CZ130999A3 - Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv - Google Patents

Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ130999A3
CZ130999A3 CZ991309A CZ130999A CZ130999A3 CZ 130999 A3 CZ130999 A3 CZ 130999A3 CZ 991309 A CZ991309 A CZ 991309A CZ 130999 A CZ130999 A CZ 130999A CZ 130999 A3 CZ130999 A3 CZ 130999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
formula
substituted
Prior art date
Application number
CZ991309A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Straub
Chantal Fürstner
Ulrich Niewöhner
Thomas Jaetsch
Achim Feurer
Raimund Kast
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Joachim Hütter
Klaus Dembowsky
Dieter Arlt
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1996142322 external-priority patent/DE19642322A1/de
Priority claimed from DE1996142323 external-priority patent/DE19642323A1/de
Priority claimed from DE1996142320 external-priority patent/DE19642320A1/de
Priority claimed from DE1996142319 external-priority patent/DE19642319A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ130999A3 publication Critical patent/CZ130999A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových heterocyklylmethyl-substituovaných pyrazolových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití jako léčiv pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že l-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl) -kondensované deriváty pyrazolu inhibují stimulovanou agregaci thrombocytů in vitro (viz EP 667 345 Al) .
Podstata vynálezu
I
Vynález se týká ve formě provedení, označené I , nových heterocyklylmethyl-substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I-I • · • «
I ch2-a1 ve kterém
R1 značí pětičlenný aromatický heterocyklus s jedním heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomy halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR4 , přičemž
R4 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -SiR^R^R^ , přičemž
R5, R^ a jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce • ·
o-(CH2)
2'a1 xO-(CH2)b1-CH3
O-(CH2)br-CH3 nebo -S(O)c1NR9R10 přičemž bl a bl’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 , al značí číslo 1, 2 nebo 3, ( yvcíl 4 c •Ή , r8 značí(přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cl značí číslo 1 nebo 2 a
R9 a R-^θ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná eykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenun, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo eykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo tvoří společně s dusíkovým atomem pě- 4 tičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který popřípadě může obsahovat další kyslíkový atom nebo zbytek NR11 , přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce
benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem,
R^ a tvoří za zahrnutí dvojné vazby pětičlenný aromatický heterocyklus s heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy,
a/nebo jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce -S(O)C2>NR^ Rl® , pčičemž cl ’ , R^ a R-^θ mají význam uvedený výše pro cl, R^ a R^-θ a jsou s nimi stejné nebo různé a
A*· pětičlenný až šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný merkaptylovou skupinou, hydroxyskuzpinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce - (CO) d^-NR^Rl^ , přičemž dl značí číslo 0 nebo 1 a i 2 13
R a R jsou stejné nebo různé a-značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a jejich isomerních forem, solí a N-oxidů.
» · « · •« · ··· » ♦ · · · · r • · · · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · ····* · ·· « · · ·
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 * tt 9 9
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno jmenovat soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci formy provedení I podle předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli heterocyklylmethylsubstituovaných derivátů pyrazolu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulf onovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště vhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amoniové, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz
a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti.
Heterocyklus značí v rámci formy provedení I vynálezu a v závislosti na výše uvedených substituentech všeobecně pětičlenný až šestičlenný heterocyklus, který může v případě r! obsahovat jeden heteroatom v pětičlenném kruhu a v případě A až tři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík. Jako příklady je možno uvést pyrazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, thienylovou, furylovou, morfolinylovou, pyrrolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou nebo tetrahydrofuranylovou skupinu, přičemž výhodná je furylová, pyridylová, thienylová, pyrrolylová, pyrimidylová, pyridazinylová, morfolinylová, tetrahydropyranylová nebo tetrahydrofuranylová skupina.
Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-I , ve kterém
Rl značí furylovou, pyrrolylovou, thienylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě áž dvakrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxýskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR4 , přičemž
R4 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce
nebo
N.
’0R přičemž al značí číslo 1, 2 nebo 3 a r8 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
R2 a R2 tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, furylovou, tetrahydrofuranylovou, pyrazinylovou, morfolinylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce
- (COj^-^-NR^^pl^ , přičemž dl značí číslo 0 nebo 1 a
13
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
• ·
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-I , ve kterém
Rl značí furylovou, pyrrylovou, thienylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou ácylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou ácylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce °Π 'Ί
-ζ nebo 8
O-(CH2)a1 N'OR® přičemž al značí číslo 1 nebo 2 a r8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R^ a R3 tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminosku11
• · • · ·»»» » pinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy a
A1 značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, tetrahydrofuranylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, furylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce - (CO) ^-NrI^rIS , přičemž dl značí číslo 0 nebo 1 a
11
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alky12 ··· ··· ···· ··· ···· ···· • ···· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · • · · · ·· · ·· ·· lovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
Zsela obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-I , ve kterém i1 značí furylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná formylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
O—y
-CH2OH nebo -y o—/
R2 a R3 tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový kruh, popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, atomem fluoru nebo nitroskupinou a
A1 značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, tetrahydrofuranylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, furylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem chloru nebo bromu, methoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo karboxyskupinou, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby heterocyklylmethyl-substituovaných derivátů pyrazolu obec- 13 ného vzorce I-1 , j ehoz podstata spočívá v tom, že se [Al] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I-II (Ι-Π) ve kterém mají , R^ a R^ výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce I-III
D1-CH2-A1 (I-III), ve kterém má A^ výše uvedený význam a
D1 značí triflát nebo halogen, výhodně brom, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, nebo se [Bl] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I-IV ch2-a1
N (WV) • ·
ve kterém maj í , R^ a výše uvedený význam a i/ značí zbytek vzorce -ShrI^rISrIó nebo ZnR·*·^, atom jodu nebo triflátovou skupinu, přičemž rÍ4, r!5 a rÍ6 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a r!7 značí atom halogenu, se sloučeninami obecného vzorce I-V
R1-T1 (I-V), ve kterém má R^ výše uvedený význam a v případě, že i/ = SnR^4R^^R^^ nebo ZnR^^ , potom
T1 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu a v případě, že L1 = atom jodu nebo triflátovou skupinu, potom
T^· značí zbytek vzorce SnR^ r!6 , ZnR^7 nebo
Br18r19, přičemž
R^.rI^ r!6 a pl7 ma j £ význam uvedený výše pro R14, R1/ r!6 a R17 a jsou s nimi stejné nebo různé a
R1® a r19 jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, a v případě zbytků -S(0)c-£Nr9r-*-0 a -S(O)C-^,NR^ R^-θ , když se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce I-I , tak se nejprve nechá reagovat s thionylchloridem a potom se zavede aminokomponenta, a popřípadě se substituenty, uváděné pod R-1, R , R a/nebo A·*· , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
Způsob podle předloženého vynálezuje možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
[A1]
[B1] • · • ·· ·
Pd(PPh3)4
->
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu [Al] jsou při tom vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether nebo tetrahydroíuran, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možné použít směsí rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrof uran , toluen nebo dimethylformamid.
Jako base pro způsob podle předloženého vynálezu je možno použít všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo
uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy (trialkyl-(C-^-Cg)-aminy) , jako je triethylamin, nebo heterocykly, jako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]ondec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan sodný a draselný, triethylamin a hydrid sodný.
Base se používá v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I-II .
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako rozpouštědla pro způsob [Bl] jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril • · · · ·· · • ·
nebo triamid kyselina hexamethylfosforečné. Rovněž je možné použít směsi rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen, dioxan nebo dimethoxyethan.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako sloučeniny palladia v rámci předloženého vynálezu jsou vhodné všeobecně PdCl2(P(C^H^)3)2 , palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2) , [1,1’-bis-(difenylfosfino)ferrocen]-palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)C12) nebo
Pd(P(C6H5)3)4 . Výhodný je Pd(P(CgHg)3)4 .
Sloučeniny obecných vzorců I-III a I-V jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce I-II jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I-VI
R'
N (I-VI) ve kterém mají a výše uvedený význam a • · · 0000 » · •0 0 00 ·· • · 0 * 9 · • 00 0 0 0 · • 0000 0 00« 0·· • · · · · 0 0 ··· · ·· · 00 00 ΐΛ má význam uvedený výše pro ΐΛ a je s ním stejný nebo různý, se sloučeninami obecného vzorce I-V analogicky s výše popsaným způsobem [Bl] .
Sloučeniny obecného vzorce I-IV jsou částečně známé nebo v případě stannylu nové a mohou se potom například vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I-IVa ch2-a1
(I-IVa) ve kterém mají R2, R3 a A1 výše uvedený význam a
L1’' značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně j odu, se sloučeninami obecného vzorce I-VII (SnR14R15R16)2 (I-VII), ve kterém mají R14, R15 a R16 výše uvedený význam, za katalysy palladiem, jak je popsáno výše.
Sloučeniny obecných vzorců I-IVa a I-VII jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
• · ·· * ' i ' *;
··· » ·· · ·· .,
Redukce se provádí všeobecně s redukčními činidly, výhodně s takovými, která jsou vhodná pro redukci karboriylových sloučenin na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je při tom redukce za použití kovových hydridů nebo komplexních kovových hydridů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Obzvláště se redukce provádí pomocí komplexních kovových hydridů, jako je například boranát lithný, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinečnatý, lithium-trialkylhydrido-boranát, diisobutylaluminiumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid. Zcela obzvláště výhodně se redukce provádí pomocí diisobutylaluminiumhydridu a natriumborhydridu.
Redukční činidlo se používá všeobecně v množství 1 mol až 6 mol, výhodně 1 mol až 4 mol, vztaženo na redukovanou sloučeninu.
Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C , v případě DIBAH 0 °C a při teplotě místnosti v případě NaBH^ , obzvláště výhodně při teplotě -78 °C , vždy v závislosti na volbě redukčního činidla a rozpouštědla.
Redukce se může provádět všeobecně při normálním tlaku, je však ale také možné pracovat při zvýšeném nebo sníženém tlaku.
Odštěpování ochranných skupin se provádí všeobecně v některém z výše uvedených alkoholů a/nebo tetrahydrofuranu nebo acetonu, výhodně v methanol/tetrahydrofuran za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny toluensulfonové při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
• ·
V případě, že jsou přítomné zbytky vzorců -S(0)c-£Nr9r1® a -S(0)ci»Nr9 R-^θ , nechají se nejprve odpovídající nesubstituované sloučeniny reagovat s thionylchloridem. Ve druhém kroku se provádí reakce s aminy v některém z výše uvedených etherů, výhodně v dioxanu. V případě, že cl = 2 , provádí se potom oxidace pomocí obvyklých metod. Reakce se provádějí při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C a za normálního tlaku.
Kromě toho zahrnuje vynález kombinaci sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-I s organickými nitráty a NO-donory.
Organické nitráty a NO-donory v rámci předloženého vynálezu jsou všeobecně substance, které svůj terapeutický účinek rozvíjejí přes uvolňování NO , popřípadě typu NO.
Jako výhodný je možno uvést nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerin, isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, molsidomin a SIN-1 a podobné látky.
Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Toto jsou obzvláště inhibitory fosfodiesteráz 1, 2 a 5 ; nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11 , str. 150 až 155 . Těmito inhibitory se potencuje účinek sloučenin podle předloženého vynálezu a zvyšuje se požadovaný farmakologický efekt.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-I vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku.
• ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-I způsobují reaxaci cév, inhibici agregace thrombocytů a snížení krevního tlaku, jakož i zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a vzestup intracelulární cGMP. Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek látek, které zvyšují hladinu cGMP , jako je například EDRF (Endothelium derived relaxing factor) , N0donory, protoporfyrin IX , kyselina arachidonová nebo deriváty fenylhydrazinu.
Uvedené látky se tedy mohou použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insuffience, stabilní a instabilní angíny pectoris, onemocnění periferních a kardiárních cév, arytmií, pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, poruchy periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po thrombolysních terapiích, percutánnich transluminálních angioplastiích (PTA), percutánnich transluminálních koronárangioplastiích (PTCA) a bypasu, jakož i pro ošetření arteriosklerosy a onemocnění urogenitálního systému, jako je například prostatahypertrofie, erektilní dysfunkce a inkontinence.
Pro zjištění kardiovaskulárních účinků byly provedeny následující zkoušky : Zkoušky in vitro na bunňkách vaskulárního původu se zkouší na guanylátcykláze závislý vliv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregatorické vlastnosti jsou ukázány na kolagenem stimulovaných lidských thrombocytech. Cévy-relaxující účinek se stanovuje na fenylephrinem předkontrahovaných kroužcích králičí aorty. Krevní tlak snižující účinek se zkouší na narkotisovaných • ·
krysách.
Stimulace rozpustné guanylátcyklázy v primárních buňkách endothelu
Primární buňky endothelu se isolují z aorty vepře zpracováním s roztokem kollagenázy. Potom se buňky kultivují v kultivačním mediu až do dosažení konsulfence. Pro zkoušky se buňky pasážuji, vysejí se na misky pro kultivaci buněčných kultur a až do dosažení konsulfence se subkultivuji. Pro stimulaci endotheliální guanylátcyklázy se kultivační medium odsaje, buňky se jednou promyjí Ringerovým roztokem a inkubují se ve stimulačním pufru s nebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP, 1 pm). Potom se k buňkám pipetují testované látky (konečná koncentrace 1 μΜ). Po ukončení desetiminutové doby inkubace se roztok pufru odsaje a buňky se lysuji po dobu 16 hodin při teplotě -20 °C . Nakonec se radioimunologicky stanoví intracelulární cGMP . Výsledky jsou uvedené v následující tabulce A .
Tabulka A
Př. · % cGMP- zyyŠJváTÍ
1-4 >1000
1-10 217
1-16 >1000
1-17 200
1-18 >1000
1-22 146
1-24 65
Cévy relaxuj ící účinek in vitro
1,5 mm široké kroužkyisolované králičí aorty se dají jednotlivě za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokem o teplotě 37 °C . Kontrakční síla se zesiluje a digitalisuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Pro dosažení kontrakce se do lázně přidává kumulativně ve vzrůstající koncentraci fenylephrin.
Po několika kontrolních cyklech se při každém dalším provedení přidává zkoumaná látka ve vzrůstající dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené při posledním provedení. Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se výše kontrolní hodnoty redukovala o 50 % (IC^q)· Standardní aplikační objem činí 5 μΐ. Výsledky jsou uvedené v následující tabulce B .
• · ·
Tabulka Β
Př. Aoría IC50 (pm)
1-4 8,0
1-10 9,0
1-16 9,1
1-18 7,2
1-19 15
1-20 8,2
Ϊ-21 >27
1-22 8,8
1-23 2,9
1-24 26
Měření krevního tlaku na narkotisovaných krysách
Samčí krysy Vistar o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii se do femoral-arterie zavede katetr pro měření krevního tlaku. Zkoušené látky se aplikují orálně pomocí jícnové sondy v různých dávkách jako suspeňse v roztoku tylosy.
Inhibice agregace thrombocytů in vitro
Pro stanovení inhibičního účinku agregace thrombocytů se použije krev zdravých jedinců obojího pohlaví. Jako antikoagulans se do jednoho dílu 3,8% vodného roztoku citranu sodného přimísí 9 dílů krve. pomocí odstředění se získá z této krve destičkami obohacená citrátová plasma (PRP).
Pro zkoušky se předinkubuje 445 μΐ PRP a 5 μ roztoku účinné látky při teplotě 37 °C ve vodní lázni. Potom se zjišťuje agregace thrombocytů v agregometru při teplotě 37 °C . K tomu se smísí předinkubovaný vzorek s 50 μΐ kollagenu, agregaci vyvolávajícím činidlem, a zjišťuje se změna optické hustoty. Pro kvantitativní vyhodnocení se zjišťuje maximální odezva agregace a z ní se vypočte procentuální inhibice ve srovnání s kontrolou.
Sloučeniny, popisované ve formě provedení I podle předloženého vynálezu, představují také účinné látky pro ošetření nemocí v centrálním nervovém systému, které se vyznačují poruchami NO/cGMP-systému. Obzvláště jsou vhodné pro odstranění kongnitivního deficitu, pro zlepšení výkonu učení a paměti a pro ošetření Alzheimerovy choroby. Jsou vhodné také pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, centrálním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci chorobných poruch přijímání potravy a poživatin .
Dále jsou tyto látky také vhodné pro regulaci prokrvení mozku a představují tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.
Také jsou tyto látky vhodné pro profylaxi a ošetření důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a trauma po poškození mozku. Rovněž tak se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro ošetření bolestivých stavů.
K předloženému vynálezu patří farmaceutické prostředky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhod27 ných nosných látek obsahují jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo z jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto prostředků.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat v jedné nebo více výše uváděných nosných látkách také v mikroenkapsulováné formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné, aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné váhy za 24 hodin, výhodně 5 až 100 mg/kg, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v množství asi
I až 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg.
II
Vynález se týká dále ve formě provedení, označené II , nových 1-heterocyklylmethyl-substituovaných pyrazolů obecného vzorce II-I • · ·· · ·· ·· ··· ··· ···· ··· ···· · ·* · • ···· · · · ·«·· · ··· «·· • · · · · · » ··· · ·· · ·· ··
σι-ΐ) ve kterém
R20 značí šestičlenný aromatický heterocyklus s až 3 dusíkovými atomy, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou a/nebo skupinou vzorce
-NR23R24 , přičemž
R23 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou • ·
ΦΦ Φ • · · • ···· · Φ Φ • Φ Φ Φ
ΦΦ Φ • Φ Φ
Φ ΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦΦ • Φ *
ΦΦ Φ
ΦΦ >·
Φ · Φ Φ • Φ Φ Φ
Φ Φ · Φ · Φ · Φ Φ
ΦΦ Φ» nebo alkoxykarbonylovou uhlíkovými atomy, nebo skupinou se vždy až
R^3 a R24 společně s dusíkovým atomem tvoří tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo parcielně nenasycený heterocyklus, který dodatečně může obsahovat atom kyslíku nebo síry nebo zbytek vzorce -NR , přičemž r25 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem -OR2^ , přičemž
R·2^ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -SíR22R28r29 , přičemž r27^28 a r29 jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaný zbytkem vzorce to to «« to • · · to · · · · • · • · · · • ····· · *·· • · · · • to · ··
O(CH2)b2-CH3 N nebo -S(O)c2NR31R32 'OR nebo různé a značí číslo 0, 1, nebo 3 ,
O —(CH2)a2 O(CH2)b2.-CH3 přičemž b2 a b2’ jsou stejné 2 nebo 3 , a2 značí číslo 1, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, c2 značí číslo 1 nebo 2 a
R^l a r32 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná halogenem, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná halogenem, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo
R^l a r32 tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyk•« · ί · · » · · β • · · · · « • 4 • 5» · · lus, který popřípadě může obsahovat další kys23 w . v v líkový atom nebo zbytek -NR , pncemz
R2^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce
-CH nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem,
R21
R22 tvoří za zahrnutí dvojné vazby pětičlenný aromatický heterocyklus s heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- , alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce
-S(O)c2’NR3^ R32 , pčičemž c2 ’ , R3^ a R32 mají o-i 09 význam uvedený výše pro c2, R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
A značí fenylovou skupinu nebo pětičlenný až šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce - (CO) tj2NR3^R^^ ’ přičemž d2 značí číslo O nebo 1 a
R3^ a R33 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a jejich isomerních forem, solí a N-oxidů.
• · · · • · · » • 9 9 9 9 9
9999 9 9 99999
V rámci formy provedení II podle předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami. Fyziologicky neškodné soli 1-heterocyklyl-methylsubstituovaných pyrazolů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amoniové, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu podle formy provedení II mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti.
Heterocyklus značí v rámci formy provedení II výnáleon zu v případě R šestičlenný aromatický heterocyklus,
O-ť oo f f v případě R /R pětičlenný aromatický heterocyklus
O s jedním heteroatomem a v případě A pětičlenný az šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus a v případě o o ja skupiny NR JR nasycený nebo parcielne nenasycený tříčlenný až sedmičlenný heterocyklus. Jako příklady je možno uvést pyrazinylovou, chinolylovou, isochinolylovou, pyrazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, thienylovou, furylovou, morfolinylovou, pyrrolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou nebo tetrahydrofurany lovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce II-I , ve kterém on
R značí zbytky vzorců
které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylo00
0000 »000
24 vou skupinou a/nebo skupinou vzorce -NR R přičemž r23 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo r23 a r24 -tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový kruh nebo zbytek vzorce / \
-Ν N—CH, a/nebo jsou substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, fluorem, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytkem vzorce 0Rx , přičemž r26 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce
O(CH2)b2-CH3
O-CH2 < I
O-(CH2)a2 nebo
O(CH2)b2.-CH3
OR přičemž b2 a b2’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, nebo 3 , a2 značí číslo 1, 2 nebo 3 a
-7 n značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
9-1 22
R a R tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a značí fenylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou, furylovou, tetrahydrofuranylovou, morfolinylovou,
pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce - (CO) ^-NR^R3^ , přičemž d2 značí číslo 0 nebo 1 a
R34 a R35 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce II-I , ve kterém r20 značí zbytky vzorců • · ft
- 38 • ft ftft • ··· ···· <· ···· ···· ···· · · · ···· · ··· ··· • · · · ftft • · ftft · ftft ··
přičemž kruhové systémy jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, methylaminoskupinou, aminoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, azidoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo popřípadě zbytkem vzorce
H
-N-CH2-CH2-OH nebo
O—c2h o-c2h5
R21 a R22 tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem
fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy a značí fenylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou, furylovou, tetrahydrofuranylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce , přičemž d2 značí číslo 0 nebo 1 a r34 a r35 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezuobecného vzorce II-l ve kterém
R značí zbytky vzorců
přičemž uvedené heterocyklické kruhové systémy jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované methylovou skupinou, atomem fluoru, formylovou skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, methylaminoskupinou, atomem chloru nebo zbytkem vzorce
-NH-(CH2)2-OH, o—c2hs , -ch2oh, o—c2hs nebo / \
-Ν N — CH3 v_y
R21 a R22 tvoří za zahrnutí dvojné vazby společně fenylový kruh a toto·· to
A2 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo kyanoskupinou, a jejich isomerní formy, soli a N-oxidy.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby heterocyklylmethyl-substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce II-I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A2] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-II
H
N
λω 91 JJ ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce II-III d2-ch2-a2 (II-III),
J ve kterém má A výše uvedený význam a
J
D značí triflát nebo halogen, výhodně brom, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, nebo se [B2] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-IV
CH,-A2
I
ve kterém mají A2, R2^- a R22 výše uvedeny význam a značí zbytek vzorce -SnR3^R32R3^ nebo ZnR3^, atom jodu nebo triflátovou skupinu, přičemž r36, r37 a ^38 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R3^ značí atom halogenu, se sloučeninami obecného vzorce II-V R2°_t2 (II-V), ve kterém má R3® výše uvedený význam a v případě, že L2 = SnR^^R-f&r19 nebo ZnR2^ , potom
T2 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu a v případě, že L2 = atom jodu nebo triflátovou skupinu, po tom
T2 značí zbytek vzorce SnR3^ R32 R3^ , ZnR3^ nebo ·· ·
BR4Qr41, přičemž r36’,r37’ r38’ a R39’mají význam uvedený výše pro r36, r37, r38 a r39 a jsou s nimi stejné nebo různé a
R40 a R41 jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, a v případě zbytků -S(O)^NR^R32 a -S(O)C2’NR3^ R32 , když se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce II-I , tak se nejprve nechá reagovat s thionylchloridem a potom se zavede aminokomponenta,
21 22 a popřípadě se substituenty, uváděné pod R , R , R a/nebo A2 , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
Způsob podle předloženého vynálezuje možno příkladně znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
·· ··
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu [A2] jsou při tom vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možné použít směsí rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrof uran , toluen nebo dimethylformamid.
Jako base pro způsob podle předloženého vynálezu forma provedení II je možno použít všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · · • ···· · · ····· • · · · · ··· · ·· · alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy (trialkyl-(C^-Cg)-aminy), jako je triethylamin, nebo heterocykly, jako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]ondec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan sodný a draselný, triethylamin a hydrid sodný.
Base se používá v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II-II .
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako rozpouštědla pro způsob [B2] jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyselina hexamethylfosforečné. Rovněž je možné použít směsi rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen, dioxan nebo dimethoxyethan.
• · ·· · ·· ·« ·· · · · · ···· • · · ···· ··»· • ···· · · · ··»· · ··· *»·· • · · * · · · ··♦ 9 99 9 99 99
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako sloučeniny palladia v rámci předloženého vynálezu jsou vhodné všeobecně PdC^(P(C^H^)3)2 , palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2) , [1,1’-bis-(difenylfosfino)ferrocen]-palladium(II)-chlorid (Pd(dppfjC^) nebo
Pd(P(C6H5)3)4 . Výhodný je Pd(P(C6H5)3)4 .
Sloučeniny obecných vzorců II-III a II-V jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce II-II jsou částečně známé a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-VI
H
22 ve kterém mají R a R výše uvedený význam a ’ 2 Lx má význam uvedený výše pro L a je s ním stejný nebo • € · ·« · ·* < ► · · · · · » · · · * · · * *····« »·· « » · « , • · 4 < · různý, se sloučeninami obecného vzorce II-V analogicky s výše popsaným způsobem [B2] .
Sloučeniny obecného vzorce II-IV jsou částečně známé nebo v případě stannylu nové a mohou se potom například vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-IVa
0-1 oo o ve kterém mají R , R a A výše uvedený význam a
O > »
L značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně jodu, se sloučeninami obecného vzorce II-VII (SnR36R37R38)2 (II-VII), ve kterém mají R3^, R37 a R38 výše uvedený význam, za katalysy palladiem, jak je popsáno výše.
Sloučeniny obecného vzorce II-VII jsou o sobě známé nebo j sou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce II-IVa jsou z větší části «
9 φ nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-VIII
(I l-VI II) děnými sloučeninami obecného vzorce II-V • ·» · * · φ 9 • · Φ · * Φ · 9 9 » Λ Λ Λ Λ «· ·· (II-V), ve kterém mají R20 a T2 výše uvedený význam, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně tetrahydrofuranu a za přítomnosti hydridu sodného při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti a pod atmosférou ochranného plynu.
Sloučeniny obecného vzorce II-VIII jsou z větší části známé nebo j sou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Redukce se provádí všeobecně s redukčními činidly, výhodně s takovými, která jsou vhodná pro redukci karbonylových sloučenin na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je při tom redukce za použití kovových hydridů nebo komplexních kovových hydridů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Obzvláště se redukce provádí pomocí komplexních kovových hydridů, jako je například boranát lithný, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinečnatý, lithium-trialkylhydrido-boranát, diisobutylalu49 • · · · ·· ·· • · I • · « • · · · • ·· * miniumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid. Zcela obzvláště výhodně se redukce provádí pomocí diisobutylaluminiumhýdridu a natriumborhydridu.
Redukční činidlo se používá všeobecně v množství 1 mol až 6 mol, výhodně 1 mol až 4 mol, vztaženo na jeden mol redukované sloučeniny.
Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C , v případě DIBAH 0 °C a při teplotě místnosti v případě NaBH4 , obzvláště výhodně při teplotě -78 °C , vždy v závislosti na volbě redukčního činidla a rozpouštědla.
Redukce se může provádět všeobecně při normálním tlaku, je však ale také možné pracovat při zvýšeném nebo sníženém tlaku.
V případě, že jsou přítomné zbytky vzorců -S(0)c2NR31R32 a -S(O)c2i>NR31 R32 , nechají se nejprve odpovídající nesubstituované sloučeniny reagovat s thionylchloridem. Ve druhém kroku se provádí reakce s aminy v některém z výše uvedených etherů, výhodně v dioxanu. V případě, že c2 = 2 , provádí se potom oxidace pomocí obvyklých metod. Reakce se provádějí při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C a za normálního tlaku.
Odštěpování ochranných skupin se provádí všeobecně v některém z výše uvedených alkoholů a/nebo tetrahydrofuranu nebo acetonu, výhodně v methanol/tetrahydrofuran za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny toluensulfonové při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
Kromě toho zahrnuje vynález kombinaci sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce II-I s organickými nitráty a NO-donory.
Organické nitráty a NO-donory v rámci předloženého vynálezu jsou všeobecně substance, které svůj terapeutický účinek rozvíjejí přes uvolňování NO , popřípadě typu NO.
Jako výhodný je možno uvést nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerin, isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, molsidomin a SIN-1 .
Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Toto jsou obzvláště inhibitory fosfodiesteráz 1, 2 a 5 ; nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11 , str. 150 až 155 . Těmito inhibitory se potencuje účinek sloučenin podle předloženého vynálezu a zvyšuje se požadovaný farmakologický efekt.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce II-I vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce II-I způsobují relaxaci cév, inhibici agregace thrombocytů a snížení krevního tlaku, jakož i zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a vzestup intracelulární cGMP. Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek látek, které zvyšují hladinu cGMP , jako je například EDRF (Endothelium derived relaxing factor) , NOdonory, protoporfyrin IX , kyselina arachidonová nebo deri51 váty fenylhydrazinu.
Uvedené látky se tedy mohou použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insuffience, stabilní a instabilní angíny pectoris, onemocnění periferních a kardiárních cév, arytmií, pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, poruchy periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po thrombolysních terapiích, percutánních transluminálních angioplastiích (PTA), percutánních transluminálních koronárangioplastiích (PTCA) a bypasu, jakož i pro ošetření arteriosklerosy a onemocnění urogenitálního systému, jako je například prostatahypertrofie, erektilní dysfunkce a inkontinence.
Pro zjištění kardiovaskulárních účinků byly provedeny následující zkoušky : Zkoušky in vitro na bunňkách vaskulárního původu se zkouší na guanylátcykláze závislý vliv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregatorické vlastnosti jsou ukázány na kolagenem stimulovaných lidských thrombocytech. Cévy-relaxující účinek se stanovuje na fenylephrinem předkontrahovaných kroužcích králičí aorty. Krevní tlak snižující účinek se zkouší na narkotisovaných krysách.
Stimulace rozpustné guanylátcyklázy v primárních buňkách endothelu
Primární buňky endothelu se isolují z aorty vepře zpracováním s roztokem kollagenázy. Potom se buňky kultivují v kultivačním mediu až do dosažení konsulfence. Pro zkoušky se buňky pasážujί, vysejí se na misky pro kultivaci
- 52 • to to to to buněčných kultur a až do dosažení konsulfence se subkultivuj í. Pro stimulaci endotheliální guanylátcyklázy se kultivační medium odsaje, buňky se jednou promyjí Ringerovým roztokem a inkubují se ve stimulačním pufru s nebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP, 1 gm). Potom se k buňkám pipetují testované látky (konečná koncentrace 1 μΜ). Po ukončení desetiminutové doby inkubace se roztok pufru odsaje a buňky se lysuji po dobu 16 hodin při teplotě -20 °C . Nakonec se radioimunologicky stanoví intracelulární cGMP . Výsledky jsou uvedené v následující tabulce A .
Tabulka A
' Př· cGMP- zvyšování ; %
11-36 225
11-38 > 1 000
11-39 909
11-40 > 1 000
11-41 557
11-42 611
11-43 > 1 000
11-44 > 1 000
11-45 326
11-46 390
11-47 240
11-48 > 1 000
11-49 > 1 000
11-50 116
11-52 397
11-53 428
11-56 233
11-58 271
11-59 268
• · · · · · · · · · ·
Cévy relaxující účinek in vitro
1,5 mm široké kroužkyisolované králičí aorty se dají jednotlivě za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokem o teplotě 37 °C . Kontrakční síla se zesiluje a digitalisuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Pro dosažení kontrakce se do lázně přidává kumulativně ve vzrůstající koncentraci fenylephrin.
Po několika kontrolních cyklech se při každém dalším provedení přidává zkoumaná látka ve vzrůstající dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené při posledním provedení. Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se výše kontrolní hodnoty redukovala o 50 % (IC^q)· Standardní aplikační objem činí 5 μΐ. Výsledky jsou uvedené v následující tabulce B .
- 54 Tabulka Β
Př. AORTA IC50 (μΜ)
11-36 13
11-39 11
11-40 2,4
11-41 13
11-42 10
11-38 11
11-48 13
11-49 65
11-50 »31
11-51 »30
11-52 14
11-53 18
11-55 >35
Př. AORTA IC50 (μΜ)
11-56 >33
11-59 >33
11-60 >30
11-61 >30
11-62 13
Měření krevního tlaku na narkotisováných krysách
Samčí krysy Vistar o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheoto- 55 mii se do femoral-arterie zavede katetr pro měření krevního tlaku. Zkoušené látky se aplikují orálně pomocí jícnové sondy v různých dávkách jako suspense v roztoku tylosy.
Inhibice agregace thrombocytů in vitro
Pro stanovení inhibičního účinku agregace thrombocytů se použije krev zdravých jedinců obojího pohlaví. Jako antikoagulans se do jednoho dílu 3,8% vodného roztoku citranu sodného přimísí 9 dílů krve. pomocí odstředění se získá z této krve destičkami obohacená citrátová plasma (PRP).
Pro zkoušky se předinkubuje 445 μΐ PRP a 5 μΐ roztoku účinné látky při teplotě 37 °C ve vodní lázni. Potom se zjišťuje agregace thrombocytů v agregometru při teplotě 37 °C . K tomu se smísí předinkubovaný vzorek s 50 μΐ kollagenu, agregaci vyvolávajícím činidlem, a zjišťuje se změna optické hustoty. Pro kvantitativní vyhodnocení se zjišťuje maximální odezva agregace a z ní se vypočte procentuální inhibice ve srovnání s kontrolou.
Sloučeniny, popisované ve formě provedení II podle předloženého vynálezu, představují také účinné látky pro ošetření nemocí v centrálním nervovém systému, které se vyznačují poruchami NO/cGMP-systému. Obzvláště jsou vhodné pro odstranění kongnítivního deficitu, pro zlepšení výkonu učení a paměti a pro ošetření Alzheimerovy choroby. Jsou vhodné také pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, centrálním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci chorobných poruch přijímání potravy a poživatin .
Dále jsou tyto látky také vhodné pro regulaci prokrvení mozku a představují tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.
Také jsou tyto látky vhodné pro profylaxi a ošetření důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a trauma po poškození mozku. Rovněž tak se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro ošetření bolestivých stavů.
K předloženému vynálezu patří farmaceutické prostředky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo z jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto prostředků.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat v jedné nebo více výše uváděných nosných látkách také v mikroenkapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné, aplikovat pro dosažení poža- 57 • · · · ···· • · · · · · · · · · dováných výsledků účinnou látku nebo účinné látky v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg , tělesné váhy za 24 hodin, výhodně 5 až 100 mg/kg, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v množství asi 1 až 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg.
Zkratky :
Me = methyl OMe = methoxy Et = ethyl OEt = ethoxy Ph = fenyl .
III
Vynález se týká dále ve formě provedení, označené III , nových 3-heterocyklylmethyl-substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce III-I
ve kterém r42 značí nasycený šestičlenný heterocyklus s až dvěma heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo pětičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus se dvěma až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být vázány také přes dusíkový atom a které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR^ , přičemž r45 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -Sír46r47r48 , přičemž r46, r47 a p48 jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy·, a/nebo mohou být substituované zbytky vzorců
-CH,
O -CH—(CH2)a3
O(CH.)b3-CH3 O(CH2)b3.-CH3
N„ 49
OR fl · · · · · ···· • · fl fl··· ···· • ···· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · • · · fl ·· · · ·· nebo -S(0)cjNR3®R^1 , přičemž a3, b3 a b3’ značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 , r49 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, c3 značí číslo 1 nebo 2 a
R^O a R3! jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná eykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná halogenem, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná halogenem, nebo eykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo r50 a rS-*- tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku 52 nebo zbytek -NR , pricemz
S 9
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce
benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy mohou být popřípadě substituované atomem halogenu,
R43 a R44 tvoří za zahrnutí dvojné vazby pětičlenný aromatický heterocyklus s jedním heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce -S(O)c32r51 , přičemž c3’, R^O a R3^ mají význam uvedený výše pro c32, R$^ a R^ a jsou s nimi stejné nebo různé a a
A značí pětičlenný až šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované aminoskupinou, merkaptylovou sku- 61 • · • ·
pinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- , alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce
-(CO), přičemž d3 značí číslo 0 nebo 1 a r53 a r54 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a jejich isomerních forem, solí a N-oxidů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce III-I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno jmenovat soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci formy provedení III podle předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli heterocyklylmethylsubstituovaných derivátů pyrazolu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulf onovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště vhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amoniové, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti.
Heterocyklus značí v rámci formy provedení III vynálezu a v závislosti na výše uvedených substituentech všeobecně nasycený nebo aromatický pětičlenný až šestičlenný heterocyklus, který může obsahovat jeden, dva nebo tři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík a může být v případě dusíkového atomu také přes tento vázán. Jako příklady je možno uvést oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, ryrazolylovou, pyrimidylovou, pyridylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, 1,2,3-triazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, morfolinylovou nebo piperidylovou skupinu, přičemž výhodná je oxažolylová, thiazolylová, pyrazolylová, pyrimidylová, pyridylová nebo tetrahydropyranylová skupina.
Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce III-I , ve kterém
4·*?
R značí imidazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou,
1,2,3-triazolylovou, pyrazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, isoxazolylovou, isothiazolylovou, pyranylovou nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR4^ , přičemž značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -SíR46r47R48 , přičemž
R46, R47 a R48 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo mohou být substituované zbytky vzorců
O -CHr—(CH,)
2'a3 b nebo 'OR49 r43 přičemž a3 značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a
R49 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
R44 tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou
skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a značí tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, thienylovou, fenylovou, morfolinylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituovány skupinou vzorce
-(CO), přičemž d3 značí číslo 0 nebo 1 a r53 a r54 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, ·· ·
a jejich isomerní formy, soli a N-oxidy.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce III-I , ve kterém
R42 značí imidazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou nebo thiazolylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -O-CO-CH^ a/nebo mohou být substituované zbytky vzorců
O-CH2 \
-( I nebo ” ' N 49
O -CH— (CH2)a3 OR přičemž a3 značí číslo 0, 1 nebo 2 a
- 67 • ·· » ·· t· • *·· ···· ·· · » · · ···· ···· · · · ···· · >·· ··· • · · · · · • · ·· · ·· ··
R4^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nou
R4^ a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až dvakrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy a
A3 značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, fenylovou, pyrimidylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituovány skupinou vzorce -(CO)^3-NR33R34 , přičemž • · · • · · · · ·
d3 značí čísle > 0 nebo 1 a
R53 a R54 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový
atom nebo přímou nebo rozvětvenou alky-
lovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3
uhlíkovými atomy,
a jejich isomerní formy, soli a N-oxidy.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce III-I , ve kterém
R42 značí imidazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou nebo thiazolylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované ethoxykarbonylovou skupinou, fenylovou skupinou, methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, přičemž alkylové zbytky mohou být samy substituované hydroxyskupinou, atomem chloru, ethoxykarbonylovou skupinou, oxykarbony lmethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
R43 a R44 značí za zahrnutí dvojné vazby fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná nitroskupinou a a
značí fenylovou skupinu, fluorem substituovanou fenylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu, a jejich isomerní formy a soli.
- 69 Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby heterocyklylmethyl-substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce III-I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A3] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-II
N (III-II), d3-ch2-a3 ve kterém mají R42, R43 a R44 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III-III (III-III) , ve kterém má A3 výše uvedený význam a
D3 značí triflát nebo halogen, výhodně brom, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base.
nebo se [B2] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-IV
(III-IV), ·
- 70 ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam a
L3 značí zbytek vzorce -SnR33R3^R37 nebo ZnR38, atom jodu nebo triflátovou skupinu, přičemž r55, r56 a r57 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R38 značí atom halogenu, se sloučeninami obecného vzorce III-V
R43-T3 (III-V), ve kterém má R42 výše uvedený význam a v případě, že L3 = SnR33R36R37 nebo ZnR38 , potom
T3 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu a v případě, že L3 = atom jodu nebo bromu nebo triflátovou skupinu, potom
T3 značí zbytek vzorce SnR33 R33 R37 ,' ZnR38 nebo BR39r60, přičemž
R33 ,R33 ,R37 a R38 mají význam uvedený výše pro R33, R33, R37 a R38 a jsou s nimi stejné nebo různé a jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh,
v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, nebo se [C3] v případě R42 =
ve kterém r61 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, sloučeniny obecného vzorce III-VI
R
(III-VI),
R
CN
A' ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, nechají reagovat s diazosloučeninami obecného vzorce III-VII ·· φ
ν2 ο ve kterém r62 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, za přítomnosti solí mědi nebo rhodia na sloučeniny obecného vzorce IlI-Ia
ve kterém maj i A' výše uvedený význam, nebo se [D3 v případě R^2
sloučeniny obecného vzorce III-VIII
CO-CI (III-VIII), ·· · • · ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, buď přímo převedou reakcí se sloučeninou vzorce III-IX
(III-IX) v systému NaOCO-CH3/N-methylpyrrolidin ana sloučeniny obecného vzorce III-Ib
(ΠΙ-Ib), ve kterém maj i R43, R44 a A3 výše uvedený význam a potom se působením hydroxidu draselného v methylalkoholu odštěpí acetylová skupina, nebo se nejprve reakcí sloučenin obecného vzorce III-VII se sloučeninou vzorce III-IX vyrobí sloučeniny obecného vzor ce III-X
Cl
Cl ve kterém mají R43, R44 a A3 výše uvedený význam, a v dalším kroku se působením hydroxidu draselného vyrobí hydroxymethylsloučeniny a popřípadě se alkylací pomocí obvyklých metod převedou na odpovídaj ící alkoxysloučeniny, nebo se [E3 sloučeniny obecného vzorce III-XI
(III-XI), ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, vyrobí reakcí sloučeniny vzorce III-XII
H2N /!
(III-XII)
HO na sloučeniny obecného vzorce III-XIII
ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, a tyto se potom nechají reagovat ve smyslu retro-Diels-Adlerovy reakce (viz J. Org. Chem. 1988, 58, 3387-90), nebo se [F3 nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce III-XIV
(III-XIV), ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III-XV
Br-CH2-CO-R63 (III-XV) ve kterém r63 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce III-Ic » « « fl e · 4 • ·
• ·
ve kterém mají A3, R43, R44 a R63 výše uvedený význam, (viz Oxazoles, J. Viley/New York, 1986, str. 11/12), a v případě esteru (R^3 = CO2-(C-^-C^-alkyl)) se provede redukce pomocí obvyklých metod na odpovídající hydroxymethylsloučeniny, nebo se [G3] v případě R42
ch2-oh estery karboxylových kyselin obecného vzorce III-XVI ve kterém maj í
(III-XVI),
R43 a R44 výše uvedený význam, převedou nejprve s hydrazinhydrátem na sloučeniny obecného vzorce III-XVII • · • ·
(III-XVII),
9 A • · * • » · ·
9 · ···· » · · ·* 4 ve kterém maj i A3, R43 a R44 a v dalším kroku se reakcí se ci-co-ch2-ci výše uvedený význam, sloučeninou vzorce III-XVIII (III-XVIII) vyrobí sloučeniny obecného vzorce III-XIX
(III-XIX), ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, načež se za působení fosforoxytrichloridu provede cyklisace na sloučeniny obecného vzorce III-Id
ve kterém maj i A' výše uvedený význam, ft to • 3 • · t» V to • « * tototo • to·· · ·· ··· ·
4' · to toto o to a jak již bylo výše popsáno, vyrobí se přes stupeň odpovídajících -CH2-O-CO-CH3-substituovaných sloučenin -CH2-OHsubstituované sloučeniny (viz Arzn. Forsch. 45 (1995) 10, 1074-1078), nebo se [H3 ] v případě, že
R42 = zbytek vzorce
ve kterém
R^4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a r65 ma rozsah významů, uváděných výše pro podsubstituenty heterocyklického zbytku R42 , nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-XX
(III-XX) ve kterém maj í význam,
R43 , R44, R64 a R65 výše uvedený v systému PPh3/J2 hylaminem, za přítomnosti base, výhodně s triet- 79 · · Φ Φ Φ Φ Φ • φ · · «ΦΦΦ • φ φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ ♦ Φ Φ ΦΦΦ» Φ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ « Φ • 9 · Φ φ 9 « »4 nebo se [13 v případě, že R45 = skupina vzorce —
O--CH,
O-CH-(CH2),2 ve kterém má a3 výše uvedený význam, převedou sloučeniny obecného vzorce III-XXI
(III-XXI) ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam a
R66 má význam uvedený výše pro ROH· a je s ním stejný nebo různý, buď nejprve redukcí pomocí obvyklých metod na sloučeniny obecného vzorce III-XXII
(III-XXII) ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, a potom se oxidací vyrobí sloučeniny obecného vzorce III-XXIII
• · · · · • · · · · · • «9 · · · · • ···· » · ····* • · · · · • · · 1> «· · (ΙΙΙ-ΧΧΙΙΙ) ve kterém maj í A*
R43 a R44 výše uvedený význam, nebo se převedou přímo sloučeniny obecného vzorce III-XXI redukcí na sloučeniny obecného vzorce III-XXIII a potom se nechají reagovat podle klasických metod s 1,2- nebo 1,3-dihydroxysloučeninami, nebo se [J3 v případě, že R42 = zbytek vzorce
N'/ 0-N ve kterém
R^^ má význam uvedený výše pro R^3 a je s ním stejný nebo různý, buď nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-XXIV
(III-XXIV) ve kterém mají R43 a R44 vyse uvedený vyznám.
značí vodíkový atom nebo zbytek -CH2-A a ·· · r68 značí atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, váhodně atom chloru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, se sloučeninami obecného vzorce
III-XXV ve kterém má R67
R
N—OH nh2 (III-XXV) výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti base a v případě Q = H se potom nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce
A3-CH2-Br (III-XXVI), ve kterém má výše uvedený význam, nebo se nechají reagovat popřípadě za přítomnosti base sloučeniny obecného vzorce III-XXVII
(III-XXVII) ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III-XXVIII r67’_CO-R68’ (II-XVIII), • · · · • · · · · · ···· · · · · · · • φφφ e · ·φ · ·· * • φ ι » · · » · · • · · 4 « ·ve kterém r67 má význam uvedený pro R^2 a je s ním stejný nebo různý a
R68’ má význam uvedený pro R68 a je s ním stejný nebo různý, a v případě zbytků -S(0)c3Nr5Qr51 a -S(O)c3»NR^® R^ , když se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce III-I , tak se nejdříve provede reakce s thionylchloridem a potom s aminokompoentou, a popřípadě se substituenty, uváděné pod R^2, R^2, R^ a/nebo , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
Výše uvedené způsoby podle předloženého vynálezu se mohou příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
[A3]
'/ • · · * · • · [B3]
ch2oh • to to •
- 84 » to to . to » v * · « · · to « ·
[E3]
[F3]
THF
- 85 [G3]
[J3]
N-OH
O
II + CH3CCI
Pyridin
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu [A3] jsou při tom vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možné použít směsí rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, toluen nebo dimethylformamid.
Jako base pro způsob podle předloženého vynálezu je možno použít všeobecně anorganické nebo organické base.
K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je methanolát sodný nebo draselný, • ·
ethanolát sodný nebo draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy (trialkyl-(C^-C^)-aminy), jako je triethylamin, nebo heterocykly, jako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan sodný a draselný, triethylamin, hydrid sodný a N-methylpyrrolidon.
Base se používá v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III-II .
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako rozpouštědla pro způsob [B3] jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyselina hexamethylfosforečné. Rovněž je možné použít směsi rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen, dioxan nebo dimethoxy88
ethan.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako sloučeniny palladia v rámci předloženého vynálezu jsou vhodné všeobecně PdCl2(P(CgH^)3)2 » palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2) , [1,1’-bis-(difenylfosfino)ferrocen]-palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)C12) nebo
Pd(P(C6H5)3)4 . Výhodný je Pd(P(C6H5)3)4 .
Jako rozpouštědla pro způsob [C3] jsou vhodná některá z výše uvedených rozpouštědel, přičemž obzvláště výhodný je benzen.
Jako kovové soli jsou vhodné v rámci vynálezu soli mědi nebo soli rhodnaté, jako je například CuOTf, Cu(acac)2 a Rh(0Ac)2 . Výhodný je acetylacetonát mědi.
Soli se používají v katalytických množstvích.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Způsob [D3 podle předloženého vynálezu se provádí
s některou z výše uvedených cyklických aminových basí, výhodně s N-methylpyrrolidonem, při teplotě v rozmezí Í00 °C až 200 °C , výhodně 150 °C .
Způsob [E3 podle předloženého vynálezu se provádí při teplotě v rozmezí 150 °C až 210 °C , výhodně 195 °C .
Způsob [F3 se provádí obvykle v některém z výše uvedených etherů, výhodně v tetrahydrofuranu, při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Reakce volné methylhydroxyskupiny na odpovídající methylalkoxysloučeniny se provádí pomocí obvyklých metod alkylací s alkylhalogenidy, výhodně s alkyljodidy, za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně hydridu sodného .
Sloučeniny obecných vzorců III-III , III-V , III-VI, III-VII , III-VIII , III-IX , III-XI , III-XII , III-XIV , III-XVI a III-XVIII jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce III-II jsou částečně známé a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-XXXIX ve kterém maj í R
43 a R44 (III-XXXIX), výše uvedený význam a • · ·
L3 má význam uvedený pro L3 a je s ním stejný nebo různý, se sloučeninami obecného vzorce III-V analogicky, jako je uvedeno u způsobu [B3] .
Sloučeniny obecného vzorce III-IV jsou částečně známé nebo v případě stannylu nové a mohou se například vyrobit tak, že se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce III-IVa
ch2-a3 (III-IVa),
L3” ve kterém maj i R43, R44 a A3 výše uvedený význam a
L3 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně j odu, se sloučeninami obecného vzorce III-XXX (SnR55R56R57)2 (III-XXX), ve kterém mají R53, R33 a R37 výše uvedený význam, za katalysy palladiem, jak je popsáno výše.
Sloučeniny obecných vzorců III-IVa a III-XXX jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
• · · · ·· · · · ··
Sloučeniny obecných vzorců III-X , III-XIII ,
III-XVII a III-XIX jsou částečně nové a mohou se například vyrobit zbůsoby popsanými výše.
Způsob [H3] probíhá v rámci vynálezu pomocí obvyklých metod, obzvláště podle závěrů z publikací P. Vipf, CP. Miller, J. Org. Chem. 1993, 58, 3604; C. S. Moody a kol., Synlett 1996, str. 825.
Sloučeniny obecného vzorce III-XX jsou částečně známé nebo jsou vyrobitelné z odpovídajících amidů reakcí s a-diazo-g-ketoestery za katalysy solí rhodia (viz C. J. Moody a kol., Synlett 1996, 825).
Způsob [13 se provádí pomocí obvyklých metod pro výrobu acetalů. Redukční kroky jsou dále detailně popsané.
Sloučeniny obecných vzorců III-XXI , III-XXII a III-XXIII jsou částečně známé nebo jako typy nové a mohou se potom vyrobit jak je piopsáno výše.
Způsob [13] se provádí analogicky jako je popsáno v publikacích S. Chim a H. J. Shirie, J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 125 a J. Med. Chem. 1990, 33, 113.
Sloučeniny obecných vzorců 111-XXIV'a III-XXV jsou částečně známé nebo j sou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce III-XXVI jsou částečně známé nebo nové a mohou se potom vyrobit z odpovídajících kyanosubstituovaných sloučenin a hydroxylaminohydrochloridu. Popřípadě se při tom může přidávat base, výhodně met92 hanolát sodný v methylalkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce III-XXVII jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Způsoby [H3] až [J3] probíhají všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu pod zpětným chladičem a za normálního tlaku.
Redukce se provádí všeobecně s redukčními činidly, výhodně s takovými, která jsou vhodná pro redukci karbonylových sloučenin na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je při tom redukce za použití kovových hydridů nebo komplexních kovových hydridů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Obzvláště se redukce provádí pomocí komplexních kovových hydridů, jako je například boranát lithný, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinečnatý, lithium-trialkylhydrido-boranát, diisobutylaluminiumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid. Zcela obzvláště výhodně se redukce provádí pomocí diisobutylaluminiumhydridu a natriumborhydridu.
Redukční činidlo se používá všeobecně v množství 1 mol až 6 mol, výhodně 1 mol až 4 mol, vztaženo na jeden mol redukované sloučeniny.
Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C , v případě DIBAH 0 °C a při teplotě místnosti v případě NaBH^ , obzvláště výhodně při teplotě -78 °C , vždy v závislosti na volbě redukčního činidla a rozpouštědla.
Redukce se může provádět všeobecně při normálním tlaku, je však ale také možné pracovat při zvýšeném nebo sníženém tlaku.
Odštěpování ochranných skupin se provádí všeobecně v některém z výše uvedených alkoholů a/nebo tetrahydrofuranu nebo acetonu, výhodně v methanol/tetrahydrofuran za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny toluensulfonové při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
V případě, že jsou přítomné zbytky vzorců -S(0)c3NR50R51 a -S(O)c31,NR50 R51 , nechají se nejprve odpovídající nesubstituované sloučeniny reagovat s thionylchloridem. Ve druhém kroku se provádí reakce s aminy v některém z výše uvedených etherů, výhodně v dioxanu. V případě, že c3 = 2 , provádí se potom oxidace pomocí obvyklých metod. Reakce se provádějí při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu podle formy provedení III , ve kterých R42 značí oxazolylový zbytek vzorce III-XXVIII
(III-XXVIII) přičemž Y a Z mají dále uvedené významy, se dají vyrobit pomocí v následujícím popsaného, nového, všeobecně pro výrobu oxazolylových sloučenin tohoto typu použitelného způsobu .
• ·
- 94 - : ··;· ·: : ··:· · ··: ·· ··· · ·· · · · ·· ·· ·
Předmětem předloženého vynálezu je tedy dále způsob výroby oxazolylových sloučenin obecného vzorce III-XXIX
(III-XXIX) ve kterém
X a Y jsou stejné nebo různé a značí popřípadě substituované alifatické, cykloalifatické, aralifatické, aromatické a heterocyklické zbytky, zahrnující nasycené, nenasycené nebo aromatické heteromonocyklické nebo heteropolycyklické zbytky, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu nebo vodíkový atom, přičemž aromatické a heterocyklické zbytky mohou být substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny zahrnující atom halogenu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, acylaminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, alkoxyskupi·· · ·· • · · · · · · • · · · · · · · • toto·· · >
··· · ·· · to· ·· • to nu, alkoxykarbonylovou skupinu, jakož i heterocyklylovou a fenylovou skupinu, které mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující aminoskupinu, merkaptylovou skupinu, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkyloxyacylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, azidoskupinu, atom halogenu, fenylovou skupinu nebo popřípadě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, acylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu, přičemž alifatické, cykloalifatické a aralifatické zbytky mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu, substituovanou aminoskupinu, acylaminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu a
Z je zvolené ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, popřípadě alkylsubstituovanou a/nebo halogensubstituovanou arylalkoxyskupinu, popřípadě alkylsubstituovanou a/nebo halogensubstituovanou aryloxyskupinu, aroyloxyskupinu, acyloxyskupinu, alkylthioskupinu, popřípadě alkylsubstituovanou a/nebo ·· ·· • · · 9 9 9 9 9 9 9 • · · ···· 9 9 9 9
9999 99 9 9999 9 999 999 • · · * · 9 9
999 9 99 9 99 99 halogensubstituovanou arylthioskupinu, diacylimidoskupinu nebo skupinu vzorce III-XXX
(III-XXX) ve kterém mají Y a X výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat amidy obecného vzorce III-XXXI
O .Y
Hal (πΐ-χχχΓ)
Hal ve kterém maj i Y a X výše uvedený význam a Hal značí atom chloru nebo bromu, se sloučeninami vzorce Ml+Z~ nebo M22+(Z“)2 , přičemž Ml je alkalický kov , M2 je kov alkalické zeminy a Z má výše uvedený význam.
Se zřetelem na konkrétní příklady, které výše uvedené definice substituentů ve svém rozsahu obsahují, je možno poukázat na odpovídající významy ve výše uvedených objasněních na sloučeniny formy provedeni III podle předloženého vynálezu.
Při výhodné formě provedení tohoto způsobu se vyrobí oxazolylsloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých značí ve výše uvedeném vzorci III-XXIX skupinu vzorce ftftft ftftft · · · · ft·· · · · · ···· • ···· · · · ···· · ··· ··· • ftftft · · · • ftft 4 ftft · · · ··
I 3 ch2-aj ve kterém maj í R43, R44 a A3 výše uvedeny vyznám a
Y značí alkylovou skupinu nebo popřípadě alkylsubstituovanou nebo halogensubstituovanou fenylovou skupinu.
Jako oxazoly, které se získají způsobem podle předloženého vynálezu, je možno například uvést :
2,4-dimethyl-5-methoxymethyl-oxazol , 2-ethyl-5-methoxymethyl-oxazol , 2-isopropyl-4-ethyl-5-ethoxymethyl-oxazol ,
2-cyklopropyl-4-hexyl-5-isopropoxymethyl-oxazol ,
2-fenyl-4-methyl-5-methoxymethyl-oxazol , 2-(m-trifluormethylfenyl)-4-methyl-5-butoxymethyl-oxazol , 4-methyl-5-methoxymethyl-2-(m-trifluorfenyl)-oxazol , 2-fenyl-4-methyl-5-fenoxymethyl-oxazol , 2-(2-chlor-6-fluor-fenyl)-4-methyl-5-p-terc.-butylfenoxymethyl-oxazol, 2,4-dimethyl-5-acetoxymethyl-oxazol , 2,4-dimethyl-5-(3-heptylkarbonyloxy)-methyl-oxazol , 2-fenyl-4-methyl-5-acetoxymethyl-oxazol , 2-(l-benzylindazol-3-yl)-5-hydroxymethyl-4-methyl-oxazol , 5-acetoxymethyl-2-(l-benzylindazol-3-yl)-4-methyl-oxazol , 2-(l-benzindazol-3-yl)-5-methóxymethyl-4-methyl-oxazol , 2-[1-(2-fluorobenzyl)-indazol-3-yl]-5-hydroxymethyl-4-methyl-oxazol , 2-[1-(2-fluorobenzyl)-indazol-3-yl]-5-methoxymethyl-4-methyl-oxazol , 2-[1-(2-fluorobenzyl) -indazol-3-yl]-4-methyl-5-(N-ftalimidomethyl)-oxazol ,
4-ethyl-2-[1-(2-fluorobenzyl)-indazol-3-yl]-5-hydroxymethy1-oxazol , 2-fenyl-4-ethyl-5-benzoyloxymethyl-oxazol , 2-fenyl-4-methyl-5-methylmerkaptomethyl-oxazol , bis-[(2-fenyl-4-methyl-oxazol-5-yl)-methyl]-disulfid a 2-fenyl-4-methyl-5-N-ftalimidomethyl-oxazol.
*· · ·· ft* • · · · · · • · · · ftft ft • · ··· · · · · · · · • · · · • * · · · ftft
Způsob výroby oxazolových sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí například tak, že se nechají reagovat amidy podle rovnice (a) se sloučeninami vzorce Ml+Z- nebo M22+(Z)2 :
(a)
ΎΥ
Ml+Z nebo M22+(Z“)2
CH—C
Hal ‘Hal
+ 2 MlHal nebo M2Hal2 + ZH
Ml ve sloučenině Ml+Z je alkalický kov, zvolený například ze skupiny zahrnující lithium, sodík a draslík, výhodně sodík nebo draslík. Jako příkladné sloučeniny vzorce Ml+Z je možno uvést alkoholáty, jako je methylát sodný, butylát sodný a terč.-butylát draselný, fenoláty, jako je fenolát sodný a 4-terc.-butyl-fenolát sodný, soli karboxylových kyselin, jako je octan sodný, octan draselný, butyrát lithný, benzoát sodný a 2,6-difluorbenzoát sodný, ftalimidové soli, jako je kaliumftalimid a natriumftalimid, hydroxidy, jako je hydroxid draselný, hydroxid lithný a hydroxid sodný, merkaptidy, jako jsou sodné soli methylmerkap• ϋ • · · · · · · ··* · ·♦ · ·· ·· tanu nebo thiofenolu a Na2S2 , který vede k disulfidu vzorce
Y
M2 ve sloučenině M22+(Z )2 je kov alkalické zeminy, například hořčík nebo vápník.
Reakce podle předloženého vynálezu podle rovnice (a) se provádí v rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 20 °C až 200 °C . Jako rozpouštědla jsou vhodné polární sloučeniny, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid,
N-methylpyrrolidon, N-methyl-epsilon-kaprolaktam a dimethylsulfoxid, dále přicházejí také v úvahu jako rozpouštědla sloučeniny vzorce Z-H , například se může reakce amidů s methylátem sodným s úspěchem provádět v methylalkoholu. Může být výhodný přídavek basických pomocných látek, jako je například uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Isolace získaný oxazolů se provádí po odstranění nerozpustných solí filtrací a po případném destilativním odstranění rozpouštědla extrakcí oxazolů vhodnými rozpouštědly, například uhlovodíky, jako je cyklohexan nebo toluen, nebo chlorovanými uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo chlorbenzen, nebo estery, jako je ethylester kyseliny octové, nebo ethery, ze surového produktu, smíšeného pro odstranění vodorozpustných produktů s vodou. Čištění surového produktu se může provádět pomocí obvyklých způsobů, jako je například destilace, krystalisace nebo chromatografie.
• · · • *
100
Amidy, používané jako výchozí sloučeniny, se získají pomocí známých způsobů, například když se vychází ze sloučenin vzorce a , b nebo c .
Y Hal / a: Hal = Cl nebo Br; lv=nh2
b: Hal = Cl nebo Br; LV=OH
Hal
c: Hal = Cl nebo Br; LV=C1, Br
a-c
Když se vychází z aminů vzorce a , tak se získají aminy vzorce XXXI známým způsobem reakcí s odpovídaj ícími acylačními činidly, jako jsou například halogenidy kyselin, estery nebo kyseliny.
Když se vychází ze sloučenin vzorce b nebo c , tak se získají amidy známým způsobem reakcí s nitrily za přítomnosti silných kyselin.
Aminy odpovídající vzorci a jsou například dostupné hydrolysou za kyselých podmínek z amidů, které se získají známým způsobem Ritterovou reakcí z allylhalogenidů, popřípadě allylalkoholů vzorců bac. Konečně se mohou takové aminy získat také allylickou nukleofilní substitucí s například ftalimidovými solemi z odpovídajících allylhalogenidů vzorce c přes stupeň odpovídajícím způsobem substituovaných ftalimidů a následující solvolysou.
Sloučeniny vzorce b j sou lehce dostupné známým způsobem podle rovnic (b) a (c) ve dvou reakčních krocích z jednoduchých výchozích materiálů :
(b) Y-COHal + CH2 = CHal2 Y-CO-Ch'2CHal3 --HHal » Y-CO-CH=CHal2
NaBH„ (c) Y-CO-CH=CHal2 -*- Y-CHOH-CH=CHal2
- 101 • ·
Sloučeniny vzorce c se získají známým způsobem například radikálově iniciovanou addicí tetrachlormethanu nebo tetrabrommethanu na odpovídající olefinické sloučeniny a následující eliminací halogenovodíku podle rovnice d :
(d) Y-CH=CH,+CHaL -- Y-CH-CH,CHaL -- Y-CH-CH=CHal, 22 I 'HHal I
Hal Hal
Kromě toho zahrnuje vynález kombinaci sloučenin podle předloženého vynálezu obecných vzorců III-I/III-Ia s organickými nitráty a NO-donory.
Organické nitráty a NO-donory v rámci předloženého vynálezu jsou všeobecně substance, které svůj terapeutický účinek rozvíjejí přes uvolňování NO , popřípadě typu NO.
Jako výhodný je možno uvést nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerin, isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, molsidomin a SIN-1 .
Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Toto jsou obzvláště inhibitory fosfodiesteráz 1, 2 a 5 ; nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11 , str. 150 až 155 . Těmito inhibitory se potencuje účinek sloučenin podle předloženého vynálezu a zvyšuje se požadovaný farmakologický efekt.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecných vzorců III-I - III-Id vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku.
- 102 ·· to • to « · to ··
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecných vzorců III-I - ΙΙΙ-Id způsobují relaxaci cév, inhibici agregace -thrombocytů a snížení krevního tlaku, jakož i zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a vzestup intracelulární cGMP. Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek látek, které zvyšují hladinu cGMP, jako je například EDRF (Endothelium derived relaxing factor) , NO-donory, protoporfyrin IX , kyselina arachidonová nebo deriváty fenylhydrazinu.
Uvedené látky se tedy mohou použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insuffience, stabilní a instabilní angíny pectoris, onemocnění periferních a kardiárních cév, arytmií, pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, poruchy periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po thrombolysních terapiích, percutánních transluminálních angioplastiích (PTA), percutánních transluminálních koronárangioplastiích (PTCA) a bypasu, jakož i pro ošetření arteriosklerosy a onemocnění urogenitálního systému, jako je například prostatahypertrofie, erektilní dysfunkce a inkontinence.
Pro zjištění kardiovaskulárních účinků byly provedeny následující zkoušky : Zkoušky in vitro na bunňkách vaskulárního původu se zkouší na guanylátcykláze závislý vliv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregatorické vlastnosti jsou ukázány na kolagenem stimulovaných lidských thrombocytech. Cévy-relaxující účinek se stanovuje na fenylephrinem předkontrahovaných kroužcích králičí aorty. Krevní tlak snižující účinek se zkouší na narkotisovaných • ·
103 • · 9 » t t I * ··· · ·· « • · ······ ··· ··· • · · · « • · « · · · · krysách.
Stimulace rozpustné guanylátcyklázy v primárních buňkách endothelu
Primární buňky endothelu se isoluj i z aorty vepře zpracováním s roztokem kollagenazy. Potom se buňky kultivují v kultivačním mediu až do dosažení konsulfence. Pro zkoušky se buňky pasážuji, vysejí se na misky pro kultivaci buněčných kultur a až do dosažení konsulfence se subkultivují. Pro stimulaci endotheliální guanylátcyklázy se kultivační medium odsaje, buňky se jednou promyjí Ringerovým roztokem a inkubuji se ve stimulačním pufru s nebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP, 1 gm). Potom se k buňkám pipetuji testované látky (konečná koncentrace 1 μΜ). Po ukončení desetiminutové doby inkubace se roztok pufru odsaje a buňky se lysuji po dobu 16 hodin při teplotě -20 °C . Nakonec se radioimunologicky stanoví intracelulární cGMP . Výsledky j sou uvedené v následuj ící tabulce A .
Tabulka A
Př. - cGMP- zvyšjváú %
III-z í - 315
III-73 >1000
III-74 114
• · • 9
- 104
Tabulka A (pokračování)
Př. cGMP- zvy&váTÍ ; %
III-75 >1000
III-76 397
III-77 >1000
III-78 223
III-79 124
III-80 >1000
III-81 110
III-82 455
III-87 268
III-91 479
III-92 319
III-93 271
Cévy relaxující účinek in vitro
1,5 mm široké kroužky isolované králičí aorty se dají jednotlivě za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokem o teplotě 37 °C . Kontrakční síla se zesiluje a digitalisuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Pro dosažení kontrakce se do lázně přidává kumulativně ve vzrůstající koncentraci fenylephrin.
• ·
- 105
Po několika kontrolních cyklech se při každém dalším provedení přidává zkoumaná látka ve vzrůstající dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené při posledním provedení. Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se výše kontrolní hodnoty redukovala o 50 % (IC^q). Standardní aplikační objem činí 5 μΐ. Výsledky jsou uvedené v následující tabulce B .
Tabulka B
Př. Aorta IC50
III-71 5 μΜ
III-73 9,4 μΜ
III-75 2,2 μΜ
III-76 7,4 μΜ
III-77 8,3 μΜ
III-78 10 μΜ
III-79 13 μΜ
IÍÍ-80 3,6 μΜ
III-81 12 μΜ
III-82 15 μΜ
III-87 19 μΜ
III-88 7,1 μΜ
III-90 4,1 μΜ
III-95 2,4 μΜ
• · · · » • ·· · ··
106
Měření krevního tlaku na narkotisovaných krysách
Samčí krysy Vistar o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii se do femoral-arterie zavede katetr pro měření krevního tlaku. Zkoušené látky se aplikují orálně pomocí jícnové sondy v různých dávkách jako suspense v roztoku tylosy.
Inhibice agregace thrombocytů in vitro
Pro stanovení inhibičního účinku agregace thrombocytů se použije krev zdravých jedinců obojího pohlaví. Jako antikoagulans se do jednoho dílu 3,8% vodného roztoku citranu sodného přimísí 9 dílů krve. pomocí odstředění se získá z této krve destičkami obohacená citrátová plasma (PRP).
Pro zkoušky se předinkubuje 445 μΐ PRP a 5 μ roztoku účinné látky při teplotě 37 °C ve vodní lázni. Potom se zjišťuje agregace thrombocytů v agregometru při teplotě 37 °C . K tomu se smísí předinkubovaný vzorek s 50 μΐ kollagenu, agregaci vyvolávajícím činidlem, a zjišťuje se změna optické hustoty. Pro kvantitativní vyhodnocení se zjišťuje maximální odezva agregace a z ní se vypočte procentuální inhibice ve srovnání s kontrolou. Výsledky jsou uvedené v tabulce D .
Tabulka D
Pr. IC50 (Mg/mO
III-71 50
III-72 1
107
Sloučeniny, popisované ve formě provedení III podle předloženého vynálezu, představují také účinné látky pro ošetření nemoci v centrálním nervovém systému, které se vyznačují poruchami NO/cGMP-systému. Obzvláště jsou vhodné pro odstranění kongnitivního deficitu, pro zlepšení výkonu učení a paměti a pro ošetření Alzheimerovy choroby. Jsou vhodné také pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, centrálním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci chorobných poruch přijímání potravy a poživatin .
Dále jsou tyto látky také vhodné pro regulaci prokrvení mozku a představují tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.
Také jsou tyto látky vhodné pro profylaxi a ošetření důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a trauma po poškození mozku. Rovněž tak se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro ošetření bolestivých stavů.
K předloženému vynálezu patří farmaceutické prostředky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo z jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto prostředků.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat v jedné nebo více výše uváděných nosných látkách také v mikroenkapsulované formě.
- 108
Terapeuticky účinné sloučeniny by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné, aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné váhy za 24 hodin, výhodně 5 až 100 mg/kg, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v množství asi 1 až 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg.
IV
Vynález se týká dále ve formě provedení, označené IV , l-benzyl-3-(substituobaný heteroaryl)-kondensovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce IV-I
CH2-A4 ve kterém
• · » ·
109
A4 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, azidoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, r69 značí zbytek vzorce
přičemž
R22 značí zbytek vzorce -ΟΗ(ΟΗ)-ΟΗ2 , přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je jednou až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou nebo zbytkem vzorce -OR , přičemž • ·
110 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo sku• c -! n74n75n76 pinu vzorce -SiR K K ,
-H2C ,78 nebo -CH20R pricemz 74 R75 a R76 jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R72 značí skupinu vzorce ,O-(CH2)b4-CH3
N-OR
O — (CH2)a4 , O-(CK2)b4, -CH3 nebo -S(O)c4NR82R83 přičemž
111
r80 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a4 značí číslo 1, 2 nebo 3 , b4 a b4’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 , c4 značí číslo 1 nebo 2 a r82 a r83 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinus až 10 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná halogenem, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo r82 a R83 tvoří společně s dusíkovým atomem
112 • ·
pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat popřípadě další kyslíkový atom nebo zbytek -Nr84 , přičemž
R^4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce
nebo značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem, nebo
R^2 značí skupinu vzorce -Q^-OR^3 , přičemž r85 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a
R^O a R^1 tvoří společně skupinu vzorce
H
přičemž
R.86 značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce
-S(O)c4,NR82’R83’, přičemž c4’, R82’ a R83’
O o Q Q maj i významy uvedené výše pro c4, R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a jejich isomerních forem a solí, s tím opatřením, že R v případě fenylového kruhu a v poloze, sousedící přímo s heteroatomem, může pouze tehdy značit skupinu vzorce -CH2-OR , když A značí bud fenylovou skupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo je alespoň dvakrát
O rT suhstituovaná výše uvedenými zbytky, nebo R°° značí nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu vzorce -S(O)c4NR82 R83
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce IV-I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno jmenovat soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
114 ···«
V rámci formy provedení VI podle předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulf onovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště vhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amoniové, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce VI-I , ve kterém
A4 značí fenylovou skupinu, která je popříadě až třikrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxy·» 0 • ♦ 0 • · 0 0 • 0 0000 • · · ·· 9
- 115
00 ♦ · · · • · · · ··· 000 • 0
00 skupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, azidoskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, r69 značí zbytek vzorce
přičemž
R72 značí zbytek vzorce -CHÍOHj-CH^ , přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, která je jednou až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou nebo zbytkem -OR , přičemž
R72 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -Si(CHg)2C(CHg)3 , nebo -CH2-OR79 , ·· ♦ • · » • · ♦ ·
116 4 • · ·· ·· pncemz značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo
R72 značí skupinu vzorce
N-OR
8o nebo
O —(CH
2'a4 pncemz ,81 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a a4 značí číslo 1 nebo 2 , nebo
R72 značí skupinu vzorce -CH2-OR85, přičemž značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a
117 tvoří společně skupinu vzorce
R nebo •R přičemž r86 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli, s tím opatřením, že R v případě fenylového kruhu a v poloze, sousedící přímo s heteroatomem, může pouze tehdy
O C A značit skupinu vzorce -CH2-OR0·3 , když A značí buď fenylovou skupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo je alespoň dvakrát o K suhstituovaná výše uvedenými zbytky, nebo ROD značí nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého
118 ►· 9 » t* * · t « · · > · t · · vynálezu obecného vzorce VI-I , ve kterém
A4 značí fenylovou skupinu, která je popříadě až třikrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, azidoskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, r69 značí zbytek vzorce
přičemž
R?2 značí zbytek vzorce -CH(OH)-CHj , přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, která je jednou až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je substituovaná amino7 3 skupinou, azidoskupinou nebo zbytkem -OR , přičemž
119 • · · c • t · · • · · · · · •··· · · *·*·· • · « · • · »· e značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -Si (CH^) ^(CH^) 3 ,
O
-h2c prtcemz
Á-Á nebo -CH?-OR \ „73 x
R2^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu vzorce
N-OR nebo
O — (CH.
2'a4 pricemz značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s az 3 uhlíkovými atomy,' r81 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a a4 značí číslo 1 nebo 2 , nebo
120 r72 je stejný nebo různý a značí skupinu vzorce -CH2-OR^3, přičemž r85 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
71
R a R tvoří společně skupinu vzorce
přičemž r86 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupínu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli, s tím opatřením, že R' v případě fenylového kruhu a v poloze, sousedící přímo s heteroatomem, může pouze tehdy značit skupinu vzorce -CI^-OR0*’ , když A značí buď fenylovou skupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo je alespoň dvakrát suhstituovaná výše uvedenými zbytky, nebo Rcř> značí nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloto ·
121 <*> 9 9 • to • to ·
zeného vynálezu obecného vzorce IV-I , ve kterém
A4 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovovu skupinou nebo trifluormethoxyskupinou a
71
R a R tvoří společně za zahrnutí dvojné vazby fenylový kruh, který je popřípadě substituovaný nitroskupinou, atomem fluoru, aminoskupinou nebo methoxyskupinou, s tím opatřením, že R v případě fenylového kruhu a v poloze, sousedící přímo s heteroatomem, může pouze tehdy
OC A značit skupinu vzorce -CH2-0R , když A značí buď fenylovou skupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo je alespoň dvakrát q zr suhstituovaná výše uvedenými zbytky, nebo R°° značí nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce VI-I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A4] sloučeniny obecného vzorce IV-II h2n-nh-ch2-a4 ve které má A4 výše uvedený význam, (IV-II) převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce IV-III • · «
- 122 ve
(IV-ΠΙ) kterém mají R69, R70 a R71 výše uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce IV-IV
(IV-IV) ve kterém mají A4, R69, R70 a R71 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti kyseliny, a potom se oxidují a cyklisují pomocí systému octan olovičitý/BF^ x ether, nebo se [B4] sloučeniny obecného vzorce IV-V
H ' Ν (IV-V) ve kterém mají R^9, Β7θ a R7^ maj í výše uvedený význam, ·
• »·· «· · · • ··· · · · · • · ···* · · · ·
- 123 » · · · · · « ·· · «· · a nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV-VI
D4-CH2-A4 (IV-VI), ve kterém má A4 výše uvedený význam a
D4 značí triflát nebo halogen, výhodně brom, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo se [C4] sloučeniny obecného vzorce IV-VII
(IV-VII) ve kterém mají A4, R70 a R71 výše uvedený význam a
L4 značí zbytek vzorce -SnR87R88, ZnR90, atom jodu nebo triflátovou skupinu, přičemž
R87, R88 a R89 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R90 značí atom halogenu, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV-VIII ·· * • ·
124 • » · · · · · · • «··« ····
I · · · · · « · · · ·· «# R69_t4 (IV-VIII), ve kterém má výše uvedený význam a v případě L4=SnR87R88R89 nebo ZnR90
T4 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu a v případě L4=jod nebo triflát
T4 značí zbytek vzorce SnR87 R88 R89 , ZnR9Q nebo
BR91R92 , přičemž
R87’, R88’, R89’ a R9®’ mají význam uvedený výše pro R87,
R88, R89 a R9® a jsou s nimi stejné nebo různé a r91 a R92 jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, nebo se [D4] v případě, že R72 značí alkjylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, sloučeniny obecného vzorce IV-Ia
ve kterém maj í a R21 výše uvedený význam, nejprve převedou Vittigovou reakcí v systému -CH2 na sloučeniny obecného vzorce IV-IX
a potom se pomocí oxidu osmičelého zavedou hydroxyfunkce,
70 71 a popřípadě se substituenty, uváděné pod R , R , R a/nebo A4 , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
Výše uvedené způsoby podle předloženého vynálezu se mohou příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
• ·
o
CHO
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu [A4] jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan,
1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril
128 • · • · to • · · ·· nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možné použít směsí rozpouštědel. Obzvláště výhodný je pro první stupeň způsobu [A4] ethylalkohol a tetrahydrofuran, pro cyklisaci je výhodný dichlormethan.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako kyseliny jsou vhodné všeobecně karboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová a dále kyselina toluensulfonová, kyselina sírová nebo chlorovodík. Výhodná je kyselina octová.
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu [B4] jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyselina hexamethylfosforečné. Rovněž je možné použít směsi rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo toluen.
Jako base pro způsob podle předloženého vynálezu je možno použít všeobecně anorganické nebo organické base.
K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo
129 ·· uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy (trialkyl-(C-^-C^)-aminy) , jako je triethylamin, nebo heterocykly, jako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan sodný a draselný, triethylamin a hydrid sodný.
Base se používá v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV-II .
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako rozpouštědla pro způsoby [C4] a [D4] jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylether nebo dioxan, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, aceto130 nitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možné použít směsí rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen, dioxan nebo dimethoxyethan.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako sloučeniny palladia v rámci předloženého vynálezu jsou vhodné všeobecně PdCl2(P(CgH3)3)2 , palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2) , [1,1’-bis-(difenylfosfino)ferrocen]-palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)C12) nebo
Pd(P(C6H5)3)4 . Výhodný je Pd(P(C6H5)3)4 .
Sloučeniny obecných vzorců IV-II, IV-III , IV-VI a IV-VIII jsou o sobě známé nebo jsou vyrobítelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce IV-IV jsou částečně známé nebo se mohou vyrobit jak je popsáno výše
Sloučeniny obecného vzorce IV-V jsou částečně známé a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV-IX
H
(IV-IX)
131 ve kterém mají R73 a R^l výše uvedený význam a
L4 má význam uvedený pro L4 a je s ním stejný nebo různý se sloučeninami obecného vzorce IV-VIII analogicky, jako je uvedeno u způsobu [C4] .
Sloučeniny obecného vzorce IV-VII jsou částečně známé nebo v případě stannylu nové a mohou se potom například vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV-VIIa
CH2-A
N (IV-VIIa) ve kterém mají R70, R71 a A4 výše uvedený význam a
L4’’ značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně j odu, se sloučeninami obecného vzorce IV-X (SnR87R88R89) (IV-X), ve kterém mají R87, R88 a R89 výše uvedený význam, za katalysy palladiem, jak je popsáno výše
Sloučeniny obecných vzorců IV-VIIa , IV-IX a IV-X
- 132 • · · · ft • ftft · ftft jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce IV-IX jsou nové a mohou se například vyrobit zbůsoby popsanými výše.
Redukce se provádí všeobecně s redukčními činidly, výhodně s takovými, která jsou vhodná pro redukci karbonylových sloučenin na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je při tom redukce za použití kovových hydridů nebo komplexních kovových hydridů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Obzvláště se redukce provádí pomocí komplexních kovových hydridů, jako je například boranát lithný, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinečnatý, lithium-trialkylhydrido-boranát, diisobutylaluminiumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid. Zcela obzvláště výhodně se redukce provádí pomocí diisobutylaluminiumhydridu a natriumborhydridu.
Redukční činidlo se používá všeobecně v množství 1 mol až 6 mol, výhodně 1 mol až 4 mol, vztaženo na jeden mol redukované sloučeniny.
Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C , v případě DIBAH 0 °C a při teplotě místnosti v případě NaBH^ , obzvláště výhodně při teplotě -78 °C , vždy v závislosti na volbě redukčního činidla a rozpouštědla.
Redukce se může provádět všeobecně při normálním tlaku, je však ale také možné pracovat při zvýšeném nebo sníženém tlaku.
133 • ·
V případě, že jsou přítomné zbytky vzorců -S(O)c4NR81R82 a -S(O)c4,NR81’r82’ , nechají se nejprve odpovídající nesubstituované sloučeniny reagovat s thionylchloridem. Ve druhém kroku se provádí reakce s aminy v některém z výše uvedených etherů, výhodně v dioxanu. V případě, že c4 = 2 , provádí se potom oxidace pomocí obvyklých metod. Reakce se provádějí při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C a za normálního tlaku.
Odštěpování ochranných skupin se provádí všeobecně v některém z výše uvedených alkoholů a/nebo tetrahydrofuranu nebo acetonu, výhodně v methanol/tetrahydrofuran za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny toluensulfonové při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce IV-Ic jsou nové a mohou se vyrobit pomocí způsobů [A4] až [C4] .
Kromě toho zahrnuje vynález kombinaci sloučenin podle předloženého vynálezu obecných vzorců IV-I a IV-Ia s organickými nitráty a NO-donory.
Organické nitráty a NO-donory v rámci předloženého vynálezu jsou všeobecně substance, které svůj terapeutický účinek rozvíjejí přes uvolňování NO , popřípadě typu NO.
Jako výhodný je možno uvést nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerin, isesorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, molsidomin a SIN-1 .
Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Toto jsou obzvláště inhibitory • · · · · · · ·· ···· ··· ···· · · · ··«· 9 ··· • fl
134 fosfodiesteráz 1, 2 a 5 ; nomenklatura podle Beava a Reif syndera (1990) TIPS 11 , str. 150 až 155 . Těmito inhibitory se potencuje účinek sloučenin podle předloženého vynálezu a zvyšuje se požadovaný farmakologický efekt.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecných vzorců IV-I a IV-la vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecných vzorců IV-I a IV-la způsobují relaxaci cév, inhibici agregace thrombocytů a snížení krevního tlaku, jakož i zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a vzestup intracelulární cGMP. Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek látek, které zvyšují hladinu cGMP, jako je například EDRF (Endothelium derived relaxing factor) , NO-donory, protoporfyrin IX , kyselina arachidonová nebo deriváty fenylhydrazinu.
Uvedené látky se tedy mohou použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insuffience, stabilní a instabilní angíny pectoris, onemocnění periferních a kardiárních cév, arytmií, pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, poruchy periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po thrombolysních terapiích, percutánních transluminálních angioplastiích (PTA), percutánních transluminálních koronárangioplastiích (PTCA) a bypasu, jakož i pro ošetření arteriosklerosy a onemocnění urogenitálního systému, jako je například prostatahypertrofie, erektilní dysfunkce a inkontinence.
135
Pro zjištění kardiovaskulárních účinků byly provedeny následující zkoušky : Zkoušky in vitro na bunňkách vaskulárního původu se zkouší na guanylátcykláze závislý vliv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregatorické vlastnosti jsou ukázány na kolagenem stimulovaných lidských thrombocytech. Cévy-relaxující účinek se stanovuje na fenylephrinem předkontrahovaných kroužcích králičí aorty. Krevní tlak snižující účinek se zkouší na narkotisovaných krysách.
Stimulace rozpustné guanylátcyklázy v primárních buňkách endothelu
Primární buňky endothelu se isolují z aorty vepře zpracováním s roztokem kollagenázy. Potom se buňky kultivují v kultivačním mediu až do dosažení konsulfence. Pro zkoušky se buňky pasážují, vysejí se na misky pro kultivaci buněčných kultur a až do dosažení konsulfence se subkultivuji. Pro stimulaci endotheliální guanylátcyklázy se kultivační medium odsaje, buňky se jednou promyjí Ringerovým roztokem a inkubuji se ve stimulačním pufru s nebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP, 1 gm). Potom se k buňkám pipetují testované látky (konečná koncentrace 1 μΜ). Po ukončení desetiminutové doby inkubace se roztok pufru odsaje a buňky se lysuji po dobu 16 hodin při teplotě -20 °C . Nakonec se radioimunologicky stanoví intracelulární cGMP . Výsledky jsou uvedené v následující tabulce A .
- 136 • · ·· · ·· ·· ·· · ··· · · · · • · · ···· ···· • ···· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ·· · · ·· · ·· t·
Př. cGMP- zvyšování %
IV-136 >1000
IV-138 324
IV-139 723
IV-140 619
IV-143 >1000
IV-153 341
IV-148 978
IV-164 289
IV-165 256
IV-171 926
IV-175 473
IV-179 921
Cévy relaxuj ící účinek in vitro
1,5 mm široké kroužky isolované králičí aorty se dají jednotlivě za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokem o teplotě 37 °C . Kontrakční síla se zesiluje a digitalisuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Pro dosažení kontrakce se do lázně přidává kumulativně ve vzrůstající koncentraci fenylephrin.
Po několika kontrolních cyklech se při každém dalším provedení přidává zkoumaná látka ve vzrůstaj ící dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené
- 137 • 4 44 4 44 44 *· · 44« 4444 • 4 4 4 444 4 44 4
4444 44 4 4444 4 4*4 444 • · · · 4 4 4 ··· · 44 4 44 4« při posledním provedení. Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se výše kontrolní hodnoty redukovala o 50 % (IC^q). Standardní aplikační objem činí 5 μΐ. Výsledky jsou uvedené v následující tabulce B .
Tabulka B
Př. AORTA IC50 (μΜ)
IV-136 7,2
IV-139 12
IV-140 12-17
IV-153 9,1
IV-148 6,7
IV-164 12
IV-165 29
IV-166 18
IV-171 8,7
IV-175 11
IV-179 11
Měření krevního tlaku na narkotisovaných krysách
Samčí krysy Vistar o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii se do femoral-arterie zavede katetr pro měření krevního tlaku. Zkoušené látky se aplikují orálně pomocí jícnové
9
0»* I
138 sondy v různých dávkách jako suspense v roztoku tylosy.
Inhibice agregace thrombocytů in vitro
Pro stanovení inhibičního účinku agregace thrombocytů se použije krev zdravých jedinců obojího pohlaví. Jako antikoagulans se do jednoho dílu 3,8% vodného roztoku citranu sodného přimísí 9 dílů krve. pomocí odstředění se získá z této krve destičkami obohacená citrátová plasma (PRP).
Pro zkoušky se předinkubuje 445 μΐ PRP a 5 μ roztoku účinné látky při teplotě 37 °C ve vodní lázni. Potom se zjišťuje agregace thrombocytů v agregometru při teplotě 37 °C . K tomu se smísí předinkubovaný vzorek s 50 μΐ kollagenu, agregaci vyvolávajícím činidlem, a zjišťuje se změna optické hustoty. Pro kvantitativní vyhodnocení se zjišťuje maximální odezva agregace a z ní se vypočte procentuální inhibice ve srovnání s kontrolou. Výsledky jsou uvedené v tabulce C .
Tabulka C
Př. ICrM (vg/rriL)
IV- 136 ..... cu 33
Sloučeniny, popisované ve formě provedení IV podle předloženého vynálezu, představují také účinné látky pro ošetření nemocí v centrálním nervovém systému, které se vyznačují poruchami NO/cGMP-systému. Obzvláště jsou vhodné pro odstranění kongnitivního deficitu, pro zlepšení výkonu učení a paměti a pro ošetření Alzheimerovy choroby. Jsou
139
vhodné také pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, centrálním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci chorobných poruch přijímání potravy a poživatin .
Dále jsou tyto látky také vhodné pro regulaci prokrvení mozku a představují tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.
Také jsou tyto látky vhodné pro profylaxi a ošetření důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a trauma po poškození mozku. Rovněž tak se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro ošetření bolestivých stavů.
K předloženému vynálezu patří farmaceutické prostředky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo z jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto prostředků.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat v jedné nebo více výše uváděných nosných látkách také v mikroenkapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě
- 140 «?φ sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné, aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné váhy za 24 hodin, výhodně 5 až 100 mg/kg, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v množství asi 1 až 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Forma provedení I podle předloženého vynálezu
Příklad I/1A
5-(1,3-dioxan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan
200 ml sek.-butyllithia (roztok 1,3 M v cyklohexanu, 260 mmol) se při teplotě -70 °C přikape v průběhu 20 minut k roztoku 34,4 g 2-(2-furyl)-1,3-dioxanu (224 mmol,
- 141 ·· · 4 4 4 4 • · · · v · *44 • · J 4 4 4 4 4 4 € • ···· 4 · · 4444 « 4·· 44 • ••44 4 •·· 4 44 4 44 44 získatelný z furfuralu a propan-1,3-diolu) ve 320 ml tetrahydrofuranu. Roztok se zahřeje 30 minut na teplotu -20 °C a potom se opět ochladí na teplotu -78 °C , načež se v průběhu 30 minut přikape roztok 60,8 ml tributylstannylchloridu ve 160 ml tetrahydrofuranu a teplota reakční směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Po uplynutí 2,5 hodin se přidá voda a směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a získaný zbytek se destiluje (ΐ.ν.θ g 180 °C) . Získá se takto 93 g produktu.
Příklad 1/2 A
3-(5-(1,3-dioxan-2-yl)-furan-2-yl)-indazol
g (41 mmol) 3-jodindazolu (U. Vrzeciono a kol., Pharmazie 1979, 34, 20) se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 125 ml dimethylformamidu, smísí se s 0,7 g Pd(PPh3)4 a míchá se po dobu 15 minut. Potom se přidá 19,4 g (43,9 mmol) 2-(5-tributylstannyl-2-furanyl)-1,3-dioxanu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C . Rozpouštědlo se vwe vakuu odpaří a získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití toluenu a směsí toluen/ethylester kyselimny octové jako elučního činidla. Získá se takto 10 g (90,3 % teorie) 3-(2-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furyl)-indazolu) .
142 • · e· (SiO2, toluen/ethylacetát = 4 : 1) : 0,1 MS (ESI/POS) : 271 (82, M+H), 213 (100), 157 (10)
Forma provedení II podle předloženého vynálezu
Příklad II/3 A
2-(1,3-dioxan-2-yl)-6-trimethylstannylpyridin
2,0 g (8,19 mmol) 2-(1,3-dioxan-2-yl)-6-brompyridinu (Rf (SiO2, ethylacetát) : 0,67) , získatelného ze
6-brom-2-pyridinkarboxaldehydu (Inorg. Chem. 1971, 10, 2474) a 1,3-propandiol se předloží do 50 ml diethyletheru a při teplotě -80 °C se smísí se 3,6 ml 2,5 N roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -80 °C a přidá se 1,8 g trimethylcín chloridu v 5 ml diethyletheru. Směs se míchá nejprve při teplotě -80 °C a potom se zahřeje na teplotu -30 °C . Vsázka se potom dá do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síra nu sodného a ve vakuu se odpaří. Produkt (1,1 g) se může bez dalšího čištění použít pro další reakce.
R^ (SiO2, ethylacetát) : 0,2
MS (Cl) : 330 (80, M+H), 166 (100) .
143 ό ·
Příklad ΙΙ/4 A
3-(6-(1,3-dioxan-2-yl)-2-pyridyl)-indazol
0,82 g (3,35 mmol) 3-jodindazolu se smísí v 10 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou s 60 mg Pd(PPh3)^ a mícha se po dobu 15 minut. Potom se přidá 1,1 g (3,35 mmol) 2-(1,3-dioxan-2-yl)-6-trimethylstannylpyridinu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 100 °C . Potom se vsázka ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se takto 300 mg (32 % teorie) olejovitého produktu.
MS (CI/NH3) : 283 (100, M+H) .
Příklad II/5 A
3-j odindazol
• 0
144
58,1 g (229 mmol) jodu se v průběhu jedné hodiny přidá po částech do suspense 25,6 g (217 mmol) indazolu v 625 ml methylalkoholu a 625 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti, načež se za chlazení ledem smísí se 75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové se okyselí a přidá se tolik 20% roztoku pentahydrátu thiosíranu sodného až zmizí jodové zbarvení. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou do neutrální reakce a ve vakuové sušárně se při teplotě 50 °C usuší. Pro čištění se pevná látka vyjme do methylalkoholu, nerozpustné součásti se odfiltrují a filtrát se na rotační odparce zahustí do sucha, přičemž se získá produkt ve formě prakticky bílé pevné látky.
Výtěžek : 52,6 g (kvantitativní)
Rf : 0,63 (silikagel; cyklohexan/ethylacetát 1 : 1)
t.t. : 137 °C .
Příklad II/6 A l-benzyl-3-j odindazol
K roztoku 12,0 g (49,2 mmol) 3-jodindazolu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou po částech přidá 1,49 g (59,0 mmol) 95% hydridu sodného a po
- 145
minutovém míchání při teplotě místnosti se přikape 7,02 ml (59,0 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se smísí s diethyletherem a vodou. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bězvodého síranu hořečnatého a na rotační odparce se zahustí do sucha. Přebytek benzylbromidu se oddělí destilací. Jako destilační zbytek se získá produkt ve formě olej ovité kapaliny, která pozvolna krystalisuj e.
Výtěžek : 15,4 g (94 % teorie)
R^ : 0,78 (silikagel; cyklohexan/ethylacetát 1 : 1)
t.t. : 54 °C .
Příklad II/7 A
1-.benzyl-3-trimethylstannylindazol
Pod argonovou atmosférou se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem 800 g (24,0 mmol) 'l-benzyl-3-jodindazolu, 23,7 g (72,0 mmol) hexamethyldicínu a 2,00 g (72 % molových) Pd(PPh3)4 ve 240 ml bězvodého 1,4-dioxanu. Reakční směs, ochlazená na teplotu místnosti, se potom smísí se 72 ml 1 M roztoku fluoridu draselného a 200 ml ethylesteru kyseliny octové a míchá se po dobu 30 minut. Po odfiltrování sraženiny přes celíte se organická
146 fáze filtrátu promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a rozpouštědlo se na rotační odparce odstraní. Získaný zbytek se rozmíchá v n-pentanu, sraženina se odsaje a při teplotě 50 °C se za vysokého vakua usuší. Produkt se získá ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 56,05 g (68 % teorie; čistota : 88 % podle GC) : 0,47 (silikagel; cyklohexan/ethylacetát 1:1)
t.t. : 122 °C
MS-EI : 372 (Sn, M+, 23), 357 (Sn, 56), 207 (100), 165 (Sn, 61), 91 (68) .
Seznam používaných zkratek
Ph = fenyl
Et = ethyl
Me = methyl
EE = ethylester kyselin;
H = hexan
PE = petrolether
MeOH = methylalkohol
E = diethylether
DMF = dimethylformamid
Ac = acetyl
KOH = hydroxid draselný
NMP = N-methylpyrrolidon
T — toluen.
• · • · to ·
147 • ·
Forma provedení III podle předloženého vynálezu
Příklad III/8 A l-benzyl-3-j odindazol
Rozrok 2,99 g 12,25 mmol) jodindazolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přikape k suspensí 515 mg hydridu sodného (60% v oleji; 12,88 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu a po 15 minutách se přidá 1,55 ml benzylbromidu. Po 6 hodinách při teplotě místnosti a 3 hodinách při teplotě 40 °C se reakční směs smísí s vodou a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii (SÍO2; petrolether/ethylacetát 9:1) se získá 3,351 g viskosní olej ovité kapaliny, která za vakua ztuhne.
R^ = 0,38 (hexan/ethylacetát 3:1).
Příklad III/9 A
1-benzyí-3-kyanoindazol
CN • · ·
148
1,0 g (7,0 mmol) 3-kyanoindazolu am 1,7 ml berizylbromidu (14,0 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu se po částech smísí se 420 mg hydridu sodného (60% v oleji; 10,3 mmol) a směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti.
Re- akce se sekvencuje 2 kapkami vody, reakční směs se zahustí a chromatografuje se (SiC^;
petrolether/ethylacetát 3:1). Získá se takto 1,3 g produktu ve formě pevné látky.
T.t. : 91 °C .
Příklad III/10 A
1-benzyl-3-trimethy1stanný1-indazol
1,67 g (5,00 mmol) 1-benzyl-3-jodindazolu, 4,95 g (15,0 mmol hexamethyldicínu a 530 mg (10 % molových) PdíPPhg)^ se zahřívá v 50 ml bezvodého 1,4-dioxanu přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs, ochlazená na teplotu místnosti, se smísí s 15 ml 1 M roztoku fluoridu draselného a 50 ml ethylesteru kyseliny octové a míchá se po dobu 30 minut. Po odfiltrování sraženiny se organická fáze filtrátu promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a na rotační odparce se zbaví roz-
• · · • · · · 1
149 pouštědla. Po usušení získaného zbytku při teplotě 50 °C za vysokého vakua se získá produkt ve formě bílé pevné látky, která se bez dalšího čištění může použít v následující palladiem katalysované reakci.
Výtěžek : 78 %
Rf : 0,32 (silikagel; cyklohexan/ethylacetát 16 : 1)
MS-EI : 372 (Sn, M+, 23), 357 (Sn, 56), 207 (100), 165 (Sn,
61), 91 (68) .
Forma provedení IV podle předloženého vynálezu
Příklad IV/11 A
5-(1,3-dioxan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan
200 ml sek.-butyllithia (roztok 1,3 M v cyklohexanu, 260 mmol) se přikape k roztoku 34,4 g (224 mmol) 2-(2-furyl)-1,3-dioxanu (získatelný z furfurálu a propan-1,3-diolu) ve 320 ml tetrahydrofuranu při teplotě -70 °C v průběhu 20 minut. Roztok se po dobu 30 minut zahřeje na teplotu -20 °C a potom se opět ochladí na teplotu -78 °C. Potom se v průběhu 30 minut přikape roztok 60,8 ml tributylstannylchloridu ve 160 ml tetrahydrofuranu, načež se nechá směs zahřát na teplotu místnosti. Po 2,5 hodinách se
- 150 » ftft · • · · · · · • ft • · ftft přidá voda a směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a získaný zbytek se destiluje (ΐ.ν.θ g 180 °C), přičemž se získá 93 g produktu.
Příklad IV/12 A
3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-indazol
g (41 mmol) 3-jodindazolu (U. Vrzeciono a kol., Pharmazie 1979, 34, 20) se rozpustí pod argonovou atmosférou ve 125 ml dimethylformamidu, smísí se s 0,7 g PdíPPhg)^ a míchá se po dobu 15 minut. Potom se přidá 19,4 g (43,9 mmol) 2-(5-tributylstannyl-2-furanyl)-1,3-dioxolanu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití toluenu a směsí toluen/ ethylacetát jako elučních činidel. Získá se takto 10 g (90,3 % teorie) 3-(2-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furyl)-indazolu.
R.j? : 0,1 (silikagel; toluen/erhylacetát 4:1) .
·· • ·
151
Výrobní příklady
Forma provedení I podle předloženého vynálezu
Příklad 1/1
3-(5-(1,3-dioxan-2-yl)-furan-2-yl)-1-(4-pikolyl)-indazol
K suspensí 355 mg hydridu sodného (60% v parafinu) v 10 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidá roztok 2 g (7,41 mmol) 3-(5-(1,3-dioxan-2-yl)-furan-2-yl)-indazolu v 10 ml dimethylformamídu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,46 g hydrochloridu 4-pikolylchloridu a dále 355 mg hydridu sodného (60% v parafinu). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C , vlije se do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí toluenu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se takto 1 g (37 % teorie) produktu ve formě olej ovité kapaliny.
Rf : 0,25 (silikagel; ethylacetát) • ·
152
Příklad 1/2
3-(5-formyl-2-furyl)-1-(4-pikolyl)-indazol
Rozpustí se 1 g (2,77 mmol) 3-(5-(1,3-dioxan-2-yl)-furan-2-yl)-1-(4-pikolyl)-indazolu v 10 ml acetonu a přidá se 20 ml kyseliny octové. Reakční směs se vaří po dobu jedné hodiny, dá se do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří, přičemž se získá 0,8 g (95,3 teorie) olej ovitého produktu.
Rf : 0,25 (silikagel; ethylacetát) .
Příklad 1/3
3-(2-(5-hydroxymethylfuryl))-1-(4-pikolyl)-indazol ·· ·
153
OH
Suspenduje se 0,4 g (1,3 mmol) 3-(5-formyl-2-furanyl) -1- (4-pikolyl) -indazolu ve 20 ml propylalkoholu a při teplotě 0 °C se pomalu přidá 0,4 g natriumborhydridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se dá čirý roztok do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí toluen/ethylacetát jako elučního činidla, získá se takto 200 mg produktu (50 % teorie) ve formě krystelické látky
T.t. : 182 °C (S1O2, ethylacetát) : 0,14 .
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1/1, 1/2 a 1/3 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulkách 1/1, 1/2 a 1/3 .
- 154 • · ·· · ·· ·· · ·«· ···· • · · ···· ···· • ···· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ·· · · ·· · ··
Tabulka 1/1
Př. A1 R1 Rf* / F°C výtěžek (%j
1/4 O ΥΓ” 0,1 (E) /01. 10
T7Š- 1 1 ΥΓ“ 0,52 (T4E1) / 120°C 70
1/6 n 0 YL |T ll H 0,2 (E) / Ol. 2
1/7 iT YY“ 0,06 (T1EI) / 103°C 53
1/8 1 1 H II ll ° 0,46 (T4E1) / 119°C 71
1/9 0 \ YL |T H 0,25 (T1E1) / 105°C 37
155 • · ·* · » · · ft · · ·· ·· ·«
Tabulka 1/1 (pokračování)
Př. A* R1 Rf* / F°C výběžek (/.)
T7To a W0H 0,35 (T1E1) / 01. 80
1/11 o. H \ /X 1) 11 ° 0,38 (T4E1) / 112°C 69
Τ7Π ΥΓ 0,14 (E4MeOHl) / 01, 50
1/13 H . /X lT II 0 157°C 75
1/14 kX H .ci /X 11 II 0 0,46 (T1E1) / 01, 50
1/15 kX WOH 0,27 (T1E1) / Ol. 88,6
í/16 ciXr 0,45 TI El / 132 '47,5
1/17 q X^OH 0,65 T1E1 / 148 39,3
1/18 <r -/τ™ 0,6 (Tl/El) 40
- 156
Tabulka 1/1 (pokračování)
Př. A1 RA Rf* / F°C výtěžek (%)
1/19 A 34,51
1/20 0,43 (Tl/El) 32,8
1/21 ZS COj-CHj vK 0,53 (Tl/El) 4
1/22 \jT 0,42 (Tl/El) / 136 28
1/23 <o>-' N—' 0,18 (E) / 148 17,9
F °C = teplota tání ( °C )
- 157 • a C · ··· ··· · · · · • » 9 · · · · · ·· to • ···· ·· · ···· to ··· ·*· • · · · to to· toto* · toto · ·· ·« ·· to
Tabulka 1/2
Př. AA R1 Rf (Tl/El) A·1 výtěžsk^^
1/24 Br φ 0,37 75
1/25 / 0,47 10,2
• · »·
Φ·
158
Tabulka 1/3
Př. výtěžek i.t. °c Rf
1/26 02N 52 % 152°C 0,31 (H:E 1:1)
Á N 0 OH
ó
1/27 no2 82 % 147°C 0,25 (Cy: E2:l)
Γ/-ΓΖ -Π
| N 0
ó
1/28 no2 74 % 0,41 (H:E 1:1)
—CHO
Ó
1/29 no2 85 % 162°C 0,29 (H:E 1:1)
Ch/ 1 OH
Ó
159 • to » β » ·« · •· ··· • · ·· to » » · fc
Tabulka 1/3 (pokračování)
Př. výtěžek /%/ t.t.°C Rf
1/30 ΜΙ N —F O o— 83 % 125°C 0,028 (Η.Έ3.Ί)
ó
1/31 /Nx ΜΙ N —F -O- — CHO 87 % 132°C 0,52 (H:E 1:1)
o
1/32 ry —F 42 % 200°C 0,41 (H:E 1:1)
/Nx M- M N _ry —ch2oh
- ó
1/33 FA
/Nx M- -O- OH
i>
\ Cl
• to
160 to «, · · r «·· β · · ···· • toto ···· · ·· · t «··toto « ···· * ··· ··· to · to · to · · • ·« · «to · · · ··
Forma provedení II podle předloženého vynálezu
Příklad 11/34 l-benzyl-3-(6-(1,3-dioxan-2-yl)-2-pyridyl)-indazol
3,7 g (13,1 mmol) 3-(6-(1,3-dioxan-2-yl)-2-pyridyl)-indazolu se v tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou pomalu smísí s 580 mg hydridu sodného (60% v parafinu).
Po třicetiminutovém míchání se přidá 1,71 ml benzylbromidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se vsázka dá do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí ethylacetát/ toluen, přičemž se získá 1,52 g (31 % teorie) produktu ve formě olej ovité kapaliny.
Rf (SÍO2, ethylacetát) : 0,3 .
MS : 372 (100, M+l) .
Příklad 11/35 l-benzyl-3-(6-formyl-2-pyridyl)-indazol
- 161 • · · I • · · · • · · · · « • · ·
9 1 » · · » » · · · • · · «β · * · • · · ·
Η
Rozpustí se 1,52 g (4,1 mmol) l-benzyl-3-(6-(1,3-dioxan-2-yl)-2-pyridyl)-indazolu v 10 ml acetonu a přidá se 20 ml 50% kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě 50 °C , potom se vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsí zoluen/ethylacetát. Získá se takto 180 mg (14 % teorie) produktu ve formě olej ovité látky.
Rf (SÍO2, toluen/ethylacetát) : 0,7
MS (CI/NH3) : 314 (100, M+H) .
Příklad 11/36 l-benzyl-3-(6-hydroxymethyl-2-pyridyl)-indazol /,
Ν—N
162
Λ Λ
• · · • · · • · · « • · · *· Φ • ·
Suspenduje se 180 mg (0,57 mmol) l-benzyl-3-(6-formyl-2-pyridyl)-indazolu ve 20 ml propylalkoholu a potom se pomalu přidá 180 mg natriumborhydridu. Po tricetiminutovém míchání při teplotě místnosti se čirý roztok dá do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bězvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí toluen/ethylacetát jako elučního činidla.
Získá se takto 120 mg (66 % teorie) produktu ve formě krystalické látky.
T.t. : 75 °C
R.£ (Si02, ethylacetát) : 0,15
MS (CI/NH3) : 316 (100, M+H) .
Příklad 11/37 l-benzyl-3-(2-pyrimidyl)-indazol
Ph
Pod argonovou atmosférou se zahřívá přes noc za varu pod zpětným chladičem 200 mg l-benzyl-3-trimethylstannylindazolu (surový produkt, 70% podle GC), 35 mg (0,30 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 29 mg (0,025 mmol) Pd(PPh3)4 ve 2,5 ml toluenu. Reakční směs, ochlazená na teplotu ·· · • ·
163 místnosti, se smísí s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a na rotační odparce se zbaví rozpouštědla. Čištění se provádí pomocí chromatografie na oxidu hlinitém za použití směsi cyklohexan/ethylacetát jako elučního činidla (gradient 10:1 až 1:1).
Výtěžek : 80 mg (93 %)
t.t. : 154 °C
R.f (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát 10:1) : 0,67 MS-EI : 286 (M+,100), 285 (64), 209 (40), 01 (71) .
Příklad 11/38 l-benzyl-3-(4,5-dimethyl-2-pyrimidyl)-indazol
Pod argonovou atmosférou se zahřívá- přes noc pod zpětným chladičem 640 mg l-benzyl-3-trimethylstannylindazolu (1,72 mmol) , 212 mg (1,49 mmol) 2-chlor-4,5-dimethylpyrimidinu (Sugasawa a kol., Yakugaku Zasshi, 71, 1951, 1345-1348, Chem. Abstr., 1952, 8034) a 72 mg (0,10 mmol) Pd(PPh3)2Cl2 (5,8 % molových) ve 20 ml toluennu. Reakční směs, ochlazená na teplotu místnsti, se smísí s
- 164 nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zbaví se rozpouštědla na rotační odparce. Čištění se provádí pomocí chromatografie na silikagelu za použití systému cyklohexan/ethylacetát jako elučního činidla (gradient 10 : 1 až 1:1).
Výtěžek : 219 mg (51 %)
t.t. : 119 °C
Rf (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1) : 0,33 .
Analogicky jako je popsáno v příkladech 11/34-38 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulkách II/l, II/2 a II/3 .
165
4 · · · · · · · «44 444 4 4 4 4
444 4 444 4 44 4
4444 « 4 44444 fc *44 444
4 · · · · ·
444 í# 4» 4 44 44
Tabulka 11 /1
Př. Struktura R„ /silikcgel Cy:EE 1:1/ pepř. t.t. A/ výtěžek (%>
11/39 154 93
N\^N
v
1 N
11/40 /fA 0,27 46
N\^N
Ά
1 N F
O=\
v)
11/41 /T^l 0,16 78
N\^N
Ά
1 1 N CN
ÍA '
11/42 ^CHn 0,20 19
ΓΑ
N\Í>N
Ά
1 N
166
Tabulka II/1 (pokračování)
Př. Struktura Hp / silikc^ř^l Cý:EE 1:1/ pepř. t.t. /°C/ výtěžek (%)
11/43 ch3 0,26 24
Γύ .ch3
O XN F
a )
11/44 ch3 0,16 43
fy ,ch3
νΎ>ν
0 XN CN
A
11/45 OEt 0,35 30
/Γύ ^OEt
nx^n
O A X/= =\
• ·
Tabulka II/1 (pokračování)
167
Př. Struktur.. Rf /silik^pi 1:1/ ρφρ t.t. A/ výtěžek (%)
11/46 ch3 0,26 18
h3c. γ χθΗ3
N\
O v / N N / =Λ
“Λ
11/47 Cl 0,65 41
H3C, Y v /CH3
Νχ r^N
X / N N /
V
11/48 Cl 1 H / 0,17 11
/Γ N\ Ύ 'N-CH3
r^N
Π v / N N /
\ -Λ J
11/49 CN 1 0,28 34
/f „nh2
Νχ ý^N
o N N t / =λ
\ j
- 168
Tabulka II/l (pokračování)
Př. Struktur i R_ /silík^l Cy:EE 1:1/ pepř. t.t. /°C/ y/^ek (%)
11/50 (V 0,76 64
O Y χ_/=\
YY
11/51 h3c. {V 0,72 19
o Y 'NY=\
11/52 Yn Yh 0,95 47
Y V/y
Y>
11/53 íVh, 0,03 (Cy:EE 4:1) 53
YY Y Ύ=\
YY
Tabulka II/1 (pokračování)
169
Př. Struktur:' Rp /sil tkgffil Cý:EE 1:1/ pepř. t.t. /°C/ výtěžek C%)
11/54 MeOs •^N cOOMe JJ 7 0,87 210°C 45
cK
1 N
HZ)
11/55 n 0,67 118°C 86
ΧχΝ
V
1 N
11/56 N^y^-CH3 0,61 122°C 19
XX-N
X,
1 N
'V/=A
11/57 N'^X--'CH3 0,61 · 105°C 51
h3c— ^XX-N
/V- V
1 N
-Ό
• ·
Tabulka II/1 (pokračování)
170
Př. Struktura Ro /silikcgáL Cy:EE 1:1/ pepř. t.t. /°C/ výtěžek (%)
11/58 p 0,50 23
1 1 VV
V
1 N
PXA- O ==\
p 1
11/59 rv P^N \ o □; u 0,80 26
Pv Λ
1 N
Pxp- <z
p 1
Π/60 H,C. P 0,73 68
ΓΎ \»N 129°C
NCp
pV P
1 N
pp- V =Λ
1
11/61 CK ΓΎ ^ch3 0,84 · 102°C 42
P^N
P
f N
Pp1- γ/
p J
171
Tabulka II/1 (pokračování)
Př. Struktura Rp /silikggpl Cy:EE 1:1/ pepř t.t. /°C výtěžek (%)
11/62 Qr 99°C
íPrÁ
1*
·· ·· » · · ( » · · «
- 172
Tabulka II/2
Př. Struktura R„ /silitegel Cy:EE 1:1/ t.t. M výtěžek : [%]
11/63 Λ n^n ,nh2 0,23 250 34
O XN F 1
II/64 Λ N^N ,NH2 0,04 208 8
o XN F
11/65 CN /r N\^N ,nh2 0,25 19
/¼ XN F 7
- 173
Tabulka II/3
Př. Struktuře R /siliksgsl Cy:EE 1:1/ t.t. [°C] výtěžek [% d.Th]
11/66 CN 0,26 4
H3C. Y%/NH2
Nyj
O XN F £ K
11/67 F I 0,14 17
Ny>N
Λ
11/68 / \ φ φ-N N-CH,
XN
EE ; Ethylacetát Cy : cyklohexan .
174 * ·
Forma provedení III podle předloženého vynálezu
Příklad III/69 l-benzyl-3-(l-methyl-imidazol-2-yl)-indazol
2,50 g (7,48 mmol) l-benzyl-3-jodindazolu, 3,33 g (8,98 mmol) l-methyl-2-tributylstannylimidazolu (K. Gaare a kol., Acta Chem. Scand. 1993, 47, 57) a 432 mg tetrakistrifenylfošfinpalladia (0,37 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou zahřívá po dobu 2 dnu na teplotu 80 °C . Po ochlazení se reakční směs smísí s vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, načež se organická fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Po chromatografií (Si02; CH2Cl2/MeOH 100 : 1) se získá 2,40 g olejovitého produktu.
MS : (Cl, NH3): 289 (M+H+, 100) .
Příklad III/70
Ethylester kyseliny 2-(l-benzyl-indazol-3-yl)-oxazol-5-karboxylové
175
co2c2h5
• · · · · · · · · · · to • · · <
Roztok ethylesteru kyseliny diazopyrohroznové 250 mg, 1,76 mmol) (T. Ohsumi & H. Neunhofer, Tetrahedron 1992, 48. 5227) ve 4 ml benzenu se v průběhu 4 hodin přikape k refluxujícímu roztoku 600 mg (2,57 mmol) 1-benzyí-3-kyanoindazolu a 0,8 mg (3 mmol) acetonylacetonátu mědňatého v 1 ml benzenu. Potom se reakční směs zahřívá po dobu dalších 15 minut pod zpětným chladičem, ochladí se a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje (SiC^; cyklohexan/ethylacetát 3:1) , přičemž se získá 67 g žlutého olej ovitého produktu.
Rf (hexan/ethylacetát 3:1) : 0,11 .
Příklad III/71 l-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-oxazol-2-yl)-indazol
N-N
OH
176 • · ·· · 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 99 99 mg (0,47 mmol) lithiumaluminiumhydridu se při teplotě 0 °C přidá k roztoku 67 mg ethylesteru kyseliny 2-(l-benzyl-indazol-3-yl)-oxazol-5-karboxylové ve 2 ml diethyletheru. Po 3 hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, načež se extrahuje třikrát diethyletherem. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií (Si02‘, cyklohexan/ethylacetát 2:1 až 3:1) se získá 12 mg produktu ve formě bílé pevné látky.
R-p = 0,12 (hexan/ethylacetát 1:1).
Příklad III/72
Ethylester kyseliny 2-(l-benzyl-indazol-3-yl)-thiazol-4-karboxylové
148 mg (0,399 mmol) l-benzyl-3-trimethylstannyl-indazolzu, 86 mg (0,364 mmol) ethylesteru kyseliny 2-bromthiazol-4-karboxylové (Erlenmeyer a kol., \\helv. Chim.
Acta 1942 (25) 1073) a 42 mg Pd(PPh3)4 se ve 2 ml dimethylformamidu míchá pod argonovou stmosférou po dobu 2 dnů při teplotě 80 °C . Po ochlazení se reakční směs smísí s vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií (SiC^; petrolet·· ·· » · · · » · · · ··· ··· • · ·· ··
- 177 (52 %) produktu ve • · • · · • ···· Φ • · her/ethylacetát 3:1) se získá 75 mg formě bílé pevné látky.
Rf = 0,31 (hexan/ethylacetát 3 : 1)
t.t.: 96 až 96 °C .
Analogicky jako je popsáno ve výše uvedených příkladech se získají sloučeniny, uvedené v tabulce III/l .
Tabulka III/l
Př. R42 Rf * / LM výtěžek (%)
III/73 0,14 (H:E 3:1) t.t.:77°C 26
III/74 0,25 (H:E 3:1) t.t.í77°C 37
H : Hexan E : ethylacetát.
178 • ·
Sloučeniny, které jsou uvedené v následující tabulce II1/2 , se buď vyrobí analogicky jako je popsáno ve výše uvedených předpisech nebo se získají přes odpovídající indazolové deriváty
(v následujícím označováno jako indazol-C02H, indazol-Co-Cl nebo indazol-CO-NH2) pomocí variant způsobu, označených jako [A3]-[G3] * · • · · • · · · · • · «
- 179
Tabulka III/2
Př. Struktun metoda výroby výtěžek / t.t. °c Rf
III/75 Cy /ch= r n oj Ph OH * [D3] 65 % 2 OAc/ 128°C 0,17 (CH2C12 MeOH 100:5)
111/76 W N-N Γ N 0 Ah Ί0 * [G3] 86 % 2 OAc/ 138°C 0,12 (CH2C12 MeOH 100:5)
III/77 kut; pý N ° °YCH. 0 * [D3] 24 % / 0,15 (Η.ΈΕ 3:1)
III/78 O N-N \6 'Ύ' * [G3] 92 %/ 107°C 0,16 (H:EE 3:1)
180 • ·
*. :
Tabulka III/2 (pokračování)
Př. Struktura metoda výroby •výtěžek 2/ t.t.°c Rf
III/79 V N-N -1 | N 0 ά ó * [G3] 52 %/ 111°C 0,77 (CH2C12 MeOH 100:5)
III/80 /hN Ό [B3] 24 %/ 106°C 0,22 (H:EE 3:1)
III/81 0 Ν—N * [G3] 50 %/ 153°C 0,22 (DCM:MeO H 100:5)
III/82 Q N-0OH | N S Ph [B3] 41 %/ 150°C 0,11 (H:EE 3:1)
181 • · · · · * 0 • · · · · · · · • ·····« · · · ··· • · · » · « · « ·· · ·
Tabulka III/2 (pokračování)
Př. Struktura rcetoda výrcky výtěžek =/ t.t. °c Rf
III/83 0 I N ° ph η o * [G3] 35 %/ 135°C 0,69 (DCM MeOH 100:5)
III/84 o /—\ ÍT~ N Ph OH [A3] [B3] 40 %/ 94°C 0,24 (DCM:M 100:5)
III/85 ti 0 . [A3] 20 %/ 87°C 0,43 (DCM:M 100:5)
182 ·· ·· · ···· «·· · · fl · · · · • fc fl ···· ···« • «··· · · · ···« · ··· ··· • · · « · · · ··· 4 · » · · · · ·
Tabulka II1/2 (pokračování)
Př. Struktura metoda výroby výtěžek t.t· °c Rf
III/86 c Γ·Μ [A3] 9 %/ 76°C 0,44 (DCM:M 100:2)
III/87 W N \ N O Ph * [E3] 22 %/ 80°C 0,70 (DCM:M 100:5)
III/88 ΓΛ ťV'CHj J7-7\ N 0 ) * [F4] 5,5 %/ 60°C 0,63 (H:EE 1:1) (Alox)
• to
183 • to · to · · to ··· ·«·» • to ···· ···· to··· ·· · ···· « ··· ··· • t to · ·· ··· · ·· to ·· toto
Tabulka III/2 (pokračování)
Př. Struktura metoda výroby výtěžek 1 Rf
III/89 N-M OH N O ) * [F3] 36 %/ 122°C 0,24 (CH2C12: ch3oh 100:3)
III/90 W /CHa λ—( N—/ N 0 | OMe ) . * [D3] 40 % 0,08 (H:EE 3:1)
IIL/91 c Ά-ti^ OEt * [D3] 44 % 0,43 (H:EE 1:1)
184
• «'
T a b u 1 k a III/2 (pokračování)
Př. Struktura metoda výroby > výtěžek / t.t.°c Rf
III/92 ζ Q N S | OH [B3] -100 % 121°C 0,09 (CH2C12: ch3oh 100:1)
III/93 c fhr N O ií * [F3] 19 % 0,29 (CH2C1: ch3oh 100:1)
ΠΙ/94 /cH3 0 * [F3] 14 %/ 109°C 0,87 (CH2C12: ch3oh 100:1) (Alox) 1
- 185 • · · · ·
T a b u 1 k a III/2 (pokračování)
Př. Struktura ......— metoda výroby /výtěžek / t.t. oC Rf
III/95 W N | N S 1 OH ó [B3] 57 % 139°C 0,10 (CH2C12: ch3oh 100:1)
III/96 Άη 1 N Ol OH 'ύ * [D3] 59 % 144°C 0,21 (H:EE 1:1)
111/ 97 I N o u * [F3] 11 % 0,43 (PE:EE 1:1) Alox
186 • ·
TabulkaIII/2 (pokračování)
Př. Struktura metoda výroby výtěžek;/ t.t. °c Rf
III/ 98 O n/ch> Γ N 0 CH3 'Ú * [F3] 13 % 145°C 0,67 (H:EE 3:1)
III/ 99 Γ N 0 u * [F3] 16 % 73 °C 0,47 (H:EE 3:1) Alox
vytvořeno z indazol C(O)C1 indazol-C(O)NH2 nebo indazol-COOH nebo
[] = viz r eakční schéma • ·
- 187
Tabulka III/3
Př. Struktura mstcda výroby | výtěžek t.t.°C Rf
III/ F3 11 % 0,47
100 XX 4 (PE/E
XX \—/ X Rl)
N A12O3
III/ /X D3 20 % 0.18
101 XX ch3 87°C (100.1)
1 N—/
.Νχ X. X X
N
F o-ch3
III/ XX F3 20 % 0,26
HX CH,
102 χχ X - (PE/E
X Jx X -il 5:1)
N A12O3
III/ 103 XX Q H,C CH, <CH, F3 8,5 % 75°C 0,27 (Hex/EE
X X 1:1)
N o
F
III/ XX F3 9,5 0,368
h3c CH, vedlejší prcdkt
104 XX X, (PE/E
cx /Nx X jy 5:1)
N Br Al2°3
Tabulka III/3 (pokračování)
188 • · · ··· · · · » • · · ···· ···· • ···· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ··· · «· · ·· · ·
Př. Struktura mstoda výroby výtěžek Rf
III/ <ΓΛ Hj ch3 ch3 F3 12 % 0,381
105 vedLejší produkt - (PE/E
VL 5:1)
1 F N Br A12°3
III/ o r~ch3 H3 75 % 0,21
106 / \ N- Nx YJj N c / ° 188°C (Hex/EE
K„ un3 3:1)
F A12O3
III/ D3 52 % 0,09
107 /“ -ch3 138°C (Cyclo/
EE 2:1)
I · N 0 \ A12O3
F OH
III/ F3 11 % 0,486
108 (PX ji V 71°C (PE/E 1:1)
V ΌΧ Αΐ2ϋ3
III/ <ΓΛ F3 10 % 0,625
109 Η 1 Ji v (PE/E 1:1)
\
N A12O3
F
• · • · • · • · ·
Tabulka II1/3 (pokračování)
189
Př. Struktur?. metoda výroby výtěžeke :.t.°C Rf
111/ 110 /—Br N F3 vedlejší procLkt 12 % 72°C 0,399 (PE/E 1:1) ai2o3
111/ 111 /-¼ /—Br F ° F3 vedlejší prodkt 8.5 % 0,581 (PE/E 1:1) A12O3
111/ 112 N F3 15 % 86°C 0,417 (PE/E El) A12O3
111/ 113 N F3 7 % 88°C 0,622 (PE/E 1:1) A12O3
111/ 114 Ν F3 14 % 54°C 0,667 (PE/E 1:1) A12O3
190 • ·
Tabulka III/3 (pokračování) ·· ·· • · · · · « • · · · · · · • ···· · ··· ··· • · · · ·· · ·· ··
Př. Struktur?. metoda výrcfcy výtěžek ; Rf
t
111/ XA n3c F3 13 % 0,667
115 AL -CH 3 68°C (PE/E
GL αΧ O 1:1)
F N ''o ai2o3
111/ O F3 s 27 % 0,453
116 AA / \ N- N <řX// Ν X XH’ o o^. xCl· 3 X 0 o 121°C (E/PE 1:1) A12O3
111/ 117 XX F3 4 % 0,331 (E/PE
Cy F ^A X N N— X X 1:3) A12O3
111/ F3 7 % 0,674
118 XX - (PE/E
\—/ N- X X 1:1)
La F A\ ΑΝ ý A12O3
111/ o D3 53 % 0,5
119 AX ch3 + 101°C (Cyclo/
LA /\ X alkylace EE 2.1)
F N o-ch3 A12O3)
191 • ·
Tabulka II1/3 (pokračování)
Př. Struktura metoda výroby výtěžek t.t.°c Rf
III/ 120 Ac F D3 + oxidace 35 % 121°C 0,446 (Cyclo/ EE 2:1) A12°3
III/ 121 (fA na°h F H3 + recLkce 63 % 142°C 0,037 (Hex/EE 3:1)
III/ 122 O vrCH’ qAA F F3 10% 0,55 (Cycl/ EE 2:1
III/ 123 F OH D3 + cxicfece + addice 80 % 81°C 0,086 (Hex/EE 3:1)
III/ 124 1 N CH3 F H3 + recLkce .· + alkylace 97 % 91°C 0,515 (Hex/EE 1:1)
192
Tabulka III/3 (pokračování) • · ·« · ·· ·« ·· · · · · ···· • · · · · · · · · · · • ···· · · · ···· 9 ··· ··· • · · · · · · ··· · ·· « * ·« 44
Př. Struktura metoda výrcby výtěžek t.t?C Rr
111/ 7/ 13 86 % 0,162
125 111°C (Hex/EE
ϋ J 0— \ 3:1)
kk /Ν, -Λ- >
N o— /
111/ 7/ \ 13 92 % 0,179
126 V 7 83°C (Hex/EE
y i ^-Νχ X- o— 3:1)
kk
N o—
111/ 7/ J3 38 % 0,30
127 173°C (H:EE
kA -N /-< /°N \ II 3:1)
1 N h ch.
F
111/ J3 21 % 0,29
128 J 155°C (H/EE
\ ° N 3:1)
•Νχ —4 II
ó Ν n ch3
193 • ft · • · » • · · · • · ···· • · · ·· · • · ft • · · • ftft ··· • · • ft ft·
TabulkaIII/3 (pokračování)
Př. Struktura metoda výroby výtěžek e :.t.°c Rf
111/ 129 / \ N^n , Γ'“' ny u J3
111/ 130 / ( n^ch3 'ύ B3 38 % 131°C 0,46 (Cy:EE 10:1)
111/ 131 O ' Υ Λ-< χ _ 1 N S^Yl Ό B3 86 % 123°C 0,43 (Cy:EE 10:1)
194 .ί » ·· ·· ♦ · · · * · · «
TabulkaIII/3 (pokračování)
Př. Struktura metoda výroby výtěžek t.t.°C Rf
111/ 132 H-C jT c 1 N S^CI Ό B3 78 % 166°C 0,41 (Cy:EE 10:1)
111/ 133 Λ-/ X e 1 N s^ci Ό B3 73 % 162°C 0,43 (Cy:EE 10:1)
*' · * · · » 9 19 9
9 1 19 9 1 *111
1999 9 1 9 9999 · ··· 9-· ·
9 9 9 9 9 9
911 9 4· V 19 99
Příklady způsobu podle předloženého vynálezu pro výrobu oxazolylovoých sloučenin obecného vzorce III-XXIX, jakož i sloučenin, ve kterých R42 značí zbytek vzorce III-XXVIII
V následujících příkladech jsou retenční faktory Rf měřené na silikagelu DC , pokud není uvedeno jinak, H=hexan a EE=ethylacetát.
Příklad 1
195
OMe
Směs 10 g 3-(m-trifluormethylbenzoylamido)-1,1-dichlor-but-l-enu, 5,1 g methylátu sodného a 35 ml dimethylacetamidu se míchá přes noc při teplotě 25 °C , potom se smísí s 50 ml vody a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se na rotační odparce odstraní. Po destilaci surového produktu se získá 7,3 g 4-methyl-5-methoxymethyl-2-(m-trifluorfenyl)-oxazolu (teplota varu 96 až 100 °C /20 Pa).
Výroba použitého 1,l-dichlor-3-(m-trifluormethylbenzoylamido)-but-l-enu
1. Stupeň
Cl
Cl
196
Směs 615 g 1,1,1,3-tetrachlorbutanu, získaného radikálově iniciovanou addicí tetrachlormethanu na propen,
13,3 g tetrabutylamoniumbromidu a roztoku 138,2 g hydroxidu sodného ve 390 ml vody se při teplotě místnosti míchá po dobu 24 hodin. Potom se přidá 2000 ml vody, fáze se rozdělí a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Destilací surového produktu se získá směs 1,1,3-trichlor-but-l-enu a 1,1,l-trichlor-but-2-enu (492 g s oblastí teploty varu 45 až 50 °C/2 kPa).
2. Stupeň
210 g směsi 1,1,3-trichlor-but-l-enu a 1,1,l-trichlor-but-2-enu a 52 ml bezvodé kyseliny kyanovodíkové se současně za míchání nadávkuje během jedné hodiny k roztoku 38 g vody v 568 g koncentrované kyseliny sírové, zahřátému na teplotu 40 °C . Potom se v průběhu 2 hodin přidá dalších 78 ml kyseliny kyanovodíkové. Po dalších 2 hodinách reakce se přebytečná kyselina kyanovodíková oddestiluje, reakční směs se zalkalisuje pomocí 20% hydroxidu sodného a surový produkt (195 g) se oddělí extrakcí dichlormethanem .
Tento surový produkt se za míchání smísí s 950 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se pod zpětným chladičem zahřívá k varu. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí a nepatrné množství vedlejších produktů se odstraní extrakcí dichlormethanem. Vodná fáze se na rotační odparce zahustí do sucha, smísí se s polokoncentrova» · · » · · • · · 4
197 • * ·
I · ·
I · · » > · · · · · » 4 · •4 0 ným hydroxidem sodným, při čemž se hodnota pH nastaví na 9. Vyloučený amin se isoluje a destiluje. Získá se takto 156 g 3-amino-l,1-dichlor-but-l-enu s teplotou varu 45 až 50 °C (1,8 kPa).
3. Stupeň
Ke směsi 21,0 g 3-amino-l,1-dichlor-but-l-enu, 35 ml dichlormethanu a roztoku 15,9 g uhličitanu sodného ve 45 ml vody se za chlazení ledem a za silného míchaní přikape v průběhu 30 minut roztok 26,9 g m-trifluormethylbenzoylchloridu ve 25 ml dichlormethanu. Po další hodině reakce se fáze oddělí a zahuštěním organické fáze se získá 39,0 g 2,2-dichlor-3-(m-trifluormethylbenzoylamido)-but-l-enu.
Příklad 2
OBu
Směs 1,l-dichlor-4-(m-trifluormethylbenzoylamido)-but-l-enu, 4,2 g butylátu sodného a 35 ml dimethylacetamidu se za míchání zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu 100 °C . Reakční směs se zpracuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 1 . Po vakuové destilaci získaného surového produktu se získá 6,4 g 5-butoxymethyl-4-methyl-2*« ·
198 « · · ·
Í · · · 4 «··· · 9 ♦ · · · • 4 4 9
-(m-trifluormethyl)-oxazolu (rozmezí teploty varu 106 až 110 °C/20 Pa).
Příklad 3
Roztok 1,8 g 3-acetamido-l,1-dichlor-but-l-enu a 1,0 g methylátu sodného se zahřívá po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se methylalkohol oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 5 ml vody a 30 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí a destiluje se ve vakuu. Získá se takto 0,9 g 2,4-dimethyl-5-methoxymethyl-oxazolu s teplotou varu 54 °C/2 kPa .
Směs 7 g 3-(2-chlor-6-fluor-benzoylamido)-1,1-dichlor-but-l-enu, 11,7 g 4-terc.-butyl-fenolátu sodného a 100 ml N-methylpyrrolidonu se zahřívá po dobu 8 hodin za míchání na teplotu 100 °C . Potom se rozpouštědlo odstraní pomocí vakuové destilace, získaný zbytek se vyjme do vody a dichlormethanu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuové rotační odparce se zbaví rozpouštědla. Surový produkt se čistí chromatograf icky, přičemž se získá 5,1 g 2-(2-chlor-6-fluor-fenyl)-4-methyl-5-(4-terc.-butyl-fenoxymethyl)-oxazolu.
199
Příklad 5
Směs 5 g 3-benzoylamino-l,1-dichlor-but-l-enu, 36 g octanu sodného a 500 ml N-methylpyrrolidonu se zahřívá po dobu 36 hodin na teplotu 150 °C , načež se surový produkt isoluje analogicky, jako je popsáno v příkladě 4 . Vakuoovou destilací se získá 35 g 5-acetoxymethyl-4-methyl-2-fenyl-oxazolu (rozmezí teploty varu 88 až 91 °C/10 Pa) .
Příklad 6
OH mg 3-(l-benzylindazol-3-karboxamido)-1,1-dichlor-but-l-enu (40 μιηοΐ) ve 20 μΐ N-methylpyrrolidonu se pod argonovou atmosférou smísí s 80 μΐ 1 M hydroxidu sodného a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 55 °C . Potom se směs ochladí a smísí se s 0,8 ml vody a 8 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělí zahustí a získaný zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (SiO2), přičemž se získá 9,9 mg (77 %) 2-(l-benzylindazol-3-yl)-5-hydroxymethyl-4-methyl-oxazolu s teplotou tání 127 až 129 °C .
200 • f
MS (DC1/NH3): 320 (100, MH+) Rf: 0,17 (H/EE 1:1).
Příklad 7
(Pro tento příklad se vyrobí amidový mezistupeň in sítu ze sloučeniny vzorce 3a a chloridu kyseliny)
500 mg (1,847 mmol) l-benzylindazol-3-karboxychloridu, 260 mg (1,847 mmol) 3-amino-l,1-dichlor-but-l-enu a 318 mg (3,88 mmol) octanu sodného se míchá ve 4 ml N-methylpyrrolidonu pod argonovou atmosférou po dobu 5 dnu při teplotě 150 °C . Surovásměs se ochladí, smísí se s vodou a několikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií (SiO2, petrolether/ethylacetát 3:1). Isolují se dva produkty a sice 1,l-dichlor-3-(l-benzylindazol-3-karboxamido)-but-1-en (410 mg, 59 %) R^: 0,26 (H/EE 3:1) a
5-acetoxymethyl-2-(l-benzylindazol-3-yl)-4-methyloxazol (160 mg, 24 %).
MS (DC1/NH3): 362 (100, MH+)
Rf: 0,17 (H/EE 3:1).
201 • · · · • · · * 9 * 9 • · · • · · · * · «· 99
Příklad 8
100 mg (0,267 mmol) 3-(l-benzylindazol-3-karboxamido)-1,1-dichlor-but-l-enu a 29 mg methylátu sodného se v 0,5 ml N-methylpyrrolidonu míchá pod argonovou atmosférou přes noc při teplotě 100 °C . Reakční směs se potom ochladí a přímo se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, cyklohexan/ethylacetát 3:1), přičemž se získá 35,9 mg (40 %) 2-(l-benzylindazol-3-yl)-5-methoxymethyl-4-methyl-oxazolu ve formě žlutavé olej ovité kapaliny.
MS (DC1/NH3): 334 (100, MH+)
Rf: 0,67 (CH2Cl2/MeOH 100:5).
Příklad 9
730 mg (1,86 mmol) 1,l-dichlor-3-[1-(2-fluorbenzyl) -indazol-3-karboxamido] -but-l-enu a 3,75 ml (3,75 mmol) 1 N hydroxidu sodného se míchá v 7,4 ml N-methylpyrrolidonu přes noc pod argonovou atmosférou při teplotě 50 °C . Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody a vysrážený produkt se odfiltruje a usuší. Konečně se čistí • to to • *
202 to β to « • · · to to •wto · ·· · pomocí sloupcové chromatografie (SÍO2, cyklohexan/ethylacetát 2:1), přičemž se získá 375 mg (60 %) 2-[1-(2-fluor-benzyl)-indazol-3-yl]-5-hydroxymethyl-4-methyl-oxazolu ve formě bílé krystalické látky.
T.t.: 144 °C
MS (ESI-POSITIV): 338 (100, MH+)
Rf: 0,20 (H/EE 1:1).
Použitý 1,l-dichlor-3-[1-(2-fluorbenzyl)-indazol-3-karboxamido]-but-l-en se vyrobí následujícím způsobem :
400 mg (1,385 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-indazol-3-karboxylchloridu a 200 mg 3-amino-l,1-dichlor-but-l-enu v 1,5 ml tetrahydrofuranu se smísí se 120 μΐ pyridinu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí s ethylesterem kyseliny octové a vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný surový produkt 1,1-dichlor-[1(2-fluorbenzyl)-indazol-3-karboxamido]-but-l-en je podle DC dostatečně čistý, aby se mohl nechat přímo dále reagovat. Rf: 0,32 (H/EE 3:1).
Příklad 10
136 mg (0,267 mmol) 1,l-dichlor-3-[1-(2-fluorbenzyl) -indazol-3-karboxamido] -but-l-enu a 47 mg methylátu sodného se míchá přes noc v 0,6 ml N-methylpyrrolidonu pod argonovou atmosférou při teplotě 100 °C . Surová směs se
203 » r · · * · · · • · · 0 9 •· 0 0*0 ·«· • 0 · · · »· potom ochladí a čistí se přímo pomocí sloupcové chromatografie (SÍO2) , přičemž se získá 24 mg (20 %) 2-[l-(2-fluorbenzyl)-indazol-3-yl]-5-methoxymethyl-oxazolu ve formě nažloutlé krystalické látky.
T.t.: 86 až 88 °C
MS (ESI-POSITIV): 374 (65, M+Na+), 352 (100, MH+)
Rf: 0,18 (CH2Cl2/MeOH 100:1).
Příklad 11
O
136 mg (0,267 mmol) 1,l-dichlor-3-[1-(2-fluorbenzyl) -indazol-3-karboxamido] -but-l-enu a 164 mg kaliumftalimidu se míchá v 0,6 ml N-methylpyrrolidonu ůpřes noc pod argonovou atmosférou při teplotě 150 °C . Potom se N-methylpyrrolidon za vysokého vakua při teplotě 60 °C odtáhne a získaný zbytek se chromatografuje (SiO2, cyklohexan/ethylacetát 2:1), přičemž se získá 48,5 mg (36 %) 2-[l-(2-fluorbenzyl)-indazol-3-yl]-4-methyl-5-(N-ftalimidomethyl)-oxazolu ve formě žlutavé krystalické látky.
T.t.: 175 až 177 °C
MS (ESI-POSITIV): 467 (100, MH+)
Rf: 0,64 (CH2Cl2/MeOH 100:1).
204
Příklad 12
1,05 g (2,58 mmol) 1,l-dichlor-3-[1-(2-fluorbenzyl)-indazol-3-karboxamido]-pent-l-enu a 520 ml (5,20 mmol) 1 N hydroxidu sodného se míchá v 15 ml N-methylpyrrolidonu po dobu 2 dnů pod argonovou atmosférou při teplotě 50 °C .
Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody a několikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se (N-methylpyrrolidon se odtáhne za vysokého vakua) . Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát 2 : 1), přičemž se získá 470 mg (52 %) 5-ethyl-2-[1-(2-fluorbenzyl)-indazol-3-yl]-5-hydroxymethyl-oxazolu ve formě bílé krystalické látky.
T.t.: 137 až 139 °C
MS (ESI-POSITIV): 352 (100, MH+)
Rf: 0,008 (oxid hlinitý, cyklohexan/EE 2:1).
Výrobní příklady pro formu provedení IV podle předloženého vynálezu
Příklad IV/134
1-(2-kyanobenzyl)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-indazol • «
205 • ·
K suspensi 355 mg hydridu sodného (60% v parafinu) v 10 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidá roztok 2 g (7,41 mmol) 3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-indazolu v 10 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,5 g 2-kyanobenzylbromidu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 100 °C. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému toluen/ethylacetát jako elučního činidla. Získá se takto 2,1 g (73,5 % teorie) produktu ve formě olej ovité látky.
Rf (SiC>2, toluen/ethylacetát 1:1) : 0,63 .
Příklad IV/135
1-(2-kyanobenzyl)-3-(5-formy1-2-furanyl)-indazol
206
CHO
Rozpustí se 2,1 g (5,5 mmol) 1-(2-kyanobenzyl)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-indazolu ve 20 ml acetonu a přidá se 40 ml 50% kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu jedne hodiny, vlije se do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získá se takto 1,61 g (89 % teorie) produktu ve formě pevné látky. T.t. : 137 °C
Rf (Si02, toluen/ethylacetát 4:1) : 0,4 .
Příklad IV/136
1-(2-kyanobenzyl)-3-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol
Ν — N / v
OH
207 • ·
Suspenduje se 0,8 g (2,44 mmol) l-(2-kyanobenzyl)-3-(5-formyl-2-furanyl)-indazolu v 50 ml propylalkoholu a při teplotě 0 °C se pomalu přidá 0,8 g natriumborhydridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se čirý roztok vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému toluen/ethylacetát jako elučního činidla. Získá se takto 600 mg (75 % teorie) produktu ve formě krystalické látky.
T.t. : 147 °C (S1O2, toluen/ethylacetát 1:1) : 0,52 .
Příklad IV/137 l-benzyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl]-indazol
661 mg (1,54 mmol) 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-tributylstannyl-furanu (M. Yamamoto, H. Izukawa, M. Saiki, K. Yamada, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1988, 560), 431,5 mg (1,29 mmol) l-benzyl-3-jodindazolu a 90 mg (0,078 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladia ve 2,5 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 10 hodin pod argonovou atmosférou při teplotě 80 °C . Po ochlazení se reakční směs smísí s vo208 • · dou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se Po chromatografií (Si02, petrolether/ethylacetát 9:1) se získá 381,3 mg produktu ve formě viskosní olej ovité látky. Rf : 0,16 (ethylacetát/hexan 1:3).
Příklad IV/138 l-benzyl-3-(5-formylfuran-2-yl)-indazol
336 mg 0,97 mmol) l-benzyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl]-indazolu se zahřívá s několika krystaly kyseliny p-toluensulfonové v 5 ml acetonu a 0,3 ml vody po dobu 20 hodin za varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs smísí se 40 ml diethyletheru. Organická fáze se promyje malým množstvím roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek pomalu krystalísuje. Krystaly se promyjí malým množstvím diethyletheru a ve vakuu se usuší. Získá se takto 210,4 mg produktu.
Rf : 0,24 (hexan/ethylacetát 3 : 1)
t.t. : 97 až 99 °C .
Příklad IV/139
209
1-[5-(1-benzylindazol-3-yl)-furan-2-yl]-ethanol
CH,
300 ml roztoku MeLi (1,6 M v diethyletheru; 0,480 mmol) se přikape k roztoku l-benzyl-3-(5-formylfuran-2-yl)-indazolu (134,1 mg; 0,44 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu -78 °C . Po 10 minutách se reakční směs smísí s NH^Claq a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií (Si02; petrolether/ethylacetát 2:1) se získá 133 mg produktu ve formě viskosní olejovité látky.
: 0,11 (hexan/ethylacetát 3 MS (Cl, NH3) : 319 (M+H+, 100).
1)
Příklad
CH,
210 • · ·· ·
Směs 51,2 mg (0,160 mmol) 1-[5-(l-benzylindazol-3-yl)-furan-2-yl]-ethanolu a 250 mg (2,9 mmol) oxidu manganičitého ve 2 ml trichlormethanu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 12 hodinách se znovu přidá 250 mg oxidu manganičitého, po dalších 12 hodinách se směs přefiltruje přes celíte, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje (SiO2; petrolether/ethylacetát 3:1). Získá se takto 29,8 mg světle žluté pevné látky.
Rf : 0,21 (hexan/ethylacetát 3 : 1)
t.t. : 99 až 100 °C .
Příklad IV/141
3-(5-azidomethylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol
195,1 mg (0,64 mmol) l-benzyl-3-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazolu (Kuo S.-C., Yz Lee F., Teng C.-M. EP 0 667 345 Al), 252 mg (0,96 mmol) trifenylfosfinu a 60,3 mg (0,93 mmol) azidu sodného se rozpustí ve 2,5 ml dimethylformamidu, přidá se 308 mg tetrabrommethanu a výsledná reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 5 ml vody se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu
211 ·· ·
sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií (SiO2; cyklohexan/ethylacetát 2:1) se získá 206,7 mg viskosní olej ovité látky, která pomalu tuhne.
Rf : 0,63 (hexan/ethylacetát 1 : 1)
t.t. : 51 až 52 °C .
Příklad IV/142
3-(5-aminomethylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol
121,5 mg (0,369 mmol) -1-benzyl-indazolu am 102 mg
3-(5-azidomethylfuran-2-yl)(0,389 mmol) trifenylfosfinu se míchá po dobu 3,5 hodin v 1 ml tetrahydrofuranu, načež se přidá 10 μΐ vody. Po 24 hodinách se reakční směs smísí s diethyletherem a HClaq 0,3 M . Odfiltrovaná pevná látka a vodná fáze se spojí, zalkalisuje se 2 M hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se promyje malým množstvím vody a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 79,9 mg produktu ve formě žluté olej ovité látky.
212
Příklad IV/143 l-benzyl-3-(5-nitrofuran-2-yl)-indazol
800 mg (směs E+Z, 2,49 mmol) 5-nitrofuran-2-yl-feny lket on- benzylhydrazonu se rozpustí ve 35 ml dichlormethanu, přidá se 1,99 g (4,49 mmol) octanu olovičitého a 15,6 ml etherátu fluoridu boritého (50% v diethyletheru, mmol) a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs vlije na led, organická fáze se oddělí, promyje se 0,2 M hydroxidem sodným a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií se získá 140 mg produktu ve formě žluté krystalické látky.
: 0,20 (petrolether/ethylacetát 10 : 1)
t.t. : 148 až 151 °C .
Analogicky jako je popsáno v předchozích příkladech se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách IV/1, IV/2, IV/3, IV/4 a IV/5 .
• · • · ·· ·
213
Tabulka IV/1
Př. Struktur. Rf * / t.t.(°C) výtěžek - (%>
IV/144 'sí-CHj h3cz \tch’ HjC CH3 0,28(P10El) / Ol. 91
IV/145 ΟχχΥ' O,28(H3E1) / 77 98
IV/146 o ,xq>X O,64(T1E1) / Ol. 87
IV/147 kXo O,49(T4E1) / Ol. 32
IV/148 O,68(T1E1) / Ol. 58
214
Tabulka IV/1 (pokračování)
Př. Struktura Rf * /t.t. (°C) výtěžek (%)
IV/149 C, O,76(T1E1) / 146 54
IV/150 O ΟΑΗΓ o \ CHj O,63(T1E1) / 110 13
IV/151 crA o \ ch3 O,6O(T1E1) / 140 92
IV/152 /y—e .N^ '/ \ JI N °A ó 0,19(H3El) / - 17
·· · ·· • ·
215
Tabulka IV/1 (pokračování)
r · vt — Př. Struktur a Rf * /t.t. (°Cj výběžek (Vo) “
IV/153 O
.χ v Μ n 71 0X E + Z
6 \\ N X OH
IV/154 oo> 0 J OH z N O,24(T4E1) / 215 76
7 rf
0 \ CHj
IV/155 f-rfl H s— / O,62(T1E1) / 71
U ) ^r-Z 215
^rf
IV/156 T ii \ X N 'X o- H O O,58(T4E1) / 56
XX Z\ 132
ch3
216 • to · • to ·· r · · · ► · · · • to
Tabulka IV/1 (pokračování)
1 Př. Struktura Rf * 7 t.t. (°Cj výtěžek (%)
IV/157 O^X^O h3c^° O,45(T4E1) / 80 57
IV/158 —__Z OCH, o^/ o 000^ O,44(T4E1) Ol. 12
IV/159 O,39(T4E1) / Ol. 47
IV/160 F í0XvvJ O,68(T2E1) / 125 85
IV/161 '- O,63(T1E1) / 151 87
1
4 4 4
217 ·· I
4 I
4 4 • 4 4 4 4 4 4
4 ·
4 *
Tabulka IV/1 (pokračování)
Př. Struktura kf * /t.t. CC) výtěžek (%)
IV/162 Y # \ Ϊ' N—N θ n (Υ/Χγ7 O,72(T1E1) / 120 65
IV/163 0 * ♦ . N— O 0,43(T4El) / 173 85
IV/164 V γ .—Y^OH fi/} ό • 0teí. ; 80% . 87°C Rf = 0,46 (H: EE 2:1)
» · β to to toto to · · • toto ··
218 «/ o * • » · 4 ··· to· • e ··
Tabulka IV/1 (pokračování)
Př. Struktura kf*/t.t.(ůCj výtěžek (%)
IV/165 <5 -v ‘Vr Výtěžek ; 41,9 % t.t. 108°C Rf = 0,52 (Tol: EE = 12)
IV/166 „o výt» : 39,7 % t.t. 123°C Rf = 0,35 (Tol: EE)
IV/167 O /—\ MM M \H 0 CN výtěžek · 87 % <w Ol. Rf=0,4 (Tol: EE = Rl)
• · · ·
219 (
fl · · t · · c v- · » · · · • · fc • · * « · * * fc · · · • · · ·
Tabulka IV/2
Př. A4 výtěžek (%) tTtfc
IV/168 OCHa ' no2 42 126°C
IV/169 OJ cf3 53
IV/170 17
IV/171 & 10
• * »· 9 · ·
220
• · « « « 9 tt «* /4
Tabulka IV/2 (pokračování)
Př. výtěžek (%) 00
IV/172 Cl 0 19
IV/173 8
IV/174 0 o2n 11
• · · 0 • 0 0 · • · · · ·· 0
221
Př. A výtěžek (%)
IV/175 CN 7 117
IV/176 OCH- ίφΛ no2 8 84
IV/177 cf3 56 106
IV/178 tóV 22
• · » · · » · · ttt • ·
222
Tabulka IV/4
Př. Struktura výtěžek (%) t.t/C / Rf
IV/179 _ /CH3 /-N-n ° OH ó 52 146
IV/180 °2Nvx\ < /—CHO 'Ό 88 154 Rf- 0,15 (H: EE 3:1)
IV/181 ^N-N ° OH Ό 85 155 Rf - 0,39 (H: EE 1:1)
• · • · · • · · • ·
223
Tabulka IV/5
) Př. Struktura výtěžek ' t.t. Rr
IV/182 O- / O = N + ό' 88 % 183°C 0,24 (Cy:EE 2:1)
IV/183 1 N - 83 % 109°C 0,25 (H:EE 3:1)
IV/184 /--Ji \\ r n F/T^X^'CH3 Fto F 67 % 155°C 0,20 (H:EE 3:1)
• * « ·
224
Tabulka IV/5 (pokračování)
Př. Struktura výběždc / t.t. Rf
IV/185 2 r-Nx -Ap/ V /OH 5 ° 86 % 93°C 0,38 (H:EE 1:1)
IV/186 h3c^^· P % 4# čPnCpÍY N oPl P 'i 52 % 90°C 0,40 (H:EE 3:1)
IV/187 v' F yÝ N ^ο'ι] ) ’ P 19 % ~95°C 0,32 (H:EE 3:1)
• · · ·» • · · · · · ♦>
φ ΦΦΦ φ φ · φ • ·
225 φφφφ · • · φ φ · ·
Tabulka IV/5 (pokračování)
s Př. Struktura výtěžek : t.t. Rf
IV/188 Y 21 % 0,16
..--A X N ÍK 109°C (H:EE 3:1)
V HO
L
F Y
IV/189 Y y 58 % 0,11
N O- 150°C (H:EE 3:1)
n HO
A ch3
IV/190 A, yy 27 % 0,51
o F-pF F Ά Λ N py 72°C (H:EE 1:1)
IV/191 F fX Ά. yy 34 % 0,52
F|| F A Y N py '<3 171°C (H:EE 1:1)
226 « · 99 9 9 9
9 9 9 · · · • »· 9 · · · · • ···· · 9 9 999 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 · · « 9 9 « · · · ·
Tabulka IV/5 (pokračování)
Př. Struktura výtěžek / t.t., Rf
IV/192 F 89 % 130°C 0,55 (H:EE 1:1)
IV/193 F rN' 00 V VO -100 % 0,38 (H:EE 1:1)
IV/194 iV OH F 67 % 0,37 (H:EE 1:1)
227 fc · « · « «
Tabulka IV/5 (pokračování)
Př. Struktura 1 / výtěžek t.t. Rf
IV/195 <-Nx OH Γ Ν p 1 I F F—F F 93 % 111°C 0,35 (H:EE 1:1)
IV/196 °V + N-0 Ό c° 66 % 175°C 0,45 (H:EE 1:1)
IV/197 i N-O jMjl \\ | N 'XJ 93 % · 181°C 0,55 (H:EE 1:1)
• · • 9 · ·
228 • · ·
Tabulka IV/5 (pokračování)
Př. Struktura . _ : / výtěžek t.t. Rf
IV/198 N-O '0 57 % 150°C 0,33 (H:EE 1:1)
IV/199 Q Q ~ OK 79 % 0,16 (Cy:EE 1:1)
IV/200 F O r-Nx ''ó °J 89 % 126°C 0,16 (H:EE 3:1)
229
Tabulka IV/5 (pokračování)
Př. Struktura výtěžek ' t.t.' Rf
IV/201 F ď 89 % 131°C 0,61 (H:EE 1:1)
IV/202 O = N Q rr 00/ \\ OH N 76 % 152°C 0,39 (H:EE 1:1)
IV/203 NH2 \ N o^0 ) Ό 45 % 158°C 0,14 (H:EE 1:1)
* EE = ethylacetát H = hexan P = petrolether T = toluen.
230 • ·

Claims (43)

1. Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce I-I ve kterém
R1 značí pětičlenný aromatický heterocyklus s jedním heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou, alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomy halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hyulroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR4 , přičemž
R4 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu
231 • · · s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce
-Sír5r6r7 , přičemž
R^, r6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce
O -1
-( I _^°-(CH2)b1-CH3 'J nebo -S(O)clNR9R10
O-(CH2)a/ O-{CH2)b1,CH3 N
UK přičemž bl a bl’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1,
2 nebo 3 , al značí číslo 1, 2 nebo 3,
R8 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cl značí číslo 1 nebo 2 a r9 a r10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenun, nebo
232 • · • · arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu , nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo
R9 a rF® tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který popřípadě může obsahovat další kyslíkový atom nebo zbytek NR11 , přičemž rH značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem,
R2 a R2 tvoří za zahrnutí dvojné vazby pětičlenný aromatický heterocyklus s heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem • ·
233 halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce -S(O)cf,NR9 R-^θ , pčičemž cl’, R^ a R1® mají význam uvedený výše pro cl, R^ a R^® a jsou s nimi stejné nebo různé a
A1 pětičlenný až šestičlenný aromatický nebo nasycený he terocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnuj ící síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný merkaptylovou skupinou, hydroxyskuzpinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkyl thio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce -(CO)-NR^2R^3 , přičemž dl značí číslo 0 nebo 1 a
234
R.F2 a Rl2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a jejich isomerních formy, soli a N-oxidy.
2. Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I-I ve kterém
R2 značí furylovou, pyrrolylovou, thienylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR4 , přičemž
R4 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce
235
O—i _/ Π γ ' ' nebo ° ~ N' 8 2 31 OR3 pncemz al značí číslo 1, 2 nebo 3 a
R° značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
R2 a R3 tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a
A1 značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, furylovou, tetrahydrofuranylovou, pyrazinylovou, morfolinylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo
236 alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou ácylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce -(CO)m-Nr12R13 , přičemž dl značí číslo 0 nebo 1 a rI·2 a R^3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo ácylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
3. Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I-I ve kterém
R·1· značí furylovou, pyrrylovou, thienylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou ácylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substi237 tuována hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce nebo
O - (CHi
N.
2'a1
OR přičemž al značí číslo 1 nebo 2 a
R8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R2 a R3 tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy a značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, tetrahydro·· ··
238 furanylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, furylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě 'až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce - (CO) , přičemž dl značí číslo 0 nebo 1 a r!2 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
4. Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I-I ve kterém
Rl značí furylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná formylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
CH2OH nebo • · ·♦ · ·· ·« ··· · · · ···* • · » ···· · · · · • ···· · · · ···· · ·*· ··· • · · · · · · ··· · ·· · ·· ··
R2 a R3 tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový kruh, popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, atomem fluoru nebo nitroskupinou a
A1 značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, tetrahydrofuranylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, furylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem chloru nebo bromu, methoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo karboxyskupinou, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
5. Způsob výroby heterocyklylmethyl-substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I-I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se [Al] nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce I-II ve kterém maj í
R
R1, R2 a R3 výše uvedený význam, • · • · • ·
240 se sloučeninami obecného vzorce I-III
D1-CH2-A1 (I-III), ve kterém má výše uvedený význam a značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, nebo se [Bl] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I-IV ch2-a
R'
N.
(WV)
1 9 Q ve kterém maj í A , R a R výše uvedeny význam a
L1 značí zbytek vzorce -SnR^^R-I^RF^ nebo ZnR47, atom jodu nebo triflátovou skupinu, přičemž
R-I4, F.l2 a r!6 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a značí atom halogenu,
241 se sloučeninami obecného vzorce I-V
R1-!'1 (I-V), ve kterém má R1 výše uvedený význam a v případě, že L1 = SnR14R'L^R1^ nebo ZnR17 , potom značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu a v případě, že = atom jodu nebo triflátovou skupinu, potom značí zbytek vzorce SnR24 , ZnR-*-7 nebo
BrISr^9, přičemž
R1^ ,R±J , R-1-0 a R nají význam uvedený výše pro R^4, R^J rI^ a R^7 a jsou s nimi stejné nebo různé a
R-*-8 a R19 jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, a v případě zbytků -S (0) C-^NR9R^° a -S(O)C-^,NR9 R70 , když se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce I-I , tak se nejprve nechá reagovat s thionylchloridem • 9 • 9 1 111 9 1 9 9
242 : :.:..: ::.:.. ·..: ·..:
a potom se zavede aminokomponenta,
12 3 a popřípadě se substituenty, uváděné pod R±, R^, RJ a/nebo A^ , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
6. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-I podle nároku 1 .
7. Farmaceutické přípravky, obsahující kombinaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I-I podle nároku 1 a alespoň jednoho organického nitrátu nebo NO-donoru.
8. Farmaceutické přípravky, obsahující kombinaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I-I podle nároku 1 a sloučenin, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP).
9. Použití sloučenin obecného vzorce I-I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
10. Použití sloučenin obecného vzorce I-I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro profylaxi a ošetření důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a traumata po poškození mozku.
11. 1-Heterocyklylmethyl-substituované pyrazoly obecného vzorce II-I ·· · • · ve kterém
R2® značí šestičlenný aromatický heterocyklus s až 3 dusíkovými atomy, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou a/nebo skupinou vzorce
-NR23R24 , přičemž
R23 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou • · • · * · • · * *
244 nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo
R23 a R24 společně s dusíkovým atomem tvoří tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo parcielně nenasycený heterocyklus, který dodatečně může obsahovat atom kyslíku nebo síry nebo 9 S v . v zbytek vzorce -NR , pncemz
R23 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou atomem halogenu, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem -OR2^ , přičemž
9 fý
R ° značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -SíR22R28r29 , přičemž
97 9 R 9 Q
R , R a R jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaný zbytkem vzorce • · · • · ,θ(οκ2νεΗ3
O(CH2)b2.-CH3 ''OR30
-5(0)^3^32 nebo přičemž b2 a b2’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1,
2 nebo 3 , a2 značí číslo 1, 2 nebo 3 , značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, c2 značí číslo 1 nebo 2 a
R34 a R32 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná halogenem, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná halogenem, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo
R31 a R32 tvoří společně s dusíkovým atomem pěti• fc
246 • fc členný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který popřípadě může obsahovat další* kyslíkový atom nebo zbytek -NR , přičemž
R23 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce fc fc · · nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem,
R21 a R22 tvoří za zahrnutí dvojné vazby pětičlenný aromatický heterocyklus s heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou ácylovou, alkylthio- , alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou ácylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, • ·
247 ··· ·· · · ·· • · · • · · * · nebo jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce
-S(O)c2’NR31 R32 , pčičemž c2’, R31 a R32 mají α-i ao význam uvedený výše pro c2, R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
A2 značí fenylovou skupinu nebo pětičlenný až šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce - (CO) ^NR^R33 , přičemž d2 značí číslo 0 nebo 1 a
R34 a R33 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy, soli a N-oxidy.
248
12. l-Heterocyklylmethyl-substituované pyrazoly poďle nároku 11 obecného vzorce II-I , ve kterém
O Π
Rzu značí zbytky vzorců které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě sub stituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azi doskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylo23 24 vou skupinou a/nebo skupinou vzorce -NR R přičemž
R23 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou acylovou sku pinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovým atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo tvoří společně s dusíkovým atomem morfoli249 • « nový kruh nebo zbytek vzorce
-CH, a/nebo jsou substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, fluorem, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
O A zbytkem vzorce OR , přičemž r26 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce zO(CH2)02-CH3 \
O —CH,
O-(CHJ
O(CH2)b7-CH3 neb° N\or30 přičemž b2 a b2’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 , a2 značí číslo 1, 2 nebo 3 a
R3b značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
250
R21 a R22 tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a k značí fenylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou, furylovou, tetrahydrofuranylovou, morfolinylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce • ·· · • · · ·
251 • · · · · · ···· · · · ···
-(CO)^2NR34R3^ , přičemž d2 značí číslo 0 nebo 1 a
R34 a R35 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
13. l-Heterocyklylmethyl-substituované pyrazoly podle nároku 11 obecného vzorce II-I , ve kterém
9 0
R značí zbytky vzorců přičemž kruhové systémy jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, methylaminoskupinou, aminoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, azidoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou,
252 přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo popřípadě zbytkem vzorce
-N N—CH,
H
-n-ch:-ch2-oh nebo o—c2h5 o—c2h5 a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy a
A značí fenylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou, furylovou, tetrahydrofuranylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupi253 nou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce - (CO) , přičemž d2 značí číslo 0 nebo 1 a
R34 a R33 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli a jejich N-oxidy.
14. l-Heterocyklylmethyl-substituované pyrazoly podle nároku 11 obecného vzorce II-I , ve kterém
2Ω
R značí zbytky vzorců přičemž uvedené heterocyklické kruhové systémy jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované • fc ·
254 ··· · 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4 · · · 4 4 4 · • ···· · · · ···· · ··· ··· • 4 4 · · · ·
444 4 44 4 44 44 methylovou skupinou, atomem fluoru, formylovou skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, methylaminoskupinou, atomem chloru nebo zbytkem vzorce
O—C2Hs
-NH-(CH2)2-OH,
-ch2oh, nebo oc2h5
R21 a R22 tvoří za zahrnutí dvojné vazby společně fenylový kruh a
A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo kyanoskupinou, a jejich isomerní formy, soli a N-oxidy.
15. Způsob výroby l-heterocyklylmethyl-substituovaných pyrazolů obecného vzorce II-I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se [A2] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-II
H • fl · ··
255 • · • · · · · ve kterém mají R20, R21 a R22 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce II-III d2-ch2-a2 (II-III), ve kterém má A2 výše uvedený význam a
D2 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, nebo se [B2] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-IV ch2-a
N (II-IV) ve kterém maj í A2, R2^ a R22 výše uvedený význam a
L2 značí zbytek vzorce -SnR3^R32R3® nebo ZnR3^, atom jodu nebo triflátovou skupinu, přičemž r36, r37 a r38 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a • to
256 • · ·· · ·· • · · ··· ···· ··· · ··· · · · · • ···· ·· · ···· · *«· ··· • to · · · to · ··· · ·« · toe ··
R3^ značí atom halogenu, se sloučeninami obecného vzorce II-V r20-t2 (ii-v), ve kterém má R2® výše uvedený význam a v případě, že L2 = SnR^^R^-^R^-^ nebo ZnR2® , potom
T2 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu a v případě, že L2 = atom jodu nebo triflátovou skupinu, potom
T2 značí zbytek vzorce SnR3^ R32 R3® , ZnR3^ nebo BR40r41, přičemž r36 p37 p38 a p39 maj £ význam uvedený výše pro
R3^, R32, R3® a R3^ a jsou s nimi stejné nebo různé a
R4® a R43 jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, a v případě zbytků -S (O)C2NR3'*'R32 a -S (0) c2»NR3^ R32 , když
257 ·»· .··· · »’ ’ • «··· · » ····· » ··· ··» • · .·♦ * · ·. » .« · ·· ·· se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce II-I , tak se nejprve nechá reagovat s thionylchloridém a potom se zavede aminokomponenta,
20 21 22 a popřípadě se substituenty, uváděné pod R , R , R a/nebo A2 , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
16. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce II-I podle nároku 11 .
17. Farmaceutické přípravky, obsahující kombinaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce II-I podle nároku 11 a alespoň jednoho organického nitrátu nebo NO-donoru.
18. Farmaceutické přípravky, obsahující kombinaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce II-I podle nároku 11 a sloučenin, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP).
19. Použití sloučenin obecného vzorce II-I podle nároku 11 pro výrobu léčiv pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
20. Použití sloučenin obecného vzorce II-I podle nároku 11 pro výrobu léčiv pro profylaxi a ošetřeni důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a traumata po poškození mozku.
21. 3-Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce III-I ve kterém
R42 značí nasycený šestičlenný heterocyklus s až dvěma heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo pětičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus se dvěma až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být vázány také přes dusíkový atom a které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR4^ , přičemž
R43 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -SiR46R47R48 , přičemž
259 r46 f r47 a r48 jsou stejné nebo různé a- značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo mohou být substituované zbytky vzorců .! I • · to • · ♦ · Λ • ♦ ♦ to* to • toto
O-ch2
-X I
O-CH—(CH2)a3 ,
O(CH2)b3-CH3
O(CH2)b3.-CH3
N.
OR nebo -S(O)c3NR3OR51 , přičemž a3, b3 a b3’ značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 , r49 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, c3 značí číslo 1 nebo 2 a
R50 a R51 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná halogenem, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná halogenem, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými .1 ϊ β ♦ ·
260 • · · *
·.» X «0 · atomy, nebo
R50 a R51 tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku nebo zbytek -NR , přičemž
R32 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy mohou být popřípadě substituované atomem halogenu,
R43 a R44 tvoří za zahrnutí dvojné vazby pětičlenný aromatický heterocyklus s jedním heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy,
261
0 0» · β · ♦
Ι· 0 0 · · · ·
0 0 0 0 0 0 · 0 · ·β· • · « · · « . 0 · ♦ « * a/nebo jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce -S(0)c32-NR50 R^1 , přičemž c3’, R^Q a R51 mají význam uvedený výše pro c32, R$0 a R3^ a jsou s nimi stejné nebo různé a
A3 značí pětičlenný až šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce - (CO)^-NR^R^ t přičemž d3 značí číslo 0 nebo 1 a
R^3 a R^4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy,
262 a jejich isomerní formy a soli.
22. 3-Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce III-I podle nároku 21 , ve kterém
R42 značí imidazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou,
1,2,3-triazolylovou, pyrazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, isoxazolylovou, isothiazolylovou, pyranylovou nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR4^ , přičemž
R4^ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -SiR46R47R48 , přičemž
R4^, R47 a R48 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, • r
263 * · · a/nebo mohou být substituované zbytky vzorců
O -CH—(CH,) nebo
OR' přičemž a3 značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a
R49 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
R43 a R44 tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a a
A značí tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, thienylovou, fenylovou, morfolinylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které
264 jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituovány skupinou vzorce -(CO)^3-NR22R$4 , přičemž d3 značí číslo 0 nebo 1 a
R22 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli.
23. 3-Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce III-I podle nároku 21 , ve kterém
R42 značí imidazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou nebo thiazolylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou
265 skupinou, fenylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -O-CO-CH^ a/nebo mohou být substituované zbytky vzorců
CH nebo II °-CH-(CH2)m n.
OR
R43 přičemž a3 značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R4^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nou
R44 tvoří za zahrnutí dvojné vazby furylový, thienylový nebo fenylový kruh, které jsou popřípadě až dvakrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo přímou ne266
9 9 ·· * ·· • · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9 99 9 99 bo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy a
O
A značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, fenylovou, pyrimidylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituovány skupinou vzorce - (CO) d^-NR33!!34 , přičemž d3 značí číslo 0 nebo 1 a
R33 a R34 jsou stejné nebo různé a- značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli.
267 • « · •··· « · ft · · · • · · · • · · · · ·
9 9 ·· · 9
24. 3-Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolů obecného vzorce III-I podle nároku 21 , ve kterém
R42 značí imidazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou nebo thiazolylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované ethoxykarbonylovou skupinou, fenylovou skupinou, methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, přičemž alkylové zbytky mohou být samy substituované hydroxyskupinou, atomem chloru, ethoxykarbonylovou skupinou, oxykarbonylmethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
R43 a R44 značí za zahrnutí dvojné vazby fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná nitroskupinou a a
A značí fenylovou skupinu, fluorem substituovanou fenylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu, a jejich isomerní formy a soli.
25. Způsob výroby 3-heterocyklylmethyl-substituovaných derivátů pyrazolů obecného vzorce III-I podle nároku 21 , vyznačující se tím, že se [A3] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-II
H
I (ΙΙΙ-Π), • ·
268 ve se kterém maj í R42, R43 sloučeninami obecného d3-ch2-a3 a R44 výše uvedený význam, vzorce III-III (III-III), ve kterém má A3 výše uvedený význam a
D3 značí triflátovou skupinu nebo atom halogen, výhodně bromu, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, nebo se [B3] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-IV (ΙΠ-IV), ve kterém maj í A3, R43 a R44 výše uvedený význam a
L3 značí zbytek vzorce -SnR55R56R57 nebo ZnR58, atom jodu nebo triflátovou skupinu, přičemž
R55, R5^ a R57 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
269 • ··· » · · · • « ···· · · · · ···» · · · »··· · ··· ··· značí atom halogenu, se sloučeninami obecného vzorce III-V
R43-T3 (III-V), ve kterém má R42 výše uvedený význam a v případě, že L3 = SnR33R^^R^7 nebo ZnR38 , potom
T3 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu a v případě, že L3 = atom jodu nebo bromu nebo triflátovou skupinu, potom
T3 značí zbytek vzorce SnR33 R3^ R37 , ZnR38 nebo Br59r60, přičemž
Rjj rjo ,RJ/ a R mají význam uvedený výše pro r55, r56, r57 a r58 a jsou s nimi stejné nebo různé a
R3^ a r60 jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, nebo se
270 [C3] v případě R
COOR61 ’ ve kterém
R^1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, sloučeniny obecného vzorce III-VI r4\ r43
N X (111^ ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, nechají reagovat s diazosloučeninami obecného vzorce III-VII
OR (III-VII), n2 o ve kterém r62 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, za přítomnosti solí mědi nebo rhodia na sloučeniny obecného vzorce IlI-Ia
271 • · · • 4'
COOR (ΠΙ-Ia), ve kterém maj í A3, R43, R44 a R^2 výše uvedený význam, nebo se [D3 v případě R
42 _ sloučeniny obecného vzorce III-VIII
CO-CI (III-VIII), ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, buď přímo převedou reakcí se sloučeninou vzorce III-IX (III-IX)
272 • · • · · v systému NaOCO-CH^/N-methylpyrrolidin ana sloučeniny obecného vzorce III-Ib ve kterém maj í (IlI-Ib), a A~ výše uvedený význam a potom odštěpí se působením hydroxidu acetylová skupina, draselného v methylalkoholu nebo se nejprve reakcí sloučenin obecného vzorce III-VII se sloučeninou vzorce III-IX vyrobí sloučeniny obecného vzorce III-X (III-X), ve kterém mají R42 , R44 a A2 výše uvedený význam, a v dalším kroku se působením hydroxidu draselného vyrobí hydroxymethylsloučeniny a popřípadě se alkylací pomocí obvyklých metod převedou na
273 ·· · odpovídající alkoxysloučeniny, nebo se [E3] sloučeniny obecného vzorce III-XI (III-XI), ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, vyrobí reakcí sloučeniny vzorce III-XII na sloučeniny obecného vzorce III-XIII (IÍI-XIII), ve kterém maj í A*
R43 a R44 výše uvedený význam, • * • ·
274 a tyto se potom nechají reagovat ve smyslu retro-Diels-Adlerovy reakce (viz J. Org. Chem. 1988, 58, 3387-90), nebo se [F3] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-XIV (III-XIV), ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III-XV
Br-CH2-CO-R63 (III-XV) ve kterém
R^3 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce III-Ic
O (ΠΙ-Ic),
275 ve kterém mají A3, R43, R44 a R63 výše uvedený význam, a v případě esteru (R^3 = C02- (C-L-C4-alkyl)) se provede redukce pomocí obvyklých metod na odpovídající hydroxymethylsloučeniny, nebo se [G3] v případě R42 =
CH2-OH estery karboxylových kyselin obecného vzorce III-XVI (III-XVI), ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, převedou nejprve s hydrazinhydrátem na sloučeniny obecného vzorce III-XVII (III-XVII), • · • · • · · · · ·
276 ve kterém mají A2, R42 a R44 výše uvedený význam, a v dalším kroku se reakcí se sloučeninou vzorce III-XVIII
C1-CO-CH2-C1 (III-XVIII) vyrobí sloučeniny obecného vzorce III-XIX (III-XIX), ve kterém mají A2, R42 a R44 výše uvedený význam, načež se za působení fosforoxytrichloridu provede cyklisace na sloučeniny obecného vzorce III-Id (ΠΙ-Id), ve kterém mají A2, R42 a R44 výše uvedený význam, a jak již bylo výše popsáno, vyrobí se přes stupeň odpovídajících -CH2-0-C0-CH3-substítuovaných sloučenin -CH2-OH- substituované sloučeniny, nebo se • ·
277 [H3] v případě, že
R42 = zbytek vzorce ve kterém
R^4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a r65 má rozsah významů, uváděných výše pro podsubstituen42 ty heterocyklického zbytku R , nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-XX (III-XX) ve kterem maji A , význam,
R43, R44, R^4 a r63 výše uvedený v systému PPhj/J2 za přítomnosti base, výhodně s triethylaminem , nebo se
O[13] v případě, že R43 = skupina vzorce —
-CH.
O-CH-(CH,)
2'a3
278 • 4 · ve kterém má a3 výše uvedený význam, převedou sloučeniny obecného vzorce III-XXI (III-XXI) ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam a r66 má význam uvedený výše pro R^4 a je s ním stejný nebo různý, buď nejprve redukcí pomocí obvyklých metod na sloučeniny obecného vzorce III-XXII (III-XXII) ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, a potom se oxidací vyrobí sloučeniny obecného vzorce III-XXIII
279 (III-XXIII) ve kterém mají A3, R43 a R44 výše uvedený význam, nebo se převedou přímo sloučeniny obecného vzorce III-XXI redukcí na sloučeniny obecného vzorce III-XXIII a potom se nechají reagovat podle klasických metod s 1,2- nebo 1,3-dihydroxysloučeninami, nebo se
Δ. 2 [J3 v případě, že RHZ^ = zbytek vzorce
0-N ve kterém
R° má význam uvedený výše pro RDD a je s ním stejný nebo různý, buď nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III-XXIV (III-XXIV)
280
4 4 ·· · ·· *·
444 444 4 4 4 ·
444 4 444 4 44 4
4 4444 4 4 4 4444 4 ·»· 444
4 4··· · ·
4·· · 44 · ·· ·· ve kterém maj í R43 a R44 výše uvedený význam,
Q značí vodíkový atom nebo zbytek -CI^-A a r68 značí atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, váhodně atom chloru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, se sloučeninami obecného vzorce III-XXV ve kterém má r67
R
N—OH nh2 výše uvedený význam, (III-XXV) popřípadě za přítomnosti base a v případě Q = H se potom nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce
A3-CH2-Br (III-XXVI), α
ve kterém má A výše uvedený význam, nebo se nechají reagovat popřípadě za přítomnosti base sloučeniny obecného vzorce III-XXVII (III-XXVII) ve kterém maj í A' ,43 výše uvedený význam, ·· ♦
281 se sloučeninami obecného vzorce III-XXVIII
R67’-CO-R68’ (II-XVIII), ve kterém
A *7 ’ A 7
R°' má význam uvedený pro R°' a je s ním stejný nebo různý a
AR’ AR
RDO má význam uvedený pro R°° a je s ním stejný nebo různý, a v případě zbytků -S (0) c2NR39R51· a -S(O)c2»NR39 R51 , když se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce III-I , tak se nejdříve provede reakce s thionylchloridem a potom s aminokompoentou, a popřípadě se substituenty, uváděné pod R42, R43 , R44 a a/nebo A , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
26. Způsob výroby oxazolylových sloučenin obecného vzorce III-XXIX (III-XXIX)
X a Y jsou stejné nebo různé a značí popřípadě substituovave kterém • ·
282 né alifatické, cykloalifatické, aralifatické, aromatické a heterocyklické zbytky, zahrnující nasycené, nenasycené nebo aromatické heteromonocyklické nebo heteropolycyklické zbytky, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu nebo vodíkový atom, přičemž aromatické a heterocyklické zbytky mohou být substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny zahrnující atom halogenu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, acylaminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, jakož i heterocyklylovou a fenylovou skupinu, které mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující aminoskupinu, merkaptylovou skupinu, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkyloxyacylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, nit: i
283 roskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, azidoskupinu, atom halogenu, fenylovou skupinu nebo popřípadě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, acylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu, přičemž alifatické, cykloalifatické a aralifatické zbytky mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu, substituovanou aminoskupinu, acylaminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu a
Z je zvolené ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, popřípadě alkylsubstituovanou a/nebo halogensubstituovanou arylalkoxyskupinu, popřípadě alkylsubstituovanou a/nebo halogensubstituovanou aryloxyskupinu, aroyloxyskupinu, acyloxyskupinu, alkylthioskupinu, popřípadě alkylsubstituovanou a/nebo halogensubstituovanou arylthioskupinu, diacylimidoIII-XXX skupinu nebo skupinu vzorce
X ve kterém maj í Y a X výše (III-XXX) uvedený význam, vyznačuj ící t í m , že se nechaj í reagovat
284 • 0 00 · 0 * amidy obecného vzorce III-XXXI (III-XXXI) ve kterém mají Y a X výše uvedený význam a Hal značí atom chloru nebo bromu, se sloučeninami vzorce Ml+Z- nebo M2 (Z )2 , přičemž Ml je alkalický kov , M2 je kov alkalické zeminy a Z má výše uvedený význam.
27. Způsob podle nároku 26 ve kterých značí X ve výše skupinu vzorce pro výrobu oxazolylsloučenin, uvedeném vzorci III-XXIX ve kterém maj í R43, R44 a A3 výše uvedený význam a
Y značí alkylovou skupinu nebo popřípadě alkylsubstituovanou nebo halogensubstituovanou fenylovou skupinu .
28. Způsob podle nároku 26 nebo 27 , vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 20 °C až 200 °C .
• · • ·
285 • ·
9 · · ♦ » · · * • « · · · · • · • ·
29. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce III-I podle nároku 21 .
30. Farmaceutické přípravky, obsahující kombinaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce III-I podle nároku 21 a alespoň jednoho organického nitrátu nebo NO-donorů.
31. Farmaceutické přípravky, obsahující kombinaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce III-I podle nároku 21 a sloučenin, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP).
32. Použití sloučenin obecného vzorce III-I podle nároku 21 pro výrobu léčiv pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
33. Použití sloučenin obecného vzorce III-I podle nároku 21 pro výrobu léčiv pro profylaxi a ošetření důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a traumata po poškození mozku.
34. l-Benzyl-3-(substituobaný heteroaryl)-kondensované deriváty pyrazolu obecného vzorce IV-I
CH2-A4
N (IV-I) to · · • · · ·
286 ·» *
4 · · to · to · • · « · · · • •to ve kterém
A4 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, azidoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, r69 značí zbytek vzorce přičemž
R22 značí zbytek vzorce -CHCOHj-CH^ , přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je jednou až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou nebo
287 • ·.
zbytkem vzorce
-OR přičemž značí přímou skupinu s až pinu nebo rozvětvenou acylovou
5 uhlíkovými atomy nebo sku— 74R75R76
-H2C ^78 nebo -CH2Or79 , přičemž
R74, R73 a r76 jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se
6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R78 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a
R7^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlí kovými at omy, nebo značí skupinu vzorce
N-OR °-(°η2)34
O-(CH2)b4-CH3 —< nebo -S(0)c4NRa2Rg3
O-(CH2)m, -CH3 • ♦
288 ·«· ··· • · • · · · přičemž
R80 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R8^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a4 značí číslo 1, 2 nebo 3 , b4 a b4’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 , c4 značí číslo 1 nebo 2 a o o o a
ROZ, a ROJ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinus až 10 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná halogenem, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo
289 • fr φ ·· • · φ φ · * φ • · φ · « φ φφ • · φ φ φ · · φφφ • φ
R82 a R83 tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat popřípadě další kyslíkový atom nebo zbytek
-NR , přičemž
R84 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce r70 nebo značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem, nebo
R' značí skupinu vzorce -Cí^-OR , přičemž
R83 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a a R tvoří společně skupinu vzorce
290 fcfc ·· > · · * ► · · · • · · · · · • fl • fc · fc nebo —f—R86 přičemž r86 značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce
-S(O)c4,NR82’R83’, přičemž c4’, R82’ a R83’ mají významy uvedené výše pro c4, R° a ROJ a jsou s nimi stejné nebo různé, a jejich isomerní formy a soli, s tím opatřením, že R v případě fenylového kruhu a v poloze, sousedící přímo s heteroatomem, může pouze tehdy značit skupinu vzorce -CH2~OROJ , když A značí buď fenylovou skupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo je alespoň dvakrát suhstituovaná výše uvedenými zbytky, nebo. R°° značí nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu vzorce -S(O)c4NR82 R83
35. l-Benzyl-3-(substituobaný heteroaryl)-kondensované deriváty pyrazolu podle nároku 34 obecného vzorce IV-I ,
291 ve kterém
A4 značí fenylovou skupinu, která je popříadě až třikrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, azidoskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, r69 značí zbytek vzorce přičemž
7 7
R' značí zbytek vzorce -CH(OH)-CH3 , přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, která je jednou až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou nebo zbytkem -OR , přičemž
7 α
R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo • · • · · • · · · • · · · · · ·
292 »· » · « • i > toto
R72 skupinu -Si(CHj)2C(CH2)β , O
-h2c pricemz
ZA ,7 8 nebo -CH2-OR značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu vzorce
N-OR nebo
O — (CH,)
2'a4 pncemz značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a a4 značí číslo 1 nebo 2 , nebo
293
R72 značí skupinu vzorce -CH2-OR®3, přičemž r85 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a
R70 a R71 tvoří společně skupinu vzorce nebo
R86 přičemž
Q Ζζ
R°° značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli, s tím opatřením, že R v případě fenylového kruhu a v poloze, sousedící přímo s heteroatomem, může pouze tehdy značit skupinu vzorce -CH2~OR , když A značí buď fenylovou skupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou
294 skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo je alespoň dvakrát suhstituovaná výše uvedenými zbytky, nebo R° značí nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
36. l-Benzyl-3-(substituobaný heteroaryl)-kondensované deriváty pyrazolu podle nároku 34 obecného vzorce IV-I , ve kterém
A4 značí fenylovou skupinu, která je popříadě až třikrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, azidoskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy,
RČ*9 značí zbytek vzorce přičemž
R72 značí zbytek vzorce -CH(OH)-.CH3 , přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, která je jednou až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo přímou
295 • · · • ft nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je substituovaná amino73 skupinou, azidoskupinou nebo zbytkem -OR přičemž
R72 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -Si(CH^)2^(ΟΗβ)j ,
O nebo -CH2-OR79 ,
R přičemž
R7^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R79 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo
R72 značí skupinu vzorce °-(CH2)a<
přičemž
Q β
Rou značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
296
R81 značí vodíkový skupinu a atom nebo methylovou a4 značí číslo 1 nebo 2 , nebo r72 je ce stejný nebo různý -CH2-OR83, přičemž a značí skupinu vzor- R85 značí vodíkový atom nebo methylovou
skupinu a ΐΥθ a R^l tvoří společně skupinu vzorce přičemž r86 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli, s tím opatřením, že R22 v případě fenylového kruhu a v poloze, sousedící přímo s heteroatomem, může pouze tehdy
Q C A značit skupinu vzorce -CH2-OR0 , když A* značí buď fenylovou skupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou • ·
297 skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo je alespoň dvakrát o fí suhstituovaná výše uvedenými zbytky, nebo R° značí nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
37. l-Benzyl-3-(substituobaný heteroaryl)-kondensované deriváty pyrazolu podle nároku 34 obecného vzorce IV-I , ve kterém
A4 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovovu skupinou nebo trifluormethoxyskupinou a
Η7θ a R71 tvoří společně za zahrnutí dvojné vazby fenylový kruh, který je popřípadě substituovaný nitroskupinou, atomem fluoru, aminoskupinou nebo methoxyskupinou,
Ύ2 v z v s tím opatřením, že R' v případě fenylového kruhu a v poloze, sousedící přímo s heteroatomem, může pouze tehdy
O C A značit skupinu vzorce -CH2OROJ , když A značí buď fenylovou skupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo je alespoň dvakrát o ZS suhstituovaná výše uvedenými zbytky, nebo R°° značí nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
38. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV-I podle nároku 34 , vyznačuj ící t í m , že se
298 [A4] sloučeniny obecného vzorce IV-II h2n-nh-ch2-a4 (IV-II) ve které má A4 výše uvedený význam, převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce IV-III (IV-III) ve kterém mají R69, R70 a R71 výše uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce IV-IV (IV-IV) ve kterém mají A4, R^9, R7® a R71 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti kyseliny, a potom se oxidují a cyklisují pomocí systému octan olovičitý/BF^ x ether, nebo se [B4] sloučeniny obecného vzorce IV-V
299
Η (IV-V) ve kterém mají R^9 , R7® a R71 mají výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV-VI
D4-CH2-A4 (IV-VI), ve kterém má A4 výše uvedený význam a
D4 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo se [C4] sloučeniny obecného vzorce IV-VII
R
CH,-A4
I
N.
N (IV-VII) ve kterém maj í A4, R70 a R71 výše uvedený význam a
L4 značí zbytek vzorce -SnR87R88, ZnR9Q, atom jodu nebo triflátovou skupinu, přičemž • · · • · · · · • ·
300 • · ·· • · ·
R87, r88 a ^89 jSou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R9® značí atom halogenu, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV-VIII
R69-T4 (IV-VIII), ve kterém má R^9 výše uvedený význam a v případě L4=SnR87R88R89 nebo ZnR90
T4 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu a v případě L4=jod nebo triflát
T4 značí zbytek vzorce SnR87 R88 R89 , ZnR9® nebo
BR91R92 , přičemž
R87 , R88 , R89 a R9® mají význam uvedený výše pro R87, R88, R89 a R9® a jsou s nimi stejné nebo různé a
R9-*- a R92 jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh,
301 • · · · · v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, nebo se [D4] v případě, že R22 značí alkjylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, sloučeniny obecného vzorce IV-Ia (IV-Ia) ve kterém maj í výše uvedený význam, nejprve převedou Vittigovou reakcí v systému (CgH^)3P+-CH2 na sloučeniny obecného vzorce IV-IX ve kterém maj í a potom se pomocí oxidu osmičelého zavedou hydroxyfunkce,
302
AQ 7Π 71 a popřípadě se substituenty, uváděné pod Roy, R' , R' a/nebo A4 , obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
39. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce IV-I podle nároku 34 .
40. Farmaceutické přípravky, obsahující kombinaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce IV-I podle nároku 34 a alespoň jednoho organického nitrátu nebo NO-donoru.
41. Farmaceutické přípravky, obsahující kombinaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce IV-I podle nároku 34 a sloučenin, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP).
42. Použití sloučenin obecného vzorce IV-I podle nároku 34 pro výrobu léčiv pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
43. Použití sloučenin obecného vzorce IV-I podle nároku 34 pro výrobu léčiv pro profylaxi a ošetření důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a traumata po poškození mozku.
CZ991309A 1996-10-14 1997-10-02 Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv CZ130999A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996142322 DE19642322A1 (de) 1996-10-14 1996-10-14 Neue 3-Heterocyclyl-substituierte Pyrazolderivate
DE1996142323 DE19642323A1 (de) 1996-10-14 1996-10-14 Neue 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate
DE1996142320 DE19642320A1 (de) 1996-10-14 1996-10-14 Neue 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazole
DE1996142319 DE19642319A1 (de) 1996-10-14 1996-10-14 Neue Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ130999A3 true CZ130999A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=27438459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991309A CZ130999A3 (cs) 1996-10-14 1997-10-02 Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv

Country Status (21)

Country Link
US (5) US6166027A (cs)
EP (2) EP0934311B1 (cs)
JP (1) JP4351298B2 (cs)
AT (1) ATE431347T1 (cs)
AU (1) AU736303B2 (cs)
BR (1) BR9712523A (cs)
CA (1) CA2268394C (cs)
CZ (1) CZ130999A3 (cs)
DE (1) DE59713007D1 (cs)
EE (1) EE9900151A (cs)
ES (1) ES2325045T3 (cs)
HU (1) HUP0001115A3 (cs)
ID (1) ID22176A (cs)
IL (4) IL129416A0 (cs)
NO (1) NO991732L (cs)
NZ (1) NZ335092A (cs)
PL (1) PL332871A1 (cs)
SK (1) SK48799A3 (cs)
TR (1) TR199901174T2 (cs)
TW (1) TW504513B (cs)
WO (1) WO1998016507A2 (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US6451805B1 (en) * 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834047A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
GB9824310D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
DE19853278A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19904710A1 (de) 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) * 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10054278A1 (de) * 2000-11-02 2002-05-08 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Osteoporose
ES2231581T3 (es) 2000-11-22 2005-05-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos con lactama.
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10109861A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109858A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
TWI264304B (en) 2002-01-25 2006-10-21 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd Methods of treating sepsis
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10244810A1 (de) 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
US20050096370A1 (en) * 2003-04-07 2005-05-05 Bizbiotech Co., Ltd. Method for inhibiting tumor angiogenesis and tumor growth
CA2530679A1 (en) * 2003-06-30 2005-04-07 Hif Bio, Inc. Compounds for treating angiogenesis
US6984652B2 (en) 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
WO2005077005A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 The General Hospital Corporation Enhancing the effectiveness of an inhaled therapeutic gas
EP1828182B1 (en) * 2004-11-29 2010-03-10 Warner-Lambert Company LLC Therapeutic pyrazolo[3,4-b]pyridines and indazoles
DE102005050375A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050497A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050376A1 (de) 2005-10-21 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050498A1 (de) 2005-10-21 2007-06-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050377A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2007065010A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Hif Bio, Inc. Anti-angiogenesis compounds
DE102006020327A1 (de) * 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102006021733A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006054757A1 (de) * 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
US20110014255A1 (en) * 2006-12-22 2011-01-20 Marc Balastre Phytosanitary formulation generating nanoparticles, method for preparing nanoparticles and use thereof
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
US20080252028A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-16 Ming-Tai Huang Shock absorbing device for toy stroller
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
AU2009322836B2 (en) * 2008-11-25 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
PE20121742A1 (es) * 2009-11-27 2012-12-13 Adverio Pharma Gmbh PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE {4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN-5-IL}METILCARBAMATO DE METILO Y SU PURIFICACION PARA SU USO COMO PRINCIPIO ACTIVO FARMACEUTICO
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
WO2011119518A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US8293738B2 (en) 2010-05-12 2012-10-23 Abbott Laboratories Indazole inhibitors of kinase
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
NZ603884A (en) 2010-05-27 2014-06-27 Merck Sharp & Dohme Soluble guanylate cyclase activators
DK2588465T3 (en) * 2010-06-30 2017-05-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc SGC stimulators
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
US8895583B2 (en) 2010-10-28 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
ES2648810T3 (es) * 2011-07-06 2018-01-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble
DE102011078715A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Pharma AG Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102012200354A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
CA3040720C (en) 2011-11-25 2021-06-15 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
ES2644781T3 (es) 2012-03-06 2017-11-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Azabiciclos sustituidos y su uso
LT2847228T (lt) 2012-05-10 2018-11-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antikūnai, galintys jungtis prie koaguliacijos faktoriaus xi ir (arba) jo aktyvuotos formos faktoriaus xia, ir jų panaudojimas
US9738610B2 (en) 2012-09-24 2017-08-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Indazole derivatives and uses thereof
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
AP2016008970A0 (en) 2013-07-10 2016-01-31 Bayer Pharma AG Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and use thereof
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
AU2015316796A1 (en) 2014-09-19 2017-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors
US20180169095A1 (en) 2015-05-06 2018-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
DK3325013T4 (da) 2015-07-23 2023-10-16 Bayer Pharma AG Stimulatorer og/eller aktivatorer af den opløselige guanylatcyklase (sgc) i kombination med en inhibitor af den neutrale endopeptidase (nep inhibitor) og en angiotensin aii-antagonist og deres anvendelse
CN108463224A (zh) 2015-12-14 2018-08-28 铁木医药有限公司 sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
EP3525779B1 (de) 2016-10-11 2024-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
EP3609883B1 (en) 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
BR112020022340A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Bayer Aktiengesellschaft benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
EP3820476A1 (en) 2018-07-11 2021-05-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of mitochonrial disorders
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994890A (en) * 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
ZW19786A1 (en) * 1985-10-17 1988-05-18 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
JP2928079B2 (ja) * 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
CN1039536C (zh) * 1994-02-28 1998-08-19 永信药品工业股份有限公司 1,3取代缩合吡唑类化合物及其应用和制备方法
ZA951822B (en) * 1994-12-23 1996-09-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001115A3 (en) 2001-06-28
BR9712523A (pt) 2000-05-09
US6410740B1 (en) 2002-06-25
EP0934311A2 (de) 1999-08-11
IL142190A0 (en) 2002-03-10
DE59713007D1 (de) 2009-06-25
US6462068B1 (en) 2002-10-08
TW504513B (en) 2002-10-01
AU4943097A (en) 1998-05-11
WO1998016507A3 (de) 1998-08-06
PL332871A1 (en) 1999-10-25
NZ335092A (en) 2002-02-01
TR199901174T2 (xx) 1999-08-23
US6414009B1 (en) 2002-07-02
EE9900151A (et) 1999-12-15
US6166027A (en) 2000-12-26
ID22176A (id) 1999-09-09
WO1998016507A2 (de) 1998-04-23
NO991732D0 (no) 1999-04-13
ATE431347T1 (de) 2009-05-15
SK48799A3 (en) 2000-02-14
CA2268394A1 (en) 1998-04-23
CA2268394C (en) 2008-03-25
IL142189A0 (en) 2002-03-10
EP0934311B1 (de) 2009-05-13
NO991732L (no) 1999-06-04
IL129416A0 (en) 2000-02-17
IL142191A0 (en) 2002-03-10
ES2325045T3 (es) 2009-08-24
AU736303B2 (en) 2001-07-26
JP2001505550A (ja) 2001-04-24
US6387940B1 (en) 2002-05-14
HUP0001115A2 (en) 2001-04-28
EP1686127A1 (de) 2006-08-02
JP4351298B2 (ja) 2009-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ130999A3 (cs) Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv
CA2985542C (en) Triazole agonists of the apj receptor
US6451805B1 (en) Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
JP4422800B2 (ja) 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体
CA3001974A1 (en) 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
AU2009272486A1 (en) Benzazepine derivatives and their use as hstamine H3 antagonists
KR20150064746A (ko) 항섬유성 피리디논
JP2003503311A (ja) 置換アゾール類
KR20060128848A (ko) 트롬빈 수용체 길항제
CZ281763B6 (cs) Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy
WO2018097944A1 (en) Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
EP2800748A1 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
JP2022544714A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
BG65858B1 (bg) 1,2-диарилбензимидазоли и фармацевтичното им използване
JP2898256B2 (ja) 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物
NO873650L (no) Dihydropyridinderivater.
WO2019063748A1 (en) INHIBITORS OF ROR-GAMMA
JP4385414B2 (ja) アミド若しくはアミン誘導体
KR101252334B1 (ko) 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
JP2019523237A (ja) 乳酸脱水素酵素の阻害剤としての１ｈ−ピラゾール−１−イル−チアゾールおよびそれらの使用方法
WO2012038904A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU3895693A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
TWI840423B (zh) 甲狀腺素受體β促效劑化合物
CA3009485A1 (en) Phenylimidazole compound

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic