式(III)化合物、1.2mmol Pd(OAc)2和30mmol乙酸银,在搅拌子的搅拌下,升温至140℃并在该温度下反应20h。
反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:13,从而得到为淡黄色固体的目标产物式(I)化合物5-对三氟甲苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮。产率为93.4%,纯度为99.3%(HPLC)。
熔点:240-242℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,DMSO-d6)δ8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.94-7.90(m,2H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.79-7.74(m,3H),7.57-7.52(m,2H),7.49(d,J=8.0Hz,1H)。
13CNMR(125Mz,DMSO-d6)δ155.3,148.2,147.7,147.4,144.9,134.2,133.9,128.0,126.9(2C),126.4,126.3,126.0,125.5,125.1,124.3(2C),123.1,119.4,118.6,112.2。
实施例8:3-甲基-5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮
在装配有温度计的烧瓶中,加入100ml乙酸,然后加入10mmol式(II)化合物、50mmol式(III)化合物、0.5mmol Pd(OAc)2和40mmol乙酸银,在搅拌子的搅拌下,升温至150℃并在该温度下反应20h。
反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15,从而得到为淡黄色固体的目标产物式(I)化合物5-对三氟甲苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮。产率为88.9%,纯度为98.8%(HPLC)。
熔点:254-255℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ8.32(d,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.50-7.42(m,4H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.,24(d,J=8.0Hz,1H),6.99(s,1H),2.46(s,3H)。
13CNMR(125Mz,CDCl3)δ156.6,149.7,148.9,148.4,145.0,142.1,134.1,129.6(2C),128.6,127.0,126.8,126.2,125.3,124.7(2C),123.0,119.8,116.5,112.4,22.6。
实施例9:3-氯-5-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮
在装配有温度计的烧瓶中,加入100ml乙酸,然后加入10mmol式(II)化合物、30mmol式(III)化合物、1.5mmol Pd(OAc)2和50mmol乙酸银,在搅拌子的搅拌下,升温至100℃并在该温度下反应35h。
反应结束后,将反应混合物冷却至室温,转移到分液漏斗中,加入为混合物体积3-5倍的乙酸乙酯,再加入质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液,将体系pH值调节至碱性,分液,有机层用饱和食盐水洗涤1-3次,然后旋转蒸发,残留物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5,从而得到为淡黄色固体的目标产物式(I)化合物5-对三氟甲苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮。产率为80.4%,纯度为99.5%(HPLC)。
熔点:212-213℃。
核磁共振:1HNMR(500Mz,CDCl3)δ8.33-8.31(m,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.84-7.83(m,1H),7.52-7.45(m,4H),7.40-7.35(m,3H),7.18(s,1H)。
13CNMR(125Mz,CDCl3)δ156.3,149.6,148.6,147.4,141.2,139.9,134.3,129.8(2C),129.1,127.1,126.8,125.7,125.3,124.7(2C),124.4,119.8,117.4,112.6。
由上述实施例1-9可看出,当采用本发明的所述方法时,能够由苯甲酰肼类化合物与原苯甲酸烷基酯进行反应而得到N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物,且产物具有良好的收率和高纯度。
实施例10-18
除将其中的Pd(OAc)2替换为如下的钯化合物外,以与实施例1-9相同的方式而分别实施了实施例10-18,所使用碱化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
nd:未检测到。
由上表可看出,当使用其它钯化合物时,基本上得不到目的产物,这证明了乙酸钯对该反应具有唯一的催化效果,具有催化性能专一性。
实施例19-27
除将其中的乙酸银替换为如下的氧化剂外,以与实施例1-9相同的方式而分别实施了实施例19-27,所使用氧化剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
nd:未检测到。
由上表可看出,当使用其它氧化剂如Ag2O、硫酸银、三氟乙酸银时,也能得到目的产物,但产率大幅度降低;而当使用另外的氧化剂时,即便是氧化能力很强的臭氧,但仍不能得到目的产物。
实施例28-36
除将其中的有机溶剂替换为如下的溶剂外,以与实施例1-9相同的方式而分别实施了实施例28-36,所使用溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
nd:未检测到。
由此可见,在本发明的方法中,溶剂的选择至关重要,只有乙酸才能使反应顺利进行,并取得高产率和高纯度。而当采用其它溶剂时,即便是与乙酸非常类似的丙酸,但仍不能发生反应。
综上所述,由上述所有实施例可明确看出,当采用本发明的方法时,能够顺利由由苯甲酰肼类化合物与原苯甲酸烷基酯进行反应而得到N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物,且产物具有良好的收率和高纯度,是一种非常有工业应用前景的全新合成方法,为喹唑啉酮并吲唑衍生物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
应当理解,这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外,也应理解,在阅读了本发明的技术内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型,所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(I)所示N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物的合成方法,所述合成方法为:在催化剂和氧化剂存在下,于有机溶剂中,式(II)化合物与式(III)化合物进行反应,从而得到式(I)所述N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物;
其中:
R1、R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基;
R4各自独立地为C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述催化剂为钯化合物,所述钯化合物为无机钯化合物、有机钯化合物或两者的混合物。
3.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(acac)2或Pd(TFA)2,最优选为Pd(OAc)2。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法,其特征在于:所述氧化剂为银化合物、铜化合物、苯醌类化合物、氧气、臭氧中的任何种或任何多种的混合物。
5.如权利要求4所述的合成方法,其特征在于:所述氧化剂优选为银化合物,进一步优选为乙酸银、Ag2O、硫酸银或三氟乙酸银,最优选为乙酸银。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法,其特征在于:式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:3-5。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法,其特征在于:式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法,其特征在于:式(II)化合物与式氧化剂的摩尔比为1:3-5。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法,其特征在于:所述有机溶剂选自乙酸、三氟乙酸、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酸、二氧六环、甲苯、二甲苯、吡啶中的任何一种或任何多种的混合物,最优选为乙酸。
10.如权利要求1-9任一项所述的方法,其特征在于:所述式(II)化合物由如下方法合成:
在有机溶剂中,式(IV)化合物与式(V)化合物反应,从而得到式(II)化合物;
其中,R1、R2的定义同权利要求1中所述。
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