SK48799A3 - New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates and their use for treating cardiovascular diseases - Google Patents
New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates and their use for treating cardiovascular diseases Download PDFInfo
- Publication number
- SK48799A3 SK48799A3 SK487-99A SK48799A SK48799A3 SK 48799 A3 SK48799 A3 SK 48799A3 SK 48799 A SK48799 A SK 48799A SK 48799 A3 SK48799 A3 SK 48799A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims description 9
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 (each with up to 6C) Chemical group 0.000 claims abstract description 224
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 211
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 175
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 160
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 143
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 117
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 367
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 310
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 95
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 76
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 61
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;diperchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- OMJKVIFSWSQTGQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(aziridin-1-yl)quinazoline-5,8-dione Chemical compound C1CN1C=1C(=O)C2=NC=NC=C2C(=O)C=1N1CC1 OMJKVIFSWSQTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 54
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 45
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 40
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 32
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 32
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 29
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 15
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 14
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 14
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 8
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AJXWEJAGUZJGRI-UHFFFAOYSA-N fluorine azide Chemical compound FN=[N+]=[N-] AJXWEJAGUZJGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006261 Adler reaction Methods 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical class 0.000 claims description 2
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QXJIABOUHLYVHP-UHFFFAOYSA-N n-chloromethanamine Chemical compound CNCl QXJIABOUHLYVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- JYLNFIMUITVMBA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylhydrazine Chemical compound CNNF JYLNFIMUITVMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000942305 Zea mays Cytokinin dehydrogenase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- FVBNDSJRDAAUCT-UHFFFAOYSA-N diethyl-[1-(4-methylphenyl)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)C(CC)C1=CC=C(C)C=C1 FVBNDSJRDAAUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000010 radium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 47
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 17
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 16
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 9
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 9
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 8
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 8
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 8
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 8
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 8
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UDKYMMQGPNFWDA-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-indazole Chemical compound C1=CC=CC2=C(I)NN=C21 UDKYMMQGPNFWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVIIKKBMPVKPKO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-iodoindazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(I)=NN1CC1=CC=CC=C1 IVIIKKBMPVKPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 4
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- GVOXWCYOMRKOHW-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-dichlorobut-3-en-2-yl)-1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)NC(C)C=C(Cl)Cl)=NN1CC1=CC=CC=C1F GVOXWCYOMRKOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 4
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 4
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 4
- RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N trilithium borate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]B([O-])[O-] RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BIKXLKXABVUSMH-UHFFFAOYSA-N trizinc;diborate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] BIKXLKXABVUSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- HNRDVOYTWAZKHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-(4,4-dichlorobut-3-en-2-yl)indazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)NC(C)C=C(Cl)Cl)=NN1CC1=CC=CC=C1 HNRDVOYTWAZKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYPSQMYDLWXIBL-UHFFFAOYSA-N 4,4-dichlorobut-3-en-2-amine Chemical compound CC(N)C=C(Cl)Cl SYPSQMYDLWXIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- WBMFHRJGFLFSJM-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl acetate Chemical compound CC1=C(COC(=O)C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WBMFHRJGFLFSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKHSLYFRPGQIBB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichlorobut-2-ene Chemical compound CC=CC(Cl)(Cl)Cl VKHSLYFRPGQIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXLYBTCQQZDCQD-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trichlorobut-1-ene Chemical compound CC(Cl)C=C(Cl)Cl DXLYBTCQQZDCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSRKXORLVDBFIV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(1-benzylindazol-3-yl)furan-2-yl]ethanol Chemical compound O1C(C(O)C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 DSRKXORLVDBFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBNOHCQIVGZPNM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl]indazole Chemical compound N1=C(C=2OC(=CC=2)C2OCCO2)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 YBNOHCQIVGZPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMBXQNFYFRBNCP-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-1,3-dioxane Chemical compound O1CCCOC1C1=CC=CO1 GMBXQNFYFRBNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYZJSPOXDROTLN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl]indazole Chemical compound O1CCOC1C1=CC=C(N2N=C3C=CC=CC3=C2)O1 LYZJSPOXDROTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHWLHRGYOORX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(5-formylfuran-2-yl)indazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound O1C(C=O)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1C#N ZEYHWLHRGYOORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJPSYQAZBOQADQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl]indazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=2OC(=CC=2)C2OCCO2)=N1 ZJPSYQAZBOQADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AQNRCUNOLMVMLH-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(1,3-dioxan-2-yl)furan-2-yl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)indazole Chemical compound N1=C(C=2OC(=CC=2)C2OCCCO2)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 AQNRCUNOLMVMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEIDSNMBGOKNMS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(azidomethyl)furan-2-yl]-1-benzylindazole Chemical compound O1C(CN=[N+]=[N-])=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 KEIDSNMBGOKNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFRYIKYNOHMEMA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(1,3-dioxan-2-yl)pyridin-2-yl]-1h-indazole Chemical compound O1CCCOC1C1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=N1 NFRYIKYNOHMEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGTLRAQCZKLGIQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzylindazol-3-yl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(C=O)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 GGTLRAQCZKLGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAGVFCXVSKIVHK-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-2,4-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound COCC=1OC(C)=NC=1C OAGVFCXVSKIVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUJQRZKTJRXBOM-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-4-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1N=C(C=2C(=CC=CC=2F)Cl)OC=1COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HUJQRZKTJRXBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPXHBDQFXGEZAQ-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(pyridin-4-ylmethyl)indazol-3-yl]furan-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(C=O)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=NC=C1 XPXHBDQFXGEZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKPSLRXHKCZNEM-UHFFFAOYSA-N 6-(1-benzylindazol-3-yl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(CC=3C=CC=CC=3)N=2)=N1 YKPSLRXHKCZNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical class Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MXPDWEXXIFDAKS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylindazol-3-yl)-4-methyl-1,3-oxazol-5-yl]methyl acetate Chemical compound CC1=C(COC(=O)C)OC(C=2C3=CC=CC=C3N(CC=3C=CC=CC=3)N=2)=N1 MXPDWEXXIFDAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTEDQASWIZHQOT-UHFFFAOYSA-N [2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazol-3-yl]-4-methyl-1,3-oxazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=C(C)N=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F ZTEDQASWIZHQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- CJICKZCNSYEKTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-benzylindazol-3-yl)-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CN=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 CJICKZCNSYEKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- QDJPHAPWEUQBKS-UHFFFAOYSA-M sodium;4-tert-butylphenolate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)C1=CC=C([O-])C=C1 QDJPHAPWEUQBKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRMWKUXLNNHIJ-UHFFFAOYSA-N tributyl-[5-(1,3-dioxan-2-yl)furan-2-yl]stannane Chemical compound O1C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C1C1OCCCO1 OIRMWKUXLNNHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BFJGZZQJYRPTQW-UHFFFAOYSA-N (2,2,4-trimethyl-3h-1,3-oxazol-5-yl) 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OC1=C(C)NC(C)(C)O1 BFJGZZQJYRPTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFKCTSVYFRPDS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC=1OC(C)=NC=1C VFFKCTSVYFRPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJPECNIQLUVEN-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl benzoate Chemical compound CCC=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1COC(=O)C1=CC=CC=C1 UFJPECNIQLUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCIRZZEHCGAQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3-tetrachlorobutane Chemical compound CC(Cl)CC(Cl)(Cl)Cl VNCIRZZEHCGAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHBVCUATAMQIL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=N1 SPHBVCUATAMQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICHDDADBMAQWKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(4,5-dimethylpyrimidin-2-yl)indazole Chemical compound N1=C(C)C(C)=CN=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 ICHDDADBMAQWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXCDPGLMYDZPN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(5-nitrofuran-2-yl)indazole Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 BNXCDPGLMYDZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINCRPKUFDYULW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[6-(1,3-dioxan-2-yl)pyridin-2-yl]indazole Chemical compound N1=C(C=2N=C(C=CC=2)C2OCCCO2)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LINCRPKUFDYULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUUSPHFWZWDQDB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-pyrimidin-2-ylindazole Chemical compound N1=C(C=2N=CC=CN=2)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 IUUSPHFWZWDQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFRSYIVANDTSU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindazole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=NN1CC1=CC=CC=C1 OKFRSYIVANDTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFADAFQNHSDFKQ-UHFFFAOYSA-N 1-diazonio-3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-olate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C=[N+]=[N-] JFADAFQNHSDFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHRQXVEAXFIML-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=NNC2=C1 REHRQXVEAXFIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGKSLMRGKWPKF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)-4-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=C(COC)OC(C=2C3=CC=CC=C3N(CC=3C=CC=CC=3)N=2)=N1 MQGKSLMRGKWPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJQXMIPTCKSAF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazol-3-yl]-5-(methoxymethyl)-4-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=C(COC)OC(C=2C3=CC=CC=C3N(CC=3C(=CC=CC=3)F)N=2)=N1 JAJQXMIPTCKSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUKGAPGDHGXIC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[5-(hydroxymethyl)furan-2-yl]indazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound O1C(CO)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1C#N NJUKGAPGDHGXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical class C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYVNOJPNULOVKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(1,3-dioxan-2-yl)pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(C2OCCCO2)=N1 LYVNOJPNULOVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBQFXQNGQUPVER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1C DBQFXQNGQUPVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNCXCMLONAFWLA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-hexyl-5-(propan-2-yloxymethyl)-1,3-oxazole Chemical compound O1C(COC(C)C)=C(CCCCCC)N=C1C1CC1 RNCXCMLONAFWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKDNKGKZSHTTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=NC=C(COC)O1 WBKDNKGKZSHTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCVFLIJPLTGRX-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(1,3-dioxan-2-yl)furan-2-yl]-1h-indazole Chemical compound O1CCCOC1C1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)O1 CGCVFLIJPLTGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFQLNWGQXEAJT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl]-1h-indazole Chemical compound O1CCOC1C1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)O1 JWFQLNWGQXEAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFMKFDJBWJWFI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(phenoxymethyl)-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1COC1=CC=CC=C1 WXFMKFDJBWJWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVIOYNWZZAJPM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[[(4-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)methyldisulfanyl]methyl]-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1CSSCC(=C(N=1)C)OC=1C1=CC=CC=C1 KZVIOYNWZZAJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJIBTDKKXHKET-UHFFFAOYSA-N 5-(butoxymethyl)-4-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound CC1=C(COCCCC)OC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=N1 VTJIBTDKKXHKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFAGADYTDMGPNY-UHFFFAOYSA-N 5-(ethoxymethyl)-4-ethyl-2-propan-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound CCOCC=1OC(C(C)C)=NC=1CC BFAGADYTDMGPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABJGSMCDWGQGM-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-4-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=C(COC)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BABJGSMCDWGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFHFNGMCPMOCD-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=N1 QWFHFNGMCPMOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVKUGDNFEZWVDT-UHFFFAOYSA-N ClC(=C(CC)NC(=O)C1=NN(C2=CC=CC=C12)CC1=C(C=CC=C1)F)Cl Chemical compound ClC(=C(CC)NC(=O)C1=NN(C2=CC=CC=C12)CC1=C(C=CC=C1)F)Cl CVKUGDNFEZWVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJKQMGXNCOMHPQ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CN2N=C(C3=CC=CC=C23)C=2OC(=CN2)COC)C=CC=C1 Chemical compound FC1=C(CN2N=C(C3=CC=CC=C23)C=2OC(=CN2)COC)C=CC=C1 ZJKQMGXNCOMHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- RWRPPAGHKHUCAS-UHFFFAOYSA-N N-[bis[2-(5-nitrofuran-2-yl)phenyl]methylideneamino]-1-phenylmethanamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NN=C(C1=C(C=CC=C1)C=1OC(=CC=1)[N+](=O)[O-])C1=C(C=CC=C1)C=1OC(=CC=1)[N+](=O)[O-] RWRPPAGHKHUCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N N-methylcaprolactam Chemical compound CN1CCCCCC1=O ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910004283 SiO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEQNTUXGSPBQFI-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylindazol-3-yl)-1,3-oxazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=CN=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 KEQNTUXGSPBQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBXQGLRSHZNPT-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylindazol-3-yl)-4-methyl-1,3-oxazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=C(C)N=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 HOBXQGLRSHZNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMEORINCEXSANP-UHFFFAOYSA-N [4-ethyl-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazol-3-yl]-1,3-oxazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=C(CC)N=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F JMEORINCEXSANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECHEKMMSSPCMP-UHFFFAOYSA-N [5-(1-benzylindazol-3-yl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 WECHEKMMSSPCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N [5-[1-(phenylmethyl)-3-indazolyl]-2-furanyl]methanol Chemical compound O1C(CO)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGLVBWZYWCBTG-UHFFFAOYSA-N [5-ethyl-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazol-3-yl]-2h-1,3-oxazol-5-yl]methanol Chemical compound N1=CC(CC)(CO)OC1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F IJGLVBWZYWCBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWCSBLGTXPPDV-UHFFFAOYSA-N [6-(1-benzylindazol-3-yl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(CC=3C=CC=CC=3)N=2)=N1 IPWCSBLGTXPPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N copper;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N copper;4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].CC(O)=CC(C)=O.CC(O)=CC(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- NYPBZOSCKYKDKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-benzylindazol-3-yl)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3N(CC=3C=CC=CC=3)N=2)=N1 NYPBZOSCKYKDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNHISCQPKKGDPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(Br)=N1 CNHISCQPKKGDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- DEGPIRUPAKWDBU-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 DEGPIRUPAKWDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIAVVDGWLCNNGT-UHFFFAOYSA-M lithium;butanoate Chemical compound [Li+].CCCC([O-])=O WIAVVDGWLCNNGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPONTQPUDAPJC-UHFFFAOYSA-N n-(1,1-dichloropent-1-en-3-yl)-1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)NC(CC)C=C(Cl)Cl)=NN1CC1=CC=CC=C1F IMPONTQPUDAPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMFYPWTRVECIN-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-dichlorobut-3-en-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C)C=C(Cl)Cl NSMFYPWTRVECIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKGGXDJDZTWLD-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-dichlorobut-3-en-2-yl)benzamide Chemical compound ClC(Cl)=CC(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JJKGGXDJDZTWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBYIVPZYCNKFFD-UHFFFAOYSA-N n-fluorohydroxylamine Chemical compound ONF VBYIVPZYCNKFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NSAGNHHXPUCREY-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-difluorobenzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NSAGNHHXPUCREY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
HETEROCYKLYLMETYL-SUBSTITUOVANÉ DERIVÁTY PYRAZOLU, SPÔSOB ICH VÝROBY, FARMACEUTICKÉ PROSTRIEDKY TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE NA VÝROBU LIEKOV
Vynález sa týka nových heterocyklylmetyl-substituovaných pyrazolových derivátov, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich a ich použitia ako liekov na ošetrenie ochorení srdcového obehového systému.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondenzované deriváty pyrazolu inhibujú stimulovanú agregáciu trombocytov in vitro (pozri EP 667 345 A1).
Podstata vynálezu
Vynález sa týka vo forme vyhotovenia, označenej I, nových heterocyklylmetylsubstituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I -1
CH2-A1 (M) v ktorom
R1 znamená päťčlenný aromatický heterocyklus s jedným heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou,
31196/H karboxylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou, alkyltioskupinou, alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómami halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR4, pričom
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR5R6R7, pričom
R5, R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca
xO-(CH2)b1-CH3
O-(CH2)bJ.-CH3 alebo -S(0)clNR9R10 pričom b1 a bľ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3, a1 znamená číslo 1, 2 alebo 3,
R8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c1 znamená číslo 1 alebo 2 a
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogénu alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo
31196/H cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo
R9 a R10 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok NR11, pričom
R11 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorca
-CH.
benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom,
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby päťčlenný aromatický heterocyklus s heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca -S(O)c1NR9R10, pričom cľ, R9 a R10 majú význam uvedený vyššie pre c1, R9 a R10 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
A1 päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, aIkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy
31196/H až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)d1-NR12R13, pričom d1 znamená číslo 0 alebo 1 a
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy, soli a N-oxidy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I - I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne tu možno menovať soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci formy vyhotovenia I podľa predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli heterocyklylmetylsubstituovaných derivátov pyrazolu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť vhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amóniové, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.
31196/H
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich zodpovedajúcich zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť pomocou známych spôsobov na stereoizomérne jednotné súčasti.
Heterocyklus znamená v rámci formy vyhotovenia I vynálezu a v závislosti od vyššie uvedených substituentov všeobecne päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže v prípade R1 obsahovať jeden heteroatóm v päťčlennom kruhu a v prípade A až tri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík. Ako príklady je možné uviesť pyrazinylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, tienylovú, furylovú, morfolinylovú, pyrolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, tetrahydropyranylovú alebo tetrahydrofuranylovú skupinu, pričom výhodná je furylová, pyridylová, tienylová, pyrolylová, pyrimidylová, pyridazinylová, morfolinylová, tetrahydropyranylová alebo tetrahydrofuranylová skupina.
Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I -1, v ktorom
R1 znamená furylovú, pyrolylovú, tienylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkoxykarbonylovú alebo acylamínovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR4, pričom
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca
31196/H
alebo
OR pričom a1 znamená číslo 1, 2 alebo 3 a
R8 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
A1 znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, furylovú, tetrahydrofuranylovú, pyrazinylovú, morfolinyiovú, pyrimidylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
31196/H a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)d1-NR12R13, pričom d1 znamená číslo 0 alebo 1 a
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acyiovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli a ich N-oxidy.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I -1, v ktorom
R1 znamená furylovú, pyrylovú, tienylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxyiovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamu alebo rozvetvenú acyiovú, alkoxylovú, alkoxykarbonylovú alebo acylamínovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca
alebo
OR pričom a1 znamená číslo 1 alebo 2 a
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo
31196/H rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a
A1 znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, tetrahydrofuranylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, furylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyl oxy acyl o vo u, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)d1-NR12R13, pričom d1 znamená číslo 0 alebo 1 a
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli a ich N-oxidy.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I - I, v ktorom
R1 znamená furylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná formylovou skupinou alebo zvyškom vzorca
O—\
-CH2OH alebo
31196/H g
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby fenylový kruh, prípadne substituovaný fenylovou skupinou, atómom fluóru alebo nitroskupinou a
A1 znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, tetrahydrofuranylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinyiovú, furylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom chlóru alebo brómu, metoxyskupinou, metoxykarbonylovou skupinou alebo karboxyskupinou, a ich izoméme formy a soli a ich N-oxidy.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby heterocyklylmetylsubstituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I - I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A1] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca I - II
H
v ktorom majú R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca I - III
D1-CH2-A1 (I - III) v ktorom má A1 vyššie uvedený význam a
D1 znamená triflát alebo halogén, výhodne bróm, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa [B1 ] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca I - IV
(I-IV) v ktorom majú A1, R2 a R3 vyššie uvedený význam a
31196/H
L1 znamená zvyšok vzorca -SnR14R15R16 alebo ZnR17, atóm jódu alebo triflátovú skupinu, pričom
R14, R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R17 znamená atóm halogénu, so zlúčeninami všeobecného vzorca I - V
R1-T1 (l-V), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a v prípade, že L1 = SnR14R15R16 alebo ZnR17, potom
T1 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu a v prípade, že L1 = atóm jódu alebo triflátová skupina, potom
T1 znamená zvyšok vzorca SnR14 R15 R16, ZnR17 alebo BR18R19, pričom
R14 R15 R16 a R17 majú význam uvedený vyššie pre R14, R15, R16 a R17 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R18 a R19 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, a v prípade zvyškov -S(O)c1NR9R10 a -S(O)c1NR9R10, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I - I, tak sa najprv nechá reagovať s tionylchloridom a potom sa zavedie aminokomponent, a prípadne sa substituenti, uvádzaní pod R1, R2, R3 a/alebo A1, obmenia alebo zavedú pomocou zvyčajných metód, výhodne redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.
Spôsob podľa predloženého vynálezu možno príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
31196/H
I
31196/Η
Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu (A1) sú pritom vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, toluén alebo dimetylformamid.
Ako bázy pre spôsob podľa predloženého vynálezu je možné použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný a terc.-butylát draselný alebo organické amíny (trialkyl-(C1-C6)amíny), ako je trietylamín alebo heterocykly, ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík alebo ich hydridy, ako je hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan sodný a draselný, trietylamín a hydrid sodný.
Báza sa používa v množstve 1 mól až 5 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca I - II.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až110°C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako rozpúšťadlá pre spôsob (B1) sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dimetyléter a dioxan, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hex
31196/H acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxan alebo dimetoxyetán.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako zlúčeniny paládia v rámci predloženého vynálezu sú výhodné všeobecne PdCI2(P(C6H5)3)2, paládium-bis-dibenzylidénacetón (Pd/dba)2), [1,ľ-bis(difenylfosfino)-ferocén]-paládium(ll)-chlorid (Pd(dppf)CI2) alebo Pd(P(C6H5)3)4. Výhodný je Pd(P(C6H5)3)4).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I - III a I - V sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I - II sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca I - VI
(I-VI) v ktorom majú R2 a R3 vyššie uvedený význam a
L1 má význam uvedený vyššie pre L1 a je s ním rovnaký alebo rôzny, so zlúčeninami všeobecného vzorca I - V analogicky s vyššie popísaným spôsobom [B1j.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I - IV sú čiastočne známe alebo v prípade stanylu nové a môžu sa potom napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca I - IVa
(I-IVa)
31196/H v ktorom majú R2, R3 a A1 vyššie uvedený význam a
L1 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne jódu, so zlúčeninami všeobecného vzorca I - VII (SnR14R15R16)2 (l-VII), v ktorom majú R14, R15 a R16 vyššie uvedený význam, za katalýzy paládiom, ako je popísané vyššie.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I - IVa a I - VII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Redukcia sa vykonáva všeobecne s redukčnými činidlami, výhodne s takými, ktoré sú vhodné na redukciu karbonylových zlúčenín na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pritom redukcia s použitím kovových hydridov alebo komplexných kovových hydridov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Obzvlášť sa redukcia vykonáva pomocou komplexných kovových hydridov, ako je napríklad boranát lítny, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinočnatý, lítiumtrialkylhydrido-boranát, diizobutylalumíniumhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodne sa redukcia vykonáva pomocou diizobutylalumíniumhydridu a nátriumbórhydridu.
Redukčné činidlo sa používa všeobecne v množstve 1 mól až 6 mól, výhodne 1 mól až 4 mól, vzťahujúc na redukovanú zlúčeninu.
Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C, v prípade DIBAH 0 °C a pri teplote miestnosti v prípade NaBH4, obzvlášť výhodne pri teplote -78 °C, vždy v závislosti od voľby redukčného činidla a rozpúšťadla.
Redukcia sa môže vykonávať všeobecne pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku.
Odštepovanie ochranných skupín sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a/alebo tetrahydrofuránu alebo acetónu, výhodne v metanol/tetrahydrofuráne za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny
31196/H toluénsulfónovej pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku.
V prípade, že sú prítomné zvyšky vzorcov -S(O)c1NR9R10 a -S(O)c1NR9R10, nechajú sa najprv zodpovedajúce nesubstituované zlúčeniny reagovať s tionylchloridom. V druhom kroku sa vykonáva reakcia s amínmi v niektorom z vyššie uvedených éterov, výhodne v dioxane. V prípade, že c1 = 2, vykonáva sa potom oxidácia pomocou bežných metód. Reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C a za normálneho tlaku.
Okrem toho zahrňuje vynález kombináciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I - i s organickými nitrátmi a NO-donormi.
Organické nitráty a NO-donory v rámci predloženého vynálezu sú všeobecne substancie, ktoré svoj terapeutický účinok rozvíjajú cez uvoľňovanie NO, prípadne typu NO. Ako výhodný je možné uviesť nitropruzid sodný (SNP), nitroglycerín, izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, molsidomín a SIN-1 a podobné látky.
Okrem toho zahrňuje predložený vynález kombináciu so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Toto sú obzvlášť inhibítory fosfodiesteráz 1, 2 a 5; nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11, str. 150 až 155. Týmito inhibítormi sa potenciuje účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu a zvyšuje sa požadovaný farmakologický efekt.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I - I vykazujú nepredpokladateľné cenné spektrum farmakologického účinku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I - I spôsobujú relaxáciu ciev, inhibíciu agregácie trombocytov a zníženie krvného tlaku, ako i zvýšenie koronárneho prietoku krvi. Tieto účinky sú sprostredkované cez priamu stimuláciu rozpustnej guanylátcyklázy a vzostup intracelulámej cGMP. Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinok látok, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-donory, protoporfyrín IX, kyselina arachidonová alebo deriváty fenylhydrazínu.
Uvedené látky sa teda môžu použiť v liekoch na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ako napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku a srdcovej insuficiencie, stabilnej a instabilnej angíny pectoris, ochorení periférnych a
31196/H kardiálnych ciev, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, tranzistorické a ischemické ataky, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz, ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastikách (PTA), perkutánnych transluminálnych koronárangioplastikách (PTCA) a bypasse, ako i na ošetrenie artériosklerózy a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad prostatahypertrofia, erektilná dysfunkcia a inkontinencia.
Kvôli zisteniu kardiovaskulárnych účinkov boli vykonané nasledujúce skúšky: Skúškami in vitro na bunkách vaskulárneho pôvodu sa skúša na guanylátcykláze závislý vplyv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregačné vlastnosti sú ukázané na kolagénom stimulovaných ľudských trombocytoch. Cievy - relaxujúci účinok sa stanovuje na fenylefrínom predkontrahovaných krúžkoch králičej aorty. Krvný tlak znižujúci účinok sa skúša na narkotizovaných krysách.
Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu
Primárne bunky endotelu sa izolujú z aorty ošípanej spracovaním s roztokom kolagenázy. Potom sa bunky kultivujú v kultivačnom médiu až do dosiahnutia konsulfencie. Kvôli skúškam sa bunky pasážujú, vysejú sa na misky na kultiváciu bunečných kultúr a až do dosiahnutia konsulfencie sa subkultivujú. Kvôli stimulácii endoteliálnej guanylátcyklázy sa kultivačné médium odsaje, bunky sa raz premyjú Ringerovým roztokom a inkubujú sa v stimulačnom pufre s alebo bez NO-donoru (nitropruzid sodný, SNP, 1 μιτι). Potom sa k bunkám pipetujú testované látky (konečná koncentrácia 1 μΜ). Po skončení desaťminútovej doby inkubácie sa roztok pufra odsaje a bunky sa lyžujú po dobu 16 hodín pri teplote -20 °C. Nakoniec sa rádioimunologicky stanoví intracelulárny cGMP. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
31196/H
Tabuľka A
| Príklad | % cGMP - zvyšovanie |
| I-4 | >1 000 |
| 1-10 | 217 |
| 1-16 | >1 000 |
| 1-17 | 200 |
| 1-18 | >1000 |
| I-22 | 146 |
| I-24 | 65 |
Cievy relaxujúci účinok in vitro
1,5 mm široké krúžky izolovanej králičej aorty sa dajú jednotlivo za predpätia do 5 ml orgánového kúpeľa s oxidom uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokom s teplotou 37 °C. Kontrakčná sila sa zosilňuje a digitalizuje a paralelne sa registruje na čiarovom zapisovači. Kvôli dosiahnutiu kontrakcie sa do kúpeľa pridáva kumulatívne vo vzrastajúcej koncentrácii fenylefrín.
Po niekoľkých kontrolných cykloch sa pri každom ďalšom vykonaní pridáva skúmaná látka v narastajúcej dávke a dosiahnutá kontrakcia sa porovnáva s výškou kontrakcie, dosiahnutej pri poslednom vyhotovení. Z toho sa vypočíta koncentrácia, ktorá je potrebná na to, aby sa vyššie kontrolné hodnoty redukovali o 50 % (IC50). Štandardný aplikačný objem je 5 μΙ. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B.
31196/H
Tabuľka B
| Príklad | Aorta IC50 (μΜ) |
| I-4 | 8,0 |
| 1-10 | 9,0 |
| 1-16 | 9,1 |
| 1-18 | 7,2 |
| 1-19 | 15 |
| I-20 | 8,2 |
| 1-21 | >27 |
| I-22 | 8,8 |
| I-23 | 2,9 |
| I-24 | 26 |
Meranie krvného tlaku na narkotizovaných krysách
Samčie krysy Wistar s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g sa anestetizujú tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii sa do femorálnej-artérie zavedie katéter na meranie krvného tlaku. Skúšané látky sa aplikujú orálne pomocou pažerákovej sondy v rôznych dávkach ako suspenzia v roztoku tylózy.
Inhibícia agregácie trombocytov in vitro
Kvôli stanoveniu inhibičného účinku agregácie trombocytov sa použije krv zdravých jedincov oboch pohlaví. Ako antikoagulans sa do jedného dielu 3,8 % vodného roztoku citranu sodného primieša 9 dielov krvi. Pomocou odstredenia sa získa z tejto krvi doštičkami obohatená citrátová plazma (PRP).
Na skúšky sa predinkubuje 445 μΙ PRP a 5 μ roztoku účinnej látky pri teplote 37 °C vo vodnom kúpeli. Potom sa zisťuje agregácia trombocytov v agregometri pri teplote 37 °C. K tomu sa zmieša predinkubovaná vzorka s 50 μΙ kolagénu, agregáciu vyvolávajúcim činidlom a zisťuje sa zmena optickej hustoty. Kvôli kvantitatívnemu vyhodnoteniu sa zisťuje maximálna odozva agregácie a z nej sa vypočíta percentuálna inhibícia v porovnaní s kontrolou.
Zlúčeniny, popisované vo forme vyhotovenia I podľa predloženého vynálezu, predstavujú tiež účinné látky na ošetrenie chorôb v centrálnom nervovom systéme,
31196/H ktoré sa vyznačujú poruchami NO/cGMP - systému. Obzvlášť sú vhodné na odstránenie kognitívneho deficitu, na zlepšenie výkonu učenia a pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Sú vhodné tiež na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, centrálnym nervovým systémom spôsobených sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku, ako i na reguláciu chorobných porúch prijímania potravy a požívatín.
Ďalej sú tieto látky tiež vhodné na reguláciu prekrvenia mozgu a predstavujú teda účinný prostriedok na ošetrenie migrén.
Tiež sú tieto látky vhodné na profylaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a trauma po poškodení mozgu. Rovnako tak sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť na ošetrenie bolestivých stavov.
K predloženému vynálezu patria farmaceutické prostriedky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viacero zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo viacerých zlúčenín podľa predloženého vynálezu pozostávajú, ako i spôsob výroby takýchto prostriedkov.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať v jednej alebo viacerých vyššie uvádzaných nosných látkach tiež v mikroenkapsulovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny by sa mali vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch vyskytovať v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne ako výhodné aplikovať kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej váhy za 24 hodín, výhodne 5 až 100 mg/kg, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v množstve asi 1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg.
31196/H
II.
Vynález sa týka ďalej vo forme vyhotovenia, označenej II, nových 1heterocyklylmetyl-substituovaných pyrazolov všeobecného vzorca II -1
CH2 v ktorom
R20 znamená šesťčlenný aromatický heterocyklus s až 3 dusíkovými atómami, ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxyiovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca
-NR23R24, pričom
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú acyiovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyiovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo
R23 a R24 spoločne s dusíkovým atómom tvoria trojčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo parciálne nenasýtený heterocyklus, ktorý dodatočne môže obsahovať atóm kyslíka alebo síry alebo zvyšok vzorca-NR25, pričom
R25 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
31196/H a/alebo je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až uhlíkovými atómami alebo zvyškom -OR , pričom
R26 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR27R28R29, pričom
R27, R28 a R29 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaný zvyškom vzorca o-CH, f *
O-(CH2)a2
O(CH2)62-CH3
O(CH2)h2.-CH3 alebo -Sío^nr^r32 or30 pričom b2 a b2' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3, a2 znamená číslo 1, 2 alebo 3,
R30 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c2 znamená číslo 1 alebo 2 a
R31 a R32 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná halogénom, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo
31196/H
R31 a R32 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok -NR23, pričom
R23 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorca
-ch2 v alebo benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom,
R21 a R22 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby päťčlenný aromatický heterocyklus s heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca -S(O)c2 NR31 R32, pričom c2', R31 a R32 majú význam uvedený vyššie pre c2, R31 a R32 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
A2 znamená fenylovú skupinu alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou,' trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu,
31196/H fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný skupinou vzorca -(CO)d2-NR34R35, pričom d2 znamená číslo 0 alebo 1 a
R34 a R35 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérnych foriem, solí a N-oxidov.
V rámci formy vyhotovenia II podľa predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami. Fyziologicky neškodné soli 1-heterocyklyl-metylsubstituovaných pyrazolov môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsuifónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amóniové, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podľa formy vyhotovenia II môžu existovať v stereoizomémych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich zodpovedajúcich zmesí.
31196/H
Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť pomocou známych spôsobov na stereoizomérne jednotné súčasti.
Heterocyklus znamená v rámci formy vyhotovenia II vynálezu v prípade R20 šesťčlenný aromatický heterocyklus, v prípade R21/R22 päťčlenný aromatický heterocyklus s jedným heteroatómom a v prípade A2 päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus a v prípade skupiny NR23R24 nasýtený alebo parciálne nenasýtený trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus. Ako príklady je možné uviesť pyrazinylovú, chinolylovú, izochinolylovú, pyrazinylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, tienylovú, furylovú, morfolinylovú, pyrolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, tetrahydropyranylovú alebo tetrahydrofuranylovú skupinu.
Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca II I, v ktorom
R20 znamená zvyšky vzorcov
ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca -NR23R24, pričom
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo
31196/H
R23 a R24 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh alebo zvyšok vzorca
a/alebo sú substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, fluórom, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom -OR26, pričom
R26 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca
O(CH2)b2-CH3 alebo
O(CH,)b,.-CH3 or pričom b2 a b2' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3, a2 znamená číslo 1,2 alebo 3 a
R30 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R21 a R22 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou
31196/H alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a
A2 znamená fenylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú, furylovú, tetrahydrofuranylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, a Ikyloxy acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO)d2-NR34R35, pričom d2 znamená číslo 0 alebo 1 a
R34 a R35 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli a ich N-oxidy.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca II -1, v ktorom
R znamena zvyšky vzorcov pričom kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
31196/H metylaminoskupinou, aminoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, azidoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo prípadne zvyškom vzorca r~\
-N N—CH, \_y
H
-Ň-cHj-cHj-oh alebo ,o-c2hs o—c2h5
R21 a R22 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a
A2 znamená fenylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú, furylovú, tetrahydrofuranylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO)d2-NR34R35, pričom d2 znamená číslo 0 alebo 1 a
31196/H
R34 a R35 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli a ich N-oxidy.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca II - I, v ktorom
R20 znamená zvyšky vzorcov
pričom uvedené heterocyklické kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované metylovou skupinou, atómom fluóru, formylovou skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou, metoxykarbonylovou skupinou, metylaminoskupinou, atómom chlóru alebo zvyškom vzorca o—c2hs , -CH;OH, o—c2hs
alebo
— N N—CH
R21 a R22 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby spoločne fenylový kruh a
A2 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo kyanoskupinou a ich izomérne formy, soli a N-oxidy.
31196/H
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby heterocyklylmetylsubstítuovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca II - I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A2] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II - II
(Π-ΙΙ) v ktorom majú R20, R21 a R22 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca II - lll
D2-CH2-A2 (II-lll) v ktorom má A2 vyššie uvedený význam a
D2 znamená triflát alebo halogén, výhodne bróm, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa [B2] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II - IV
v ktorom majú A2, R21 a R22 vyššie uvedený význam a
L2 znamená zvyšok vzorca -SnR36R37R38 alebo ZnR39, atóm jódu alebo triflátovú skupinu, pričom
R36, R37 a R38 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R39 znamená atóm halogénu,
31196/H so zlúčeninami všeobecného vzorca II - V
R20-T2 (H-V), v ktorom má R20 vyššie uvedený význam a v prípade, že L2 = SnR17R18R19 alebo ZnR20, potom
T2 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu a v prípade, že L2 = atóm jódu alebo triflátová skupina, potom
T2 znamená zvyšok vzorca SnR36 R37 R38, ZnR39 alebo BR40R41, pričom
R36 R37 R38 a R39 majú význam uvedený vyššie pre R36, R37, R38 a R39 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R40 a R41 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, a v prípade zvyškov -S(O)c2NR31R32 a -S(O)c2NR31 R32, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca II - I, tak sa najprv nechá reagovať s tionylchloridom a potom sa zavedie aminokomponent, a prípadne sa substituenti, uvádzaní pod R20, R21, R22 a/alebo A2, obmenia alebo zavedú pomocou zvyčajných metód, výhodne redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.
Spôsob podľa predloženého vynálezu možno príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
31196/H
Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu [A2] sú pritom vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, toluén alebo dimetylformamid.
Ako bázy pre spôsob podľa predloženého vynálezu formy vyhotovenia II je možné použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný a terc.-butylát draselný alebo organické amíny (trialkyl-^-Ce)31196/H amíny), ako je trietylamín alebo heterocykly, ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík alebo ich hydridy, ako je hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan sodný a draselný, trietylamín a hydrid sodný.
Báza sa používa v množstve 1 mól až 5 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II - II.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako rozpúšťadlá pre spôsob [B2] sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dimetyléter a dioxan, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril, alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxan alebo dimetoxyetán.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako zlúčeniny paládia v rámci predloženého vynálezu sú vhodné všeobecne PdCl2(P(C6H5)3)2, paládium-bis-dibenzylidénacetón (Pd/dba)2), [1,1 '-bis(difenylfosfino)-ferocén]-paládium(ll)-chlorid (Pd(dppf)CI2) alebo Pd(P(C6H5)3)4. Výhodný je Pd(P(C6H5)3)4).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II - III a II - V sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
31196/H
Zlúčeniny všeobecného vzorca II - II sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II - VI
H i
v ktorom majú R21 a R22 vyššie uvedený význam a
L2 má význam uvedený vyššie pre L2 a je s ním rovnaký alebo rôzny, so zlúčeninami všeobecného vzorca II - V analogicky s vyššie popísaným spôsobom [B2],
Zlúčeniny všeobecného vzorca II - IV sú čiastočne známe alebo v prípade stanylu nové a môžu sa potom napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II - IVa
(II-IVa) v ktorom majú R21, R22 a A2 vyššie uvedený význam a
L2 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne jódu, so zlúčeninami všeobecného vzorca II - VII (SnR36R37R38)2 (II-VII), v ktorom majú R36, R37 a R38 vyššie uvedený význam, za katalýzy paládiom, ako je popísané vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II - VII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II - IVa sú z väčšej časti nové a môžu sa vyrobiť tak, že,sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II - VIII
31196/H
v ktorom majú R21 a R22 vyššie uvedený význam, s vyššie uvedenými zlúčeninami všeobecného vzorca II - V
R20-T2 (II-V), v ktorom majú R20 a T2 vyššie uvedený význam, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne tetrahydrofuránu a za prítomnosti hydridu sodného pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti a pod atmosférou ochranného plynu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II - VIII sú z väčšej časti známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Redukcia sa vykonáva všeobecne s redukčnými činidlami, výhodne s takými, ktoré sú vhodné na redukciu karbonylových zlúčenín na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pritom redukcia s použitím kovových hydridov alebo komplexných kovových hydridov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Obzvlášť sa redukcia vykonáva pomocou komplexných kovových hydridov, ako je napríklad boranát lítny, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinočnatý, lítiumtrialkylhydrido-boranát, diizobutylalumíniumhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodne sa redukcia vykonáva pomocou diizobutylalumíniumhydridu a nátriumbórhydridu.
Redukčné činidlo sa používa všeobecne v množstve 1 mól až 6 mól, výhodne 1 mól až 4 mól, vzťahujúc na 1 mól redukovanej zlúčeniny.
Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 ’C až 50 ’C, výhodne -78 ’C až 0 ’C, v prípade DIBAH 0 ’C a pri teplote miestností v prípade
31196/H
NaBH4, obzvlášť výhodne pri teplote -78 °C, vždy v závislosti od voľby redukčného činidla a rozpúšťadla.
Redukcia sa môže vykonávať všeobecne pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku.
V prípade, že sú prítomné zvyšky vzorcov -S(O)c2NR31R32 a -S(O)c2 NR31 R32, nechajú sa najprv zodpovedajúce nesubstituované zlúčeniny reagovať s tionylchloridom. V druhom kroku sa vykonáva reakcia s amínmi v niektorom z vyššie uvedených éterov, výhodne v dioxane. V prípade, že c2 = 2, vykonáva sa potom oxidácia pomocou bežných metód. Reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C a za normálneho tlaku.
Odštepovanie ochranných skupín sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a/alebo tetrahydrofuránu alebo acetónu, výhodne v metanol/tetrahydrofuráne za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny toluénsulfónovej pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku.
Okrem toho zahrňuje vynález kombináciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca II -1 s organickými nitrátmi a NO-donormi.
Organické nitráty a NO-donory v rámci predloženého vynálezu sú všeobecne substancie, ktoré svoj terapeutický účinok rozvíjajú cez uvoľňovanie NO, prípadne typu NO. Ako výhodný je možné uviesť nitropruzid sodný (SNP), nitroglycerín, izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, molsidomín a SIN-1.
Okrem toho zahrňuje predložený vynález kombináciu so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Toto sú obzvlášť inhibítory fosfodiesteráz 1, 2 a 5; nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11, str. 150 až 155. Týmito inhibítormi sa potenciuje účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu a zvyšuje sa požadovaný farmakologický efekt.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca II - I vykazujú nepredpokladateľné cenné spektrum farmakologického účinku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca II - I spôsobujú relaxáciu ciev, inhibíciu agregácie trombocytov a zníženie krvného tlaku, ako i zvýšenie koronárneho prietoku krvi. Tieto účinky sú sprostredkované cez priamu
31196/H stimuláciu rozpustnej guanylátcyklázy a vzostup intracelulárnej cGMP. Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinok látok, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-donory, protoporfyrín IX, kyselina arachidonová alebo deriváty fenylhydrazínu.
Uvedené látky sa teda môžu použiť v liekoch na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ako napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku a srdcovej insuficiencie, stabilnej a instabilnej angíny pectoris, ochorení periférnych a kardiálnych ciev, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, tranzistorické a ischemické ataky, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz, ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angiopiastikách (PTA), perkutánnych transluminálnych koronárnych angiopiastikách (PTCA) a bypasse, ako i na ošetrenie artériosklerózy a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad prostatahypertrofia, erektilná dysfunkcia a inkontinencia.
Kvôli zisteniu kardiovaskulárnych účinkov boli vykonané nasledujúce skúšky: Skúškami in vitro na bunkách vaskulámeho pôvodu sa skúša na guanylátcykláze závislý vplyv tvorby cGMP sa bez NO-donoru. Antiagregatorické vlastnosti sú ukázané na kolagénom stimulovaných ľudských trombocytoch. Cievy - relaxujúci účinok sa stanovuje na fenylefrínom predkontrahovaných krúžkoch králičej aorty. Krvný tlak znižujúci účinok sa skúša na narkotizovaných krysách.
Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu
Primáme bunky endotelu sa izolujú z aorty ošípanej spracovaním s roztokom kolagenázy. Potom sa bunky kultivujú v kultivačnom médiu až do dosiahnutia konsulfencie. Kvôli skúškam sa bunky pasážujú, vysejú sa na misky na kultiváciu bunečných kultúr a až do dosiahnutia konsulfencie sa subkultivujú. Kvôli stimulácii endoteliálnej guanylátcyklázy sa kultivačné médium odsaje, bunky sa raz premyjú Ringerovým roztokom a inkubujú sa v stimulačnom pufre s alebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP, 1 pm). Potom sa k bunkám pipetujú testované látky (konečná koncentrácia 1 μΜ). Po skončení desaťminútovej doby inkubácie sa roztok pufra odsaje a bunky sa lyžujú po dobu 16 hodín pri teplote -20 °C. Nakoniec sa
31196/H rádioimunologicky stanoví intracelulárny cGMP. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
Tabuľka A
| Príklad | % cGMP - zvyšovanie |
| II-36 | 225 |
| II-38 | > 1 000 |
| II-39 | 909 |
| II-40 | >1 000 |
| 11-41 | 557 |
| II-42 | 611 |
| II-43 | >1 000 |
| II-44 | >1 000 |
| II-45 | 326 |
| II-46 | 390 |
| II-47 | 240 |
| II-48 | >1 000 |
| II-49 | > 1 000 |
| II-50 | 116 |
| II-52 | 397 |
| II-53 | 426 |
| II-56 | 233 |
| II-58 | 271 |
| II-59 | 268 |
Cievy relaxujúci účinok in vitro
1,5 mm široké krúžky izolovanej králičej aorty sa dajú jednotlivo za predpätia do 5 ml orgánového kúpeľa s oxidom uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokom s teplotou 37 °C. Kontrakčná sila sa zosilňuje a digitalizuje a paralelne sa registruje na čiarovom zapisovači. Kvôli dosiahnutiu kontrakcie sa do kúpeľa pridáva kumulatívne vo vzrastajúcej koncentrácii fenylefrín.
Po niekoľkých kontrolných cykloch sa pri každom ďalšom vykonaní pridáva skúmaná látka v narastajúcej dávke a dosiahnutá kontrakcia sa porovnáva s výškou
31196/H kontrakcie, dosiahnutej pri poslednom vyhotovení. Z toho sa vypočíta koncentrácia, ktorá je potrebná na to, aby sa vyššie kontrolné hodnoty redukovali o 50 % (ICso). Štandardný aplikačný objem je 5 μΙ. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B. Tabuľka B
| Príklad | Aorta IC50 (μΜ) |
| II-36 | 13 |
| II-39 | 11 |
| II-40 | 2,4 |
| 11-41 | 13 |
| II-42 | 10 |
| II-38 | 11 |
| II-48 | 13 |
| II-4 9 | 65 |
| II-50 | »31 |
| 11-51 | »30 |
| II-52 | 14 |
| II-53 | 18 |
| II-55 | >35 |
| II-56 | >33 |
| II-59 | >33 |
| II-60 | >30 |
| 11-61 | >30 |
| II-62 | 13 |
Meranie krvného tlaku na narkotizovaných krysách
Samčie krysy Wistar s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g sa anestetizujú tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii sa do femorálnej artérie zavedie katéter na meranie krvného tlaku. Skúšané látky sa aplikujú orálne pomocou pažerákovej sondy v rôznych dávkach ako suspenzia v roztoku tylózy.
31196/H
Inhibícia agregácie trombocytov in vitro
Kvôli stanoveniu inhibičného účinku agregácie trombocytov sa použije krv zdravých jedincov oboch pohlaví. Ako antikoagulans sa do jedného dielu 3,8 % vodného roztoku citranu sodného primieša 9 dielov krvi. Pomocou odstredenia sa získa z tejto krvi doštičkami obohatená citrátová plazma (PRP).
Na skúšky sa predinkubuje 445 μΙ PRP a 5 μ roztoku účinnej látky pri teplote 37 °C vo vodnom kúpeli. Potom sa zisťuje agregácia trombocytov v agregometri pri teplote 37 °C. K tomu sa zmieša predinkubovaná vzorka s 50 μΙ kolagénu, agregáciu vyvolávajúcim činidlom a zisťuje sa zmena optickej hustoty. Kvôli kvantitatívnemu vyhodnoteniu sa zisťuje maximálna odozva agregácie a z nej sa vypočíta percentuálna inhibícia v porovnaní s kontrolou.
Zlúčeniny, popisované vo forme vyhotovenia II podľa predloženého vynálezu, predstavujú tiež účinné látky na ošetrenie chorôb v centrálnom nervovom systéme, ktoré sa vyznačujú poruchami NO/cGMP - systému. Obzvlášť sú vhodné na odstránenie kognitívneho deficitu, na zlepšenie výkonu učenia a pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Sú vhodné tiež na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, centrálnym nervovým systémom spôsobených sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku, ako i na reguláciu chorobných porúch prijímania potravy a požívatín.
Ďalej sú tieto látky tiež vhodné na reguláciu prekrvenia mozgu a predstavujú teda účinný prostriedok na ošetrenie migrén.
Tiež sú tieto látky vhodné na profylaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a trauma po poškodení mozgu. Rovnako tak sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť na ošetrenie bolestivých stavov.
K predloženému vynálezu patria farmaceutické prostriedky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viacero zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo viacerých zlúčenín podľa predloženého vynálezu pozostávajú, ako i spôsob výroby takýchto prostriedkov.
31196/H
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať v jednej alebo viacerých vyššie uvádzaných nosných látkach tiež v mikroenkapsulovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny by sa mali vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch vyskytovať v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne ako výhodné aplikovať kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej váhy za 24 hodín, výhodne 5 až 100 mg/kg, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v množstve asi 1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg.
Skratky:
Me = metyl
OMe = metoxy
Et = etyl
OEt - etoxy
Ph = fenyl.
Vynález sa týka ďalej vo forme vyhotovenia, označenej III, nových 3heterocyklylmetyl-substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca III -1
v ktorom
31196/H
R42 znamená nasýtený šesťčlenný heterocyklus s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo päťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s dvoma až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré môžu byť viazané tiež cez dusíkový atóm a ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca - OR45, pričom
R45 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR46R47R48, pričom
R48, R47 a R48 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo môžu byť substituované zvyškami vzorcov
O ~CH2 (CHj)a3
O(CH2)s3-CH3
O(CH.)b3.-CH3
OR alebo-S(O)c3NR50R51, pričom a3, b3 a b3' znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3,
R49 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c3 znamená číslo 1 alebo 2 a
31196/H
R50 a R51 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná halogénom, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo
R50 a R51 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka alebo zvyšok -NR52, pričom
R52 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorca
-ch2 benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy môžu byť prípadne substituované atómom halogénu,
R43 a R44 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby päťčlenný aromatický heterocyklus s jedným heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
31196/H a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca -S(O)c32NR50 R51, pričom c3', R50 a R51 majú význam uvedený vyššie pre c32, R50 a R51 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
A3 znamená päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný skupinou vzorca -(CO)d3-NR53R54, pričom d3 znamená číslo 0 alebo 1 a
R53 a R54 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérnych foriem, solí a N-oxidov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca III - I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné menovať soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci formy vyhotovenia III podľa predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli heterocyklylmetylsubstituovaných derivátov pyrazolu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou
31196/H propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť vhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amóniové, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich zodpovedajúcich zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť pomocou známych spôsobov na stereoizomérne jednotné súčasti.
Heterocyklus znamená v rámci formy vyhotovenia III vynálezu a v závislosti od vyššie uvedených substituentov všeobecne nasýtený alebo aromatický päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať jeden, dva alebo tri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík a môže byť v prípade dusíkového atómu tiež cez tento viazaný. Ako príklady je možné uviesť oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, pyrazolylovú, pyrimidylovú, pyridylovú, tienylovú, furylovú, pyrolylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, 1,2,3-triazolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, morfolinylovú alebo piperidylovú skupinu, pričom výhodná je oxazolylová, tiazolylová, pyrazolylová, pyrimidylová, pyridylová alebo tetrahydropyranylová skupina.
Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca III I, v ktorom
R42 znamená imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, pyrazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, pyranylovú alebo morfolinylovú skupinou, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou,
31196/H trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca - OR45, pričom
R45 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR46R47R48, pričom
R46, R47 a R48 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo môžu byť substituované zvyškami vzorcov alebo
O-CH—(CH2)a3
N x 4g OR9 pričom a3 znamená číslo 0,1,2 alebo 3 a
R49 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R43 a R44 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a
31196/H
A3 znamená tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, tienylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO)d3-NR53R54. pričom d3 znamená číslo 0 alebo 1 a
R53 a R54 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy, soli a N-oxidy.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca III -1, v ktorom
R42 znamená imidazolylovú, oxazolylovú, oxadiazolylovú alebo tiazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -O-CO-CH3 a/alebo môžu byť substituované zvyškami vzorcov
31196/H ο-ch2 \ —ζ | alebo Η o-CH2-(CH2)a3 N'or49 pričom a3 znamená číslo 0,1 alebo 2 a
R49 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R43 a R44 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a
A3 znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, fenylovú, pyrimidylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami,
CQ CA a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO)d3-NR R , pričom d3 znamená číslo 0 alebo 1 a
31196/H
R53 a R54 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy, soli a N-oxidy.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podía predloženého vynálezu všeobecného vzorca III -1, v ktorom
R42 znamená imidazolylovú, oxazolylovú, oxadiazolylovú alebo tiazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované etoxykarbonylovou skupinou, fenylovou skupinou, metylovou skupinou alebo etylovou skupinou, pričom alkylové zvyšky môžu byť samotné substituované hydroxyskupinou, atómom chlóru, etoxykarbonylovou skupinou, oxykarbonylmetylovou skupinou alebo metoxyskupinou,
R43 a R44 znamenajú za zahrnutia dvojitej väzby fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou, a
A3 znamená fenylovú skupinu, fluórom substituovanú fenylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a ich izomérne formy a soli.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby heterocyklylmetylsubstituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca III - I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A3] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - II
N (ΙΠ-ΙΙ), v ktorom majú R42, R43 a R44 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - III
D3-CH2-A3 (III-III)
31196/H
v ktorom má A3 vyššie uvedený význam a .
D3 znamená triflát alebo halogén, výhodne bróm, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa [B3] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - IV
CH--A3
I % (III-IV),
II \3 v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam a
L3 znamená zvyšok vzorca -SnR55R56R57 alebo ZnR58, atóm jódu alebo triflátovú skupinu, pričom
R55, R56 a R57 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R58 znamená atóm halogénu, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - V
R43-T3 (III-V), v ktorom má R42 vyššie uvedený význam, a v prípade, že L3 = SnR55R56R57 alebo ZnR58, potom
T3znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu a v prípade, že L3 = atóm jódu alebo brómu alebo triflátová skupina, potom
T3 znamená zvyšok vzorca SnR55 R56 R57, ZnR58 alebo BR59R60, pričom
R55 R56 R57 a R58 majú význam uvedený vyššie pre R55, R58, R57 a R58 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R59 a R60 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú
31196/H alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, alebo sa
N —n [C3] v prípade R42 = // \\ •COOR v ktorom
R61 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zlúčeniny všeobecného vzorca III - VI
(ΠΙ-VI), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, nechajú reagovať s diazozlúčeninami všeobecného vzorca III -VII
OR (III-VII), n2 o v ktorom
R62 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, za prítomnosti solí medi alebo rodia na zlúčeniny všeobecného vzorca III - la
31196/H v ktorom majú A3, R43, R44 a R62 vyššie uvedený význam, alebo sa
zlúčeniny všeobecného vzorca III - VIII
CO-CI (III-VIII), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, buď priamo prevedú reakciou so zlúčeninou vzorca III - IX CH,
H2N
(ΠΙ-ΙΧ) cr ci v systéme NaOCO-CHyN-metylpyrolidín na zlúčeniny všeobecného vzorca
-Ib
v ktorom majú R43, R44 a A3 vyššie uvedený význam, a potom sa pôsobením hydroxidu draselného v metylalkohole odštiepi acetylová skupina, alebo sa najprv reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III - VII so zlúčeninou vzorca III - IX vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca III - X
31196/H
v ktorom majú R43, R44 a A3 vyššie uvedený význam, a v ďalšom kroku sa pôsobením hydroxidu draselného vyrobia hydroxymetylzlúčeniny a prípadne sa alkyláciou pomocou bežných metód prevedú na zodpovedajúce alkoxyzlúčeniny, alebo sa [E3] zlúčeniny všeobecného vzorca III - XI
v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, vyrobia reakciou zlúčeniny vzorca III - XII
na zlúčeniny všeobecného vzorca III - XIII
(ΙΠ-ΧΙΙΙ), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam,
31196/H a tieto sa potom nechajú reagovať v zmysle retro-Diels-Adlerovej reakcie (pozri J. Org. Chem. 1988, 58, 3387 - 3390), alebo sa [F3] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - XIV
(III-XIV), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - XV
Br-CH2-CO-R63 (III-XV), v ktorom
R63 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca III - Ic
v ktorom majú A3, R43, R44 a R63 vyššie uvedený význam (pozri Oxazoles, J. Wiiey/New York, 1986, str. 11/12), a v prípade esteru (R63 = CO2-(C1-C4alkyl)) sa vykoná redukcia pomocou bežných metód na zodpovedajúce hydroxymetylzlúčeniny, alebo sa [G3] v prípade R42
CH2-OH
31196/H estery karboxylových kyselín všeobecného vzorca III - XVI
(III-XVI), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, prevedú najprv s hydrazínhydrátom na zlúčeniny všeobecného vzorca III - XVII
(III-XVII), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, a v ďalšom kroku sa reakciou so zlúčeninou vzorca III - XVIII
CI-CO-CH2-CI (III-XVIII) vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca 111 - XIX
(III-XIX), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, načo sa za pôsobenia fosforoxytrichloridu vykoná cyklizácia na zlúčeniny všeobecného vzorca III - Id
(ΠΙ-Id), v ktorom majú'A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam,
31196/H a ako už bolo vyššie popísané, vyrobia sa cez stupeň zodpovedajúcich -CH2-O-COCH3-substituovaných zlúčenín -CH2-OH-substituované zlúčeniny (pozri Arzn. Forsch. 45 (1995) 10,1074 -1078), alebo sa [H3] v prípade, že R42 = zvyšok vzorca
CO2R64 v ktorom
R64 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R65 má rozsah významov, uvádzaných vyššie pre podsubstituentov heterocyklického zvyšku R42, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - XX
v ktorom majú A3, R43, R44, R64 a R65 vyššie uvedený význam, v systéme PPhy^ za prítomnosti bázy, výhodne s trietylamínom, alebo sa
CH, [I3] v prípade, že R45 = skupina vzorca
O-CH-(CH2)a3 v ktorom má a3 vyššie uvedený význam, prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXI
31196/H
(ΠΙ-ΧΧΙ) v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam a
R66 má význam uvedený vyššie pre R64 a je s ním rovnaký alebo rôzny, buď najprv redukciou pomocou bežných metód na zlúčeniny všeobecného vzorca III
-XXII
(ΙΙΙ-ΧΧΠ) v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, a potom sa oxidáciou vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXIII
(III-XXIII) v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, alebo sa prevedú priamo zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXI redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXIII a potom sa nechajú reagovať podľa klasických metód s 1,2- alebo 1,3-dihydroxyzlúčeninami, alebo sa [J3] v prípade, že R42 = zvyšok vzorca
O-N v ktorom
R67 má význam uvedený vyššie pre R65 a je s ním rovnaký alebo rôzny, buď nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXIV
31196/H r\ r44
(III-XXIV)
CO—R v ktorom majú R43 a R44 vyššie uvedený význam,
Q znamená vodíkový atóm alebo zvyšok -CH2-A3 a
R68 znamená atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupínu s až 4 uhlíkovými atómami, výhodne atóm chlóru, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - XXV „ .N—OH
R '-\ (III-XXV) nh2 v ktorom má R67 vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti bázy a v prípade Q = H, sa potom nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca
A3-CH2-Br (III-XXVI), v ktorom má A3 vyššie uvedený význam, alebo sa nechajú reagovať prípadne za prítomnosti bázy zlúčeniny všeobecného vzorca III-XXVII
(III-XXVII) v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - XXVIII,
R67-CO-R68’ (III-XXVIII) v ktorom
31196/H
R67 má význam uvedený pre R67 a je s ním rovnaký alebo rôzny a
R68 má význam uvedený pre R68 a je s ním rovnaký alebo rôzny, a v prípade zvyškov -S(O)c3NR50R51 a -S(O)c3NR50 R51, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca III - I, tak sa najprv vykoná reakcia s tionylchloridom a potom s aminokomponentom, a prípadne sa substituenti, uvádzaní pod R42, R43, R44 a/alebo A3, obmenia alebo zavedú pomocou zvyčajných metód, výhodne redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.
Vyššie uvedené spôsoby podľa predloženého vynálezu sa môžu príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
31196/H
ch2oh [D31
31196/H [Ε3]
Δ
THF
POCI3
KOH MeOH
OH
31196/H
31196/H
Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu [A3] sú pritom vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, toluén alebo dimetylformamid.
Ako bázy pre spôsob podľa predloženého vynálezu je možné použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný a terc.-butylát draselný alebo organické amíny (trialkyl-CCrCe)amíny), ako je trietylamín alebo heterocykly, ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík alebo ich hydridy, ako je hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan sodný a draselný, trietylamín, hydrid sodný a N-metylpyrolidón.
Báza sa používa v množstve 1 mól až 5 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca III - II.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až110°C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako rozpúšťadlá pre spôsob [B3] sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dimetyléter a dioxán, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón,
31196/H acetonitril, alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako zlúčeniny paládia v rámci predloženého vynálezu sú vhodné všeobecne PdCI2(P(C6H5)3)2, paládium-bis-dibenzylidénacetón (Pd/dba)2), [1,1 '-bis(difenylfosfino)-ferocén]-paládium(ll)-chlorid (Pd(dppf)CI2) alebo Pd(P(C6H5)3)4. Výhodný je Pd(P(C6H5)3)4).
Ako rozpúšťadlá pre spôsob [C3] sú vhodné niektoré z vyššie uvedených rozpúšťadiel, pričom obzvlášť výhodný je benzén.
Ako kovové soli sú vhodné v rámci vynálezu soli medi alebo soli rodnaté, ako je napríklad CuOTf, Cu(acac)2 a Rh(OAc)2. Výhodný je acetylacetonát medi.
Soli sa používajú v katalytických množstvách.
Reakcie sa vykonávajú všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20° až 110 °C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Spôsob D3. podľa predloženého vynálezu sa vykonáva s niektorou z vyššie uvedených cyklických amínových báz, výhodne s N-metylpyrolidónom, pri teplote v rozmedzí 100 °C až 200 °C, výhodne 150 °C.
Spôsob [E3] podľa predloženého vynálezu sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 150 °C až 210 °C, výhodne 195 °C.
Spôsob [F3] sa vykonáva zvyčajne v niektorom z vyššie uvedených éterov, výhodne v tetrahydrofuráne, pri teplote varu pod spätným chladičom.
Reakcia voľnej metylhydroxyskupiny na zodpovedajúce metylalkoxyzlúčeniny sa vykonáva pomocou bežných metód alkyláciou s alkylhalogenidmi, výhodne
31196/H s alkyljodidmi, za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz, výhodne hydridu sodného.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III - III, III - V, III - VI, III - VII, III - VIII, III IX, III - XI, III - XII, III - XIV, III - XVI a III - XVIII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III - II sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXXIX
H
I ,N
N (TII-XXXIX), ,43 · v ktorom majú R43 a R44 vyššie uvedený význam a
L3 má význam uvedený pre L3 a je s ním rovnaký alebo rôzny, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - V analogicky, ako je uvedené pri spôsobe [B3],
Zlúčeniny všeobecného vzorca III - IV sú čiastočne známe alebo v prípade stanylu nové a môžu sa potom napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - IVa
(III-IVa), v ktorom majú R43, R44 a A3 vyššie uvedený význam a
L3 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne jódu, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - XXX (SnR55R56R57)2 (III-XXX), v ktorom majú R55, R56 a R57 vyššie uvedený význam, za kataiýzy paládiom, ako je popísané vyššie.
31196/H
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III - IVa a III - XXX sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III - X, III - XIII, III - XVII a III - XIX sú čiastočne nové a môžu sa napríklad vyrobiť spôsobmi popísanými vyššie.
Spôsob H3. prebieha v rámci vynálezu pomocou bežných metód, obzvlášť podľa záverov z publikácií P. Wipf, CP. Miller, J. Org. Chem. 1993, 58, 3604, Č. S. Moody a koľ, Synlett 1996, str. 825.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III - XX sú čiastočne známe alebo sú vyrobiteľné zo zodpovedajúcich amidov reakciou s alfa-diazo-beta-ketoestermi za katalýzy solí rodia (pozri C. J. Moody a kol., Synlett 1996, 825).
Spôsob I3. sa vykonáva pomocou bežných metód na výrobu acetalov. Redukčné kroky sú ďalej detailne popísané.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III - XXI, III - XXII a III - XXIII sú čiastočne známe alebo ako typy nové a môžu sa potom vyrobiť ako je popísané vyššie.
Spôsob I3. sa vykonáva analogicky ako je popísané v publikáciách S. Chim a H. J. Shirie, J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 125 a J. Med. Chem. 1990, 33, 113.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III - XXIV a III - XXV sú čiastočne známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXVI sú čiastočne známe alebo nové a môžu sa potom vyrobiť zo zodpovedajúcich kyanosubstituovaných zlúčenín a hydroxylaminohydrochloridu. Prípadne sa pritom môže pridávať báza, výhodne metanolát sodný v metylalkohole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXVII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Spôsoby H3. až J3. prebiehajú všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až teplota varu pod spätným chladičom a za normálneho tlaku.
Redukcia sa vykonáva všeobecne s redukčnými činidlami, výhodne s takými, ktoré sú vhodné na redukciu karbonylových zlúčenín na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pritom redukcia s použitím kovových hydridov alebo komplexných kovových hydridov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu.
31196/H
Obzvlášť sa redukcia vykonáva pomocou komplexných kovových hydridov, ako je napríklad boranát lítny, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinočnatý, lítiumtrialkylhydrido-boranát, diizobutylalumíniumhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodne sa redukcia vykonáva pomocou diizobutylalumíniumhydridu a nátriumbórhydridu.
Redukčné činidlo sa používa všeobecne v množstve 1 mól až 6 mól, výhodne 1 mól až 4 mól, vzťahujúc na 1 mól redukovanej zlúčeniny.
Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C, v prípade DIBAH 0 °C a pri teplote miestnosti v prípade NaBH4, obzvlášť výhodne pri teplote -78 ’C, vždy v závislosti od voľby redukčného činidla a rozpúšťadla.
Redukcia sa môže vykonávať všeobecne pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku.
Odštepovanie ochranných skupín sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a/alebo tetrahydrofuránu alebo acetónu, výhodne v metanol/tetrahydrofuráne za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny toluénsulfónovej pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku.
V prípade, že sú prítomné zvyšky vzorcov -S(O)c3NR50R51 a S(O)c31-NR50 R51, nechajú sa najprv zodpovedajúce nesubstituované zlúčeniny reagovať s tionyichloridom. V druhom kroku sa vykonáva reakcia s amínmi v niektorom z vyššie uvedených éterov, výhodne v dioxáne. V prípade, že c3 = 2, vykonáva sa potom oxidácia pomocou bežných metód. Reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C a za normálneho tlaku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podľa formy vyhotovenia III, v ktorých R42 znamená oxazolylový zvyšok vzorca III - XXVIII
(III-XXVIII)
31196/H pričom Y a Z majú ďalej uvedené významy, sa dajú vyrobiť pomocou v nasledujúcom popísaného, nového, všeobecne na výrobu oxazolylových zlúčenín tohto typu použiteľného spôsobu.
Predmetom predloženého vynálezu je teda ďalej spôsob výroby oxazolylových zlúčenín všeobecného vzorca III - XXIX
(III-XXIX) v ktorom
X a Y sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú prípadne substituované alifatické, cykloaiifatické, aralifatické, aromatické a heterocyklické zvyšky, zahrňujúce nasýtené, nenasýtené alebo aromatické heteromonocyklické alebo heteropolycyklické zvyšky, karboxylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu alebo vodíkový atóm, pričom aromatické a heterocyklické zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi, zvolenými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, acylaminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu a alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, acylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, ako i heterocyklylovú a fenylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny zahrňujúcej aminoskupinu, merkaptylovú skupinu, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, karboxyskupinu, acylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkoxyacylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, azidoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo
31196/H prípadne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, acylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanú alkylovú skupinu, pričom alifatické, cykloalifatické a aralifatické zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu, substituovanú aminoskupinu, acylaminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu a
Zje zvolené zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, prípadne alkylsubstituovanú a/alebo halogénsubstituovanú arylalkoxyskupinu, prípadne alkylsubstituovanú a/aiebo halogénsubstituovanú aryloxyskupinu, aroyloxyskupinu, acyloxyskupinu, alkyltioskupinu, prípadne alkylsubstituovanú a/alebo halogénsubstituovanú aryltioskupinu, diacylimidoskupinu alebo skupinu vzorca lll XXX
(III-XXX) v ktorom majú Y a X vyššie uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať amidy všeobecného vzorca lll-XXXI
H
O
Hal (III-XXXI)
Hal v ktorom majú Y a X vyššie uvedený význam a Hal znamená atóm chlóru alebo brómu, so zlúčeninami vzorca M1+Z alebo Μ22+(Ζ·)2, pričom M1 je alkalický kov, M2 je kov alkalickej zeminy a Z má vyššie uvedený význam.
So zreteľom na konkrétne príklady, ktoré vyššie uvedené definície substituentov vo svojom rozsahu obsahujú, je možné poukázať na zodpovedajúce
31196/H významy vo vyššie uvedených vysvetleniach na zlúčeniny formy vyhotovenia III podľa predloženého vynálezu.
Pri výhodnej forme vyhotovenia tohto spôsobu sa vyrobia oxazolylzlúčeniny podľa predloženého vynálezu, v ktorých znamená vo vyššie uvedenom vzorci III XXIX skupinu vzorca
v ktorom majú R43, R44 a A3 vyššie uvedený význam a
Y znamená alkylovú skupinu alebo prípadne alkylsubstituovanú alebo halogénsubstituovanú fenylovú skupinu.
Ako oxazoly, ktoré sa získajú spôsobom podľa predloženého vynálezu, je možné napríklad uviesť:
2,4-dimetyl-5-metoxymetyl-oxazol, 2-etyl-5-metoxymetyl-oxazol, 2-izopropyl-4etyl-5-etoxymetyl-oxazol, 2-cyklopropyl-4-hexyl-5-izopropoxymetyl-oxazol, 2-fenyl-4metyl-5-metoxymetyl-oxazol, 2-(m-trifiuórmetylfenyl)-4-metyl-5-butoxymetyl-oxazol,
4- metyl-5-metoxymetyl-2-(m-trifluórfenyl)-oxazol, 2-fenyl-4-metyl-5-fenoxymetyloxazol, 2-(2-chlór-6-fiuór-fenyl)-4-metyl-5-p-terc.-butylfenoxymetyl-oxazoi, 2,4dimetyl-5-acetoxymetyl-oxazol, 2,4-dimetyl-5-(3-heptylkarbonyloxy)-metyl-oxazol, 2fenyl-4-metyl-5-acetoxymetyl-oxazol, 2-(1-benzylindazol-3-yl)-5-hydroxymetyl-4metyl-oxazol, 5-acetoxymetyl-2-(1-benzylindazol-3-yl)-4-metyl-oxazol, 2-(1benzindazol-3-yl)-5-metoxymetyl-4-metyl-oxazol, 2-[1-(2-fIuorobenzyl)-indazol-3-yl]5- hydroxymetyl-4-metyl-oxazol, 2-[1-(2-fluorobenzyl)-indazol-3-yl]-5-metoxymetyl-4metyl-oxazol, 2-[1-(2-fluorobenzyl)-indazol-3-yl]-4-metyl-5-(N-ftalimidometyl)-oxazol, 4-etyl-2-[1-(2-fluorobenzyl)-índazol-3yl]-5-hydroxymetyl-oxazol, 2-fenyl-4-etyl-5benzoyloxymetyl-oxazol, 2-fenyl-4-metyl-5-metylmerkaptometyl-oxazol, bis-[(2-fenyl4-metyl-oxazol-5-yl)-metyl]-disulfid a 2-fenyl-4-metyl-5-N-ftalimidometyl-oxazol.
31196/H
Spôsob výroby oxazolových zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa vykonáva napríklad tak, že sa nechajú reagovať amidy podľa rovnice (a) so zlúčeninami vzorca M1+Z alebo M22+(Z')2:
(a)
YY_
Hai
CH—C ‘Hai + Ml+Z” nebo M22+(Z)
+ 2 MIHal nebo Μ2Ηη12 + ZH
M1 v zlúčenine M1+Z’ je alkalický kov, zvolený napríklad zo skupiny zahrňujúcej lítium, sodík a draslík, výhodne sodík alebo draslík. Ako príkladové zlúčeniny vzorca M1 *Z“ je možné uviesť alkoholáty, ako je metylát sodný, butylát sodný a terc.-butylát draselný, fenoláty, ako je fenolát sodný a 4-terc.-butyl- fenolát sodný, soli karboxylových kyselín, ako je octan sodný, octan draselný, butyrát lítny, benzoát sodný a 2,6-difluórbenzoát sodný, ftalimidové soli, ako je káliumftalimid a nátriumftalimid, hydroxidy, ako je hydroxid draselný, hydroxid lítny a hydroxid sodný, merkaptidy, ako sú sodné soli metylmerkaptanu alebo tiofenolu a Na2S2, ktorý vedie k disulfidu vzorca
Y
M2 v zlúčenine M22+(Z')2 je kov alkalickej zeminy, napríklad horčík alebo vápnik.
Reakcia podľa predloženého vynálezu podľa rovnice (a) sa vykonáva v rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí 20 ’C až 200 ’C. Ako rozpúšťadlá sú vhodné
31196/H polárne zlúčeniny, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrolidón, N-metyl-epsilón-kaprolaktám a dimetylsulfoxid, ďalej prichádzajú tiež do úvahy ako rozpúšťadlá zlúčeniny vzorca Z - H, napríklad sa môže reakcia amidov s metylátom sodným s úspechom vykonávať v metylalkohole. Môže byť výhodný prídavok bázických pomocných látok, ako je napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan cézny. Izolácia získaných oxazolov sa vykonáva po odstránení nerozpustných solí filtráciou a po prípadnom destilačnom odstránení rozpúšťadla extrakciou oxazolov vhodnými rozpúšťadlami, napríklad uhľovodíkmi, ako je cyklohexán alebo toluén alebo chlórovanými uhľovodíkmi, ako je dichlórmetán alebo chlórbenzén alebo estermi, ako je etylester kyseliny octovej alebo étermi, zo surového produktu, zmiešaného kvôli odstráneniu vodorozpustných produktov s vodou. Čistenie surového produktu sa môže vykonávať pomocou bežných spôsobov, ako je napríklad destilácia, kryštalizácia alebo chromatografia.
Amidy, používané ako východiskové zlúčeniny, sa získajú pomocou známych spôsobov, napríklad keď sa vychádza zo zlúčenín vzorca a, b alebo c.
Hal /
a: Hal = CI alebo Br; Ľ = NH2 b: Hal = CI alebo Br; Ľ = OH c: Hal = CI alebo Br; Lv = CI, Br
Keď sa vychádza zamínov vzorca a, tak sa získajú amíny vzorca XXXI známym spôsobom reakciou so zodpovedajúcimi acylačnými činidlami, ako sú napríklad halogenidy kyselín, estery alebo kyseliny.
Keď sa vychádza zo zlúčenín vzorca b alebo c, tak sa získajú amidy známym spôsobom reakciou s nitrilmi za prítomnosti silných kyselín.
Amíny zodpovedajúce vzorcu a sú napríklad dostupné hydrolýzou za kyslých podmienok z amidov, ktoré sa získajú známym spôsobom Ritterovou reakciou z allylhalogenidov, prípadne ailylalkoholov vzorcov b a c. Konečne sa môžu takéto amíny získať tiež allylickou nukleofilnou substitúciou s napríklad ftalimidovými soľami zo zodpovedajúcich allylhalogenidov vzorca c cez stupeň zodpovedajúcim spôsobom substituovaných ftalimidov a nasledujúcou solvolýzou.
31196/H
Zlúčeniny vzorca b sú ľahko dostupné známym spôsobom podľa rovníc (b) a (c) v dvoch reakčných krokoch z jednoduchých východiskových materiálov:
(b) Y-COHal + CH2 = CHal2 Y-CO-CH2CHal3 ~HHal- Y-CO-CH=CHal2
NaBH4 (c) Y-CO-CH=CHal2 -* Y-CHOH-CH=CHal2
Zlúčeniny vzorca c sa získajú známym spôsobom napríklad radikálovo iniciovanou adíciou tetrachlórmetánu alebo tetrabrómmetánu na zodpovedajúce olefinické zlúčeniny a nasledujúcou elimináciou halogenovodíka podľa rovnice d:
(d) Y-CH=CH2+CHal2
Y-CH-CH,CHal, -► Y-CH-CH=CHal2 2 3 -HHal |
Hal
Hal
Okrem toho zahrňuje vynález kombináciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov III - l/lll - la s organickými nitrátmi a NO-donormi.
Organické nitráty a NO-donory v rámci predloženého vynálezu sú všeobecne substancie, ktoré svoj terapeutický účinok rozvíjajú cez uvoľňovanie NO, prípadne typu NO. Ako výhodný je možné uviesť nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerín, izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, molsidomín a SIN-1.
Okrem toho zahrňuje predložený vynález kombináciu so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Toto sú obzvlášť inhibítory fosfodiesteráz 1, 2 a 5; nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11, str. 150 až 155. Týmito inhibítormi sa potenciuje účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu a zvyšuje sa požadovaný farmakologický efekt.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca III - I - III - Id vykazujú nepredpokladateľné cenné spektrum farmakologického účinku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov III - I - III - Id spôsobujú relaxáciu ciev, inhibíciu agregácie trombocytov a zníženie krvného tlaku, ako i zvýšenie koronárneho prietoku krvi. Tieto účinky sú sprostredkované cez priamu stimuláciu rozpustnej guanylátcyklázy a vzostup intracelulárnej cGMP. Okrem
31196/H toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinok látok, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NOdonory, protoporfyrín IX, kyselina arachidonová alebo deriváty fenylhydrazínu.
Uvedené látky sa teda môžu použiť v liekoch na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ako napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku a srdcovej insuficiencie, stabilnej a instabilnej angíny pectoris, ochorení periférnych a kardiálnych ciev, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, tranzistorické a ischemické ataky, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz, ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastikách (PTA), perkutánnych transluminálnych koronárnych angioplastikách (PTCA) a bypasse, ako i na ošetrenie artériosklerózy a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad hypertrofia prostaty, erektilná dysfunkcia a inkontinencia.
Kvôli zisteniu kardiovaskulárnych účinkov boli vykonané nasledujúce skúšky: Skúškami in vitro na bunkách vaskulárneho pôvodu sa skúša na guanylátcykláze závislý vplyv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregačné vlastnosti sú ukázané na kolagénom stimulovaných ľudských trombocytoch. Cievy - relaxujúci účinok sa stanovuje na fenylefrínom predkontrahovaných krúžkoch králičej aorty. Krvný tlak znižujúci účinok sa skúša na narkotizovaných krysách.
Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu
Primárne bunky endotelu sa izolujú z aorty ošípanej spracovaním s roztokom kolagenázy. Potom sa bunky kultivujú v kultivačnom médiu až do dosiahnutia konsulfencie. Kvôli skúškam sa bunky pasážujú, vysejú sa na misky na kultiváciu bunečných kultúr a až do dosiahnutia konsulfencie sa subkultivujú. Kvôli stimulácii endoteliálnej guanylátcyklázy sa kultivačné médium odsaje, bunky sa raz premyjú Ringerovým roztokom a inkubujú sa v stimulačnom pufre s alebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP, 1 pm). Potom sa k bunkám pipetujú testované látky (konečná koncentrácia 1 μΜ). Po skončení desaťminútovej doby inkubácie sa roztok pufra odsaje a bunky sa lyžujú po dobu 16 hodín pri teplote -20 °C. Nakoniec sa rádioimunologicky stanoví intracelulárny cGMP. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
31196/H
Tabuľka A
| Príklad | % cGMP - zvyšovanie |
| 111-71 | 315 |
| III-73 | >1 000 |
| III-74 | 114 |
| llí-75 | > 1000 |
| III-76 | 397 |
| III-77 | >1 000 |
| III-78 | 223 |
| llí-79 | 124 |
| III-80 | >1 000 |
| 111-81 | 110 |
| III-82 | 455 |
| III-87 | 268 |
| 111-91 | 479 |
| III-92 | 319 |
| III-93 | 271 |
Cievy relaxujúci účinok in vitro
1,5 mm široké krúžky izolovanej králičej aorty sa dajú jednotlivo za predpätia do 5 ml orgánového kúpeľa s oxidom uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokom s teplotou 37 °C. Kontrakčná sila sa zosilňuje a digitalizuje a paralelne sa registruje na čiarovom zapisovači. Kvôli dosiahnutiu kontrakcie sa do kúpeľa pridáva kumulatívne vo vzrastajúcej koncentrácii fenylefrín.
Po niekoľkých kontrolných cykloch sa pri každom ďalšom vykonaní pridáva skúmaná látka v narastajúcej dávke a dosiahnutá kontrakcia sa porovnáva s výškou kontrakcie, dosiahnutej pri poslednom vyhotovení. Z toho sa vypočíta koncentrácia, ktorá je potrebná na to, aby sa vyššie kontrolné hodnoty redukovali o 50 % (IC50). Štandardný aplikačný objem je 5 μΙ. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B.
31196/H
Tabuľka B
| Príklad | Aorta IC50 (μΜ) |
| 111-71 | 5 |
| III-73 | 9,4 |
| III-75 | 2,2 |
| III-76 | 7,4 |
| III-77 | 8,3 |
| III-78 | 10 |
| III-79 | 13 |
| III-80 | 3,6 |
| 111-81 | 12 |
| III-82 | 15 |
| III-87 | 19 |
| III-88 | 7,1 |
| III-90 | 4,1 |
| III-95 | 2,4 |
Meranie krvného tlaku na narkotizovaných krysách
Samčie krysy Wistar s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g sa anestetizujú tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii sa do femorálnej artérie zavedie katéter na meranie krvného tlaku. Skúšané látky sa aplikujú orálne pomocou pažerákovej sondy v rôznych dávkach ako suspenzia v roztoku tylózy.
Inhibícia agregácie trombocytov in vitro
Kvôli stanoveniu inhibičného účinku agregácie trombocytov sa použije krv zdravých jedincov oboch pohlaví. Ako antikoagulans sa do jedného dielu 3,8 % vodného roztoku citranu sodného primieša 9 dielov krvi. Pomocou odstredenia sa získa z tejto krvi doštičkami obohatená citrátová plazma (PRP).
Na skúšky sa predinkubuje 445 μΙ PRP a 5 μ roztoku účinnej látky pri teplote 37 °C vo vodnom kúpeli. Potom sa zisťuje agregácia trombocytov v agregometri pri teplote 37 °C. K tomu sa zmieša predinkubovaná vzorka s 50 μΙ kolagénu, agregáciu vyvolávajúcim činidlom a zisťuje sa zmena optickej hustoty. Kvôli kvantitatívnemu
31196/H vyhodnoteniu sa zisťuje maximálna odozva agregácie a z nej sa vypočíta percentuálna inhibícia v porovnaní s kontrolou. Výsledky sú uvedené v tabuľke D.
| Tabuľka D | |
| Príklad | IC5o (ng/ml) |
| 111-71 | 50 |
| III-72 | 1 |
Zlúčeniny, popisované vo forme vyhotovenia III podľa predloženého vynálezu, predstavujú tiež účinné látky na ošetrenie chorôb v centrálnom nervovom systéme, ktoré sa vyznačujú poruchami NO/cGMP - systému. Obzvlášť sú vhodné na odstránenie kognitívneho deficitu, na zlepšenie výkonu učenia a pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Sú vhodné tiež na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, centrálnym nervovým systémom spôsobených sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku, ako i na reguláciu chorobných porúch prijímania potravy a požívatín.
Ďalej sú tieto látky tiež vhodné na reguláciu prekrvenia mozgu a predstavujú teda účinný prostriedok na ošetrenie migrén.
Tiež sú tieto látky vhodné na profylaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a trauma po poškodení mozgu. Rovnako tak sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť na ošetrenie bolestivých stavov.
K predloženému vynálezu patria farmaceutické prostriedky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viacero zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo viacerých zlúčenín podľa predloženého vynálezu pozostávajú, ako i spôsob výroby takýchto prostriedkov.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať v jednej alebo viacerých vyššie uvádzaných nosných látkach tiež v mikroenkapsulovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny by sa mali vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch vyskytovať v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
31196/H
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne ako výhodné aplikovať kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej váhy za 24 hodín, výhodne 5 až 100 mg/kg, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v množstve asi 1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg.
IV
Vynález sa týka ďalej vo forme vyhotovenia, označenej IV, 1-benzyl-3(substituovaný heteroaryl)-kondenzovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca IV-I
CH2-A4 v ktorom
A4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, azidoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
R69 znamená zvyšok vzorca
alebo „72
31196/H pričom
R72 znamená zvyšok vzorca -CH(OH)-CH3, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou alebo zvyškom vzorca -OR73, pričom
R73 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR74R75R76,
-H,C
O r78 alebo -CH2OR79 pričom
R74, R75 a R76 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R78 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R79 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo
R72 znamená skupinu vzorca /° | O-(CH2)b4-CH3 g 2
Y —( -< alebo -S(0)c4NR82R83 80 . O —(CH2)a4 , O-(CH2)b4.-CH3
N-OR pričom
R80 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
31196/H
R81 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a4 znamená číslo 1, 2 alebo 3, b4 a b4' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3, c4 znamená číslo 1 alebo 2 a
R82 a R83 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná halogénom, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo
R82 a R83 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať prípadne ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok -NR84, pričom
R84 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca
-CH.
alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom, alebo
R72 znamená skupinu vzorca -CH2-OR85, pričom
R85 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a R70 a R71 tvoria spoločne skupinu vzorca
31196/H
Η
R“ alebo pričom
R86 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -S(O)C<NR82 R83, pričom c4', R82 a R83 majú významy uvedené vyššie pre c4, R82 a R83 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a a ich izomérnych foriem a solí, s tým opatrením, že R72 v prípade fenylového kruhu a v polohe, susediacej priamo s heteroatómom, môže iba vtedy znamenať skupinu vzorca -CH2-OR , keď A znamená buď fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo je aspoň dvakrát substituovaná vyššie uvedenými zvyškami alebo R86 znamená nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu vzorca -SíOtaNR82 R83
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca IV-I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné menovať soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci formy vyhotovenia IV podľa predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou,
31196/H kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť vhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amóniové, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.
Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca IV v ktorom
A4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, azidoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
R69 znamená zvyšok vzorca
pričom
R72 znamená zvyšok vzorca -CH(OH)-CH3, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou alebo zvyškom vzorca -OR73, pričom
31196/H
R73 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu -Si(CH3)2C(CH3)3,
O alebo-CH2-OR79
-HjC pričom
R78 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R79 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R72 znamená skupinu vzorca ,81
N-OR so alebo °~l γΊ
O-(CH.)
2'a4 pričom
R80 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R81 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a a4 znamená číslo 1 alebo 2 alebo
R72 znamená skupinu vzorca -CH2-OR85, pričom
R85 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R70 a R71 tvoria spoločne skupinu vzorca a· ,86 .86 ,86 alebo ,86
31196/H pričom
R86 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli, s tým opatrením, že R72 v prípade fenylového kruhu a v polohe, susediacej priamo λ
s heteroatómom, môže iba vtedy znamenať skupinu vzorca -CH2-OR , keď A znamená buď fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo je aspoň dvakrát substituovaná vyššie uvedenými zvyškami alebo R86 znamená nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca IV- I, v ktorom
A4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, azidoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami,
R69 znamená zvyšok vzorca
pričom
R72 znamená zvyšok vzorca -CH(OH)-CH3, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, formylovú skupinu,
31196/H priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou alebo zvyškom -OR73, pričom
R73 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinu -Si(CH3)2C(CH3)3,
O Λ 78 alebo -CH2-OR79
-H2C r pričom
R78 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R79 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R72 znamená skupinu vzorca
R'
N-OR ao alebo —( o-(ay„ pričom
R80 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R81 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a a4 znamená číslo 1 alebo 2 alebo
R72 je rovnaký alebo rôzny a znamená skupinu vzorca -CH2-OR85, pričom
R85 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a R70 a R71 tvoria spoločne skupinu vzorca
31196/H
pričom
R86 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli, s tým opatrením, že R72 v prípade fenylového kruhu a v polohe, susediacej priamo s heteroatómom, môže iba vtedy znamenať skupinu vzorca -CH2-OR85, keď A4 znamená buď fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo je aspoň dvakrát substituovaná vyššie uvedenými zvyškami alebo R86 znamená nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca IV -1, v ktorom
A4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou a
R70 a R71 tvoria spoločne za zahrnutia dvojitej väzy fenylový kruh, ktorý je prípadne substituovaný nitroskupinou, atómom fluóru, aminoskupinou alebo metoxyskupinou, s tým opatrením, že R72 v prípade fenylového kruhu a v polohe, susediacej priamo s heteroatómom, môže iba vtedy znamenať skupinu vzorca -CH2-OR85, keď A4 znamená buď fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou,
31196/H nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo je aspoň dvakrát substituovaná vyššie uvedenými zvyškami alebo R86 znamená nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV -1, ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A4] zlúčeniny všeobecného vzorca IV - II
H2N-NH-CH2-A4 (IV - II) v ktorom má A4 vyššie uvedený význam, prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca IV - III
(IV-III) v ktorom majú R69, R70 a R71 vyššie uvedený význam, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV - IV
(IV-IV) v ktorom majú A4, R69, R70 a R71 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti kyseliny, a potom sa oxidujú a cyklizujú pomocou systému octan olovičitý/BF3 x éter, alebo sa [B4] zlúčeniny všeobecného vzorca IV - V h
(IV-V)
31196/H v ktorom majú R69, R70 a R71 vyššie uvedený význam, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca IV - VI
D4-CH2-A4 (IV-VI), v ktorom má A4 vyššie uvedený význam a
D4 znamená triflát alebo halogén, výhodne bróm, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa [C4] zlúčeniny všeobecného vzorca IV - VII ch2-a ,71
N.
.70'
N (IV-VII)
ť.
R‘w L v ktorom majú A4, R70 a R71 vyššie uvedený význam a
L4 znamená zvyšok vzorca -SnR87R88R89, ZnR90, atóm jódu alebo triflátovú skupinu, pričom
R87, R88 a R89 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R90 znamená atóm halogénu, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca IV - VIII
R69-T4 (IV-VIII), v ktorom má R69 vyššie uvedený význam, a v prípade, že L4 = SnR87R88R89 alebo ZnR90,
T4 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu a v prípade, že L4 = jód alebo triflát,
T4 znamená zvyšok vzorca SnR87 R88 R89, ZnR90 alebo BR91 R92, pričom
R87 R88 R89 a R90 majú význam uvedený vyššie pre R87, R88, R89 a R90 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
31196/H
R91 a R92 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, alebo sa [D4] v prípade, že R72 znamená alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, zlúčeniny všeobecného vzorca IV - la
(IV-Ia) v ktorom majú A4, R70 a R71 vyššie uvedený význam, najprv prevedú Wittigovou reakciou v systéme všeobecného vzorca IV - IX (C6H5)3P+-CH2 na zlúčeniny
(IV-IX) v ktorom majú A4, R70 a R71 vyššie uvedený význam, a potom sa pomocou oxidu osmičelého zavedú hydroxyfunkcie, a prípadne sa substituenti, uvádzaní pod R69, R70, R71 a/alebo A4, obmenia alebo zavedú pomocou bežných metód, výhodne redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/lebo nukleofilnou substitúciou.
Vyššie uvedené spôsoby podľa predloženého vynálezu sa môžu príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
31196/H
31196/H
Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu [A4] sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol alebo propylalkohol, uhľovodíky ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je pre prvý stupeň spôsobu A4. etylalkohol a tetrahydrofurán, pre cyklizáciu je výhodný dichlórmetán.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako kyseliny sú vhodné všeobecne karboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina octová a ďalej kyselina toluénsulfónová, kyselina sírová alebo chlorovodík. Výhodná je kyselina octová.
31196/H
Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu [B4] sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo toluén.
Ako bázy pre spôsob podľa predloženého vynálezu je možné použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný a terc.-butylát draselný alebo organické amíny (trialkyl-(CrC6)amíny), ako je trietylamín alebo heterocykly, ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík alebo ich hydridy, ako je hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan sodný a draselný, trietylamín a hydrid sodný.
Báza sa používa v množstve 1 mól až 5 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca IV - II.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako rozpúšťadlá pre spôsob [C4] a [D4] sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofurán, dimetyléter alebo dioxán, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2dichlóretán, trichlóretán, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén; toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán,
31196/H dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 ’C až 110 °C.
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako zlúčeniny paládia v rámci predloženého vynálezu sú vhodné všeobecne PdCI2(P(C6H5)3)2, paládium-bis-dibenzylidénacetón (Pd/dba)2), [1,ľ-bis(difenylfosfino)-ferocén]-paládium(ll)-chlorid (Pd(dppf)CI2) alebo Pd(P(C6H5)3)4. Výhodný je Pd(P(C6H5)3)4).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV - II, IV - III, IV - VI a IV - VIII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV - IV sú čiastočne známe alebo sa môžu vyrobiť tak, ako je popísané vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV - V sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV - IX
v ktorom majú R73 a R71 vyššie uvedený význam a
L4 má význam uvedený pre L4 a je s ním rovnaký alebo rôzny, so zlúčeninami všeobecného vzorca IV - VIII analogicky, ako je uvedené pri spôsobe [C4j.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV - VII sú čiastočne známe alebo v prípade stanylu nové a môžu sa potom napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV - Vila
31196/H ch2-a
N (IV-VIIa)
II
7u
v ktorom majú R70, R71 a A4 vyššie uvedený význam a
L4 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne jódu, so zlúčeninami všeobecného vzorca IV - X
v ktorom majú R87, R88 a R89 vyššie uvedený význam, za katalýzy paládiom, ako je popísané vyššie.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV - Vila, IV - IX a IV - X sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV - IX sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť spôsobmi popísanými vyššie.
Redukcia sa vykonáva všeobecne s redukčnými činidlami, výhodne s takými, ktoré sú vhodné na redukciu karbonylových zlúčenín na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pritom redukcia s použitím kovových hydridov alebo komplexných kovových hydridov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Obzvlášť sa redukcia vykonáva pomocou komplexných kovových hydridov, ako je napríklad boranát lítny, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinočnatý, lítiumtrialkylhydrido-boranát, diizobutylalumíniumhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodne sa redukcia vykonáva pomocou diizobutylalumíniumhydridu a nátriumbórhydridu.
Redukčné činidlo sa používa všeobecne v množstve 1 mól až 6 mól, výhodne 1 mól až 4 mól, vzťahujúc na 1 mól redukovanej zlúčeniny.
Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C, v prípade DIBAH O’Ca pri teplote miestnosti v prípade
31196/H
NaBH4, obzvlášť výhodne pri teplote -78 °C, vždy v závislosti od voľby redukčného činidla a rozpúšťadla.
Redukcia sa môže vykonávať všeobecne pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku.
V prípade, že sú prítomné zvyšky vzorcov -S(O)c4NR81R82 a -S(O)c4 NR81 R82, nechajú sa najprv zodpovedajúce nesubstituované zlúčeniny reagovať s tionylchloridom. V druhom kroku sa vykonáva reakcia s amínmi v niektorom z vyššie uvedených éterov, výhodne v dioxáne. V prípade, že c4 = 2, vykonáva sa potom oxidácia pomocou bežných metód. Reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C a za normálneho tlaku.
Odštepovanie ochranných skupín sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a/alebo tetrahydrofuránu alebo acetónu, výhodne v metanol/tetrahydrofuráne za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny toluénsulfónovej pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV - Ic sú nové a môžu sa vyrobiť pomocou spôsobov A4. až C4.
Okrem toho zahrňuje vynález kombináciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca IV -1 a IV - la s organickými nitrátmi a NO-donormi.
Organické nitráty a NO-donory v rámci predloženého vynálezu sú všeobecne substancie, ktoré svoj terapeutický účinok rozvíjajú cez uvoľňovanie NO, prípadne typu NO. Ako výhodný je možné uviesť nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerín, izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, molsidomín a SIN-1.
Okrem toho zahrňuje predložený vynález kombináciu so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Toto sú obzvlášť inhibítory fosfodiesteráz 1, 2 a 5; nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11, str. 150 až 155. Týmito inhibítormi sa potenciuje účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu a zvyšuje sa požadovaný farmakologický efekt.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov IV - I a IV - la vykazujú nepredpokladateľné cenné spektrum farmakologického účinku.
31196/H
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov IV - I a IV - la spôsobujú relaxáciu ciev, inhibiciu agregácie trombocytov a zníženie krvného tlaku, ako i zvýšenie koronárneho prietoku krvi. Tieto účinky sú sprostredkované cez priamu stimuláciu rozpustnej guanylátcyklázy a vzostup intracelulámej cGMP. Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinok látok, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NOdonory, protoporfyrín IX, kyselina arachidonová alebo deriváty fenylhydrazínu.
Uvedené látky sa teda môžu použiť v liekoch na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ako napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku a srdcovej insuficiencie, stabilnej a instabilnej angíny pectoris, ochorení periférnych a kardiálnych ciev, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, tranzistorické a ischemické ataky, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz, ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastikách (PTA), perkutánnych transluminálnych koronárnych angioplastikách (PTCA) a bypasse, ako i na ošetrenie artériosklerózy a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad hypertrofia prostaty, erektilná dysfunkcia a inkontinencia.
Kvôli zisteniu kardiovaskulárnych účinkov boli vykonané nasledujúce skúšky: Skúškami in vitro na bunkách vaskulárneho pôvodu sa skúša na guanylátcykláze závislý vplyv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregatorické vlastnosti sú ukázané na kolagénom stimulovaných ľudských trombocytoch. Cievy - relaxujúci účinok sa stanovuje na fenylefrínom predkontrahovaných krúžkoch králičej aorty. Krvný tlak znižujúci účinok sa skúša na narkotizovaných krysách.
Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu
Primárne bunky endotelu sa izolujú z aorty ošípanej spracovaním s roztokom kolagenázy. Potom sa bunky kultivujú v kultivačnom médiu až do dosiahnutia konsulfencie. Kvôli skúškam sa bunky pasážujú, vysejú sa na misky na kultiváciu bunečných kultúr a až do dosiahnutia konsulfencie sa subkultivujú. Kvôli stimulácii endoteliálnej guanylátcyklázy sa kultivačné médium odsaje, bunky sa raz premyjú Ringerovým roztokom a inkubujú sa v stimulačnom pufre s alebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP, 1 μιτι). Potom sa k bunkám pipetujú testované látky (konečná koncentrácia 1 μΜ). Po skončení desaťminútovej doby inkubácie sa roztok
31196/H pufra odsaje a bunky sa lyžujú po dobu 16 hodín pri teplote -20 °C. Nakoniec sa rádioimunologicky stanoví intracelulárny cGMP. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
Tabuľka A
| Príklad | % cGMP - zvyšovanie |
| IV-136 | > 1 000 |
| IV-138 | 324 |
| IV-139 | 723 |
| IV-140 | 619 |
| IV-143 | >1 000 |
| IV-153 | 341 |
| IV-148 | 978 |
| IV-164 | 289 |
| IV-165 | 256 |
| IV-171 | 926 |
| IV-175 | 473 |
| IV-179 | 921 |
Cievy relaxujúci účinok in vitro
1,5 mm široké krúžky izolovanej králičej aorty sa dajú jednotlivo za predpätia do 5 ml orgánového kúpeľa s oxidom uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokom s teplotou 37 °C. Kontrakčná sila sa zosilňuje a digitalizuje a paralelne sa registruje na čiarovom zapisovači. Kvôli dosiahnutiu kontrakcie sa do kúpeľa pridáva kumulatívne vo vzrastajúcej koncentrácii fenylefrín.
Po niekoľkých kontrolných cykloch sa pri každom ďalšom vykonaní pridáva skúmaná látka v narastajúcej dávke a dosiahnutá kontrakcia sa porovnáva s výškou kontrakcie, dosiahnutej pri poslednom vyhotovení. Z toho sa vypočíta koncentrácia, ktorá je potrebná na to, aby sa vyššie kontrolné hodnoty redukovali o 50 % (IC50). Štandardný aplikačný objem je 5 μΙ. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B.
31196/H
Tabuľka B
| Príklad | Aorta IC50 (μΜ) |
| IV-136 | 7,2 |
| IV-139 | 12 |
| IV-140 | 12-17 |
| IV-153 | 9,1 |
| IV-148 | 6,7 |
| IV-164 | 12 |
| IV-165 | 29 |
| IV-166 | 18 |
| IV-171 | 8,7 |
| IV-175 | 11 |
| IV-179 | 11 |
Meranie krvného tlaku na narkotizovaných krysách
Samčie krysy Wistar s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g sa anestetizujú tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii sa do femorálnej artérie zavedie katéter na meranie krvného tlaku. Skúšané látky sa aplikujú orálne pomocou pažerákovej sondy v rôznych dávkach ako suspenzia v roztoku tylózy.
Inhibícia agregácie trombocytov in vitro
Kvôli stanoveniu inhibičného účinku agregácie trombocytov sa použije krv zdravých jedincov oboch pohlaví. Ako antikoagulans sa do jedného dielu 3,8 % vodného roztoku citranu sodného primieša 9 dielov krvi. Pomocou odstredenia sa získa z tejto krvi doštičkami obohatená citrátová plazma (PRP).
Na skúšky sa predinkubuje 445 μΙ PRP a 5 μ roztoku účinnej látky pri teplote 37 ’C vo vodnom kúpeli. Potom sa zisťuje agregácia trombocytov v agregometri pri teplote 37 ’C. K tomu sa zmieša predinkubovaná vzorka s 50 μΙ kolagénu, agregáciu vyvolávajúcim činidlom a zisťuje sa zmena optickej hustoty. Kvôli kvantitatívnemu vyhodnoteniu sa zisťuje maximálna odozva agregácie a znej sa vypočíta percentuálna inhibícia v porovnaní s kontrolou. Výsledky sú uvedené v tabuľke C.
31196/H
Tabuľka C
| Príklad | IC5o (MQ/ml) |
| IV-136 | 30 |
Zlúčeniny, popisované vo forme vyhotovenia IV podľa predloženého vynálezu, predstavujú tiež účinné látky na ošetrenie chorôb v centrálnom nervovom systéme, ktoré sa vyznačujú poruchami NO/cGMP - systému. Obzvlášť sú vhodné na odstránenie kognitívneho deficitu, na zlepšenie výkonu učenia a pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Sú vhodné tiež na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, centrálnym nervovým systémom spôsobených sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku, ako i na reguláciu chorobných porúch prijímania potravy a požívatín.
Ďalej sú tieto látky tiež vhodné na reguláciu prekrvenia mozgu a predstavujú teda účinný prostriedok na ošetrenie migrén.
Tiež sú tieto látky vhodné na profylaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a trauma po poškodení mozgu. Rovnako tak sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť na ošetrenie bolestivých stavov.
K predloženému vynálezu patria farmaceutické prostriedky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viacero zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo viacerých zlúčenín podľa predloženého vynálezu pozostávajú, ako i spôsob výroby takýchto prostriedkov.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať v jednej alebo viacerých vyššie uvádzaných nosných látkach tiež v mikroenkapsulovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny by sa mali vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch vyskytovať v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
31196/H
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne ako výhodné aplikovať kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej váhy za 24 hodín, výhodne 5 až 100 mg/kg, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v množstve asi 1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Forma vyhotovenia I podľa predloženého vynálezu
Príklad 1/1A
5-(1,3-dioxán-2-yl)-2-tributylstanyl-furán
X
200 ml sek.-butyllítia (roztok 1,3 M v cyklohexáne, 260 mmól) sa pri teplote -70 °C prikvapká v priebehu 20 minút k roztoku 34,4 g 2-(2-furyl)-1,3-dioxanu (224 mmól, získateľný zfurfuralu a propán-1,3-diolu) v 320 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa zahreje 30 minút na teplotu -20 °C a potom sa opäť ochladí na teplotu -78 °C, načo sa v priebehu 30 minút prikvapká roztok 60,8 ml tributylstanylchloridu v 160 ml tetrahydrofuránu a teplota reakčnej zmesi sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti. Po uplynutí 2,5 hodín sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a získaný zvyšok sa destiluje (t. v.o 8180 °C). Získa sa takto 93 g produktu.
31196/H
100
Príklad I/2A
3-(5-( 1,3-dioxán-2-yl)-fiirán-2-yl)-indazol
H
g (41 mmól) 3-jódindazolu (U. Wrzeciono a kol., Pharmazie 1979, 34, 20) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 125 ml dimetylformamidu, zmieša sa s 0,7 g Pd(PPh3)4 a mieša sa po dobu 15 minút. Potom sa pridá 19,4 g (43,9 mmól) 2-(5tributylstanyl-2-furanyl)-1,3-dioxánu a reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 100 °C. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia toluénu a zmesou toluén/etylester kyseliny octovej ako eluačné činidlo. Získa sa takto 10 g (90,3 % teória) 3-(2-(5-(1,3-dioxolán2-yl)-furyl)-indazolu).
Rf (SiO2, toluén/etylacetát = 4 :1): 0,1
MS (ESI/POS): 271 (82, M + H), 213 (100), 157 (10).
Forma vyhotovenia II podľa predloženého vynálezu
Príklad II/3A
2-( 1,3-d ioxá η-2-yl )-6-tri metylstany Ipyrid í n
31196/H
101
2,0 g (8,19 mmól) 2-(1,3-dioxán-2-yl)-6-brómpyrídínu (Rf (SiO2, etylacetát): 0,67), získateľného z 6-bróm-2-pyridínkarboxaldehydu (Inorg. Chem. 1971, 10, 2474) a 1,3-propándiol sa predloží do 50 ml dietyléteru a pri teplote -80 °C sa zmieša s 3,6 ml 2,5 N roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote -80 °C a pridá sa 1,8 g trimetylcínchloridu v 5 ml dietyléteru. Zmes sa mieša najprv pri teplote -80 °C a potom sa zahreje na teplotu -30 °C. Vsádzka sa potom dá do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí. Produkt (1,1 g) sa môže bez ďalšieho čistenia použiť pre ďalšie reakcie.
Rf (SiO2, etylacetát): 0,2
MS (Cl): 330 (80, M + H), 166 (100).
Príklad II/4A
3-(6-( 1,3-dioxán-2-yl)-2-pyridyl)-indazol
0,82 g (3,35 mmól) 3-jódindazolu sa zmieša v 10 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou so 60 mg Pd(PPh3)4 a mieša sa po dobu 15 minút. Potom sa pridá 1,1 g (3,35 mmól) 2-(1,3-dioxán-2-yl)-6-trimetylstanylpyridínu a reakčná zmes sa mieša po dobu 4 hodiny pri teplote 100 °C. Potom sa vsádzka vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa takto 300 mg (32 % teória) olejovitého produktu.
MS (CI/NH3): 283 (100, M + H).
Príklad II/5A
3-jódindazol H
31196/H
102
58,1 g (229 mmól) jódu sa v priebehu jednej hodiny pridá po častiach do suspenzie 25,6 g (217 mmól) indazolu v 625 ml metylalkoholu a 625 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša po dobu 3 dni pri teplote miestnosti, načo sa za chladenia ľadom zmieša so 75 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pomocou 2 N kyseliny chlorovodíkovej sa okyslí a pridá sa toľko 20 % roztoku pentahydrátu tiosíranu sodného až zmizne jódové sfarbenie. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou do neutrálnej reakcie a vo vákuovej sušiarni sa pri teplote 50 ’C usuší. Kvôli čisteniu sa pevná látka vyberie do metylalkoholu, nerozpustné súčasti sa odfiltrujú a filtrát sa na rotačnej odparke zahustí do sucha, pričom sa získa produkt vo forme prakticky bielej pevnej látky.
Výťažok: 52,6 g (kvantitatívny)
Rf: 0,63 (silikagél; cyklohexán/etylacetát 1:1).
T.t.: 137 ’C.
Príklad II/6A
-benzyl-3-jódindazol
K roztoku 12,0 g (49,2 mmól) 3-jódindazolu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou po častiach pridá 1,49 g (59,0 mmól) 95 % hydridu sodného a po 45 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa prikvapká 7,02 ml (59,0 mmól) benzylbromidu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zmieša s dietyléterom a vodou. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a na rotačnej odparke sa zahustí do sucha. Prebytok benzylbromidu sa oddelí destiláciou.
31196/H
103
Ako destilačný zvyšok sa získa produkt vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá zvoľna kryštalizuje.
Výťažok: 15,4 g (94 % teória)
Rf: 0,78 (silikagél; cyklohexán/etylacetát 1:1).
T.t.: 54 °C.
Príklad II/7A
1-benzyl-3-trimetylstanylindazol
Pod argónovou atmosférou sa cez noc zahrieva k varu pod spätným chladičom 800 g (24,0 mmól) 1-benzyl-3-jódindazolu, 23,7 g (72,0 mmól) hexametyldicínu a 2,00 g (72 % mólových) Pd(PPh3)4 v 240 ml bezvodého 1,4-dioxánu. Reakčná zmes, ochladená na teplotu miestnosti, sa potom zmieša so 72 ml 1 M roztoku fluoridu draselného a 200 ml etylesteru kyseliny octovej a mieša sa po dobu 30 minút. Po odfiltrovaní zrazeniny cez celíte sa organická fáza filtrátu premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa na rotačnej odparke odstráni. Získaný zvyšok sa rozmieša vnpentáne, zrazenina sa odsaje a pri teplote 50 °C sa za vysokého vákua usuší. Produkt sa získa vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 56,05 g (68 % teória; čistota: 88 % podľa GC)
Rf: 0,47 (silikagél; cyklohexán/etylacetát 1:1).
T.t.: 122 °C.
MS-EI: 372 (Sn, M+, 23), 357 (Sn, 56), 207 (100), 165 (Sn, 61), 91 (68).
Zoznam používaných skratiek:
Ph = fenyl
31196/H
104
| Et | etyl | |
| Me | = | metyl |
| EE | = | etylester kyseliny octovej |
| H | = | hexán |
| PE | = | petroléter |
| MeOH | I = | metylalkohol |
| E | = | dietyléter |
| DMF | = | dimetylformamid |
| Ac | = | acetyl |
| KOH | - | hydroxid draselný |
| NMP | = | N-metylpyrolidón |
| T | toluén |
Forma vyhotovenia III podľa predloženého vynálezu Príklad III/8A
-benzyl-3-jódindazol
Roztok 2,99 g (12,25 mmól) jódindazolu v 10 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká k suspenzii 515 mg hydridu sodného (60 % voleji; 12,88 mmól) v 20 ml tetrahydrofuránu a po 15 minútach sa pridá 1,55 ml benzylbromidu. Po 6 hodinách pri teplote miestnosti a 3 hodinách pri teplote 40 °C sa reakčná zmes zmieša s vodou a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii (SiO2;
31196/H
105 petroléter/etylacetát 9 : 1) sa získa 3,351 g viskóznej olejovitej kvapaliny, ktorá za vákua stuhne.
Rf = 0,38 (hexán/etylacetát 3:1).
Príklad III/9A
-benzyl-3-kyanoindazol
CN
1,0 g (7,0 mmól) 3-kyanoindazolu a 1,7 ml benzylbromidu (14,0 mmól) v 6 ml tetrahydrofuránu sa po častiach zmieša so 420 mg hydridu sodného (60 % v oleji; 10,3 mmól) a zmes sa mieša po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa sekvencuje 2 kvapkami vody, reakčná zmes sa zahustí a chromatograf u je so (SiO2; petroléter/etylacetát 3:1). Získa sa takto 1,3 g produktu vo forme pevnej látky.
T.t.: 91 °C.
Príklad III/10A
1,67 g (5,00 mmól) 1-benzyl-3-jódindazolu, 4,95 g (15,0 mmól) hexametyldicínu a 530 mg (10 % mólových) Pd(PPh3)4 sa zahrieva v 50 ml bezvodého 1,4-dioxánu cez noc k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes, ochladená na teplotu miestnosti, sa zmieša s 15 ml 1 M roztoku fluoridu draselného a 50 ml etylesteru kyseliny
31196/H
106 octovej a mieša sa po dobu 30 minút. Po odfiltrovaní zrazeniny sa organická fáza filtrátu premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a na rotačnej odparke sa zbaví rozpúšťadla. Po usušení získaného zvyšku pri teplote 50 °C za vysokého vákua sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia môže použiť v nasledujúcej paládiom katalyzovanej reakcii. Výťažok: 78 %
Rf: 0,32 (silikagél; cyklohexán/etylacetát 16:1).
MS-EI: 372 (Sn, M+, 23), 357 (Sn, 56), 207 (100), 165 (Sn, 61), 91 (68).
Forma vyhotovenia IV podľa predloženého vynálezu
Príklad IV/11A
5-(1,3-dioxán-2-yl)-2-tributylstanyl-furán
200 ml sek.-butyllítia (roztok 1,3 M v cyklohexáne, 260 mmól) sa prikvapká k roztoku 34,4 g (224 mmól) 2-(2-furyl)-1,3-dioxánu (získateľný z furfuralu a propán-1,3-diolu) v 320 ml tetrahydrofuránu pri teplote -70 °C v priebehu 20 minút. Roztok sa po dobu 30 minút zahreje na teplotu -20 °C a potom sa opäť ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa v priebehu 30 minút prikvapká roztok 60,8 ml tributylstanylchloridu v 160 ml tetrahydrofuránu, načo sa nechá zmes zahriať na teplotu miestnosti. Po 2,5 hodinách sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a získaný zvyšok sa destiluje (t.v.O 8180 °C), pričom sa získa 93 g produktu.
Príklad IV/12A
3-(5-(1,3-dioxolán-2-yl)-furán-2-yl)-indazol
31196/H
107
g (41 mmól) 3-jódindazolu (U. Wrzeciono a kol., Pharmazie 1979, 34, 20) sa rozpustí pod argónovou atmosférou v 125 ml dimetylformamidu, zmieša sa s 0,7 g Pd(PPh3)4 a mieša sa po dobu 15 minút. Potom sa pridá 19,4 g (43,9 mmól) 2-(5tributylstanyl-2-furanyl)-1,3-dioxolánu a mieša sa po dobu 2 hodiny pri teplote 100 °C. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia toluénu a zmesou toluén/etylacetát ako eluačných činidiel. Získa sa takto 10 g (90,3 % teórie) 3-(2-(5-(1,3-dioxolán-2-yl)-furyl)-indazolu.
Rf: 0,1 (silikagél; toluén/etylacetát 4 :1).
Výrobné príklady
Forma vyhotovenia I podľa predloženého vynálezu
Príklad 1/1
3-(5-( 1,3-dioxán-2-yl)-furán-2-yl)-1-(4-pikolyl)-indazol
K suspenzii 355 mg hydridu sodného (60 % v parafíne) v 10 ml dimetylformamidu sa pod argónovou atmosférou pridá roztok 2 g (7,41 mmól) 3-(5-(1,3-dioxán-2-yl)-furán2-yl)-indazolu v 10 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,46 g hydrochloridu 4-pikolylchloridu a
31196/H
108 ďalej 355 mg hydridu sodného (60 % v parafíne). Reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti a potom po dobu jednu hodinu pri teplote 100 °C, vleje sa do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi toluénu a etylacetátu ako eluačného činidla. Získa sa takto 1 g (37 % teória) produktu vo forme olejovitej kvapaliny.
Rf: 0,25 (silikagél; etylacetát).
Príklad 1/2
3-(5-formyl-2-furyl)-1-(4-pikolyl)-indazol
Rozpustí sa 1 g (2,77 mmól) 3-(5-( 1,3-dioxán-2-yl)-furán-2-yl)-1-(4-pikolyl)-indazolu v 10 ml acetónu a pridá sa 20 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa varí po dobu jednu hodinu, dá sa do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí, pričom sa získa 0,8 g (95,3 teória) olejovitého produktu.
Rf: 0,25 (silikagél, etylacetát).
Príklad 1/3
3-(2-(5-hydroxymetylfuryl)-1-(4-pikolyl)-indazol
31196/H
109
OH
Suspenduje sa 0,4 g (1,3 mmól) 3-(5-formyl-2-furanyl)-1-(4-pikolyl)-indazolu v 20 ml propylalkoholu a pri teplote 0 °C sa pomaly pridá 0,4 g nátriumbórhydridu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa dá číry roztok do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi toluén/etylacetát ako eluačné činidlo. Získa sa takto 200 mg produktu (50 % teória) vo forme kryštalickej látky.
T.t.: 182 °C.
Rf: (SiO2, etylacetát): 0,14
Analogicky ako je popísané v príkladoch 1/1, I/2 a I/3 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľkách 1/1,1/2 a 1/3.
31196/H
110
Tabuľka 1/1
| Pr. | AA | R1 | Rf* / F°C | výťažok (%) | ||
| 1/4 | n | W0H | 0,1 (E)/01. | 10 | ||
| Ϊ/5 | 1 1 | W0H | 0,52 (T4E1) / 120°C | 7Ô | ||
| 1/6 | n | γΆ | 0,2 (E) / Ôl. | 2 | ||
| 1/7 | rr <<Y | W0H | 0,U6 (TIE1) / 103°C | 53 | ||
| I/S | yy 1 1 | y/“ | 0,46 (T4E1) / 119°C | 71 | ||
| 1/9 | rr Y^N | y/“ | 0,25 (T1EI) / 105°C | 37 |
31196/H
111
Tabuľka 1/1 (pokračovanie)
| Pr. | t- | R1 | Rf* / F°C | výťažok (%) |
| 1/10 | a | W0H | 0,35 (T1E1) t 01. | 80 |
| 1/11 | a | γΆ | 0,38 (T4E1) / 112°C | 69 |
| 1/12 | ./x | W0H | 0,14 (E4MeOHl) / Ôl. | 50 |
| 1/13 | ...<x | YtA | 157°C | 75 |
| 1/14 | U | υΆ | 0,46 (T1E1) / ύι. | 50 |
| 1/15 | u | ΥΓ | 0,27 (T1E1) / 01. | 88,6 |
| 1/16 | aYr | 0,45 Ť1E1 / 132 | 47,5 | |
| 1/17 | q | YYoh | 0,65 T1E1 / 148 | 39,3 |
| 1/1S | <r | OH | 0,6 (Tl/El) | 40 |
31196/H
112
Tabuľka 1/1 (pokračovanie
| Pr. | A* | RA | Rf* / F°C | výťažok (%) |
| 1/19 | ^x°x_,0H | 34,51 | ||
| 1/20 | 0,43 (Tl/El) | 32,8 | ||
| 1/21 | S CO.-CH, | ^z°v^0H vr | 0,53 (Tl/El) | 4 |
| 1/22 | N—v Vr | vr | 0,42 (Tl/El) / 136 | 28 |
| 1/23 | <P> | ^z°x^OH vr | 0,18 (E) / 14S | 17,9 |
F °C = teplota topenia (°C)
31196/H
113
Tabuľka I/2
31196/H
114
Tabuľka I/3
| Pr. | výťažok /%/ t.t. °c | Rr | |
| 1/26 | 02N ^3—i | 52 % 152°C | 0,31 (H:E 1:1) |
| 1/27 | no2 < N 0 Ô | 82 % 147°C | 0,25 (Cy:E2:I) |
| 1/28 | no2 J-< >-CHO < N 0 Ô | 74 % | 0,41 (H:E 1:1) |
| 1/29 | no2 -1 J N 0 OH 6 | 85 % 162°C | 0,29 (H:E 1:1) |
31196/H
115
Tabuľka 1/3 (pokračovanie)
| Pr. | výťažok /%/ t.t.°C | Rf | |
| 1/30 | < N 0 6 | 83 % 125°C | 0,028 (H:E3:1) ' |
| 1/31 | .N J-{ /—CHO r n o ô | 87 % 132°C | 0,52 (H:E 1:1) |
| 1/32 | { S—CHjOH < N 0 Cs | 42% 200°C | 0,41 (H:E 1:1) |
| 1/33 | <O> H-Qh r n o i 1 OH CZs Cl |
31196/H
116
Forma vyhotovenia II podľa predloženého vynálezu
Príklad 11/34
-benzyl-3-(6-(1,3-dioxán-2-yl)-2-pyridyl)-indazol
N
d—-IN ó
\\ / N —N
3,7 g (13,1 mmól) 3-(6-( 1,3-dioxán-2-yl)-2-pyridyl)-indazolu sa v tetrahydrofuráne pod argónovou atmosférou pomaly zmieša s 580 mg hydridu sodného (60 % v parafíne). Po tridsaťminútovom miešaní sa pridá 1,71 ml benzylbromidu a mieša sa po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa vsádzka dá do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/toluén, pričom sa získa 1,52 g (31 % teória) produktu vo forme olejovitej kvapaliny.
Rf (SiO2, etylacetát): 0,3
MS: 372 (100, M + 1).
Príklad 11/35
1-benzyl-3-(6-formyl-2-pyridyl)-indazol
H
31196/H
117
Rozpustí sa 1,52 g (4,1 mmól) 1-benzyl-3-(6-(1,3-dioxán-2-yl)-2-pyridyl)-indazolu v 10 ml acetónu a pridá sa 20 ml 50 % kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša po dobu tri hodiny pri teplote 50 ’C, potom sa vleje do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a čistí sa pomocou chromatografie na silikagéli za použitia zmesi toluén/etylacetát. Získa sa takto 180 mg (14 % teória) produktu vo forme olejovitej látky.
Rf (SiO2, toluén/etylacetát): 0,7
MS (CI/NH3): 314(100, M + H)
Príklad II/36
1-benzyl-3-(6-hydroxymetyl-2-pyridyl)-indazol
Suspenduje sa 180 mg (0,57 mmól) 1-benzyl-3-(6-formyl-2-pyridyl)-indazolu v 20 ml propylalkoholu a potom sa pomaly pridá 180 mg nátriumbórhydridu. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa číry roztok dá do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi toluén/etylacetát ako eluačné činidlo. Získa sa takto 120 mg (66 % teória) produktu vo forme kryštalickej látky.
T.t.: 75 °C.
Rf(SiO2, etylacetát): 0,15
MS (CI/NH3): 316 (100, M + H).
31196/H
118
Príklad II/37
1-benzyl-3-(2-pyrimidyl)-indazol
Ph
N
V
Pod argónovou atmosférou sa zahrieva cez noc za varu pod spätným chladičom 200 mg 1-benzyl-3-trimetylstanyl-indazolu (surový produkt, 70 % podľa GC), 35 mg (0,30 mmól) 2-chlórpyrimidínu a 29 mg (0,025 mmól) Pd(PPh3)4 v 2,5 ml toluénu. Reakčná zmes, ochladená na teplotu miestnosti, sa zmieša s nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a na rotačnej odparke sa zbaví rozpúšťadla. Čistenie sa vykonáva pomocou chromatografie na oxide hlinitom za použitia zmesi cyklohexán/etylacetát ako eluačné činidlo (gradient 10 :1 až 1 :1). Výťažok: 80 mg (93 %)
T.t.: 154 °C.
Rf (oxid hlinitý, cyklohexán/etylacetát 10 :1): 0,67
MS - El: 286 (M+, 100), 285 (64), 209 (40), 01 (71).
Príklad 11/38
1-benzyl-3-(4,5-dimetyl-2-pyrimidyl)-indazol
Ph
CH.
31196/H
119
Pod argónovou atmosférou sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom 640 mg 1benzyl-3-trimetylstanylindazolu (1,72 mmól), 212 mg (1,49 mmól) 2-chlór-4,5dimetylpyrimidínu (Sugasawa a kol., Yakugaku Zasshi, 71, 1951, 1345 - 1348, Chem. Abstr., 1952, 8034) a 72 mg (0,10 mmól) Pd(PPh3)2CI2 (5,8 % mólových) v 20 ml toluénu. Reakčná zmes, ochladená na teplotu miestnosti, sa zmieša s nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zbaví sa rozpúšťadla na rotačnej odparke. Čistenie sa vykonáva pomocou chromatografie na silikagéli za použitia systému cyklohexán/etylacetát ako eluačné činidlo (gradient 10 :1 až 1 :1). Výťažok: 219 mg (51 %).
T. t.: 119 °C.
Rf (silikagél, cyklohexán/etylacetát 1:1): 0,33
Analogicky ako je popísané v príkladoch II/34 - 38 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľkách 11/1, II/2 a II/3.
31196/H
120
Tabuľka 11/1
| Pr. | Štruktúra | Rf/silikagél Cy:EE 1:1/príp. t.t.//°C/ | výťažok (%) |
| 11/39 | A o? 'O | 154 | 93 |
| 11/40 | A N^N | 0,27 | 46 |
| 11/41 | A Nv^N AA-A | 0,16 | 78 |
| 11/42 | ^CH, A< n\^n A | 0,20 | 19 |
31196/H
121
Tabuľka 11/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | Ri/silikagél Cy:EE 1:1/príp. t.t.//°C/ | výťažok (%) | ||
| 11/43 | CH, | 3 | 0,26 | 24 | ||
| «Ύ | ,ch3 | ||||
| 0 | XN F _ f \ N | ||||
| 11/44 | CH, Ä- | ,ch3 | 0,16 | 43 | |
| 0 | XN CN ✓ \ N /=\ | ||||
| v | |||||
| 11/45 | CH, 1 | OEt I | 0,35 | 30 | |
| /fy | ^OEt | ||||
| 0 | A _ / N /=\ | ||||
| v |
31196/H
122
Tabuľka 11/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | Rf/silikagél Cy:EE 1:1/príp. t.t.//°C/ | výťažok (%) | |
| 11/46 | CH, | 0,26 | 18 | |
| h3c | yVch’ | |||
| 0 | XN 'BLo | |||
| 11/47 | Cl | 0,65 | 41 | |
| H3C | yV· | |||
| 0 | Á '>CO | |||
| 11/48 | Cl H (As/N-CH, | 0,17 | 11 | |
| Ny^N | ||||
| í | O | XN | ||
| 11/49 | CN | | 0,28 | 34 | |
| íVnH; | ||||
| NyJl | ||||
| o | XN |
31196/H
123
Tabuľka 11/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | Ri/silikagél Cy:EE 1;1/príp. t.t.//°C/ | výťažok (%) | |
| 11/50 | íTT | fV 4 | 0,76 | 64 |
| LA | ||||
| IV51 | H3Cx | ťrcl | 0,72 | 19 |
| Q | 's/ | |||
| 11/52 | M H || OH | 0,95 | 47 | |
| Q | Λ | |||
| 11/53 | ÍYNH! \<N | 0,03 (Cy:EE4:I) | 53 | |
| Q | Λ |
31196/H
124
Tabuľka 11/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | R/silikagél Cy.EE 1:1/príp. t.t.//°C/ | výťažok (%) | |
| 11/54 | MeO, cK | 'y-N^^cOOMe X-ŕ^N | 0,87 210°C | 45 |
| o | Λ '>CO | |||
| 11/55 | II | 0,67 118°C | 86 | |
| XjíN | ||||
| O | Á | |||
| 11/56 | N'%r--CH3 íi l | 0,61 122°C | 19 | |
| o | Á ^0 | |||
| 11/57 | N'^r-'CH3 II F | 0,61 105°C | 51 | |
| H-jC- | X^N | |||
| o | Á 'H) |
31196/H
125
Tabuľka 11/1 (pokračovanie)
| Ipr | Štruktúra | Rf/silikagél Cy:EE 1:1/príp. t.t.//°C/ | výťažok (%) | |
| 11/58 | O | 0,50 | 23 | |
| Q | g z N /=- G) | |||
| 11/59 | í T | 0,80 | 26 | |
| G | G Y | |||
| Π/60 | h3c. | íT\^CH3 \^-N | 0,73 129°C | 68 |
| NCX | ||||
| Q | G Ύ | |||
| 11/61 | Ck | /TV^CH3 | 0,84 102°C | 42 |
| G | G n' G> |
31196/H
126
Tabuľka 11/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | Rf/silikagél Cy:EE 1:1/príp. t.t.//°C/ | výťažok (%) | |
| 11/62 | Q | 99°C | - | |
| (T^ľiN | F 1 | |||
| H | ||||
| i* |
31196/H
127
Tabuľka II/2
| Pr. | Štruktúra | Rf/silikagél Cy:EE 1:1’ | t.t. t°C] | v< ažok [%] | ||
| 11/63 | Λ Ns^N | ,nh2 | 0,23 | 250 | 34 | |
| fí^ľ | 'V | |||||
| N F | ||||||
| S | D | |||||
| 11/64 | CH, I 3 | 0,04 | 208 | 8 | ||
| /Ar | zNH2 | |||||
| n^n | ||||||
| v | ||||||
| 1 | N F | |||||
| NCJ | ||||||
| H | J | |||||
| 11/65 | CN 1 | 0,25 | 19 | |||
| Ar | zNH2 | |||||
| n^n | ||||||
| O | v | |||||
| N F | ||||||
| M | J |
31196/H
128
Tabuľka II/3
| Pr. | Štruktúra | R(/silikagél Cy:EE1:1 | t.t. [°C] | výťažok [% d.Th.] | |
| 11/66 | h3c | CN | 0,26 | 4 | |
| 0 | XN F | ||||
| 11/67 | F ifV' n\^n | 0,14 | 17 | ||
| 0 | Á X/=\ | ||||
| 11/68 | / \ f VWCH· | ||||
| Cc | XN |
EE: etylacetát Cy: cyklohexán
31196/H
129
Forma vyhotovenia III podľa predloženého vynálezu Príklad III/69
-benzyl-3-(1 -metyl-imidazol-2-yl)-indazol
2,50 g (7,48 mmól) 1-benzyl-3-jódindazolu, 3,33 g (8,98 mmól) 1-metyl-2tributylstanylimidazolu (K. Gaare a koľ, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 57) a 432 mg tetrakistrifenylfosfínpaládia (0,37 mmól) v 10 ml dimetylformamidu sa pod argónovou atmosférou zahrieva po dobu 2 dni na teplotu 80 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zmieša s vodou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, načo sa organická fáza vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí. Po chromatografii (SiO2; CH2CI2/MeOH 100 :1) sa získa 2,40 g olejovitého produktu.
MS: (Cl, NH3): 289 (M + H+, 100).
Príklad III/70
Etylester kyseliny 2-( 1 -benzyl-indazol-3-yl)-oxazol-5-karboxylovej
Roztok etylesteru kyseliny diazopyrohroznovej 250 mg (1,76 mmól) (T. Ohsumi a H. Neunhofer, Tetrahedron 1992, 48, 5227) v 4 ml benzénu sa v priebehu 4 hodín
31196/H
130 prikvapká k refluxujúcemu roztoku 600 mg (2,57 mmól) 1-benzyl-3-kyanoindazolu a 0,8 mg (3 mmól) acetonylacetonátu meďnatého v 1 ml benzénu. Potom sa reakčná zmes zahrieva po dobu ďalších 15 minút pod spätným chladičom, ochladí sa a vo vákuu sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje (SiO2; cyklohexán/etylacetát 3 : 1), pričom sa získa 67 % žltého olejovitého produktu.
Rf (hexán/etylacetát 3:1):0,11.
Príklad 111/71
1-benzyl-3-(5-hydroxymetyl-oxazol-2-yl)-indazol
mg (0,47 mmól) lítiumalumíniumhydridu sa pri teplote 0 °C pridá k roztoku 67 mg etylesteru kyseliny 2-(1-benzyl-indazol-3-yl)-oxazol-5-karboxylovej v 2 ml dietyléteru. Po 3 hodinách pri teplote 0 °C sa reakčná zmes mieša po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti, načo sa extrahuje trikrát dietyléterom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Po chromatografii (SiO2; cyklohexán/etylacetát 2 : 1 až 3 : 1) sa získa 12 mg produktu vo forme bielej pevnej látky.
Rf = 0,12 (hexán/etylacetát 1:1).
Príklad 111/72
Etylester kyseliny 2-( 1 -benzyl-indazol-3-yl)-tiazol-4-karboxylovej
cooc2h5
31196/H
131
148 mg (0,399 mmól) 1-benzyl-3-trimetylstanyl-indazolu, 86 mg (0,364 mmól) etylesteru kyseliny 2-bróm-tiazol-4-karboxylovej (Erlenmeyer a kol. , Helv. Chim. Acta 1942, 25, 1073) a 42 mg Pd(PPh3)4 sa v 2 ml dimetylformamidu mieša pod argónovou atmosférou po dobu 2 dni pri teplote 80 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zmieša s vodou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii (SiO2; petroléter/etylacetát 3:1) sa získa 75 mg (52 %) produktu vo forme bielej pevnej látky.
Rf = 0,31 (hexán/etylacetát 3:1).
T. t.: 95 až 96 °C.
Analogicky ako je popísané vo vyššie uvedených príkladoch sa získajú zlúčeniny, uvedené v tabuľke 111/1.
Tabuľka 111/1
| Pr. | R42 | Rf * / LM | výťažok (%) |
| III/73 | \ // o—7 | 0,14 (H:E3:1) t.t.:77°C | 26 |
| III/74 | ô | 0,25 (H:E3:1) t.t.J77°C | 37 |
H: hexán E: etylacetát
31196/H
132
Zlúčeniny, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke III/2, sa buď vyrobia analogicky ako je popísané vo vyššie uvedených predpisoch alebo sa získajú cez zodpovedajúce indazolové deriváty
(v nasledujúcom označované ako indazol-CO2H, indazol-Co-CI alebo indazol-CONH2) pomocou variantov spôsobu, označených ako [A3] - [G3]
31196/H
133
Tabuľka III/2
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °C | Rf |
| III/75 | O /cHa Z-Λ ,N-& i n o η Ph OH | * [D3] | 65 % 2 OAc/ 128°C | 0,17 (CH2C12 MeOH 100:5) |
| III/76 | Q N—N r-sMohn U | * [G3] | 86 % 2 OAc/ 138°C | 0,12 (CH2C12 MeOH 100:5) |
| TII/77 | C/ _/CH’ r~\ P Λ -(ί)-1 £ ΟγΟΗ, 0 | * [D3] | 24 % / | 0,15 (H:EE 3:1) |
| III/78 | O N—N -77 —| | * [G3] | 92 %/ 107°C | 0,16 (H:EE 3:1) |
31196/H
134
Tabuľka III/2 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf | |
| III/79 | W N—N N 0 ' Cl ) | * [G3] | 52 %/ 111°C | 0,77 (CH2C12 MeOH 100:5) | |
| III/SO | Y | O n/ch’ γ-νΟ—O N 0 ) | [B3] | 24 %/ 106°C | 0,22 (H:EE 3:1) |
| III/81 | Q N—N r N °n>H | * [G3] | 50 %/ 153°C | 0,22 (DCM:MeO H 100:5) | |
| III/S2 | N-Z^OH (n s Ph | [B3] | 41 %/ 150°C | 0,11 (H:EE 3:1) |
31196/H
135
Tabuľka III/2 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf |
| III/83 | Q /-1 Γ N ° Ph J o | * [G3] | 35 %/ 135°C | 0,69 (DCM * MeOH 100:5) |
| III/84 | Q rN ρΑΛ\εΗ· Ph OH | [A3] [B3] | 40 %/ 94°C | 0,24 (DCM:M 100:5) |
| III/S5 | Q ir N S U | [A3] | 20 %/ 87°C | 0,43 (DCM:M 100:5) |
31196/H
136
Tabuľka III/2 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf · | |
| III/86 | C | ) | [A3J | 9%/ 76°C | 0,44 (DCM:M 100:2) |
| III/87 | O N \ N 0 Ph | * [E3] | 22 %/ 80°C | 0,70 (DCM:M 100:5) | |
| III/88 | N-Z^CH, —O N 0 ) | * [F4] | 5,5 %/ 60°C | 0,63 (H:EE M) (Alox) |
31196/H
137
Tabuľka III/2 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf · | |
| III/89 | ί | / \ OH o' ) | * [F3] | 36%/ 122°C | 0,24 (ČH2Cl2: CH3OH 100:1) |
| III/90 | O n-/’ I OMe Ô s | * [D3] | 40 % | 0,08 (Η.ΈΕ 3:1) | |
| III/91 | c | (y N /CH3 x> N 0 I Oct ) | * [D3] | 44 % | 0,43 (H:EE 1:1) |
31196/H
138
Tabuľka III/2 (pokračovanie)
31196/H
139
Tabuľka III/2 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf - |
| ΙΙΙ/95 | W N Λχν OH U | [B3] | 57% 139°C | 0,10 (CH2Cl2: ch3oh 100:1) |
| III/96 | W N—<CHi oz| | * [D3] | 59 % 144°C | 0,21 (H:EE 1:1) |
| 111/ 97 | —o | N 0 Ό | * [F3] | II % | 0,43 (PE:EE 1:1) Alox |
31196/H
140
Tabuľka III/2 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf · |
| 111/ 98 | O n-T Ό | * [F3] | 13 % 145°C | 0,67 (H:EE 3:1) |
| 111/ 99 | rV-V Ό | * [F3] | 16 % 73°C | 0,47 (H:EE 3:1) Alox |
* = vytvorené z indazol-C(O)CI alebo indazol-COOH alebo indazol-C(0)NH2 [ ] = pozri reakčná schéma
31196/H
141
Tabuľka III/3
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf | ||
| 111/ | /_Ý | F3 | 11 % | 0,47 | ||
| 100 | y_/ | (PE/E | ||||
| \—-Z | o xox | 1:1) | ||||
| N | A12O3 | |||||
| 111/ | D3 | 20 % | 0.18 | |||
| 101 | /CH3 | 87°C | (100.1) | |||
| H 1 | ||||||
| d | ||||||
| N | xo'> | |||||
| F | o-ch3 | |||||
| 111/ | h3c ch3 | F3 | 20 % | 0,26 | ||
| 102 | Äch3 | - | (PE/E | |||
| M- | ii | 5:1) | ||||
| N | T) | A12O3 | ||||
| IIV | ZA | h3c CHj | F3 | 8,5 % | 0,27 | |
| 103 | /•CH, | 75°C | (Hex/EE | |||
| n | 1:1) | |||||
| Τ' | N | |||||
| F | ||||||
| 111/ | O | h3c ch. | F3 | 9,5 | 0,3 6S | |
| 104 | /CH, | vedlejší prccLkt | (PE/E | |||
| d | N x d- | rC | 5:1) | |||
| s | N | \dBr | A12O3 |
31196/H
142
Tabuľka III/3 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf |
| 111/ 105 | /ΓΛ H,C CH, T N F | F3 vedLejšĹ produkt | 12% | 0,381 ' (PE/E 5:1) A12O3 |
| IIV 106 | ΛΛ O /—CH, F | H3 | 75 % 188°C | 0,21 (Hex/EE 3:1) A12O3 |
| 111/ 107 | ySy F OH | D3 | 52% 138°C | 0,09 (Cvclo/ EE 2:1) Al,O3 |
| 111/ 108 | ΛΛ y Gvtxo N | F3 | 11 % 71°C | 0,4S6 (PE/E 1:1) A12O3 |
| IIV 109 | ΛΛ \7 F | F3 | 10 % | 0,625 (PE/E M) A12O3 |
31196/H
143
Tabuľka III/3 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výrob) | výťažok t.t. eC | Rf |
| III/ 110 | N | F3 vedlejaí produkt | 12% 72°C | 0,399 (PE/E 1:1) A12O3 |
| 111/ 111 | /ä /—Br F ° | F3 vedlejší procĽkt | 8.5 % | 0,581 (PE/E 1:1) A1,O3 |
| 111/ 112 | n | F3 | 15 % 86°C | 0,417 (PE/E 1:1) A1,O3 |
| 111/ 113 | N | F3 | 7 % 88°C | 0,622 (PE/E 1:1) A12O3 |
| 111/ 114 | \^AnOsJ/~( N | F3 | 14 % 54°C | 0,667 (PE/E 1:1) A12O3 |
31196/H
144
Tabuľka III/3 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf |
| 111/ 115 | ΖΛ HjC\ )—CKí F ° | F3 | 13 % 68°C | 0,667 ' (PE/E 1:1) A12O3 |
| 111/ 116 | <Y// n CH o | F3 s vVB 0 0 | 27% 121°C | 0,453 (E/PE 1:1) A12O3 |
| 111/ 117 | F | F3 | 4 % | 0,331 (E/PE 1:3) A12O3 |
| 111/ 118 | F | F3 | 7% | 0,674 (PE/E 1:1) A12O3 |
| III/ 119 | F ° O-CH3 | D3 + alk/lace | 53 % 101°C | 0,5 (Cyclo/ EE 2:1) A12O3) |
31196/H
145
Tabuľka III/3 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf |
| III/ 120 | F | D3 + oxidsoe | 35 % 121°C | 0,446 (Cyclo/ EE 2:1) A12O3 |
| III/ 121 | qäa: F | H3 + recLtoe | 63 % 142°C | 0,037 (Hex/EE 3:1) |
| III/ 122 | ΛΛ o rCH- W' F | F3 | 10% | 0,55 (Cycl/ EE 2:1 |
| III/ 123 | Q— F OH | D3 + oxidsoe + addice | 80 % 81°C | 0,0S6 (Hex/EE 3:1) |
| III/ 124 | cCEUr T N CH3 F | H3 + redice . + alkylace | 97 % 9ľC | 0,515 (Hex/EE 1:1) |
31196/H
146
Tabuľka HI/3 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf |
| 111/ 125 | 13 | 86% 11 leC | 0,162 (Hex/EE 3:1) | |
| 111/ 126 | oYb] N o_l | 13 | 92 % 83°C | 0,179 (Hex/EE 3:1) |
| 111/ 127 | J3 | 38 % 173°C | 0,30 (H:EE 3:1) | |
| 111/ 128 | /N s—8 jí 1 N ναη3 ô | J3 | 21 % 155°C | 0,29 (H/EE 3:1) |
31196/H
147
Tabuľka III/3 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výrob)) | r výťažok t.t. °c | Rf |
| III/ 129 | / //N° r n n^ch u | J3 | ||
| III/ 130 | )-\ N^_,CH, | B3 | 38 % 131°C | 0,46 (Cy.EE 10:1) |
| III/ 131 | O í Ό | B3 | 86 % 123°C | 0,43 (Cy:EE 10:1) |
31196/H
148
Tabuľka III/3 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | metóda výroby | výťažok t.t. °c | Rf |
| III/ 132 | S-jT u | B3 | 78 % 166°C | 0,41 (Cy:EE 10:1) |
| III/ 133 | /—\ N-^-CN < N s-ka Ό t | B3 | 73 % 162°C | 0,43 (Cy:EE 10:1) |
31196/H
149
Príklady spôsobu podľa predloženého vynálezu na výrobu oxazolylových zlúčenín všeobecného vzorca III - XXIX, ako i zlúčenín, v ktorých R42 znamená zvyšok vzorca III-XXVIII
V nasledujúcich príkladoch sú retenčné faktory Rf merané na silikagéli DC, pokiaľ nie je uvedené inak, H = hexán a EE = etylacetát.
Príklad 1
O M-5
Zmes 10 g 3-(m-trifluórmetylbenzoylamido)-1,1-dichlór-but-1-énu, 5,1 g metylátu sodného a 35 ml dimetylacetamidu sa mieša cez noc pri teplote 25 °C, potom sa zmieša s 50 ml vody a niekoľkokrát sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánová fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a rozpúšťadlo sa na rotačnej odparke odstráni. Po destilácii surového produktu sa získa 7,3 g 4-metyl-5-metoxymetyl-2-(m-trifluórfenyl)-oxazolu (teplota varu 96 až 100 °C/20 Pa).
Výroba použitého 1,1-dichlór-3-(m-trifluórmetylbenzoylamido)-but-1-énu
Zmes 615 g 1,1,1,3-tetrachlórbutánu, získaného radikálovo iniciovanou adíciou tetrachlórmetánu na propén, 13,3 g tetrabutylamóniumbromidu a roztoku 138,2 g hydroxidu sodného v 390 ml vody sa pri teplote miestnosti mieša po dobu 24 hodín. Potom sa pridá 2 000 ml vody, fáza sa rozdelí a organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného. Destiláciou surového produktu sa získa zmes 1,1,3trichlór-but-1-énu a 1,1,1-trichlór-but-2-énu (492 g s oblasťou teploty varu 45 až 50 °C/2 kPa).
31196/H
150
2. stupeň h2n
CI
CI
210 g zmesi 1,1,3-trichlór-but-l-énu a 1,1,1-trichlór-but-2-énu a 52 ml bezvodej kyseliny kyanovodíkovej sa súčasne za miešania nadávkuje v priebehu jednej hodiny k roztoku 38 g vody v 568 g koncentrovanej kyseliny sírovej, zahriatemu na teplotu 40 °C. Potom sa v priebehu 2 hodín pridá ďalších 78 ml kyseliny kyanovodíkovej. Po ďalších 2 hodinách reakcie sa prebytočná kyselina kyanovodíková oddestiluje, reakčná zmes sa zalkalizuje pomocou 20 % hydroxidu sodného a surový produkt (195 g) sa oddelí extrakciou dichlórmetánom.
Tento surový produkt sa za miešania zmieša s 950 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa pod spätným chladičom zahrieva k varu. Po 24 hodinách sa reakčná zmes ochladí a nepatrné množstvo vedľajších produktov sa odstráni extrakciou dichlórmetánom. Vodná fáza sa na rotačnej odparke zahustí do sucha, zmieša sa s polokoncentrovaným hydroxidom sodným, pričom sa hodnota pH nastaví na 9. Vylúčený amín sa izoluje a destiluje. Získa sa takto 156 g 3-amino-1,1dichlór-but-1-énu s teplotou varu 45 až 50 °C (1,8 kPa).
3. stupeň
CI
K zmesi 21,0 g 3-amino-1,1-dichlór-but-1-énu, 35 ml dichlórmetánu a roztoku 15,9 g uhličitanu sodného v 45 ml vody sa za chladenia ľadom a za silného miešania prikvapká v priebehu 30 minút roztok 26,9 g m-trifluórmetylbenzoylchloridu v 25 ml dichlórmetánu. Po ďalšej hodine reakcie sa fáza oddelí a zahustením organickej fázy sa získa 39,0 g 2,2-dichlór-3-(m-trifluórmetylbenzoylamido)-but-1-énu.
31196/H
151
Príklad 2
Zmes 1,1-dichlór-4-(m-trifluórmetylbenzoylamido)-but-1-énu, 4,2 g butylátu sodného a 35 ml dimetylacetamidu sa za miešania zahrieva po dobu 7 hodín na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa spracuje analogicky, ako je popísané v príklade 1. Po vákuovej destilácii získaného surového produktu sa získa 6,4 g 5-butoxymetyl-4metyl-2-(m-trifluórmetyl)-oxazolu (rozmedzie teploty varu 106 až 110 °C/20 kPa). Príklad 3
Roztok 1,8 g 3-acetamido-1,1-dichlór-but-1-énu a 1,0 g metylátu sodného sa zahrieva po dobu 24 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa metylalkohol oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 5 ml vody a 30 ml dichlórmetánu, organická fáza sa oddelí a destiluje sa vo vákuu. Získa sa takto 0,9 g 2,4-dimetyl-5metoxymetyl-oxazolu s teplotou varu 54 °C/2 kPa.
Príklad 4
Zmes 7 g 3-(2-chlór-6-fIuór-benzoylamido)-1,1-dichlór-butyl-1-énu, 11,7 g 4-terc.butyl-fenolátu sodného a 100 ml N-metylpyrolidónu sa zahrieva po dobu 8 hodín za miešania na teplotu 100 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pomocou vákuovej destilácie, získaný zvyšok sa vyberie do vody a dichlórmetánu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuovej rotačnej odparke sa zbaví rozpúšťadla. Surový produkt sa čistí chromatograficky, pričom sa získa 5,1 g 2-(2-chlór-6-fIuór-fenyl)-4-metyl-5-(4-terc-butyl-fenoxymetyl)-oxazolu.
31196/H
152
Príklad 5
Ph—{
O
N
O
JU.
Zmes 5 g 3-benzoylamino-1,1-dichlór-but-1-énu, 36 g octanu sodného a 500 ml Nmetylpyrolidónu sa zahrieva po dobu 36 hodín na teplotu 150 “C, načo sa surový produkt izoluje analogicky, ako je popísané v príklade 4. Vákuovou destiláciou sa získa 35 g 5-acetoxymetyl-4-metyl-2-fenyl-oxazolu (rozmedzie teploty varu 88 až 91 °C/10Pa).
Príklad 6
OH mg 3-(1-benzylindazol-3-karboxamido)-1,1-dichlór-but-1-énu (40 μίτιόΙ) v 20 μΙ Nmetylpyrolidónu sa pod argónovou atmosférou zmieša s 80 μΙ 1 M hydroxidu sodného a reakčná zmes sa zahrieva po dobu jednu hodinu na teplotu 55 °C. Potom sa zmes ochladí a zmieša sa s 0,8 ml vody a 8 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, zahustí a získaný zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (SiO2), pričom sa získa 9,9 mg (77 %) 2-(1benzylindazol-3-yl)-5-hydroxymetyl-4-metyl-oxazolu s teplotou topenia 127 až 129 °C.
MS (DCI/NH3): 320 (100, MH+)
R,: 0,17 (H/EE 1:1).
31196/H
153
Príklad 7
(Pre tento príklad sa vyrobí amidový medzistupeň in situ zo zlúčeniny vzorca 3a a chloridu kyseliny).
500 mg (1,847 mmól) 1-benzylindazol-3-karboxychloridu, 260 mg (1,847 mmól) 3amino-1,1-dichlór-but-1-énu a 318 mg (3,88 mmól) octanu sodného sa mieša v 4 ml N-metylpyrolidónu pod argónovou atmosférou po dobu 5 dní pri teplote 150 °C. Surová zmes sa ochladí, zmieša sa s vodou a niekoľkokrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO2, petroléter/etylacetát 3:1). Izolujú sa dva produkty a síce 1,1-dichlór-3-(1benzylindazol-3-karboxamido)-but-1-én (410 mg, 59 %) Rf: 0,26 (H/EE 3 : 1) a 5acetoxymetyl-2-(1-benzylindazol-3-yl)-4-metyloxazol (160 mg, 24 %).
MS (DCI/NH3): 362(100, MH+)
Rf: 0,17 (H/EE 3:1).
Príklad 8
OMe
100 mg (0,267 mmól) 3-(1-benzylindazol-3-karboxamido)-1,1-dichlór-but-1-énu a 29 mg metylátu sodného sa v 0,5 ml N-metylpyrolidónu mieša pod argónovou atmosférou cez noc pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí a priamo sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (SiO2, cyklohexán/etylacetát 3:1), pričom sa
31196/H
154 získa 35,9 mg (40 %) 2-(1-benzylindazol-3-yl)-5-metoxymetyl-4-metyl-oxazolu vo forme žltkavej olejovitej kvapaliny.
MS (DCI/NH3): 334 (100, MH+)
Rf: 0,67 (CH2CI2/MeOH 100 : 5).
Príklad 9
OH
730 mg (1,86 mmól) 1,1-dichlór-3-[1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-karboxamido]-but-1énu a 3,75 ml (3,75 mmól) 1 N hydroxidu sodného sa mieša v 7,4 ml Nmetylpyrolidónu cez noc pod argónovou atmosférou pri teplote 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody a vyzrážaný produkt sa odfiltruje a usuší. Konečne sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (SiO2, cyklohexán/etylacetát 2 : 1), pričom sa získa 375 mg (60 %) 2-[1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-yl]-5-hydroxymetyl4-metyl-oxazolu vo forme bielej kryštalickej látky.
T. t.: 144 °C.
MS (ESI-POSITIV): 338 (100, Mhľ).
Rf: 0,20 (H/EE1 : 1).
Použitý 1,1-dichlór-3-[1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-karboxamido)-but-1-én sa vyrobí nasledujúcim spôsobom: 400 mg (1,385 mmól) 1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-karboxylchloridu a 200 mg 3-amino-1,1-dichlór-but-1-énu v 1,5 ml tetrahydrofuránu sa zmieša so 120 μΙ pyridínu a reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s etylesterom kyseliny octovej a vodou, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný surový produkt 1,1-dichlór-[1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-karboxamido]-but-1-én je podľa DC dostatočne čistý, aby sa mohol nechať priamo ďalej reagovať.
Rf: 0,32 (H/EE 3 : 1).
31196/H
155
Príklad 10
OMe
F
136 mg (0,267 mmól) 1,1-dichlór-3-[1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-karboxamido)-but-1énu a 47 mg metylátu sodného sa mieša cez noc v 0,6 ml N-metylpyrolidónu pod argónovou atmosférou pri teplote 100 °C. Surová zmes sa potom ochladí a čistí sa priamo pomocou stĺpcovej chromatografie (SiO2), pričom sa získa 24 mg (20 %) 2[1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-yl]-5-metoxymetyl-oxazolu vo forme nažltlej kryštalickej látky.
T. t.: 86 až 88 °C.
MS (ESI-POSITIV): 374 (65, M + Na+), 352 (100, MH+)
Rf: 0,18 (CH2CI2/MeOH 100 :1).
Príklad 11
136 mg (0,267 mmól) 1,1-dichlór-3-[1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-karboxamido)-but-1énu a 164 mg káliumftalimidu sa mieša v 0,6 ml N-metylpyrolidónu cez noc pod argónovou atmosférou pri teplote 150 °C. Potom sa N-metylpyrolidón za vysokého vákua pri teplote 60 °C odtiahne a získaný zvyšok sa chromatografuje (SiO2, cyklohexán/etylacetát 2:1), pričom sa získa 48,5 mg (36 %) 2-[1-(2-fluórbenzyl)indazol-3-yl]-4-metyl-5-(N-ftalimidometyl)-oxazolu vo forme žltkavej kryštalickej látky.
T. t.: 175 až 177 °C.
MS (ESI-POSITIV): 467 (100, MH+)
31196/H
156
Rf: 0,64 (CH2CI2/MeOH 100:1).
Príklad 12
F
OH
1,05 g (2,58 mmól) 1,1-dichlór-3-[1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-karboxamido)-pent-1énu a 520 ml (5,20 mmól) 1 N hydroxidu sodného sa mieša v 15 ml N-metylpyrolidónu po dobu 2 dni pod argónovou atmosférou pri teplote 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody a niekoľkokrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa (N-metylpyrolidón sa odtiahne za vysokého vákua). Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (oxid hlinitý, cyklohexán/etylacetát 2:1), pričom sa získa 470 mg (52 %) 5-etyl-2-[1-(2-fluórbenzyl)-indazol-3-yl]-5hydroxymetyl-oxazolu vo forme bielej kryštalickej látky.
T. t.: 137 až 139 °C.
MS (ESI-POSITIV): 352 (100, NH+)
Rf: 0,008 (oxid hlinitý, cyklohexán/EE 2:1).
Výrobné príklady pre formu vyhotovenia IV podľa predloženého vynálezu
Príklad IV/134
1-(2-kyanobenzyl)-3-(5-(1,3-dioxolán-2-yl)-furán-2-yl)-indazol
31196/H
157
K suspenzii 355 mg hydridu sodného (60 % v parafíne) v 10 ml dimetylformamidu sa pod argónovou atmosférou pridá roztok 2 g (7,41 mmól) 3-(5-(1,3-dioxolán-2-yl)furán-2-yl)-indazolu v 10 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,5 g 2-kyanobenzylbromidu a mieša sa po dobu 30 minút pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa vleje do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému toluén/etylacetát ako eiuačné činidlo. Získa sa takto 2,1 g (73,5 % teória) produktu vo forme olejovitej látky.
Rf (SiO2, toluén/etylacetát 1:1): 0,63.
Príklad IV/135
1-(2-kyanobenzyl)-3-(5-formyl-2-furanyl)-indazol
CHO
Rozpustí sa 2,1 g (5,5 mmól) 1-(2-kyanobenzyl)-3-(5-(1,3-dioxolán-2-yl)-furán-2-yl)indazolu v 20 ml acetónu a pridá sa 40 ml 50 % kyseliny octovej. Reakčná zmes sa zahrieva k varu po dobu jednu hodinu, vleje sa do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získa sa takto 1,61 g (89 % teória) produktu vo forme pevnej látky.
T. t.: 137 °C.
Rf (SiO2, toluén/etylacetát 4:1): 0,4.
Príklad IV/136
1-(2-kyanobenzyl)-3-(5-hydroxymetylfurán-2-yl)-indazol
31196/H
158
Suspenduje sa 0,8 g (2,44 mmól) 1-(2-kyanobenzyl)-3-(5-formyl-2-furanyl)-indazolu v 50 ml propylalkoholu a pri teplote 0 °C sa pomaly pridá 0,8 g nátriumbórhydridu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa číry roztok vleje do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému toluén/etylacetát ako eluačné činidlo. Získa sa takto 600 mg (75 % teória) produktu vo forme kryštalickej látky.
T. t.: 147 °C.
Rf (SiO2, toluén/etylacetát 1:1): 0,52.
Príklad IV/137
1-benzyl-3-[5-(1,3-dioxolán-2-yl)-furán-2-yl]-indazol
31196/H
159
661 mg (1,54 mmól) 5-(1,3-dioxolán-2-yl)-2-tributylstanyl-furánu (M. Yamamoto, H. Izukawa, M. Saiki, K. Yamada, J. Chem Soc. Chem. Comm. 1988, 560), 431,5 mg (1,29 mmól) 1-benzyl-3-jódindazolu a 90 mg (0,078 mmól) tetrakistrifenylfosfínpaládia v 2,5 ml dimetylformamidu sa zahrieva po dobu 10 hodín pod argónovou atmosférou pri teplote 80 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zmieša s vodou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii (SiO2, petroléter/etylacetát 9 : 1) sa získa 381,3 mg produktu vo forme viskóznej olejovitej látky.
Rf: 0,16 (etylacetát/hexán 1 : 3).
• Príklad IV/138
1-benzyl-3-(5-formylfurán-2-yl)-indazol
H
336 mg (0,97 mmól) 1-benzyl-3-[5-(1,3-dioxolán-2-yl)-furán-2-yl]-indazolu sa zahrieva s niekoľkými kryštálmi kyseliny p-toluénsulfónovej v 5 mi acetónu a 0,3 ml vody po dobu 20 hodín za varu pod spätným chladičom, načo sa reakčná zmes zmieša so 40 ml dietyléteru. Organická fáza sa premyje malým množstvom roztoku chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok pomaly kryštalizuje. Kryštály sa premyjú malým množstvom dietyléteru a vo vákuu sa usušia. Získa sa takto 210,4 mg produktu.
Rf: 0,24 (hexán/etylacetát 3:1).
T.t.: 97 až 99 °C.
31196/H
160
Príklad IV/139
1-[5-(1-benzylindazol-3-yl)-furán-2-yl]-etanol
CH v300 ml roztoku MeLI (1,6 M v dietylétere; 0,480 mmól) sa prikvapká k roztoku 1benzyl-3-(5-formylfurán-2-yl)-indazolu (134,1 mg; 0,44 mmól) v 3 ml tetrahydrofuránu, ochladenému na teplotu -78 °C. Po 10 minútach sa reakčná zmes zmieša s NH4Claq a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii (SiO2; petroléter/etylacetát 2 : 1) sa získa 133 mg produktu vo forme viskóznej olejovitej látky.
Rf: 0,11 (hexán/etylacetát 3 :1).
MS (Cl, NH3): 319 (M + H+, 100).
Príklad IV/140
CH.
Zmes 51,2 mg (0,160 mmól) 1-[5-(1-benzylindazol-3-yl)-furán-2-yl]-etanolu a 250 mg (2,9 mmól) oxidu manganičitého v 2 ml trichlórmetánu sa zahrieva k varu pod
31196/H
161 spätným chladičom. Po 12 hodinách sa znova pridá 250 mg oxidu manganičitého, po ďalších 12 hodinách sa zmes prefiltruje cez celite, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje (SiO2, petroléter/etylacetát 3:1). Získa sa takto 29,8 mg svetlo žltej pevnej látky.
Rf: 0,21 (hexán/etylacetát 3:1).
T.t.: 99 až 100 °C.
Príklad IV/141
3-(5-azidometylfurán-2-yl)-1-benzyl-indazol
195,1 mg (0,64 mmól) 1-benzyl-3-(5-hydroxymetylfurán-2-yl)-indazolu (Kuo, S. C., Yz Lee F., Teng C. M. EP 0 667 345 A1), 252 mg (0,96 mmól) trifenylfosfínu a 60,3 mg (0,93 mmól) azidu sodného sa rozpustí v 2,5 ml dimetylformamidu, pridá sa 308 mg tetrabrómmetánu a výsledná reakčná zmes sa mieša po dobu 20 hodín pri teplote miestnosti. Po prídavku 5 ml vody sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii (SiO2, cyklohexán/ etylacetát 2 :1) sa získa 206,7 mg viskóznej olejovitej látky, ktorá pomaly tuhne.
Rf: 0,63 (hexán/etylacetát 1:1).
T.t.: 51 až 52 °C.
Príklad IV/142
3-(5-aminometylfurán-2-yl)-1-benzyl-indazol
31196/H
162
121,5 mg (0,369 mmól) 3-(5-azidometylfurán-2-yl)-1-benzyl-indazolu a 102 mg (0,389 mmól) trifenylfosfínu sa mieša po dobu 3,5 hodiny v 1 ml tetrahydrofuránu, načo sa pridá 10 μΙ vody. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zmieša s dietyléterom a HCLaq 0,3 M. Odfiltrovaná pevná látka a vodná fáza sa spoja, zalkalizuje sa 2 M hydroxidom sodným a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa premyje malým množstvom vody a roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získa sa takto 79,9 mg produktu vo forme žltej oiejovitej látky.
Príklad IV/143
1-benzyl-3-(5-nitrofurán-2-yl)-indazol n-n
Υ\\ ι/
800 mg (zmes E + Z, 2,49 mmól) 5-nitrofurán-2-yl-fenylketón-benzylhydrazónu sa rozpustí v 35 ml dichlórmetánu, pridá sa 1,99 g (4,49 mmól) octanu olovičitého a 15,6 ml eterátu fluoridu boritého (50 % v dietylétere, 62 mmól) a reakčná zmes sa zahrieva po dobu jednu hodinu k varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes vleje na rad, organická fáza sa oddelí, premyje sa 0,2 M hydroxidom
31196/H
163 sodným a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii sa získa 140 mg produktu vo forme žltej kryštalickej látky.
Rf: 0,20 (petroléter/etylacetát 10:1).
T.t.: 148 až 151 °C.
Analogicky ako je popísané v predchádzajúcich príkladoch, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcich tabuľkách IV/1, IV/2, IV/3, IV/4 a IV/5.
31196/H
164
Tabuľka IV/1
| Pr. | Štruktúra | Rf * 7 | výťažok (%>· |
| IV/144 | 'Si-CH, H// \-CH, HjC CH, | 0,28(P10El) / 01. | 91 |
| IV/145 | Vch· | O,28(H3E1) / 77 | 98 |
| IV/146 | p ,pqjx | O,64(T1E1) / 01. | 87 |
| IV/147 Ί | 0,49(Τ4Ε1) 1 01. | 82 | |
| IV/148 | 0,68(T1E1)/OI. | 5S |
31196/H
165
Tabuľka IV/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | Rf ’ Zt.t.T’Cj | výťažok (%J |
| IV/149 | O,76(T1E1) / 146 | 54 | |
| IV/150 | 0 \ CH3 | O,63(T1E1) / 110 | 13 |
| IV/I51 | 0 \ ch3 | O,6O(T1E1) / 140 | 92 |
| IV/152 | Z z — O I m | 0,19(H3El) / - | 17 |
31196/H
166
Tabuľka IV/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | Rf ’ /t.t. l°C) | y vťažok (”/oJ |
| IV/153 | Γ —c f) ε + ζ < N ° —K ó | ||
| IV/154 | Oh 0 \ CHj. | O,24(T4E1) t 215 | 76 |
| IV/155 | O,62(T1EI) / 215 | 71 | |
| IV/156 | ^XjPcycT'0 x o | O,58(T4E1) / 132 | 56 |
31196/H
167
Tabuľka IV/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | Rf · Zt.t. (°C) | výťažok (%) |
| IV/157 | J W' | O,45(T4E1) / 80 | 57 |
| IV/158 | O,44(T4E1) Ôl. | 12 | |
| IV/159 | 0,39(T4El) / 01. | 47 | |
| IV/160 | O,68(T2E1) / 125 | 85 | |
| IV/161 | x— | O,63(T1E1) / 151 | 87 |
31196/H
168
Tabuľka IV/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | Rf * 7t.ť. (°Cj | výťažok (%) |
| IV/162 | O,72(T1E1) / 120 | 65 | |
| IV/163 | ° í o x | O,43(T4E1) / 173 | 85 |
| IV/164 í | ó | vyt e b 80 % . 87°C | Rf = 0,46 (H: EE 2:1) |
31196/H
169
Tabuľka IV/1 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | Rf’7t.t.FCj | výťažok (%) | |
| IV/165 | \)H >F | Výtežek ; 41,9 % t.t. 108°C | Rf = 0,52 (Tol: EE = 12) | |
| IV/166 | í NC > | í/ '04 | výtžask 39,7 % t.t.l23°C | Rf = 0,35 (Tol: EE) |
| IV/167 | Q CN | xýtTPŤPk ϊ 87 % «f 01. | Rf=0,4 (Tok EE = kl) |
31196/H
170
Tabuľka IV/2
| Pr. | A4 | výťažok (%) | tľt/C |
| IV/168 | 0CH3 v f' no2 | 42 | 126°C |
| IV/169 | ‘V cf3 | 53 | |
| IV/170 | 17 | ||
| IV/171 | 7 | 10 |
31196/H
171
Tabuľka IV/2 (pokračovanie)
| Pr. | t- | výťažok (%1 | ť.t.’C |
| IV/172 | Cl | 19 | |
| IV/173 | 8 | ||
| IV/174 | ď o2n | 11 |
31196/H
172
Tabuľka IV/3
OH
| Pr. | A’ | výťažok (%) | |
| IV/175 | ©Ô | 7 | 117 |
| IV/176 t | OCH, no2 | 8 | 84 |
| IV/177 | 56 | 106 | |
| IV/178 | 22 |
31196/H
173
Tabuľka IV/4
| Pr. | Štruktúra | výťažok (%) | t.t;c / Rf . |
| IV/179 | ^-N-n ° OH Ó | 52 | 146 |
| IV/180 | >—CHO Jn-nZ 0 Ό | 88 | 154 Rf=0,15 (H; EE3:1) |
| IV/181 | o2n ^-N-n 0 OH ’Ó | 85 | 155 Rf « 0,39 (H: EE 1:1) |
31196/H
174
Tabuľka IV/5
| Pr. | Štruktúra | výťažok 1 t.t. | Hr |
| IV/182 | 0' / 0=N+ ó o | 88 % 183°C | 0,24 (Cy:EE2:l) . |
| IV/183 | F 0 | 83 % 109°C | 0,25 (H:EE 3:1) |
| IV/184 | Y F | 67% 155°C | 0,20 (H:EE 3:1) |
31196/H
175
Tabuľka IV/5 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | výťažok t.t. | *ľ | |||
| IV/185 | O | 86% | 0,38 | |||
| y | 0 | Z-OH | 93°C | (H:EE 1:1) | ||
| S | ||||||
| h3c | ||||||
| IV/186 | f | Ί í | J | 52 % | 0,40 | |
| h3c^ FX | XF F | M | H 0 | 90°C | (H:EE 3:1) | |
| IV/1S7 | V? | 19 % | 0,32 | |||
| F 1 | N | ox | -95°C | (H:EE 3:1) | ||
| ľ | 0 | |||||
| F |
31196/H
176
Tabuľka IV/5 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | výťažok t.t. | Rf |
| IV/188 | A A f^Pf F | 21 % 109°C | 0,16 (H:EE3:1) |
| IV/189 | C# XM Λ ° f3c'><:::x^x‘ch3 | 58 % 150°C | 0,11 (H:EE 3:1) |
| IV/190 | ,o | N F-TF F | 27 % 72°C | 0,51 (H:EE 1:1) |
| IV/191 | 34 % 171°C | 0,52 (H:EE 1:1) |
31196/H
177
Tabuľka IV/5 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | výťažok 1 t.t.· | Rf |
| IV/192 | F | 89 % 130°C | 0,55 (H:EE 1:1) |
| IV/193 | F óó ’ | -100 % | 0,38 (H:EE 1:1) |
| IV/194 | F | 67 % | 0,37 (H:EE 1:1) |
31196/H
178
Tabuľka IV/5 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | ' výťažok1 t.t. | Rf |
| IV/195 | 1 N 0 4 F F—F F | 93 % 111°C | 0,35 (H:EE 1:1) |
| IV/196 | N-0 Ýj o | 66 % 175°C | 0,45 (H:EE 1:1) |
| IV/197 | V i N-0 V | 93 % 181°C | 0,55 (H:EE 1:1) |
31196/H
179
Tabuľka IV/5 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | výťažok t.t. | Rf |
| IV/198 | N—0 AgV .OH | 57% 150°C | 0,33 (H:EE 1:1) |
| IV/199 | o Q ^ŕ\^-Nx \\ -OH N Yh | 79 % | 0,16 (Cy:EE 1:1) |
| IV/200 | F yy m Ό O | 89 % 126°C | 0,16 (H:EE3:1) |
31196/H
180
Tabuľka IV/5 (pokračovanie)
| Pr. | Štruktúra | výťažok Z t.t.· | Rf |
| IV/201 | F y/ 'ó 1 | 89 % 131°C | 0,61 (H:EE 1:1) |
| IV/202 | ♦z° O = N n h r-x ^J/ \\ OH N | 76 % 152°C | 0,39 (H:EE 1:1) |
| IV/203 h | NHj | 45 % 158°C | 0,14 (H:EE 1:1) |
EE = etylacetát
H = hexán
P = petroléter
T = toluén
31196/H
181
7t/ b’?·'PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (43)
1. Heterocyklylmetyl-substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I -1 (M) ch2-a v ktorom
R1 znamená päťčlenný aromatický heterocyklus s jedným heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou, alkyltioskupinou, alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómami halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxyiovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR4, pričom
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú acyiovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR5R6R7, pričom
R5, R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca
31196/H
182 pričom b1 a bľ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3, a1 znamená číslo 1, 2 alebo 3,
R8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c1 znamená číslo 1 alebo 2 a
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogénu alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo
R9 a R10 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok NR11, pričom
R11 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorca benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom,
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby päťčlenný aromatický heterocyklus s heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom
31196/H
183 halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca -S(O)c1NR9 R10, pričom c1', R9 a R10 majú význam uvedený vyššie pre c1, R9 a R10 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
A1 päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)d1-NR12R13, pričom d1 znamená číslo 0 alebo 1 a
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy, soli a N-oxidy.
2. Heterocyklylmetyl-substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I - I v ktorom
R1 znamená furylovú, pyrolylovú, tienylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou,
31196/H
184 karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkoxykarbonylovú alebo acylamínovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR4, pričom
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca alebo
OR8 pričom a1 znamená číslo 1, 2 alebo 3 a
R8 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
A1 znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, furylovú, tetrahydrofuranylovú, pyrazinylovú, morfolinylovú, pyrímidylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu,
31196/H
185 ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)d1-NR12R13, pričom d1 znamená číslo 0 alebo 1 a
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli a ich N-oxidy.
3. Heterocyklylmetyl-substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I -1 v ktorom
R1 znamená furylovú, pyrylovú, tienylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkoxykarbonylovú alebo acylamínovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorca
O-(CK2)„ alebo
OR8
31196/H
186 pričom a1 znamená číslo 1 alebo 2 a
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a
A1 znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, tetrahydrofuranylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, furylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)d1-NR12R13, pričom d1 znamená číslo 0 alebo 1 a
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli a ich N-oxidy.
31196/H
187
4. Heterocyklylmetyl-substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I -1 v ktorom
R1 znamená furylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná formylovou skupinou alebo zvyškom vzorca
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby fenylový kruh, prípadne substituovaný fenylovou skupinou, atómom fluóru alebo nitroskupinou a
A1 znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, tetrahydrofuranylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, furylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom chlóru alebo brómu, metoxyskupinou, metoxykarbonylovou skupinou alebo karboxyskupinou, a ich izomérne formy a soli a ich N-oxidy.
5. Spôsob výroby heterocyklylmetyl-substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I -1 podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa [A1] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca I - II
H v ktorom majú R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca I - III
D1-CH2-A1 (l-lll) v ktorom má A1 vyššie uvedený význam a
D1 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu,
31196/H
188 v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa [B1] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca I - IV
CH,-A1 v ktorom majú A1, R2 a R3 vyššie uvedený význam a
L1 znamená zvyšok vzorca -SnR14R15R16 alebo ZnR17, atóm jódu alebo triflátovú skupinu, pričom
R14, R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R17 znamená atóm halogénu, so zlúčeninami všeobecného vzorca I - V
R1-T1 (l-V), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a v prípade, že L1 = SnR14R15R16 alebo ZnR17, potom
T1 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu a v prípade, že L1 = atóm jódu alebo triflátová skupina, potom
T1 znamená zvyšok vzorca SnR14 R15 R16, ZnR17 alebo BR18R19, pričom
R14 R15 R16 a R17 majú význam uvedený vyššie pre R14, R15, R16 a R17 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R18 a R19 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách,
31196/H
189 a v prípade zvyškov -S(O)c1NR9R10 a -S(O)c1NR9R10, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I - I, tak sa najprv nechá reagovať s tionylchloridom a potom sa zavedie aminokomponent, a prípadne sa substituenti, uvádzaní pod R1, R2, R3 a/alebo A1, obmenia alebo zavedú pomocou zvyčajných metód, výhodne redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.
6. Liek, obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I - I podľa nároku 1.
7. Farmaceutické prípravky, obsahujúce kombináciu aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I -1 podľa nároku 1 a aspoň jedného organického nitrátu alebo NO-donoru.
8. Farmaceutické prípravky, obsahujúce kombináciu aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I - I podľa nároku 1 a zlúčenín, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP).
9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I -1 podľa nároku 1 na výrobu liekov na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení.
10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I - I podľa nároku 1 na výrobu liekov na profylaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a traumy po poškodení mozgu.
11.1-heterocyklylmetyl-substituované pyrazoly všeobecného vzorca II -1 v ktorom
R20 znamená šesťčlenný aromatický heterocyklus s až 3 dusíkovými atómami, ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo
31196/H
190 rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca
-NR23R24, pričom
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo
R23 a R24 spoločne s dusíkovým atómom tvoria trojčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo parciálne nenasýtený heterocyklus, ktorý dodatočne môže obsahovať atóm kyslíka alebo síry alebo zvyšok vzorca-NR25, pričom
R25 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až
5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom -OR26, pričom
R26 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR27R28R29, pričom
R27, R28 a R29 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so
6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaný zvyškom vzorca
O-CHj
O-(CHpe
OíCHj^-CH,
O(CH2)6?-CH3 alebo
OR“
-S(O)tíNR31RM
31196/H
191 pričom b2 a b2' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3, a2 znamená číslo 1, 2 alebo 3,
R znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c2 znamená číslo 1 alebo 2 a
R31 a R32 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná halogénom, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo
R31 a R32 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok -NR23, pričom
R23 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorca
O >
-CH alebo benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom,
R21 a R22 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby päťčlenný aromatický heterocyklus s heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkoxylovou alebo
31196/H
192 alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca -S(O)c2 NR31 R32, pričom c2', R31 a R32 majú význam uvedený vyššie pre c2, R31 a R32 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
A2 znamená fenylovú skupinu alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný skupinou vzorca -(CO^-NR^R35, pričom d2 znamená číslo 0 alebo 1 a
R34 a R35 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy, soli a N-oxidy.
12. 1-heterocyklylmetyl-substituované pyrazoly podľa nároku 11 všeobecného vzorca II -1, v ktorom
R20 znamená zvyšky vzorcov
31196/H
193 ,Ν 'N alebo ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca -NR23R24, pričom
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo
R23 a R24 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh alebo zvyšok vzorca a/alebo sú substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, fluórom, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom -OR26, pričom
R26 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca
O-CH, ,°(ch2)0J-ch3 alebo
O(CH2)b?-CH3 or
31196/H
194 pričom b2 a b2' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3, a2 znamená číslo 1, 2 alebo 3 a
R30 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R21 a R22 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a
A2 znamená fenylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú, furylovú, tetrahydrofuranylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyridazinyiovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO^-NR^R35, pričom d2 znamená číslo 0 alebo 1 a
31196/H
195
R34 a R35 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli a ich N-oxidy.
13. 1-heterocyklylmetyl-substituované pyrazoly podľa nároku 11 všeobecného vzorca II -1, v ktorom
R20 znamená zvyšky vzorcov ,N.
alebo 'í 'N pričom kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, metylaminoskupinou, aminoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, azidoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo prípadne zvyškom vzorca
O—C,H.
-n-ch..ch2-oh alebo o—c2hs
R21 a R22 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3
31196/H
196 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a
A2 znamená fenylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú, furylovú, tetrahydrofuranylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(COj^-NR^R35, pričom d2 znamená číslo 0 alebo 1 a
R34 a R35 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli a ich N-oxidy.
14. 1-heterocyklylmetyl-substituované pyrazoly podľa nároku 11 všeobecného vzorca II -1, v ktorom
R20 znamená zvyšky vzorcov pričom uvedené heterocyklické kruhové systémy sú pripadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované metylovou skupinou, atómom fluóru, formylovou
31196/H
197 skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou, metoxykarbonylovou skupinou, metylaminoskupinou, atómom chlóru alebo zvyškom vzorca
O—c2Hs
-NH-(CH2)2-OH, -Z ' -CH2OH,
O—C2H5 alebo d~\ N\_/N—CH
R21 a R22 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby spoločne fenylový kruh a
A2 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo kyanoskupinou, a ich izoméme formy, soli a N-oxidy.
15. Spôsob výroby 1-heterocyklylmetyl-substituovaných pyrazolov všeobecného vzorca II -1 podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa [A2] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II - II v ktorom majú R20, R21 a R22 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca II - III
D2-CH2-A2 (II - III) v ktorom má A2 vyššie uvedený význam a
D2 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa
31196/H
198 [Β2] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II - IV v ktorom majú A2, R21 a R22 vyššie uvedený význam a
L2 znamená zvyšok vzorca -SnR36R37R38 alebo ZnR39, atóm jódu alebo triflátovú skupinu, pričom
R36, R37 a R38 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R39 znamená atóm halogénu, so zlúčeninami všeobecného vzorca II - V
R20-T2 (II-V), v ktorom má R20 vyššie uvedený význam a v prípade, že L2 = SnR17R18R19 alebo ZnR20, potom
T2 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu a v prípade, že L2 = atóm jódu alebo triflátová skupina, potom
T2 znamená zvyšok vzorca SnR36 R37 R38, ZnR39 alebo BR40R41, pričom
R36 R37 R38 a R39 majú význam uvedený vyššie pre R36, R37, R38 a R39 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R40 a R41 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách,
31196/H
199 a v prípade zvyškov -SíO^NR^R32 a -SfO^NR31 R32, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca II - I, tak sa najprv nechá reagovať s tionylchloridom a potom sa zavedie aminokomponent, a pripadne sa substituenti, uvádzaní pod R20, R21, R22 a/alebo A2, obmenia alebo zavedú pomocou zvyčajných metód, výhodne redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.
16. Liek, obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca II - I podľa nároku 11.
17. Farmaceutické prípravky, obsahujúce kombináciu aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca II - I podľa nároku 11 a aspoň jedného organického nitrátu alebo NO-donoru.
18. Farmaceutické prípravky, obsahujúce kombináciu aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca II - I podľa nároku 11 a zlúčenín, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP).
19. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca II - I podľa nároku 11 na výrobu liekov na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení.
20. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca II - I podľa nároku 11 na výrobu liekov na profylaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a traumy po poškodení mozgu.
21. 3-heterocyklylmetyl-substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca
III-I v ktorom
R42 znamená nasýtený šesťčlenný heterocyklus s až dvoma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo päťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s dvoma až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru,
31196/H
200 dusík a/alebo kyslík, ktoré môžu byť viazané tiež cez dusíkový atóm a ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca - OR45, pričom
R45 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR46R47R48, pričom
R46, R47 a R48 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo môžu byť substituované zvyškami vzorcov ch2 o -CH—(CH2)a3
O(CH2)m-CH3
O(CH2)w.-CH3 alebo -S(O)c3NR50R51, pričom a3, b3 a b3' znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3,
R49 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c3 znamená číslo 1 alebo 2 a
R50 a R51 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná halogénom, alebo
31196/H
201 arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo
R50 a R51 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka alebo zvyšok -NR52, pričom
R52 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorca benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy môžu byť prípadne substituované atómom halogénu,
R43 a R44 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby päťčlenný aromatický heterocyklus s jedným heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca -S(O)c32NR50 R51, pričom c3', R50 a R51 majú význam uvedený vyššie pre c32, R50 a R51 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
A3 znamená päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované
31196/H
202 aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný skupinou vzorca -(COX^-NR^R54, pričom d3 znamená číslo 0 alebo 1 a
R53 a R54 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.
22. 3-heterocyklylmetyl-substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca III -1 podľa nároku 21, v ktorom
R42 znamená imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, pyrazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, pyranylovú alebo morfolinylovú skupinou, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca - OR45, pričom
31196/H
203 n'or‘s alebo
R45 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR46R47R48, pričom
R46, R47 a R48 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo môžu byť substituované zvyškami vzorcov oo-ch2— (CH2)a3 pričom a3 znamená číslo 0,1,2 alebo 3 a
R49 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R43 a R44 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a
A3 znamená tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, tienylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná
31196/H
204 hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO^-NR^R54, pričom d3 znamená číslo 0 alebo 1 a
R53 a R54 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.
23. 3-heterocyklylmetyl-substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca III - I podľa nároku 21, v ktorom
R42 znamená imidazolylovú, oxazolylovú, oxadiazolylovú alebo tiazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, fenylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -O-CO-CH3 a/alebo môžu byť substituované zvyškami vzorcov O-CH,
I o-CH— (CH2)a3 alebo pričom a3 znamená číslo 0,1 alebo 2 a
R49 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R43 a R44 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby furylový, tienylový alebo fenylový kruh, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou
31196/H
205 skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxyiovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxyiovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a
A3 znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, fenylovú, pyrimidylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxyiovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxyiovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO^-NR^R54, pričom d3 znamená číslo 0 alebo 1 a
R53 a R54 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acyiovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.
24. 3-heterocyklylmetyl-substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca III -1 podľa nároku 21, v ktorom
R42 znamená ímidazolylovú, oxazolylovú, oxadiazolylovú alebo tiazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované etoxykarbonylovou skupinou, fenylovou skupinou, metylovou skupinou alebo etylovou skupinou, pričom alkylové zvyšky môžu byť samotné substituované
31196/H
206 hydroxyskupinou, atómom chlóru, etoxykarbonylovou skupinou, oxykarbonylmetylovou skupinou alebo metoxyskupinou,
R43 a R44 znamenajú za zahrnutia dvojitej väzby fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou, a
A3 znamená fenylovú skupinu, fluórom substituovanú fenylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a ich izomérne formy a soli.
25. Spôsob výroby 3-heterocyklylmetyl-substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca III -1 podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa [A3] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - II v ktorom majú R42, R43 a R44 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všéobecného vzorca III - III
D3-CH2-A3 (lil - III) v ktorom má A3 vyššie uvedený význam a
D3 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa [B3] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - IV
CH,-A3 (III-IV), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam a
31196/H
207
L3 znamená zvyšok vzorca -SnR55R56R57 alebo ZnR58, atóm jódu alebo triflátovú skupinu, pričom
R55, R56 a R57 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R58 znamená atóm halogénu, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - V
R43-T3 (III-V), v ktorom má R42 vyššie uvedený význam, a v prípade, že L3 = SnR55R56R57 alebo ZnR58, potom
T3 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu a v prípade, že L3 = atóm jódu alebo brómu alebo triflátová skupina, potom
T3 znamená zvyšok vzorca SnR55 R56 R57, ZnR58 alebo BR59R60, pričom
R55 R56 R57 a R58 majú význam uvedený vyššie pre R55, R56, R57 a R58 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R59 a R60 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, alebo sa [C3] v prípade R42 =
COOR61 ’ v ktorom
R61 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zlúčeniny všeobecného vzorca III - VI
31196/H
208 (ΠΙ-VI), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, nechajú reagovať s diazozlúčeninami všeobecného vzorca III -VII
OR (III-VII), n2 o v ktorom
R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, za prítomnosti solí medi alebo rádia na zlúčeniny všeobecného vzorca III - la (IH-Ia), v ktorom majú A3, R43, R44 a R62 vyššie uvedený význam, alebo sa [D3] v prípade R42 = zlúčeniny všeobecného vzorca III - VIII (III-VIII), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, buď priamo prevedú reakciou so zlúčeninou vzorca III - IX
31196/H
209
CH h2n (III-IX) v systéme NaOCO-CHjj/N-metylpyrolidín na zlúčeniny všeobecného vzorca III - Ib v ktorom majú R43, R44 a A3 vyššie uvedený význam, a potom sa pôsobením hydroxidu draselného v metylalkohole odštiepi acetylová skupina, alebo sa najprv reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III - VII so zlúčeninou vzorca III-IX vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca III - X (III-X), v ktorom majú R43, R44 a A3 vyššie uvedený význam, a v ďalšom kroku sa pôsobením hydroxidu draselného vyrobia hydroxymetylzlúčeniny a prípadne sa alkyláciou pomocou bežných metód prevedú na zodpovedajúce alkoxyzlúčeniny, alebo sa [E3] zlúčeniny všeobecného vzorca III - XI
31196/H
210 v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, vyrobia reakciou zlúčeniny vzorca III - XII na zlúčeniny všeobecného vzorca III - XIII (III-XIII), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, a tieto sa potom nechajú reagovať v zmysle retro-Diels-Adlerovej reakcie (pozri J. Org. Chem. 1988, 58, 3387-3390), alebo sa [F3] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - XIV —nh2 (III-XIV), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - XV
Br-CH2-CO-R63 (III-XV), v ktorom
31196/H
211
R63 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca III - Ic v ktorom majú A3, R43, R44 a R63 vyššie uvedený význam, a v prípade esteru (R63 = CO2-(CrC4-alkyl)) sa vykoná redukcia pomocou bežných metód na zodpovedajúce hydroxymetylzlúčeniny, alebo sa [G3] v prípade R42 = ch2-oh estery karboxylových kyselín všeobecného vzorca III - XVI (III-XVI), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, prevedú najprv s hydrazínhydrátom na zlúčeniny všeobecného vzorca III - XVII (UI-XVH), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, a v ďalšom kroku sa reakciou so zlúčeninou vzorca III - XVIII
CI-CO-CH2-CI (III - XVIII) vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca III - XIX
31196/H
212 í7
R44\ r43 N'n ''CO-NH-NH-CO-CH-.-C!
(III-XIX), v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, načo sa za pôsobenia fosforoxytrichloridu vykoná cykiizácia na zlúčeniny všeobecného vzorca lll - Id v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, a ako už bolo vyššie popísané, vyrobia sa cez stupeň zodpovedajúcich -CH2-O-COCH3-substituovaných zlúčenín -CH2-OH-substituované zlúčeniny, alebo sa [H3] v prípade, že R42 = zvyšok vzorca
N'/ ,co2r ,65 v ktorom
R64 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R65 má rozsah významov, uvádzaných vyššie pre podsubstituentov heterocyklického zvyšku R42, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca lll - XX
31196/H
213 v ktorom majú A3, R43, R44, R64 a R65 vyššie uvedený význam, v systéme PPhy^ za prítomnosti bázy, výhodne s trietylamínom, alebo sa
CH, [I3] v prípade, že R45 = skupina vzorca —
O—CH,—(CH2); a3 v ktorom má a3 vyššie uvedený význam, prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXI (III-XXI) v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam a
R66 má význam uvedený vyššie pre R64 a je s ním rovnaký alebo rôzny, buď najprv redukciou pomocou bežných metód na zlúčeniny všeobecného vzorca III
-XXII (III-XXII) v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, a potom sa oxidáciou vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXIII
31196/H
214 (ΙΙΙ-ΧΧΙΙΙ) v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, alebo sa prevedú priamo zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXI redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXIII a potom sa nechajú reagovať podľa klasických metód s 1,2- alebo 1,3-dihydroxyzlúčeninami, alebo sa [J3] v prípade, že R42 = zvyšok vzorca ,67
N'/
O-N v ktorom
R67 má význam uvedený vyššie pre R65 a je s ním rovnaký alebo rôzny, buď nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXIV ,43 ,44 (III-XXIV) v ktorom majú R43 a R44 vyššie uvedený význam,
Q znamená vodíkový atóm alebo zvyšok -CH2-A3 a 68
R znamená atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, výhodne atóm chlóru, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - XXV
N—OH r67—(III-XXV)
NH2 v ktorom má R67 vyššie uvedený význam,
31196/H
215 prípadne za prítomnosti bázy a v prípade Q = H, sa potom nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca
A3-CH2-Br (III-XXVI), v ktorom má A3 vyššie uvedený význam, alebo sa nechajú reagovať prípadne za prítomnosti bázy zlúčeniny všeobecného vzorca III - XXVII (III-XXVII) (III-XXVIII) v ktorom majú A3, R43 a R44 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca III - XXVIII,
R67'-CO-R68' v ktorom
R67 má význam uvedený pre R67 a je s ním rovnaký alebo rôzny a
R68 má význam uvedený pre R68 a je s ním rovnaký alebo rôzny, a v prípade zvyškov -S(O)c3NR50R51 a -S(O)c3NR50 R51, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca III - I, tak sa najprv vykoná reakcia s tionylchloridom a potom s aminokomponentom, a prípadne sa substituenti, uvádzaní pod R42, R43, R44 a/alebo A3, obmenia alebo zavedú pomocou zvyčajných metód, výhodne redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.
26. Spôsob výroby oxazolylových zlúčenín všeobecného vzorca III - XXIX v ktorom
31196/H
216
X a Y sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú prípadne substituované alifatické, cykloalifatické, aralifatické, aromatické a heterocyklické zvyšky, zahrňujúce nasýtené, nenasýtené alebo aromatické heteromonocyklické alebo heteropolycyklické zvyšky, karboxylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonvlovú skupinu, kyanoskupinu alebo vodíkový atóm, pričom aromatické a heterocyklické zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi, zvolenými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, acylaminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu a alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, acylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, ako i heterocyklylovú a fenylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny zahrňujúcej aminoskupinu, merkaptylovú skupinu, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, karboxyskupinu, acylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkoxyacylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, azidoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo prípadne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, acylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanú alkylovú skupinu, pričom alifatické, cykloalifatické a aralifatické zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu, substituovanú aminoskupinu, acylaminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu a
Zje zvolené zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, prípadne alkylsubstituovanú a/alebo halogénsubstituovanú arylalkoxyskupinu, prípadne alkylsubstituovanú a/alebo halogénsubstituovanú aryloxyskupinu, aroyloxyskupinu,
31196/H
217 acyloxyskupinu, alkyltioskupinu, prípadne alkylsubstituovanú a/alebo halogénsubstituovanú aryltioskupinu, diacylimidoskupinu alebo skupinu vzorca III XXX (III-XXX) v ktorom majú Y a X vyššie uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať amidy všeobecného vzorca III - XXXI
O
Hal (ΠΙ-ΧΧΧΙ)
Hai v ktorom majú Y a X vyššie uvedený význam a Hal znamená atóm chlóru alebo brómu, so zlúčeninami vzorca M1+Z' alebo M22+(Z')2, pričom M1 je alkalický kov, M2 je kov alkalickej zeminy a Z má vyššie uvedený význam.
27. Spôsob podľa nároku 26 na výrobu oxazolylzlúčenín, v ktorých znamená X vo vyššie uvedenom vzorci III - XXIX skupiny vzorca
I 3 ch2-a v ktorom majú R43, R44 a A3 vyššie uvedený význam a
Y znamená alkylovú skupinu alebo prípadne alkylsubstituovanú alebo halogénsubstituovanú fenylovú skupinu.
28. Spôsob podľa nároku 26 alebo 27, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vykonáva v rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí 20 °C až 200 °C.
31196/H
218
29. Liek obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca III - I podľa nároku 21.
30. Farmaceutické prípravky, obsahujúce kombináciu aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca III - I podľa nároku 21 a aspoň jedného organického nitrátu alebo NO-donoru.
31. Farmaceutické prípravky, obsahujúce kombináciu aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca III - I podľa nároku 21 a zlúčenín, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP).
32. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca III - I podľa nároku 21 na výrobu liekov na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení.
33. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca III - I podľa nároku 21 na výrobu liekov na profylaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a traumy po poškodení mozgu.
34. 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondenzované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca IV - I (IV-I) v ktorom
A4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, azidoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, gg
R znamena zvyšok vzorca
31196/H
219 pričom
R72 znamená zvyšok vzorca -CH(OH)-CH3, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou alebo zvyškom vzorca -OR73, pričom
R73 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR74R75R76,
O ./Y alebo -CH2OR79 -H2C r pričom
R74, R75 a R76 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R78 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R79 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R72 znamená skupinu vzorca
O—i
N-OR
O-(CH2)m-CH3 ~\ alebo -S(0)c4NR R83 o-(ch2)m. -CH, pričom
31196/H
220
R80 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R81 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a4 znamená číslo 1, 2 alebo 3, b4 a b4' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3, c4 znamená číslo 1 alebo 2 a
R82 a R83 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná halogénom, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo
QO QQ
R a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať pripadne ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok -NR84, pričom
R84 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca
CH.
alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom, alebo
R72 znamená skupinu vzorca -CH2-OR85, pričom
R85 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
31196/H
221
R70 a R71 tvoria spoločne skupinu vzorca pričom
R86 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu f vzorca -S(O)c4 NR82 R83, pričom c4', R82 a R83 majú významy uvedené vyššie pre c4, R82 a R83 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a a ich izoméme formy a soli, s tým opatrením, že R72 v prípade fenylového kruhu a v polohe, susediacej priamo s heteroatómom, môže iba vtedy znamenať skupinu vzorca -CH2-OR85, keď A4 znamená buď fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami 86 alebo je aspoň dvakrát substituovaná vyššie uvedenými zvyškami alebo R znamená nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu vzorca • -SÍO^NR82 R83
35. 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondenzované deriváty pyrazolu podľa nároku 34 všeobecného vzorca IV -1 v ktorom
A4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, azidoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
R69 znamená zvyšok vzorca
31196/H
222
Υγ aieb° -Ο pričom
R72 znamená zvyšok vzorca -CH(OH)-CH3, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou alebo zvyškom -OR73, pričom
R73 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu -Si(CH3)2C(CH3)3,
O —72 alebo -CH2-OR79 -h2c r 2 pričom
R78 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R79 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R72 znamená skupinu vzorca ,81
N-OR alebo pričom
31196/H
223
R80 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R81 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a a4 znamená číslo 1 alebo 2 alebo
R72 znamená skupinu vzorca -CH2-OR85, pričom
R85 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R70 a R71 tvoria spoločne skupinu vzorca pričom
R86 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli, s tým opatrením, že R72 v prípade fenylového kruhu a v polohe, susediacej priamo s heteroatómom, môže iba vtedy znamenať skupinu vzorca -CH2-OR85, keď A4 znamená buď fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo je aspoň dvakrát substituovaná vyššie uvedenými zvyškami alebo R86 znamená nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
31196/H
224
36. 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondenzované deriváty pyrazolu podľa nároku 34 všeobecného vzorca IV -1 v ktorom
A4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifiuórmetoxyskupinou, azidoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxyiovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami,
R69 znamená zvyšok vzorca pričom
R72 znamená zvyšok vzorca -CH(OH)-CH3, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acyiovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná aminoskupinou, azidoskupinou alebo zvyškom -OR73, pričom
R73 znamená priamu alebo rozvetvenú acyiovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinu -Si(CH3)2C(CH3)3,
O 78 alebo -CH2-OR79
-H2C R pričom
R78 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R79 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
31196/H
225
R72 znamená skupinu vzorca ,81
N-OR °“1 alebo —| o- (CH2)a4 pričom
R80 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R81 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a a4 znamená číslo 1 alebo 2 alebo
R72 je rovnaký alebo rôzny a znamená skupinu vzorca -CH2-OR85, pričom
R85 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a R70 a R71 tvoria spoločne skupinu vzorca alebo pričom
R86 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli, s tým opatrením, že R72 v prípade fenylového kruhu a v polohe, susediacej priamo s heteroatómom, môže iba vtedy znamenať skupinu vzorca -CH2-OR85, keď A4 znamená buď fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami
31196/H
226 alebo je aspoň dvakrát substituovaná vyššie uvedenými zvyškami alebo R86 znamená nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
37. 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondenzované deriváty pyrazolu podľa nároku 34 všeobecného vzorca IV -1 v ktorom
A4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou a
R70 a R71 tvoria spoločne za zahrnutia dvojitej väzy fenylový kruh, ktorý je prípadne substituovaný nitroskupinou, atómom fluóru, aminoskupinou alebo metoxyskupinou, s tým opatrením, že R72 v prípade fenylového kruhu a v polohe, susediacej priamo s heteroatómom, môže iba vtedy znamenať skupinu vzorca -CH2-OR85, keď A4 znamená buď fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo je aspoň dvakrát substituovaná vyššie uvedenými zvyškami alebo R86 znamená nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
38. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV - I podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že sa [A4] zlúčeniny všeobecného vzorca IV - II
H2N-NH-CH2-A4 (IV-II) v ktorom má A4 vyššie uvedený význam, prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca IV - III
R'
R (iv-m)
31196/H
227 v ktorom majú R69, R70 a R71 vyššie uvedený význam, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV - IV
CH2 — A4 (IV-IV) v ktorom majú A4, R69, R70 a R71 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti kyseliny, a potom sa oxidujú a cyklizujú pomocou systému octan olovičitý/BF3 x éter, alebo sa [B4] zlúčeniny všeobecného vzorca IV - V v ktorom majú R69, R70 a R71 vyššie uvedený význam, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca IV - VI
D4-CH2-A4 (IV-VI), v ktorom má A4 vyššie uvedený význam a
D4 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, alebo sa [C4] zlúčeniny všeobecného vzorca IV - VII (IV-Vn)
31196/H
228 v ktorom majú A4, R70 a R71 vyššie uvedený význam a
L4 znamená zvyšok vzorca -SnR87R88R89, ZnR90, atóm jódu alebo triflátovú skupinu, pričom
R87, R88 a R89 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R90 znamená atóm halogénu, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca IV - VIII
R69-!4 (IV-VIII), v ktorom má R69 vyššie uvedený význam, a v prípade, že L4 = SnR87R88R89 alebo ZnR90,
T4 znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu a v prípade, že L4 = jód alebo triflát,
T4 znamená zvyšok vzorca SnR87 R88 R89, ZnR90 alebo BR91 R92, pričom
R87 R88 R89 a R90 majú význam uvedený vyššie pre R87, R88, R89 a R90 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R91 a R92 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, alebo sa [D4] v prípade, že R72 znamená alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, zlúčeniny všeobecného vzorca IV - la
31196/H
229
OHC
R ,7i ch2-a4 (IV-Ia) v ktorom majú A4, R70 a R71 vyššie uvedený význam, najprv prevedú Wittigovou reakciou v systéme (C6H5)3P+-CH2· na zlúčeniny všeobecného vzorca IV - IX (IV-IX) ch2-a4 v ktorom majú A4, R70 a R71 vyššie uvedený význam, a potom sa pomocou oxidu osmičelého zavedú hydroxyfunkcie, a pripadne sa substituenti, uvádzaní pod R69, R70, R71 a/alebo A4, obmenia alebo zavedú pomocou bežných metód, výhodne redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/lebo nukleofilnou substitúciou.
39. Liek obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca IV - I podľa nároku 34.
40. Farmaceutické prípravky, obsahujúce kombináciu aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca IV - I podľa nároku 34 a aspoň jedného organického nitrátu alebo NO-donoru.
41. Farmaceutické prípravky, obsahujúce kombináciu aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca IV - I podľa nároku 34 a zlúčenín, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP).
42. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca IV - I podľa nároku 34 na výrobu liekov na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení.
31196/H
230
43. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca IV - I podľa nároku 34 na výrobu liekov na profylaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a traumy po poškodení mozgu.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996142322 DE19642322A1 (de) | 1996-10-14 | 1996-10-14 | Neue 3-Heterocyclyl-substituierte Pyrazolderivate |
| DE1996142323 DE19642323A1 (de) | 1996-10-14 | 1996-10-14 | Neue 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate |
| DE1996142320 DE19642320A1 (de) | 1996-10-14 | 1996-10-14 | Neue 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazole |
| DE1996142319 DE19642319A1 (de) | 1996-10-14 | 1996-10-14 | Neue Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate |
| PCT/EP1997/005432 WO1998016507A2 (de) | 1996-10-14 | 1997-10-02 | Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK48799A3 true SK48799A3 (en) | 2000-02-14 |
Family
ID=27438459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK487-99A SK48799A3 (en) | 1996-10-14 | 1997-10-02 | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates and their use for treating cardiovascular diseases |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6166027A (sk) |
| EP (2) | EP0934311B1 (sk) |
| JP (1) | JP4351298B2 (sk) |
| AT (1) | ATE431347T1 (sk) |
| AU (1) | AU736303B2 (sk) |
| BR (1) | BR9712523A (sk) |
| CA (1) | CA2268394C (sk) |
| CZ (1) | CZ130999A3 (sk) |
| DE (1) | DE59713007D1 (sk) |
| EE (1) | EE9900151A (sk) |
| ES (1) | ES2325045T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0001115A3 (sk) |
| ID (1) | ID22176A (sk) |
| IL (4) | IL129416A0 (sk) |
| NO (1) | NO991732L (sk) |
| NZ (1) | NZ335092A (sk) |
| PL (1) | PL332871A1 (sk) |
| SK (1) | SK48799A3 (sk) |
| TR (1) | TR199901174T2 (sk) |
| TW (1) | TW504513B (sk) |
| WO (1) | WO1998016507A2 (sk) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19744026A1 (de) | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| US6451805B1 (en) * | 1997-11-14 | 2002-09-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases |
| DE19834047A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
| DE19834044A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
| GB9824310D0 (en) * | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Univ London | Activators of soluble guanylate cyclase |
| DE19853278A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19904710A1 (de) | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19943634A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-04-12 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE19943636A1 (de) * | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE10054278A1 (de) * | 2000-11-02 | 2002-05-08 | Bayer Ag | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Osteoporose |
| ES2231581T3 (es) | 2000-11-22 | 2005-05-16 | Bayer Healthcare Ag | Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos con lactama. |
| DE10057754A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
| AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
| DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
| DE10109861A1 (de) | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate |
| DE10109858A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate |
| DE10122894A1 (de) | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
| TWI264304B (en) | 2002-01-25 | 2006-10-21 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | Methods of treating sepsis |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| DE10244810A1 (de) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate |
| US20050096370A1 (en) * | 2003-04-07 | 2005-05-05 | Bizbiotech Co., Ltd. | Method for inhibiting tumor angiogenesis and tumor growth |
| CA2530679A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-04-07 | Hif Bio, Inc. | Compounds for treating angiogenesis |
| US6984652B2 (en) | 2003-09-05 | 2006-01-10 | Warner-Lambert Company Llc | Gyrase inhibitors |
| WO2005077005A2 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | The General Hospital Corporation | Enhancing the effectiveness of an inhaled therapeutic gas |
| EP1828182B1 (en) * | 2004-11-29 | 2010-03-10 | Warner-Lambert Company LLC | Therapeutic pyrazolo[3,4-b]pyridines and indazoles |
| DE102005050375A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005050497A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005050376A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-05-31 | Bayer Healthcare Ag | Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005050498A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-06-06 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005050377A1 (de) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| WO2007065010A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Hif Bio, Inc. | Anti-angiogenesis compounds |
| DE102006020327A1 (de) * | 2006-04-27 | 2007-12-27 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102006021733A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Bayer Healthcare Ag | 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung |
| DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102006054757A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| US20110014255A1 (en) * | 2006-12-22 | 2011-01-20 | Marc Balastre | Phytosanitary formulation generating nanoparticles, method for preparing nanoparticles and use thereof |
| DE102007015034A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung |
| DE102007015035A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung |
| US20080252028A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-16 | Ming-Tai Huang | Shock absorbing device for toy stroller |
| DE102007026392A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
| DE102007028406A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102007028319A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102007028320A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102007028407A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| EP2138178A1 (en) | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
| AU2009322836B2 (en) * | 2008-11-25 | 2013-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| PE20121742A1 (es) * | 2009-11-27 | 2012-12-13 | Adverio Pharma Gmbh | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE {4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN-5-IL}METILCARBAMATO DE METILO Y SU PURIFICACION PARA SU USO COMO PRINCIPIO ACTIVO FARMACEUTICO |
| UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| WO2011119518A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
| US8293738B2 (en) | 2010-05-12 | 2012-10-23 | Abbott Laboratories | Indazole inhibitors of kinase |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| NZ603884A (en) | 2010-05-27 | 2014-06-27 | Merck Sharp & Dohme | Soluble guanylate cyclase activators |
| DK2588465T3 (en) * | 2010-06-30 | 2017-05-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | SGC stimulators |
| DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
| US8895583B2 (en) | 2010-10-28 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
| ES2648810T3 (es) * | 2011-07-06 | 2018-01-08 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble |
| DE102011078715A1 (de) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Bayer Pharma AG | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| DE102012200354A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| UA111754C2 (uk) | 2011-10-06 | 2016-06-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
| CA3040720C (en) | 2011-11-25 | 2021-06-15 | Adverio Pharma Gmbh | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines |
| DE102012200360A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
| DE102012200349A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
| ES2644781T3 (es) | 2012-03-06 | 2017-11-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Azabiciclos sustituidos y su uso |
| LT2847228T (lt) | 2012-05-10 | 2018-11-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Antikūnai, galintys jungtis prie koaguliacijos faktoriaus xi ir (arba) jo aktyvuotos formos faktoriaus xia, ir jų panaudojimas |
| US9738610B2 (en) | 2012-09-24 | 2017-08-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Indazole derivatives and uses thereof |
| MX2015010725A (es) | 2013-02-21 | 2016-05-31 | Adverio Pharma Gmbh | Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato. |
| AP2016008970A0 (en) | 2013-07-10 | 2016-01-31 | Bayer Pharma AG | Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and use thereof |
| WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
| AU2015316796A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-03-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors |
| US20180169095A1 (en) | 2015-05-06 | 2018-06-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc) |
| DK3325013T4 (da) | 2015-07-23 | 2023-10-16 | Bayer Pharma AG | Stimulatorer og/eller aktivatorer af den opløselige guanylatcyklase (sgc) i kombination med en inhibitor af den neutrale endopeptidase (nep inhibitor) og en angiotensin aii-antagonist og deres anvendelse |
| CN108463224A (zh) | 2015-12-14 | 2018-08-28 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用 |
| CN109890379A (zh) | 2016-10-11 | 2019-06-14 | 拜耳制药股份公司 | 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品 |
| EP3525779B1 (de) | 2016-10-11 | 2024-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone |
| WO2018111795A2 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders |
| EP3609883B1 (en) | 2017-04-11 | 2022-06-29 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof |
| BR112020022340A2 (pt) | 2018-05-15 | 2021-02-02 | Bayer Aktiengesellschaft | benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas |
| EP3820476A1 (en) | 2018-07-11 | 2021-05-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of mitochonrial disorders |
| WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3994890A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles |
| HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
| ZW19786A1 (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-18 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic compounds |
| JP2928079B2 (ja) * | 1994-02-14 | 1999-07-28 | 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 | １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途 |
| CN1039536C (zh) * | 1994-02-28 | 1998-08-19 | 永信药品工业股份有限公司 | 1,3取代缩合吡唑类化合物及其应用和制备方法 |
| ZA951822B (en) * | 1994-12-23 | 1996-09-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1997
- 1997-10-02 EE EEP199900151A patent/EE9900151A/xx unknown
- 1997-10-02 HU HU0001115A patent/HUP0001115A3/hu unknown
- 1997-10-02 EP EP97912102A patent/EP0934311B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-02 CZ CZ991309A patent/CZ130999A3/cs unknown
- 1997-10-02 TR TR1999/01174T patent/TR199901174T2/xx unknown
- 1997-10-02 ID IDW990188A patent/ID22176A/id unknown
- 1997-10-02 BR BR9712523-7A patent/BR9712523A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-02 CA CA002268394A patent/CA2268394C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-02 IL IL12941697A patent/IL129416A0/xx unknown
- 1997-10-02 WO PCT/EP1997/005432 patent/WO1998016507A2/de not_active Application Discontinuation
- 1997-10-02 SK SK487-99A patent/SK48799A3/sk unknown
- 1997-10-02 PL PL97332871A patent/PL332871A1/xx unknown
- 1997-10-02 ES ES97912102T patent/ES2325045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-02 EP EP05022495A patent/EP1686127A1/de not_active Withdrawn
- 1997-10-02 NZ NZ335092A patent/NZ335092A/en unknown
- 1997-10-02 AT AT97912102T patent/ATE431347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-02 DE DE59713007T patent/DE59713007D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-02 JP JP51797198A patent/JP4351298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-02 US US09/284,172 patent/US6166027A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-02 AU AU49430/97A patent/AU736303B2/en not_active Ceased
- 1997-10-14 TW TW086115204A patent/TW504513B/zh active
-
1999
- 1999-04-13 NO NO991732A patent/NO991732L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-08-23 US US09/644,179 patent/US6387940B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-23 US US09/644,305 patent/US6462068B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 US US09/645,834 patent/US6410740B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 US US09/648,082 patent/US6414009B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-22 IL IL14219001A patent/IL142190A0/xx unknown
- 2001-03-22 IL IL14219101A patent/IL142191A0/xx unknown
- 2001-03-22 IL IL14218901A patent/IL142189A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK48799A3 (en) | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates and their use for treating cardiovascular diseases | |
| US6451805B1 (en) | Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases | |
| AU729642B2 (en) | New substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiovascular disorders | |
| AU704133B2 (en) | Pharmaceutically active quinazoline compounds | |
| JP5746764B2 (ja) | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 | |
| CA2463975A1 (en) | Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase | |
| JP2013517271A (ja) | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 | |
| KR20010108504A (ko) | 치환 아졸 | |
| WO2005077948A1 (ja) | 抗真菌作用複素環化合物 | |
| NO318609B1 (no) | Kinolin- og kinazolinforbindelser nyttige i terapi, spesielt i behandlingen av benign prostatisk hyperplasi | |
| ES2949357T3 (es) | Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos | |
| EP2844656A1 (en) | Substituted pyrazole compounds as crac modulators | |
| AU597190B2 (en) | Therapeutic agents | |
| US11623919B2 (en) | Heterocyclic P2X7 antagonists | |
| WO1997034873A1 (fr) | Derives d'aminopyridine | |
| Al‐Saleh et al. | Functionally substituted alkylbenzotriazoles: Reactivity of alkylbenzotriazoles toward electrophilic and nucleophilic reagents | |
| Bisenieks et al. | Reaction of 3, 5-carbonyl-substituted 1, 4-dihydropyridines with hydrazine hydrate | |
| MXPA99003479A (en) | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates | |
| JPH10501253A (ja) | ヘリコバクター−細菌の撲滅のためのチオフィリジン | |
| MXPA98002926A (en) | Pharmaceutically active quinazoline compounds | |
| NZ613656A (en) | Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation | |
| HU194216B (en) | Process for producing dihydro-pyridyl-cycloimidate-esters and pharmaceutical compositions containing them |