DE19642320A1 - Neue 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazole - Google Patents

Neue 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazole

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DE19642320A1
DE19642320A1 DE1996142320 DE19642320A DE19642320A1 DE 19642320 A1 DE19642320 A1 DE 19642320A1 DE 1996142320 DE1996142320 DE 1996142320 DE 19642320 A DE19642320 A DE 19642320A DE 19642320 A1 DE19642320 A1 DE 19642320A1
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Chantal Dr Robyr
Thomas Dr Jaetsch
Achim Dr Feurer
Raimund Dr Kast
Johannes-Peter Dr Stasch
Elisabeth Dr Perzborn
Joachim Dr Huetter
Klaus Dr Dembowsky
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazo­ le, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, ins­ besondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate die stimulierte Thrombozytenaggregation in vitro inhibieren (vgl. EP-667 345 A1).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazo­ le der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stickstoff­ atomen steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert ist
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Reihe S, N und/oder O oder einen Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert ist,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazole können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro­ pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be­ sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Cal­ ciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereoniere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die ste­ reoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im Falls R' für einen 6-gliedrigen aromatischen und im Fall A für einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus. Bei­ spielsweise seien genannt: Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Morpholinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl. Bevorzugt sind Furyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Pyridyl oder Pyrimidyl steht die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder ver­ zweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Mor­ pholinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert sind,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemaße Verbindungen der allgemeinen For­ mel (I),
in welcher
R1 für Pyridyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweig­ tes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein kann
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9 R10 substituiert sind,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen, Salze und N-Oxide.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    D-CH2-A (III)
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    in welcher
    A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    L für einen Rest der Formel -SnR11R12R13, ZnR14, Iod oder Triflat steht,
    worin
    R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und
    R14 Halogen bedeutet,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    R1-T (V)
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    im Fall L = SnR11R12R13 oder ZnR14
    T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
    und
    im Fall L = Jod oder Triflat
    T für einen Rest der Formel SnR11'R12'R13', ZnR14'oder BR15R16steht,
    worin
    R11', R12', R13'und R14 die oben angebene Bedeutung von R11, R12, R13 und R14 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.
Die erfindungsgemaßen Verfahren können durch folgendes Formelschema beispiel­ haft erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [A] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht ver­ ändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Kohlenwas­ serstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphor­ säuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Beson­ ders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethylformamid.
Als Basen für das erfindungsgemaße Verfahren können im allgemeinen anorga­ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erd­ alkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium­ carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Al­ kali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C1- C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Na­ trium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.
Die Base wird in einer Menge von I mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkoh­ lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di­ chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdöl­ fraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzuset­ zen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Di­ oxan oder Dimethoxyethan.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im allgemeinen PdCl2((C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (V) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L' die oben angegebene Bedeutung von L hat und mit dieser gleich oder ver­ schieden ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in Analogie zu dem oben auf­ geführten Verfahren [B] umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise bekannt oder im Fall der Stannyle neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
in welcher
R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben,
L'' für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Iod steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
(SnR11R12R13)2 (VII)
in welcher
R11, R12, R13 die oben angegebene Bedeutung haben,
wie oben beschrieben Palladiumkatalysiert umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IVa) und (VII) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi­ niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch­ geführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Dona­ toren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroperussid (SNP), Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Mol sidomin und SIN-1.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation/Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksen­ kung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungs­ gemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel stei­ gern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO- Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Er­ krankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabil er Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie bei­ spielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.
Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchun­ gen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskularen Ursprungs wur­ de der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit kolla­ genstimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxierende Wir­ kung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen be­ stimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.
Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla­ genase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert. Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen und in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 µM) inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 µM) zu den Zellen pipettiert. Nach Ende der 10-minütigen Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und die Zellen 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurde das intrazelluläre cGMP radioimmunologisch bestimmt.
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
1,5 mm breite Ringe einer isolierten Kaninchen-Aorta werden einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs- Henseleit-Lösung gebracht. Die Kontraktionskraft wird verstärkt und digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.
Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 µl.
Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral­ arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substan­ zen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in verschiedenen Dosen oral verabreicht.
Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wur­ den einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreicheres Zitratplasma (PRP).
Für diese Untersuchungen wurden 445 µl PRP und 5 µl der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggrega­ tion nach der turbidometrischen Methode im Aggregometer bei 37°C bestimmt. Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 50 µl Kollagen, einem aggregations­ auslösenden Agens, versetzt, und die Veränderung der optischen Dichte erfaßt. Zur quantitativen Ausweitung wurde der maximale Aggregationsresponse ermittelt und daraus die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh­ rere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemaßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedi­ zin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Ge­ samtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper­ gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie­ lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.
Ausgangsverbindungen Beispiel I 2-(1,3-Dioxan-2-yl)-6-trimethylstannylpyridin
2 g (8.19 mmol) 2-(1,3-Dioxan-2-yl)-6-brompyridin (Rf (SiO2, Essigester): 0.67), erhältlich aus 6-Brom-2-pyridincarboxaldehyd (Inorg. Chem. 1971, 10, 2474) und 1,3-Propandiol, werden in 50 ml Ether vorgelegt und bei -80°C mit 3.6 ml einer 2.5 N Lösung von n-BuLi in Hexan versetzt. Man rührt 30 min bei -80°C und gibt 1.8 g Trimethylzinnchlorid in 5 ml Ether hinzu. Man rührt erst bei -80°C und läßt dann auf -30°C kommen. Man gibt den Ansatz in Wasser, extrahiert mit Essig­ ester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum das Lösungsmittel ein. Das Produkt (1.1 g) kann ohne weitere Aufreinigung für die nächste Stufe eingesetzt werden.
Rf (SiO2, Essigester): 0.2
MS (CI): 330 (80, M+H), 166 (100).
Beispiel II 3-(6-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-pyridyl)indazol
0.82 g (3.35 mmol) 3-Iodindazol werden in 10 ml DMF bei Raumtemperatur unter Argon mit 60 mg Pd(PPh3)4 versetzt und 15 min gerührt. Man gibt 1.1 g (3.35 mmol) 2-(1,3-Dioxan-2-yl)-6-trimethylstannylpyridin hinzu und rührt 4 Stunden bei 100°C. Anschließend wird der Ansatz im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 300 mg (32% d. Th.) eines Öls.
MS (CI/NH3): 283(100, M+H).
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 1-Benzyl-3-(6-(1,3-dioxan-2-yl)-2-pyridyl)indazol
3.7 g (13.1 mmol) 3-(6-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-pyridyl)indazol werden in THF unter Argon langsam mit 580 mg NaH (60-proz. in Paraffin) versetzt. Nachdem man 30 min gerührt hat, gibt man 1.71 ml Benzylbromid hinzu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in Wasser gegeben, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum ein­ gedampft, auf Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Toluol-Gemischen eluiert. Man erhält 1.52 g (31% d. Th.) eines Öls.
Rf (SiO2, Essigester): 0.3
MS 372 (100, M+1)
Beispiel 2 1-Benzyl-3-(6-formyl-2-pyridyl)indazol
Man löst 1.52 g (4.1 mmol) 1-Benzyl-3-(6-(1,3-dioxan-2-yl)-2-pyridyl)indazol in 10 ml Aceton und gibt 20 ml 50-proz. Essigsäure hinzu. Man rührt drei Stunden bei 50°C, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum, chromatographiert auf Kieselgel mit Toluol/Essigester-Gemischen und erhält 180 mg (14% d. Th.) eines Öls.
Rf (SiO2, Toluol/ Essigester): 0.7
MS (CI/NH3): 314 (100, M+H).
Beispiel 3 1-Benzyl-3-(6-hydroxymethyl-2-pyridyl)indazol
Man suspendiert 180 mg (0.57 mmol) 1-Benzyl-3-(6-formyl-2-pyridyl)indazol in 20 ml Propanol und gibt langsam 180 mg NaBH4 hinzu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die klare Lösung in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigesterge­ mischen als Eluens.
Man erhält 120 mg (66% d. Th.) Kristalle.
Mp. 75°C
Rf (SiO2, Essigester): 0.15
MS (CI, NH3): 316 (100, M+H).

Claims (7)

1. 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stick­ stoffatomen steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver­ schieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acyl­ amino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeu­ tet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 5-gliedrigen aromati­ schen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Reihe S, N und/ oder O oder einen Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesät­ tigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver­ schieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert ist,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemaß Anspruch 1, in welcher
R1 für Pyridyl oder Pyrimidyl steht die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 sub­ stituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 be­ deutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradket­ tiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die ge­ gebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluor­ methyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alk­ oxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert sind,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Pyridyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver­ schieden durch Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alk­ oxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carb­ oxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alk­ oxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein kann,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Furyl-, Thienyl- oder Phenylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver­ schieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alk­ oxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furyl oder Pyri­ dyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Al­ kylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Tri­ fluormethyl, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hy­ droxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)b-NR9R10 substituiert sind,
worin
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III
    D-CH2-A (III)
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    in welcher
    A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    L für einen Rest der Formel -SnR11R12R13, ZnR14, Iod oder Triflat steht,
    worin
    R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
    R14 Halogen bedeutet,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    R1-T (V)
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    im Fall L = SnR11R12R13 oder ZnR14
    T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
    und
    im Fall L = Jod oder Triflat
    T für einen Rest der Formel SrR11'R12'R13', ZnR14'oder BR15R16steht,
    worin
    R11', R12', R13' und R14' die oben angebene Bedeutung von R11, R12, R13 und R14 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6- gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substi­ tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxida­ tion, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer Verbindung aus der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und minde­ stens einem organischen Nitrat oder einem NO-Donator.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von kardio­ vaskulären Erkrankungen.
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