KR20150119871A - 메틸 ｛4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일｝메틸 카르바메이트의 형태 - Google Patents

메틸 ｛4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일｝메틸 카르바메이트의 형태 Download PDF

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빈프리어트 왼트겐
알폰스 그루넨베르크
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아드베리오 파마 게엠베하
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Abstract

본 발명은 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트의 변형체 I, 변형체 II, 1-DMSO 용매화물, 1.5-DMSO 용매화물 및 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는, {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트의 형태에 관한 것이다.

Description

메틸 ｛4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일｝메틸 카르바메이트의 형태 {FORMS OF METHYL ｛4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENZYL)-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINO-3-YL]PYRIMIDINO-5-YL｝METHYL CARBAMATE}
본 발명은 하기 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트의 형태에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
WO 03/095451은 화학식 I의 화합물을 개시하고 있고, 또한 그에 개시된 이러한 및 다른 화합물이 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제이고 따라서 심혈관 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제로서 사용될 수 있는 것으로 기재하고 있다.
WO 03/095451은 화학식 I의 화합물의 제조법을 기재하고 있다. 그러나, WO 2011/064171에 논의된 바와 같이, WO 03/095451에 개시된 방법과 연관된 수많은 단점이 존재한다. 따라서 WO 2011/064171은 화학식 I의 화합물의 대안적 제조 방법을 개시하고 있다.
WO 2011/064171의 방법에서, 하기 화학식 VI의 화합물이 제공된다.
<화학식 VI>
Figure pct00002
화학식 VI의 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 WO 03/0945451 또는 문헌 [ChemMedChem 2009, 4, 853-865]의 설명 중 하나에 따라, 메틸화제 Me-X와 반응하여 다량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조 생성물을 수득한다.
Figure pct00003
사용된 메틸화제 Me-X는 메틸 아이오다이드, 디메틸 술페이트, 메틸 톨루엔술포네이트 등이고, 메틸 아이오다이드 또는 디메틸 술페이트가 바람직하다.
제약 활성 화합물로서 사용하기 위한 화학식 I의 조 생성물의 정제는 화합물 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트 술피닐디메탄 (1:1), 즉 단리된 중간체 또는 혼합물로 생성된 하기 화학식 II의 화합물을 통해 수행된다.
<화학식 II>
Figure pct00004
정제를 위해, 먼저, 다량의 화학식 II의 화합물을 중간체로서 함유하는 혼합물이 형성된다.
Figure pct00005
이를 위해, 화학식 I의 조 생성물을 DMSO (디메틸술폭시드, 술피닐디메탄 또는 (메틸술피닐)메탄이며, 이는 동일한 화합물에 대한 상이한 명칭임) 중에 용해시킨다. 용액을 형성하기 위해, 혼합물을 40-120℃, 바람직하게는 50-100℃로 가열한다. 화학식 I의 제약상 허용되는 생성물을 형성하기 위해, 용액을 여과해야하고, 여과를 고온 상태에서 수행하며, 온도는 40-120℃, 바람직하게는 50-100℃이다.
여과 후, 제약상 허용되는 용매, 바람직하게는 상기와 동일한 용매를 고온 여과물에 첨가한다. 이로써 화학식 II의 생성물의 결정화를 발생시킨다.
다량의 화학식 II의 화합물을 함유하는 고체의 단리 전에, 침전을 완전하게 하기 위해, 혼합물을 0-35℃의 온도 범위, 바람직하게는, 예를 들어 20-30℃의 주위 온도로 냉각시킨다.
제약 용도를 위해, DMSO를 화학식 II의 생성물, 또는 다량의 화학식 II의 화합물을 포함하는 혼합물로부터 제거해야 한다.
Figure pct00006
이를 위해, 화학식 II의 생성물, 또는 다량의 화학식 II의 생성물을 포함하는 단리된 혼합물을 케톤, 에테르, 에스테르 또는 알콜의 부류로부터의 제약상 허용되는 용매 중에 비등한다. 언급될 수 있는 이러한 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등이다. 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤이 바람직하다. 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 에틸 아세테이트, 또는 에틸 아세테이트와 에탄올과의 혼합물이 특히 바람직하다.
비등은 해당 용매의 환류 하에, 또는 적절한 경우에, 다소 승압에서 수행한다. 온도는 50-150℃, 바람직하게는 80-120℃이다. 이어서, 수득된 고체를 여과한다.
본 발명은 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트의 신규 형태에 관한 것이다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물이 268℃ (변형체 I) 및 250℃ (변형체 II)에서 융점을 갖는 2종의 변형체로 결정화하는 것으로 밝혀졌다. 이 문맥에서 변형체 및 다형체는 동일한 의미를 갖는다. 또한, 3종의 유사-다형체, 1-DMSO 용매화물, 1.5-DMSO 용매화물, 1/4-에틸 아세테이트 용매화물 및 무정형 형태가 발견되었다. 무정형 형태는 실온에서 존재할 수 있지만, 매우 빠르게 결정화한다. 모두 함께 - 변형체 또는 다형체, 유사-다형체 및 무정형 형태 -는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 상이한 형태이다.
현재 제약 분야에서 유익할 수 있는 본 발명의 일부 실시양태의 측면은 화학식 I의 화합물의 형태의 안정성 (예를 들어, 압력 안정성, 화학적 안정성, 저장 안정성), 다른 성분들에 대한 상용성, 순도, 용해도 (열역학적으로, 동역학적으로), 결정화 특성, 화학적 합성 동안의 단리와 관련된 특성 및 생체이용률을 포함할 수 있다.
변형체 I로의 화학식 I의 화합물은 0℃ 내지 80℃에서 열역학적으로 안정한 형태이다.
용매화물 중 2종, 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물 및 1/4-에틸 아세테이트 용매화물이 합성 동안에 발생한다. 변형체 II로의 화학식 I의 화합물은 용매 방출 후에, 예를 들어 80℃에서 건조 동안에 용매화물로부터 형성할 수 있다.
본 발명의 실시양태는, 화학식 I의 화합물의 변형체 I, 변형체 II, 1-DMSO 용매화물, 1.5-DMSO 용매화물 및 1/4-에틸 아세테이트 용매화물인 화학식 I의 화합물의 각각의 단일 형태 뿐만 아니라 상기 언급된 것들 중 2, 3, 4 또는 5종의 형태를 포함하는 혼합물이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 변형체 I, 변형체 II, 1-DMSO 용매화물, 1.5-DMSO 용매화물 및 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 군으로부터 선택된 형태 중 오직 1종을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 또 다른 변형체 또는 유사다형체의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는다. 보다 바람직하게는 제약 조성물은 상기 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 모든 형태의 총량과 관련하여, 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 가장 바람직하게는 90 중량% 초과, 및 100 중량% 이하의, 상기 언급된 형태 중 1종의 형태의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
변형체 I로의 화학식 I의 화합물을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 또 다른 변형체 또는 유사다형체의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 바람직하다. 제약 조성물은 바람직하게는 상기 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 모든 형태의 총량과 관련하여, 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 보다 바람직하게는 95 중량% 초과, 및 100 중량% 이하의, 변형체 I로의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
변형체 II로의 화학식 I의 화합물을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 또 다른 변형체 또는 유사다형체의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다. 제약 조성물은 바람직하게는 상기 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 모든 형태의 총량과 관련하여, 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 보다 바람직하게는 95 중량% 초과, 및 100 중량% 이하의, 변형체 II로의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 또 다른 변형체 또는 유사다형체의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다. 제약 조성물은 바람직하게는 상기 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 모든 형태의 총량과 관련하여, 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 보다 바람직하게는 95 중량% 초과, 및 100 중량% 이하의, 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 함유한다.
화학식 I의 화합물의 1.5-DMSO 용매화물을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 또 다른 변형체 또는 유사다형체의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다. 제약 조성물은 바람직하게는 상기 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 모든 형태의 총량과 관련하여, 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 보다 바람직하게는 95 중량% 초과, 및 100 중량% 이하의, 화학식 I의 화합물의 1.5-DMSO 용매화물을 함유한다.
화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 또 다른 변형체 또는 유사다형체의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다. 제약 조성물은 바람직하게는 상기 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 모든 형태의 총량과 관련하여, 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 보다 바람직하게는 95 중량% 초과, 및 100 중량% 이하의, 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 함유한다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 0.1 내지 10 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 2.5 내지 7.5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 0.1 내지 10 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 1.0 내지 5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 2.5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 0.1 내지 10 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물 및 0.1 내지 10 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 2.5 내지 7.5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물 및 1.0 내지 5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물 및 2.5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물 및 2.5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 형태는 제약 제제에서 고순도로 단독으로 또는 혼합물로서 함께 사용된다. 혼합물로서, 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 갖지 않는, 변형체 I로의 화학식 I의 화합물과 변형체 II로의 화학식 I의 화합물의 조합, 변형체 I로의 화학식 I의 화합물과 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물의 조합, 변형체 I로의 화학식 I의 화합물과 화학식 I의 화합물의 1.5-DMSO 용매화물의 조합, 변형체 I로의 화학식 I의 화합물과 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물의 조합, 변형체 I로의 화학식 I의 화합물과 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물과 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물의 조합, 또는 변형체 I로의 화학식 I의 화합물과 화학식 I의 화합물의 1.5-DMSO 용매화물과 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물의 조합이 바람직하다.
용어 '유의한 분획'은 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하의 화학식 I의 화합물의 언급된 용매화물 또는 변형체의 의미를 가질 것이다.
화학식 I의 화합물의 상이한 형태는 X선 분말 회절, 시차 주사 열량측정 (DSC), IR-, 라만-, NIR-, FIR- 및 13C-고체-상태-NMR-분광분석법에 의해 구별될 수 있다:
도 1: 변형체 I의 X선 분말 회절도
도 2: 변형체 I의 DSC- 및 TGA-온도기록도
도 3: 변형체 I의 IR-스펙트럼 (ATR)
도 4: 1/4-에틸 아세테이트 용매화물의 X선 분말 회절도
도 5: 1/4-에틸 아세테이트 용매화물의 DSC- 및 TGA-온도기록도
도 6: 1/4-에틸 아세테이트 용매화물의 IR-스펙트럼 (ATR)
도 7: 1-DMSO 용매화물의 X선 분말 회절도
도 8: 1-DMSO 용매화물의 DSC- 및 TGA-온도기록도
도 9: 1-DMSO 용매화물의 IR-스펙트럼 (ATR)
도 10: 1.5-DMSO 용매화물의 X선 분말 회절도
도 11: 1.5-DMSO 용매화물의 DSC- 및 TGA-온도기록도
도 12: 1.5-DMSO 용매화물의 IR-스펙트럼 (ATR)
도 13: 변형체 II의 X선 분말 회절도
도 14: 변형체 II의 DSC- 및 TGA-온도기록도
도 15: 변형체 II의 IR-스펙트럼 (ATR)
도 16: 무정형 형태의 X선 분말 회절도
도 17: 무정형 형태의 DSC- 및 TGA-온도기록도
도 18: 무정형 형태의 IR-스펙트럼
변형체 I로의 화학식 I의 화합물은 6.7, 9.1, 14.3, 14.4, 17.8, 19.8, 20.2, 24.8, 25.6, 27.3의 2 세타 각의 피크 최대치, 바람직하게는 6.7, 9.1 및 17.8의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.
변형체 II로의 화학식 I의 화합물은 11.2, 12.6, 12.7, 13.9, 15.2, 17.3, 22.5, 22.8, 25.0, 25.5의 2 세타 각의 피크 최대치, 바람직하게는 13.9, 17.3 및 25.5의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물은 9.0, 10.8, 11.1, 11.2, 13.0, 15.5, 15.9, 16.0, 20.7, 25.6의 2 세타 각의 피크 최대치, 바람직하게는 10.8, 15.5 및 20.7의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 1.5-DMSO 용매화물은 8.3, 8.4, 13.7, 13.9, 15.7, 17.2, 18.4, 19.6, 21.4, 24.9의 2 세타 각의 피크 최대치, 바람직하게는 8.3, 13.7 및 15.7의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 ¼-에틸아세테이트 용매화물은 6.7, 8.3, 8.7, 12.9, 14.2, 17.8, 19.3, 24.0, 25.1, 26.7의 2 세타 각의 피크 최대치, 바람직하게는 8.7, 17.8 및 26.7의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 변형체 I로의 화학식 I의 화합물은 3454, 3360, 3273, 3103, 1688, 1622, 1559, 1284, 1193, 989, 777의 파수에서의 피크 최대치, 바람직하게는 3360, 1688, 및 1622의 파수에서의 피크 최대치를 포함하는 IR-분광도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 변형체 II로의 화학식 I의 화합물은 3498, 3382, 3269, 3104, 1704, 1622, 1586, 1563, 1326, 1288, 1106의 파수에서의 피크 최대치, 바람직하게는 3382, 1704, 및 1622의 파수에서의 피크 최대치를 포함하는 IR-분광도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물은 3401, 3361, 3295, 3168, 1702, 1626, 1560, 1333, 1286, 1042, 751의 파수에서의 피크 최대치, 바람직하게는 3295, 1702, 및 1626의 파수에서의 피크 최대치를 포함하는 IR-분광도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 1.5-DMSO 용매화물은 3407, 3361, 3300, 3190, 1698, 1629, 1558, 1293, 1043, 770, 757의 파수에서의 피크 최대치, 바람직하게는 3300, 1698, 및 1629의 파수에서의 피크 최대치를 포함하는 IR-분광도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 ¼-에틸아세테이트 용매화물은 3363, 3275, 1732, 1702, 1619, 1560, 1457, 1246, 899, 810, 771의 파수에서의 피크 최대치, 바람직하게는 1732, 1702, 및 1619의 파수에서의 피크 최대치를 포함하는 IR-분광도에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.
치료 방법:
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있고, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 추가의 치료 대안을 개방할 수 있고, 따라서 제약업의 풍요화일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 혈관 이완 및 혈소판 응집의 억제를 유발하고, 혈압의 저하 및 관상동맥 혈류의 증가를 유도할 수 있다. 이들 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접 자극 및 세포내 cGMP의 증가로 인한 것이다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 cGMP 수준을 상승시키는 물질, 예를 들어 EDRF (내피-유래 이완 인자), NO 공여자, 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 또는 페닐히드라진 유도체의 작용을 강화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 심혈관, 폐, 혈전색전성 및 섬유화 질환의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 질환, 예를 들어 높은 혈압 (고혈압), 저항성 고혈압, 급성 및 만성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심혈관 질환, 부정맥, 심방 및 심실 리듬 장애 및 전도 장애, 예를 들어 등급 I-III의 방실 차단 (AVB I-III), 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드-드-포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-이음부 기외수축, 동기능-부전 증후군, 실신, AV-결절 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 질환 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 쇼크, 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아낙필락시스성 쇼크, 동맥류, 권투선수 심근병증 (조기 심실 수축 (PVC))의 치료 및/또는 예방, 혈전색전성 질환 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대증, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 질환, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종, 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신부종, 또는 심부전으로 인한 부종의 발생, 말초 관류 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애의 치료 및/또는 예방, 재협착, 예컨대 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후의 재협착, 및 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염), 피브리노겐 및 저밀도 LDL의 증가된 수준, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)의 증가된 농도의 예방, 및 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 사용될 수 있다.
본 발명의 관점에서, 용어 심부전은 심부전의 급성 및 만성 징후 둘 다 뿐만 아니라, 보다 특정한 또는 관련된 형태의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심실 부전, 좌심실 부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비후성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 판막 결손을 갖는 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 축적 심근병증, 확장기 심부전 및 또한 수축기 심부전 및 급성기의 기존 만성 심부전 (심부전 악화)을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 지질 대사 장애, 저지단백혈증, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 및 복합 고지혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방에 또한 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양, 괴저, 크레스트 증후군, 홍반성 장애, 조갑진균증, 류마티스 질환의 치료 및/또는 예방, 및 상처 치유의 촉진을 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 비뇨기 질환, 예를 들어 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS, 고양이 비뇨기 증후군 (FUS) 포함), 신경성 과민성 방광 (OAB) 및 (IC)를 비롯한 비뇨생식기계의 질환, 요실금 (UI), 예를 들어 혼합성, 절박성, 복압성 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 남성 및 여성 비뇨생식기계의 기관의 양성 및 악성 질환의 치료에 적합할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 신장 질환, 특히 급성 및 만성 신기능부전, 및 급성 및 만성 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있다. 본 발명의 관점에서, 용어 신기능부전은 신기능부전의 급성 및 만성 징후 둘 다 뿐만 아니라, 기본적 또는 관련된 신장 질환, 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세뇨관간질성 질환, 신병증성 질환, 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역 신장 질환, 예컨대 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발 신장 질환, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영 매체-유발 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포함하며, 이들은 진단학적으로, 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 물 배출, 비정상적으로 증가된 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 혈중 농도, 신장 효소, 예컨대 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 요 오스몰농도 또는 요량, 증가된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석 필요성을 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 신기능부전의 후유증, 예를 들어 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증) 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 또한 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 천식 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH), 및 좌심실 질환, HIV, 겸상 적혈구 빈혈, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, COPD 또는 폐 섬유증과 연관된 폐고혈압을 포함하는 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1 항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어, 흡연-유도된 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF)의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계에서의 질환을 제어하기 위한 활성 물질일 수 있다. 특히, 이들은, 인지 장애, 예컨대 특히 상황/질환/증후군에서 발생하는 인지 장애, 예컨대 경도 인지 장애, 연령-관련 학습 및 기억 장애, 연령-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 손상, 졸중, 졸중후 치매, 외상후 두부 손상, 일반적 집중력 장애, 학습 및 기억 문제를 갖는 소아에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 픽 증후군, 파킨슨병을 비롯한 전두엽 변성을 갖는 치매, 진행성 핵성 마비, 피질기저 변성을 갖는 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤병, 탈수초화, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV-치매, 치매를 갖는 정신분열증 또는 코르사코프 정신병 후의 지각, 집중력, 학습 또는 기억 성능의 향상에 적합할 수 있다. 이들은 또한 중추 신경계의 질환, 예컨대 불안, 긴장 및 우울증, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애의 치료 및/또는 예방, 및 병리학적 섭식 장애 및 사치 식품 및 중독성 약물의 사용의 제어에 적합할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 뇌 관류의 제어에 적합할 수 있고, 편두통 방지를 위해 효과적인 작용제이다. 이들은 또한 뇌경색 (뇌졸중), 예컨대 졸중, 뇌 허혈 및 두부 손상의 결과의 예방 및 제어에 적합할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 통증 상태 및 이명의 제어에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 항염증 작용을 보유할 수 있고, 따라서 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 질환, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 질환, 염증성 피부 질환 및 염증성 안질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 내부 기관, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 질환, 및 피부과적 섬유증 및 눈의 섬유화 질환의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있다. 본 발명의 관점에서, 용어 섬유화 질환은 특히 다음 용어를 포함한다: 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신장 섬유증, 당뇨병, 골수 섬유증 및 유사 섬유화 질환의 결과로서의 섬유화 병변, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성 반흔 (수술 후 포함), 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직 질환 (예를 들어, 사르코이드증).
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 녹내장 수술의 결과로서의 수술후 반흔형성의 제어에 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 노화 및 각화 피부를 위해 미용학적으로 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 간염, 신생물, 골다공증, 녹내장 및 위부전마비의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에 다른 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 활성 물질을 함유하는, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 관한 것이다. 적합한 조합 활성 물질로서, 본 발명자들은, 예를 들어 및 바람직하게는 다음을 언급할 수 있다:
ㆍ 유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입 NO;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE-5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
ㆍ 예를 들어 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 항혈전제;
ㆍ 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의, 혈압을 강하시키기 위한 활성 물질; 및/또는
ㆍ 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 예를 들어 및 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의, 지방 대사를 변경하는 활성 물질.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물로서 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압 강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드-수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물로서 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라졸롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드-수용체 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 스피로노락톤 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 루프 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드 및 피레타니드, 칼륨-보존성 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드 및 트리암테렌, 알도스테론 길항제, 예를 들어 스피로노락톤, 포타슘 칸레노에이트 및 에플레레논, 및 티아지드 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드 및 인다파미드와 조합되어 투여된다.
지방 대사를 변경하는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤-흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물로서 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 달세트라피브, BAY 60-5521, 아나세트라피브 또는 CETP-백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴의 부류로부터의 HMG-CoA-리덕타제, 예를 들어 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤-흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
제약 조성물:
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 형태 중 1종 또는 그의 혼합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물이 이용되어 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는, 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 화학식 I의 화합물의 형태 중 1종 또는 그의 혼합물로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는, 비교적 비독성이고 활성 성분의 유효 활성에 부합하는 농도에서 환자에게 무해하여 담체에 기인할 수 있는 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 손상시키지 않는 임의의 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 치료되는 특정 상태에 대해 결과를 발생시키거나 또는 영향을 미치는 양이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 형태는, 즉시, 느린 및 지연 방출 제제를 비롯한 임의의 유효한 통상의 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 익히 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구, 비경구, 국소, 비강, 안과적, 눈, 설하, 직장, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 형태는 고체 또는 액체 제제, 예컨대 고체 분산액, 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-외피 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 형태는, 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 흐름을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에의 정제 물질의 부착을 막도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 정제의 미적 품질을 향상시키고, 환자에게 보다 수용가능하게 하도록 의도된, 염료, 착색제, 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향미제와 조합된 통상의 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분을 사용하여 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당, 또는 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 필요하거나 원하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로서 지칭되는 다른 통상의 제약상 허용되는 배합 성분을 또한 함유할 수 있다. 적절한 투여 형태의 이러한 조성물의 통상의 제조 절차가 이용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 투여량:
장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술을 기반으로 하여, 포유 동물에서의 상기 정의된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 특성 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.0001 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 2 mg/kg 체중일 것이다. 단위 투여량은 약 0.05 mg 내지 약 150 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일에 1회 이상 투여될 수 있다.
물론 각 환자에 대한 구체적인 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 특성 및 중증도, 사용된 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상의 치료 시험을 사용하여 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 중량 데이터는 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
작업 실시예
DSC 온도기록도는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 시차 주사 열량계 (모델 DSC7, 피리스(Pyris)-1 또는 다이아몬드(Diamond))를 사용하여 기록하였다. 측정은 비-기밀 알루미늄 팬을 사용하여 20 Kmin-1의 가열 속도로 수행하였다. 유동 기체는 질소였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다.
TGA 온도기록도는 퍼킨-엘머로부터의 열천칭 (모델 TGA7 및 피리스 1)을 사용하여 기록하였다. 측정은 개방 백금 팬을 사용하여 10 Kmin-1의 가열 속도로 수행하였다. 유동 기체는 질소였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다.
X선 회절 패턴은 XRD -회절계 엑스'퍼트 프로(X'Pert PRO) (패널리티컬(PANalytical)) 및 STOE STADI-P (방사선 Cu K 알파 1, 파장 1.5406 Å)를 사용하여 실온에서 기록하였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다.
라만 스펙트럼은 브루커(Bruker)로부터의 FT-라만-분광광도계 (모델 RFS 100및 멀티람(MultiRam))를 사용하여 실온에서 기록하였다. 분해능은 2 cm- 1였다. 측정은 유리 바이알 또는 알루미늄 디스크에서 수행하였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다.
IR-ATR-스펙트럼은 퍼킨-엘머로부터의, 범용 다이아몬드 ATR 장치를 갖는 FT-IR-분광광도계를 사용하여 실온에서 측정하였다. 분해능은 4 cm- 1였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다.
실시예 1
정제된 메틸 4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (I)의 제조
WO 2011/064171의 실시예 6에서 제조된 화학식 II의 생성물의 전체 양을 에틸 아세테이트 135 ml 중에 환류 (약 78℃)에서 1시간 동안 교반하고, 약 25℃로 냉각시켰다. 고체를 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트 총 36 ml로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 중량은 7.6 g 또는 이론치의 93.8%였다. 생성물의 함량은 현저하게 98 중량% 초과였다 (HPLC). 용매로서, 에틸 아세테이트가 약 0.2%의 양으로 존재하였다. DMSO 함량은 0.1% 미만이었다.
실시예 2
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트 술피닐디메탄 (1-DMSO 용매화물로서의 화학식 I에 따른 화합물)의 제조 및 분석 특징화
화학식 I의 조 생성물 14.8 g을 약 94℃에서 DMSO 28.9 g 및 에틸 아세테이트 11.85 g 중에 용해시켰다. 이어서, 활성탄 노리트 A-슈프라(Norit A-Supra) 1.5 g 및 추가의 에틸 아세테이트 11.85 g을 첨가하고, 혼합물을 환류 (88-90℃)에서 1시간 동안 교반한 다음, 고온 혼합물을 여과하여 활성탄을 제거하였다. 일부가 이미 침전된 고체를 약 78℃로 가온함으로써 재-용해시킨 다음, 용액이 천천히 냉각되도록 하였다. 침전된 고체를 실온에서 흡인 여과하고, 각 경우에 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 세척하고, 건조 캐비닛에서 30℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 이로써 약간 황색빛 결정 분말의 화학식 II의 화합물 9.2 g 또는 이론치의 52.5%를 수득하였다.
HPLC: 99.90 면적% (DMSO를 고려하지 않음)
DMSO (GC): 14.7 중량%
1H-NMR (DMF-d7 중 400　MHz):
d = 2.59 (s, 약 6H, DMSO에서의 2개의 CH3), 3.13 (s, 3H, N-CH3), 3.58 + 3.67 (2개의 s, 3H, O-CH3에서의 장애 회전), 5.91 (s, 2H, -CH2-), 6.53 (s, 4H, 2 -NH2), 7.05-7.40 (m, 5H, o-플루오로벤질 치환기에서의 4개의 방향족 H 및 피리도 질소에 대해 메타인 피리도 고리에서의 1H), 8.60 (dd, 1H, 피리도 고리에서 피리도 질소에 대해 오르토), 9.12 (dd, 1H, 피리도 고리에서 피리도 질소에 대해 파라).
원소 분석:
실측치 C: 52.2% 계산치 C: 52.79%
H: 4.9% H: 5.03%
N: 22.7% N: 22.39%
실시예 3
변형체 II로의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트의 제조
1 DMSO 용매화물로서의 화학식 I에 따른 화합물 0.5 g을 80℃에서 2일 동안 템퍼링하였다.
실시예 4
1.5-DMSO 용매화물로서의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트의 제조
무정형 형태로의 화학식 I에 따른 화합물 160 mg을 2 ml 에틸아세테이트:DMSO (1:1) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 밀봉된 용기에서 실온에서 3주 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고, 실온에서 건조시켰다.
실시예 5
무정형 형태로의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트의 제조.
변형체 I로의 화학식 I에 따른 화합물 0.5 g을 초당 30 스윙의 진동으로 30분 동안 스윙 밀에서 분쇄하였다.
실시예 6
¼ 에틸 아세테이트 용매화물로서의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트의 제조
화학식 I에 따른 화합물 9.6 g을 에틸 아세테이트 135 ml 중에 환류 (약 78℃)에서 1시간 동안 교반하고, 약 25℃로 냉각시켰다. 고체를 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트 총 36 ml로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 중량은 7.6 g 또는 이론치의 93.8%였다. 생성물의 함량은 현저하게 98 중량% 초과였다 (HPLC). 용매로서, 에틸 아세테이트가 약 0.2%의 양으로 존재하였다. DMSO 함량은 0.1% 미만이었다.
이 반응에서, 고체 다형체를 함유하는 에틸 아세테이트 (¼-에틸 아세테이트-용매화물)가 형성되고 단리될 수 있다.
실시예 7
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트 (0.5 mg)의 제약 제제
Figure pct00007
실시예 8
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트 (1.0 mg)의 제약 제제
Figure pct00008
실시예 9
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트 (1.5 mg)의 제약 제제
Figure pct00009
실시예 10
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트 (2.0 mg)의 제약 제제
Figure pct00010
실시예 11
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트 (2.5 mg)의 제약 제제
Figure pct00011
<표 1> 상이한 결정질 형태의 IR 밴드
Figure pct00012
Figure pct00013
<표 2> 상이한 결정질 형태의 IR 밴드의 10개의 주요 피크
Figure pct00014
<표 3> 상이한 결정질 형태의 X선 분말 회절도
Figure pct00015
Figure pct00016
<표 4> 상이한 결정질 형태의 X선 분말 회절도의 10개의 주요 반사
Figure pct00017

Claims (41)

  1. 변형체 I, 변형체 II 형태로의, 1-DMSO 용매화물로서의, 1.5-DMSO 용매화물로서의, 1/4-에틸 아세테이트 용매화물로서의, 무정형 형태로의 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00018
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 1, 4, 7, 10, 13, 16에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절도; 실질적으로 도 2, 5, 8, 11, 14, 17에 제시된 바와 같은 DSC- 및 TGA-온도기록도; 실질적으로 도 3, 6, 9, 12, 15, 18에 제시된 바와 같은 IR-스펙트럼 (ATR) 중 1종 이상을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 변형체 I로의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 6.7, 9.1 및 17.8의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 변형체 II로의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 13.9, 17.3, 25.5의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트의 1-DMSO 용매화물인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 10.8, 15.5, 20.7의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트의 1.5-DMSO 용매화물인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 8.3, 13.7, 15.7의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 8.7, 17.8, 26.7의 2 세타 각의 피크 최대치를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 무정형 형태로의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸카르바메이트인 화합물.
  14. 화학식 I의 화합물의 변형체 I, 변형체 II, 1-DMSO 용매화물, 1.5-DMSO 용매화물 및 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 군으로부터 선택된 형태 중 오직 1종을 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 오직 변형체 I을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 II를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 오직 변형체 II를 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 오직 1-DMSO 용매화물을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 1.5-DMSO 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 오직 1.5-DMSO 용매화물을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  23. 제14항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 오직 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 주로 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  25. 변형체 I로의 화학식 I의 화합물 및 변형체 II로의 화학식 I의 화합물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  26. 변형체 I로의 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  27. 변형체 I로의 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 1.5-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  28. 변형체 I로의 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  29. 제14항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  30. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관, 폐, 혈전색전성 및 섬유화 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  31. 제14항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관, 폐, 혈전색전성 및 섬유화 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물.
  32. 제15항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 0.1 내지 10 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 2.5 내지 7.5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  35. 제15항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 0.1 내지 10 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 1.0 내지 5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 2.5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 화학식 I의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  38. 제15항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 0.1 내지 10 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물 및 0.1 내지 10 퍼센트의 화학식 I의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 2.5 내지 7.5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물 및 1.0 내지 5 퍼센트의 화학식 I의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물 및 2.5 퍼센트의 화학식 I의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 화합물의 다른 형태를 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
  41. 제38항에 있어서, 오직 화학식 I의 화합물의 변형체 I 및 5 퍼센트의 화학식 I의 화합물의 1/4-에틸 아세테이트 용매화물 및 2.5 퍼센트의 화학식 I의 1-DMSO 용매화물을 포함하며 임의로 화학식 I의 또 다른 형태의 유의한 분획을 전혀 포함하지 않는 제약 조성물.
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