JP2016509039A - メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノ−３−イル］ピリミジノ−５−イル｝メチルカルバメートの形態 - Google Patents

Abstract

本発明は、その変態I、変態II、モノDMSO溶媒和物、セスキDMSO溶媒和物および1／4酢酸エチル溶媒和物を含むメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジノ−3−イル］ピリミジノ−5−イル｝メチルカルバメートの形態に関する。

Description

本発明は、式（I）：

のメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジノ−3−イル］ピリミジノ−5−イル｝メチルカルバメートの形態に関する。

国際公開第03／095451号パンフレットは、式（I）の化合物を開示しており、さらに、そこに開示されているこの化合物および他の化合物が可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質であるので、心血管障害を予防および／または治療するための薬剤として使用することができることを記載している。

国際公開第03／095451号パンフレットは、式（I）の化合物の調製を記載している。しかしながら、国際公開第2011／064171号パンフレットに論じられているように、国際公開第03／095451号パンフレットに開示されている方法に関していくつかの欠点が存在する。したがって、国際公開第2011／064171号パンフレットは、式（I）の化合物を調製するための代替法を開示している。

国際公開第2011／064171号パンフレットの方法では、式（VI）の化合物が提供される：

式（VI）の化合物を、例えば、国際公開第03／0945451号パンフレットまたはChemMedChem 2009、4、853〜865の記載の1つにしたがってそれ自体既知の方法で、メチル化剤Me−Xと反応させて、多量の式（I）の化合物を含有する粗生成物を得る。

使用されるメチル化剤Me−Xは、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、トルエンスルホン酸メチル等であり、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルが好ましい。

薬学的活性化合物として使用するための式（I）の粗生成物の精製は、化合物メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートスルフィニルジメタン（1：1）、すなわち、単離中間体としてのまたは混合物で生成される式（II）の化合物を介して行われる。

精製のために、最初に、多量の式（II）の化合物を中間体として含有する混合物を形成する。

このために、式（I）の粗生成物をDMSO（同じ化合物で異なる名称であるジメチルスルホキシド、スルフィニルジメタンまたは（メチルスルフィニル）メタン）に溶解する。溶液を形成するために、混合物を40〜120℃、好ましくは50〜100℃に加熱する。式（I）の薬学的に許容される生成物を形成するために、溶液を濾過しなければならず、濾過を熱い状態で行い、温度は40〜120℃、好ましくは50〜100℃である。

濾過後、薬学的に許容される溶媒、好ましくは上記と同じ溶媒を熱濾液に添加する。これにより、式（II）の生成物の結晶化がもたらされる。

多量の式（II）の化合物を含有する固体を単離する前に、沈殿を完了させるために、混合物を0〜35℃の範囲の温度、好ましくは、例えば、20〜30℃の周囲温度に冷却する。

薬学的使用のために、DMSOを式（II）の生成物または多量の式（II）の化合物を含む混合物から除去しなければならない。

このために、式（II）の生成物または多量の式（II）の生成物を含む単離混合物をケトン、エーテル、エステルまたはアルコールのクラスの薬学的に許容される溶媒中で沸騰させる。挙げることができるこのような溶媒の例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸プロピル、酢酸ブチル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等がある。エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが好ましい。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。酢酸エチルまたは酢酸エチルとエタノールの混合物が特に好ましい。

沸騰は当の溶媒の還流で、または適当な場合には、わずかに高圧で行われる。温度は50〜150℃、好ましくは80〜120℃である。次いで、得られた固体を濾過する。

国際公開第03／095451号パンフレット 国際公開第2011／064171号パンフレット 国際公開第03／0945451号パンフレット

ChemMedChem 2009、4、853〜865

本発明は、式（I）のメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジノ−3−イル］ピリミジノ−5−イル｝メチルカルバメートの新規な形態に関する。

驚くべきことに、式（I）の化合物が268℃（変態I）および250℃（変態II）の融点を有する2つの変態に結晶化することが分かった。本文脈において、変態および多形は同じ意味を有する。さらに、3つの擬似多形（pseudo-polymorph）、モノDMSO溶媒和物、セスキDMSO溶媒和物、1／4酢酸エチル溶媒和物および非晶形が発見されている。非晶形は室温で存在することができるが、極めて速く結晶化する。全部−変態または多形、擬似多形および非晶形−が本発明による式（I）の化合物の異なる形態である。

本薬学分野で有益となり得る本発明のいくつかの実施形態の態様は、式（I）の化合物の形態の安定性（例えば、圧力安定性、化学的安定性、貯蔵安定性）、他の成分に対する適合性、純度、溶解度（熱力学的、動力学的）、結晶化特性、化学合成中の単離に関する特性、および生物学的利用能を含み得る。

変態Iの式（I）の化合物は0℃〜80℃の間で熱力学的に安定な形態である。

溶媒和物の2つ、式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物および1／4酢酸エチル溶媒和物が合成中に生じる。変態IIの式（I）の化合物は、溶媒放出後、例えば、80℃で乾燥中に溶媒和物から形成することができる。

本発明の実施形態は、式（I）の化合物の変態I、変態II、モノDMSO溶媒和物、セスキDMSO溶媒和物および1／4酢酸エチル溶媒和物である式（I）の化合物の各単一形態だけでなく、上記の2、3、4または5つの形態を含む混合物でもある。

本発明による医薬組成物は、好ましくは主に式（I）の化合物の変態I、変態II、モノDMSO溶媒和物、セスキDMSO溶媒和物および1／4酢酸エチル溶媒和物を含む群から選択される形態の1つのみを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態、例えば、式（I）の化合物の別の変態または擬似多形を含まない。より好ましくは、医薬組成物は、組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、最も好ましくは90重量％超、最大100％の上記形態の1つの式（I）の化合物を含有する。

主に変態Iの式（I）の化合物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態、例えば、式（I）の化合物の別の変態または擬似多形を含まない医薬組成物が好ましい。医薬組成物は、好ましくは組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、より好ましくは95重量％超、最大100％の変態Iの式（I）の化合物を含有する。

主に変態IIの式（I）の化合物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態、例えば、式（I）の化合物の別の変態または擬似多形を含まない医薬組成物がさらに好ましい。医薬組成物は、好ましくは組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、より好ましくは95重量％超、最大100％の変態IIの式（I）の化合物を含有する。

主に式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態、例えば、式（I）の化合物の別の変態または擬似多形を含まない医薬組成物がさらに好ましい。医薬組成物は、好ましくは組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、より好ましくは95重量％超、最大100％の式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物を含有する。

主に式（I）の化合物のセスキDMSO溶媒和物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態、例えば、式（I）の化合物の別の変態または擬似多形を含まない医薬組成物がさらに好ましい。医薬組成物は、好ましくは組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、より好ましくは95重量％超、最大100％の式（I）の化合物のセスキDMSO溶媒和物を含有する。

主に式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態、例えば、式（I）の化合物の別の変態または擬似多形を含まない医薬組成物がさらに好ましい。医薬組成物は、好ましくは組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、より好ましくは95重量％超、最大100％の式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物を含有する。

式（I）の化合物の変態Iおよび0.1〜10％の式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物のみを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

式（I）の化合物の変態Iおよび2.5〜7.5％の式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物のみを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

式（I）の化合物の変態Iおよび5％の式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物のみを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

式（I）の化合物の変態Iおよび0.1〜10％の式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

式（I）の化合物の変態Iおよび1.0〜5％の式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

式（I）の化合物の変態Iおよび2.5％の式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

式（I）の化合物の変態Iおよび0.1〜10％の式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物および0.1〜10％の式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、場合により式（I）の化合物の他の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

式（I）の化合物の変態Iおよび2.5〜7.5％の式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物および1.0〜5％の式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、場合により式（I）の化合物の他の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

式（I）の化合物の変態Iおよび5％の式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物および2.5％の式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、場合により式（I）の化合物の他の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

式（I）の化合物の変態Iおよび5％の式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物および2.5％の式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、場合により有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない医薬組成物がさらに好ましい。

本発明の式（I）の化合物の形態は医薬組成物に単独でまたは高純度で混合物として一緒に使用される。混合物として、場合により式（I）の化合物の他の形態を含まない変態Iの式（I）の化合物と変態IIの式（I）の化合物の組み合わせ、変態Iの式（I）の化合物と式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物の組み合わせ、変態Iの式（I）の化合物と式（I）の化合物のセスキDMSO溶媒和物の組み合わせ、変態Iの式（I）の化合物と式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物の組み合わせ、変態Iの式（I）の化合物と式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物と式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物の組み合わせ、または変態Iの式（I）の化合物と式（I）の化合物のセスキDMSO溶媒和物と式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物の組み合わせが好ましい。

「有意な割合」という用語は、10重量％以下の式（I）の化合物の言及する溶媒和物または変態、好ましくは5％以下の意味を有するものとする。

式（I）の化合物の異なる形態は、粉末X線回折、示差走査熱量測定（DSC）、IR−、ラマン−、NIR−、FIR−および13C−固相NMR分光法によって識別することができる。

変態Iの粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。 変態IのDSC−およびTGA−サーモグラムを示す図である。 変態IのIRスペクトル（ATR）を示す図である。 1／4酢酸エチル溶媒和物の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。 1／4酢酸エチル溶媒和物のDSC−およびTGA−サーモグラムを示す図である。 1／4酢酸エチル溶媒和物のIRスペクトル（ATR）を示す図である。 モノDMSO溶媒和物の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。 モノDMSO溶媒和物のDSC−およびTGA−サーモグラムを示す図である。 モノDMSO溶媒和物のIRスペクトル（ATR）を示す図である。 セスキDMSO溶媒和物の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。 セスキDMSO溶媒和物のDSC−およびTGA−サーモグラムを示す図である。 セスキDMSO溶媒和物のIRスペクトル（ATR）を示す図である。 変態IIの粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。 変態IIのDSC−およびTGA−サーモグラムを示す図である。 変態IIのIRスペクトル（ATR）を示す図である。 非晶形の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。 非晶形のDSC−およびTGA−サーモグラムを示す図である。 非晶形のIR−スペクトルを示す図である。

変態Iの式（I）の化合物は、2θ角6.7、9.1、14.3、14.4、17.8、19.8、20.2、24.8、25.6、27.3のピーク最大値、好ましくは2θ角6.7、9.1および17.8のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって明確に特徴付けることができる。

変態IIの式（I）の化合物は、2θ角11.2、12.6、12.7、13.9、15.2、17.3、22.5、22.8、25.0、25.5のピーク最大値、好ましくは2θ角13.9、17.3および25.5のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって明確に特徴付けることができる。式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物は、2θ角9.0、10.8、11.1、11.2、13.0、15.5、15.9、16.0、20.7、25.6のピーク最大値、好ましくは2θ角10.8、15.5および20.7のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって明確に特徴付けることができる。式（I）の化合物のセスキDMSO溶媒和物は、2θ角8.3、8.4、13.7、13.9、15.7、17.2、18.4、19.6、21.4、24.9のピーク最大値、好ましくは2θ角8.3、13.7および15.7のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって明確に特徴付けることができる。式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物は、2θ角6.7、8.3、8.7、12.9、14.2、17.8、19.3、24.0、25.1、26.7のピーク最大値、好ましくは2θ角8.7、17.8および26.7のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって明確に特徴付けることができる。変態Iの式（I）の化合物は、波数3454、3360、3273、3103、1688、1622、1559、1284、1193、989、777のピーク最大値、好ましくは波数3360、1688および1622のピーク最大値を含むIRスペクトログラムによって明確に特徴付けることができる。変態IIの式（I）の化合物は、波数3498、3382、3269、3104、1704、1622、1586、1563、1326、1288、1106のピーク最大値、好ましくは波数3382、1704および1622のピーク最大値を含むIRスペクトログラムによって明確に特徴付けることができる。式（I）の化合物のモノDMSO溶媒和物は、波数3401、3361、3295、3168、1702、1626、1560、1333、1286、1042、751のピーク最大値、好ましくは波数3295、1702および1626のピーク最大値を含むIRスペクトログラムによって明確に特徴付けることができる。式（I）の化合物のセスキDMSO溶媒和物は、波数3407、3361、3300、3190、1698、1629、1558、1293、1043、770、757のピーク最大値、好ましくは波数3300、1698および1629のピーク最大値を含むIRスペクトログラムによって明確に特徴付けることができる。式（I）の化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物は、波数1732、1702および1619、3363、3275、1732、1702、1619、1560、1457、1246、899、810、771のピーク最大値、好ましくは波数1732、1702および1619のピーク最大値を含むIRスペクトログラムによって明確に特徴付けることができる。

治療法：
本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有し得るので、ヒトおよび動物の障害を予防および治療するために使用することができる。本発明による化合物は、さらなる治療代替を切り開くことができるので、薬学の強化となり得る。

本発明による化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧降下および冠血流量の増加をもたらし得る。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内cGMPの増加によるものである。さらに、本発明による化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化し得る。

本発明による化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維疾患の治療および／または予防に適したものとなり得る。

そのため、本発明による化合物を、心血管疾患、例えば、高血圧（高血圧）、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈、心房および心室リズムの障害ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（AVB I〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓疾患および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性脳虚血発作、子癇前症、炎症性心血管疾患、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全による浮腫の発達、末梢灌流障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度LDLのレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬品に使用することができる。

本発明の意味において、心不全という用語は、心不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびにより具体的なまたは関連する形態の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右室不全、左室不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、貯蔵心筋症、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の急性期（心不全憎悪）を含む。

さらに、本発明による化合物を、動脈硬化、脂質代謝の障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。

さらに、本発明による化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性四肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、爪真菌症、リウマチ性疾患を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することができる。

さらに、本発明による化合物は、泌尿器科疾患、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、尿失禁（UI）、例えば、混合型、切迫性、ストレス性または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の疾患、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患を治療するのに適したものとなり得る。

さらに、本発明による化合物は、腎疾患、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのに適したものとなり得る。本発明の意味において、腎機能不全という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎疾患、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎疾患、例えば、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎疾患、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を含む。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用も含む。

さらに、本発明による化合物は、喘息性疾患、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左室疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適したものとなり得る。

本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系の疾患を制御するための活性物質にもなり得る。特に、これらは、例えば、特に、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、脳卒中、脳卒中後認知症、外傷後頭部損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群で認知障害が起こった後の知覚、集中力、学習能力または記憶特性を改善するのに適したものとなり得る。これらはまた、中枢神経系の疾患、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害を治療および／または予防する、ならびに病理学的摂食障害と嗜好品および習慣性薬物の使用を制御するのにも適したものとなり得る。

さらに、本発明による化合物はまた、脳灌流を制御するのにも適しており、偏頭痛対策用の有効な薬剤となる。これらはまた、大脳梗塞（脳卒中）、例えば、卒中、脳虚血および頭部損傷の結果を予防および制御するのにも適したものとなり得る。本発明による化合物を疼痛状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。

さらに、本発明による化合物は、抗炎症作用も有し得るので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性疾患、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。

さらに、本発明による化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。

さらに、本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性疾患、ならびに皮膚科学的線維症および眼の線維性疾患を治療および／または予防するのに適したものとなり得る。本発明の意味において、線維性疾患という用語は、特に、以下の意味を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維化病変、骨髄線維症および同様の線維性疾患、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（術後を含む）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織疾患（例えば、サルコイドーシス）。

さらに、本発明による化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのに適したものとなり得る。

本発明による化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。

さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適したものとなり得る。

いくつかの実施形態では、本発明はさらに、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用に関する。

いくつかの実施形態では、本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用に関する。

いくつかの実施形態では、本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明による化合物に関する。

いくつかの実施形態では、本発明はさらに、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。

いくつかの実施形態では、本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。

いくつかの実施形態では、本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防する方法に関する。

いくつかの実施形態では、本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法に関する。

本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性物質と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性物質とを含む医薬品に関する。適当な組み合わせ活性物質として、例えばおよび好ましくは、有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO；環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特に、PDE−5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；抗血栓剤、例えばおよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；血圧を降下させる活性物質、例えばおよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群のもの；および／または脂肪代謝を変化させる活性物質、例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群のものを挙げることができる。

抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物として理解されるべきである。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えばおよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えばおよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例えばおよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、第Xa因子阻害剤、例えばおよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンK拮抗剤、例えばおよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。

血圧を降下させる薬剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物として理解されるべきである。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、α1受容体遮断薬、例えばおよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、β遮断薬、例えばおよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタン（embursatan）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例えばおよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えばおよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例えばおよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。

脂肪代謝を変化させる薬剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物として理解されるべきである。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、CETP阻害剤、例えばおよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、甲状腺受容体作動薬、例えばおよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS26214）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例えばおよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACAT阻害剤、例えばおよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、MTP阻害剤、例えばおよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARγ作動薬、例えばおよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARδ作動薬、例えばおよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えばおよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例えばおよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。

医薬組成物：
本発明はまた、式（I）の化合物の形態の1つまたはこれらの混合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の式（I）の化合物の形態の1つまたはこれらの混合物とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である任意の担体である。化合物の薬学的有効量は、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の式（I）の化合物の形態は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。

経口投与のために、本発明の式（I）の化合物の形態を固体または液体製剤、例えば、固体分散剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。

別の実施形態では、本発明の式（I）の化合物の形態は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。

分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。

本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。

本発明の医薬組成物の投与量：
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。

投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0.0001mg／kg〜約20mg／kg、好ましくは約0.001mg／kg〜約2mg／kg体重／日に及ぶ。単位投与量は約0.05mg〜約150mgの有効成分を含み、1日1回または複数回投与することができる。

当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。

以下の試験および実施例中の重量データは、特に明示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。

Perkin-Elmer製の示差走査熱量計（モデルDSC7、Pyris-1またはDiamond）を用いてDSCサーモグラムを記録した。非気密アルミニウムパンを用いて20K／分の加熱速度で測定を行った。フローガスは窒素とした。試料調製はなかった。

Perkin-Elmer製の熱天秤（モデルTGA7およびPyris 1）を用いてTGAサーモグラムを記録した。開いたアルミニウムパンを用いて10K／分の加熱速度で測定を行った。フローガスは窒素とした。試料調製はなかった。

XRD回折計 X`Pert PRO（PANalytical）およびSTOE STADI-P（放射線Cu Kα1、波長1.5406オングストローム）を用いて室温でX線回折パターンを記録した。試料調製はなかった。

Bruker製のFT−ラマン−分光光度計（モデルRFS 100およびMultiRam）を用いて室温でラマンスペクトルを記録した。分解能は2cm^-1であった。ガラスバイアルまたはアルミニウムディスクで測定を行った。試料調製はなかった。

Perkin-Elmer製のユニバーサルダイアモンドATR装置を備えるFT−IR分光光度計を用いて室温でIR−ATRスペクトルを記録した。分解能は4cm^-1であった。試料調製はなかった。

精製メチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル（メチル）カルバメート（I）の調製
国際公開第2011／064171号パンフレットの実施例6で調製された式（II）の生成物全量を酢酸エチル135ml中に還流で（約78℃）1時間攪拌し、約25℃に冷却した。固体を吸引により濾別し、酢酸エチル合計36mlで洗浄し、減圧下で乾燥させた。重量は7.6g、すなわち理論値の93.8％であった。生成物の含量は98重量％より著しく上であった（HPLC）。溶媒として、酢酸エチルが約0.2％の量で存在していた。DMSO含量は0.1％未満であった。

メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートスルフィニルジメタン（モノDMSO溶媒和物としての式（I）による化合物）の調製および分析的特徴付け
式（I）の粗生成物14.8gを約94℃でDMSO28.9gおよび酢酸エチル11.85gに溶解した。次いで、活性炭Norit A-Supra1.5gおよび酢酸エチルさらに11.85gを添加し、混合物を還流で（88〜90℃）1時間攪拌し、次いで、熱混合物を濾過して活性炭を除去した。そのいくらかが既に沈殿した固体を、約78℃に加温することによって再溶解し、次いで、溶液をゆっくり冷却させた。沈殿した固体を室温で吸引により濾別し、それぞれ酢酸エチル50mlで3回洗浄し、30℃の乾燥キャビネット中で18時間乾燥させた。これにより9.2g、すなわち理論値の52.5％の式（II）の化合物のわずかに黄色がかった結晶粉末が得られた。
HPLC：99.90面積％（DMSOを考慮しないで）
DMSO（GC）：14.7重量％
¹H-NMR (400 MHz in DMF-d₇):
d = 2.59 (s, about 6H, 2 CH₃ at DMSO), 3.13 (s, 3H, N-CH₃), 3.58 + 3.67 (two s, 3H, hindered rotation at O-CH₃), 5.91 (s ,2H, -CH₂-), 6.53 (s, 4H, 2 -NH₂), 7.05-7.40 (m, 5H, 4 aromatic H at the o-fluorobenzyl substituent and 1H at the pyrido ring meta to the pyrido nitrogen), 8.60 (dd, 1H, at the pyrido ring ortho to the pyrido nitrogen), 9.12 (dd, 1H, at the pyrido ring para to the pyrido nitrogen).
元素分析：
実測値C:52.2％ 計算値 C: 52.79%
H: 4.9% H: 5.03%
N: 22.7% N: 22.39%

変態IIの式（I）のメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートの調製
モノDMSO溶媒和物としての式（I）による化合物0.5gを80℃で2日間焼きもどした。

セスキDMSO溶媒和物としての式（I）のメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートの調製
非晶形の式（I）による化合物160mgを酢酸エチル：DMSO（1：1）2mlに懸濁した。懸濁液を密閉容器中室温で3週間攪拌した。残渣を濾過し、室温で乾燥させた。

非晶形の式（I）のメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートの調製

変態（I）の式（I）による化合物0.5gを30回振動／秒の振動で30分間スイングミルで粉砕した。

1／4酢酸エチル溶媒和物としての式（I）のメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートの調製
式（I）による化合物9.6gを酢酸エチル135ml中に還流で（約78℃）1時間攪拌し、約25℃に冷却した。固体を吸引により濾別し、酢酸エチル合計36mlで洗浄し、減圧下で乾燥させた。重量は7.6g、すなわち理論値の93.8％であった。生成物の含量は98重量％より著しく上であった（HPLC）。溶媒として、酢酸エチルが約0.2％の量で存在していた。DMSO含量は0.1％未満であった。

この反応で、酢酸エチル含有固体多形（1／4酢酸エチル溶媒和物）を形成および単離することができる。

メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートの医薬製剤（0.5mg）
組成 参照標準 機能 量［mg］
原薬
微粒子化リオシグアト 明細書 原薬 0.50
賦形剤
微結晶セルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 35.00
クロスポビドン Ph.Eur.、NF、JPE 崩壊剤 6.00
ヒプロメロース5 cP Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. 結合剤 3.00
（合成ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910）
ラクトース一水和物 Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 39.80
ステアリン酸マグネシウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 潤滑剤 0.60
ラウリル硫酸ナトリウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 湿潤剤 0.10
重量（錠剤） 85.00
フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルセルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. フィルム形成剤 1.10
ヒプロメロース3 cP Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. フィルム形成剤 0.36
（合成ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910）
プロピレングリコール Ph.Eur.、USP 可塑剤 0.21
二酸化チタン Ph.Eur.、USP、Ph.Jap.、着色顔料 0.83
指令2008／128／EC
重量（フィルムコーティング） 2.5
重量（コーティング錠剤） 87.5

メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートの医薬製剤（1.0mg）
組成 参照標準 機能 量［mg］
原薬
微粒子化リオシグアト 明細書 原薬 1.00
賦形剤
微結晶セルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 35.00
クロスポビドン Ph.Eur.、NF、JPE 崩壊剤 6.00
ヒプロメロース5 cP Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. 結合剤 3.00
（合成：ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910）
ラクトース一水和物 Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 39.20
ステアリン酸マグネシウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 潤滑剤 0.60
ラウリル硫酸ナトリウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 湿潤剤 0.20
重量（錠剤） 85.00
フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルセルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. フィルム形成剤 1.10
ヒプロメロース3 cP Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. フィルム形成剤 0.36
（合成ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910）
プロピレングリコール Ph.Eur.、USP 可塑剤 0.21
二酸化チタン Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. 、着色顔料 0.82
指令2008／128／EC
黄色酸化第二鉄 NF、JPE、着色顔料 0.01
指令2008／128／EC
重量（フィルムコーティング） 2.50
重量（コーティング錠剤） 87.50

メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートの医薬製剤（1.5mg）
組成 参照標準 機能 量［mg］
原薬
微粒子化リオシグアト 明細書 原薬 1.50
賦形剤
微結晶セルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 35.00
クロスポビドン Ph.Eur.、NF、JPE 崩壊剤 6.00
ヒプロメロース5 cP Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. 結合剤 3.00
（合成：ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910）
ラクトース一水和物 Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 38.70
ステアリン酸マグネシウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 潤滑剤 0.60
ラウリル硫酸ナトリウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 湿潤剤 0.20
重量（錠剤） 85.00
フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルセルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. フィルム形成剤 1.10
ヒプロメロース3 cP Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. フィルム形成剤 0.36
（合成ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910）−
プロピレングリコール Ph.Eur.、USP. 可塑剤 0.21
二酸化チタン Ph.Eur.、USP、Ph.Jap.、着色顔料 0.73
指令2008／128／EC
黄色酸化第二鉄 NF、JPE、着色顔料 0.10
指令2008／128／EC
重量（フィルムコーティング） 2.50
重量（コーティング錠剤） 87.50

メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートの医薬製剤（2.0mg）
組成 参照標準 機能 量［mg］
原薬
微粒子化リオシグアト 明細書 原薬 2.00
賦形剤
微結晶セルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 35.00
クロスポビドン Ph.Eur.、NF、JPE 崩壊剤 6.00
ヒプロメロース5cP
（合成ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910） Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. 結合剤 3.00
ラクトース一水和物 Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 38.20
ステアリン酸マグネシウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 潤滑剤 0.60
ラウリル硫酸ナトリウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 湿潤剤 0.20
重量（錠剤） 85.00
フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルセルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. フィルム形成剤 1.10
ヒプロメロース3cP Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. フィルム形成剤 0.36
（合成ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910）
プロピレングリコール Ph.Eur.、USP 可塑剤 0.21
二酸化チタン Ph.Eur.、USP、Ph.Jap.、
指令2008／128／EC
黄色酸化第二鉄 NF、JPE、着色顔料 0.61
指令2008／128／EC
赤色酸化第二鉄 NF、JPE、着色顔料 0.20
指令2008／128／EC 着色顔料 0.02
重量（フィルムコーティング） 2.50
重量（コーティング錠剤） 87.50

メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメートの医薬製剤（2.5mg）
組成 参照標準 機能 量［mg］
原薬
微粒子化リオシグアト 明細書 原薬 2.50
賦形剤
微結晶セルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 35.00
クロスポビドン Ph.Eur.、NF、JPE 崩壊剤 6.00
ヒプロメロース5cP Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. 結合剤 3.00
（合成ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910）
ラクトース一水和物 Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 充填剤 37.70
ステアリン酸マグネシウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 潤滑剤 0.60
ラウリル硫酸ナトリウム Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. 湿潤剤 0.20
重量（錠剤） 85.00
フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルセルロース Ph.Eur.、NF、Ph.Jap. フィルム形成剤 1.10
ヒプロメロース3cP Ph.Eur.、USP、Ph.Jap. フィルム形成剤 0.36
（合成ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910）
プロピレングリコール Ph.Eur.、USP. 可塑剤 0.21
二酸化チタン Ph.Eur.、USP、Ph.Jap.、着色顔料 0.35
指令2008／128／EC
黄色酸化第二鉄 NF、JPE、着色顔料 0.40
指令2008／128／EC
赤色酸化第二鉄 NF、JPE、着色顔料 0.08
指令2008／128／EC
重量（フィルムコーティング） 2.50
重量（コーティング錠剤） 87.50

Claims (41)

1. 変態I、変態IIの形態の、モノDMSO溶媒和物としての、セスキDMSO溶媒和物としての、1／4酢酸エチル溶媒和物としての、非晶形の、またはこれらの混合物の式（I）
   

   

   の化合物。
2. 以下：図1、4、7、10、13、16に実質的に示される粉末X線ディフラクトグラム；図2、5、8、11、14、17に実質的に示されるDSC−およびTGA−サーモグラム；図3、6、9、12、15、18に実質的に示されるIR−スペクトル（ATR）の1つまたは複数によって特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。
3. 変態Iのメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジノ−3−イル］ピリミジノ−5−イル｝メチルカルバメートである請求項1に記載の化合物。
4. 2θ角6.7、9.1および17.8のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項3に記載の化合物。
5. 変態IIのメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジノ−3−イル］ピリミジノ−5−イル｝メチルカルバメートである請求項1に記載の化合物。
6. 2θ角13.9、17.3、25.5のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項5に記載の化合物。
7. メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジノ−3−イル］ピリミジノ−5−イル｝メチルカルバメートのモノDMSO溶媒和物である請求項1に記載の化合物。
8. 2θ角10.8、15.5、20.7のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項7に記載の化合物。
9. メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジノ−3−イル］ピリミジノ−5−イル｝メチルカルバメートのセスキDMSO溶媒和物である請求項1に記載の化合物。
10. 2θ角8.3、13.7、15.7のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項9に記載の化合物。
11. メチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジノ−3−イル］ピリミジノ−5−イル｝メチルカルバメートの1／4酢酸エチル溶媒和物である請求項1に記載の化合物。
12. 2θ角8.7、17.8、26.7のピーク最大値を含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項10に記載の化合物。
13. 非晶形のメチル｛4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジノ−3−イル］ピリミジノ−5−イル｝メチルカルバメートである請求項1に記載の化合物。
14. 前記式（I）の前記化合物の変態I、変態II、モノDMSO溶媒和物、セスキDMSO溶媒和物および1／4酢酸エチル溶媒和物を含む群から選択される前記形態の1つのみを含む医薬組成物。
15. 前記式（I）の前記化合物の変態Iのみを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
16. 主に変態Iのみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない、請求項15に記載の医薬組成物。
17. 前記式（I）の前記化合物の変態IIのみを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
18. 主に変態IIのみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない、請求項17に記載の医薬組成物。
19. 前記式（I）の前記化合物の前記モノDMSO溶媒和物のみを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
20. 主に前記モノDMSO溶媒和物のみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない、請求項19に記載の医薬組成物。
21. 前記式（I）の前記化合物の前記セスキDMSO溶媒和物のみを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
22. 主に前記セスキDMSO溶媒和物のみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない、請求項21に記載の医薬組成物。
23. 前記式（I）の前記化合物の前記1／4酢酸エチル溶媒和物のみを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
24. 主に前記1／4酢酸エチル溶媒和物のみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない、請求項23に記載の医薬組成物。
25. 前記変態Iの式（I）の前記化合物および前記変態IIの式（I）の前記化合物を含み、場合により前記式（I）の前記化合物の他の形態を含まない医薬組成物。
26. 前記変態Iの式（I）の前記化合物および式（I）の前記化合物の前記モノDMSO溶媒和物を含み、場合により前記式（I）の前記化合物の他の形態を含まない医薬組成物。
27. 前記変態Iの式（I）の前記化合物および式（I）の前記化合物の前記セスキDMSO溶媒和物を含み、場合により前記式（I）の前記化合物の他の形態を含まない医薬組成物。
28. 前記変態Iの式（I）の前記化合物および式（I）の前記化合物の前記1／4酢酸エチル溶媒和物を含み、場合により前記式（I）の前記化合物の他の形態を含まない医薬組成物。
29. 1種または複数の不活性で非毒性の薬学的に適当な賦形剤を含む、請求項14から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
30. 心血管、肺、血栓塞栓および線維疾患を治療および／または予防するための請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
31. 心血管、肺、血栓塞栓および線維疾患を治療および／または予防するための請求項14から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
32. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび0.1〜10％の前記式（I）の前記化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物のみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない請求項15に記載の医薬組成物。
33. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび2.5〜7.5％の前記式（I）の前記化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物のみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない請求項32に記載の医薬組成物。
34. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび5％の前記式（I）の前記化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物のみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない請求項33に記載の医薬組成物。
35. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび0.1〜10％の前記式（I）の前記化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない請求項15に記載の医薬組成物。
36. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび1.0〜5％の前記式（I）の前記化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない請求項35に記載の医薬組成物。
37. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび2.5％の前記式（I）の前記化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、有意な割合の前記式（I）の前記化合物の別の形態を含まない請求項36に記載の医薬組成物。
38. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび0.1〜10％の前記式（I）の前記化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物および0.1〜10％の前記式（I）の前記化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、場合により前記式（I）の前記化合物の他の形態を含まない請求項15に記載の医薬組成物。
39. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび2.5〜7.5％の前記式（I）の前記化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物および1.0〜5％の前記式（I）の前記化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、場合により前記式（I）の前記化合物の他の形態を含まない請求項38に記載の医薬組成物。
40. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび5％の前記式（I）の前記化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物および2.5％の前記式（I）の前記化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、場合により前記式（I）の前記化合物の他の形態を含まない請求項38に記載の医薬組成物。
41. 前記式（I）の前記化合物の変態Iおよび5％の前記式（I）の前記化合物の1／4酢酸エチル溶媒和物および2.5％の前記式（I）の前記化合物のモノDMSO溶媒和物のみを含み、場合により有意な割合の前記式（I）の別の形態を含まない請求項38に記載の医薬組成物。

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