JP3808095B2 - 四環式誘導体、製造方法および用途 - Google Patents
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Description
このため、第一面によれば、本発明は下記式(I)の化合物
とその塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供し、上記において:
R0は水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルを表し、
R1は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキルまたはヘテロアリールC1-3アルキルを表し、
R2はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の1つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環
(縮合環Aは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である5または6員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される1または2つのヘテロ原子からなる)を表し、および
R3は水素またはC1-3アルキルを表すか、あるいはR1およびR3は一緒になって3または4員アルキルまたはアルケニル鎖を表す。
式(I)の化合物のサブグループが本発明で更に提供され、そのサブグループは下記式(Ia)の化合物
とその塩および溶媒和物(例えば水和物)からなり、上記において:
R0は水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルを表し、
R1は水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキルまたはヘテロアリールC1-3アルキルを表し、および
R2はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の1つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環
(縮合環Aは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である5または6員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される1または2つのヘテロ原子からなる)を表す。
上記R1の中において、アリールC1-3アルキル基の一部として“アリール”という用語は、フェニル、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびメチレンジオキシから選択される1以上(例えば1、2または3)の置換基で置換されたフェニルを意味する。ヘテロアリールC1-3アルキル基の一部として“ヘテロアリール”という用語は、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1以上(例えば1、2または3)の置換基で場合により各々置換されたチエニル、フリルまたはピリジルを意味する。基またはC3-8シクロアルキルC1-3アルキル基の一部として“C3-8シクロアルキル”という用語は、3〜8つの炭素原子からなる単環式環を意味する。適切なシクロアルキル環の例にはC3-6シクロアルキル環シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
上記R2の中において、任意のベンゼン環置換基はハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CO2Rb、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロおよびNRaRbを含めた1以上(例えば1、2または3)の原子または基から選択され、ここでRaおよびRbは各々水素またはC1-6アルキルであるか、あるいはRaはC2-7アルカノイルまたはC1-6アルキルスルホニルを表してもよい。残りの環系について任意の置換基は、上記のようなハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアリールC1-3アルキルを含めた1以上(例えば1、2または3)の原子または基から選択される。二環式環
は、例えばナフタレン、ヘテロ環、例えばベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェンまたはベンゾフラン、あるいは
(上記において、nは整数1または2であり、XおよびYは各々CH2、O、SまたはNHを表す)を表す。
上記定義において、基または基の一部として“アルキル”という用語は直鎖または利用できるときは分岐鎖アルキル部分を意味する。例えば、それはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチルおよびt-ブチルで表されるようなC1-4アルキル官能基を表す。ここで用いられる“アルケニル”という用語には、ビニルおよびアリル基のような直鎖および分岐アルケニル基がある。ここで用いられる“アルキニル”という用語には、直鎖および分岐アルキニル基、適切にはアセチレンがある。ここで“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。“ハロC1-6アルキル”という用語は、1以上の炭素原子において1以上(例えば1、2または3)のハロゲン原子で置換された1〜6つの炭素原子からなる上記のようなアルキル基を意味する。同様に、ハロC1-6アルコキシ基とは、酸素原子によりR2ベンゼン環に結合された上記のようなハロC1-6アルキル基である。ハロC1-6アルキル基の例にはトリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルがある。ハロC1-6アルコキシ基の例はトリフルオロメトキシである。“C2-7アルカノイル”という用語はC1-6アルキルカルボニル基を意味し、ここでC1-6アルキル部分は前記のとおりである。適切なC2-7アルカノイル基の例はC2アルカノイル基アセチルである。
R0がハロゲン原子またはC1-6アルキル基であるとき、この置換基が四環式環のフェニル部分でいずれかの利用しうる箇所に位置することは明らかであろう。しかしながら、具体的な結合部位は環10位である。
式(I)の化合物は2以上の不斉中心を含み、このためエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在できる。特に、上記式(I)において、2つの環キラル中心は星印で表示されている。本発明には式(I)の化合物の混合物および別々な個別異性体を双方とも含むことが理解されるであろう。
式(I)の化合物は互変異性体で存在してもよく、本発明にはその混合物および別々な個別互変異性体を双方とも含む。
塩基性中心を有する式(I)の化合物の薬学上許容される塩は、薬学上許容される酸と形成される酸付加塩である。例には塩酸、臭化水素酸、硫酸または重硫酸、リン酸またはリン酸水素、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸塩がある。式(I)の化合物は塩基との薬学上許容される金属塩、特にアルカリ金属塩も提供できる。例にはナトリウムおよびカリウム塩がある。
本発明の化合物の具体的なグループは、R0が水素またはハロゲン(例えばフッ素)、特に水素である式(I)の化合物である。
本発明の化合物のもう1つの具体的なグループは、R1が水素、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、ピリジルC1-3アルキル、フリルC1-3アルキルまたは場合により置換されたベンジルを表す式(I)の化合物である。化合物のこの具体的なグループの中において、C1-4アルキル基の例はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピルおよびn-ブチルである。C3-6シクロアルキルメチル基の例はシクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルである。場合により置換されたベンジル基の例にはベンジルおよびハロベンジル(例えばフルオロベンジル)がある。
本発明の化合物の別な具体的グループは、R2が場合により置換されたベンゼン、チオフェン、フラン、ピリジンまたはナフタレン環、あるいは場合により置換された二環式環
(上記において、nは1または2であり、XおよびYは各々CH2またはOである)を表す式(I)の化合物である。化合物のこの具体的なグループの中において、置換ベンゼン基の例はハロゲン(例えば塩素)、ヒドロキシ、C1-3アルキル(例えばメチル、エチルまたはi-プロピル)、C1-3アルコキシ(例えばメトキシまたはエトキシ)、-CO2Rb、ハロメチル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロメトキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、シアノ、ニトロまたはNRaRb(RaおよびRbは各々水素またはメチルであるか、あるいはRaはアセチルである)のうち1つで置換されたベンゼン、あるいはジハロ(例えばジクロロ)またはC1-3アルコキシ(例えばメトキシ)とハロゲン(例えば塩素)およびヒドロキシのうち1つで置換されたベンゼンである。置換チオフェン環の例はハロ(例えばブロモ)置換基チオフェン環である。
式Iの化合物の更に別な具体的グループは、R3が水素を表すか、またはR1およびR3が一緒になって3員アルキル鎖を表す場合である。
本発明の化合物の好ましいグループは、下記式(Ib)で表される式(I)のシス異性体
(上記式中、R0は水素またはハロゲン(例えばフッ素)、特に水素であり、R1、R2およびR3は前記のとおりである)およびラセミ混合物を含めたそれらのシス光学エナンチオマーとの混合物、これら化合物の塩および溶媒和物(例えば水和物)である。
式(Ib)で表される単一異性体、即ち6R、12aR異性体が特に好ましい。
上記定義の中において、R1は好ましくはC1-4アルキル(例えばメチル、エチル、i-プロピルおよびn-ブチル)、C3-6シクロアルキル(例えばシクロペンチル)またはC3-6シクロアルキルメチル(例えばシクロプロピルメチル)を表す。
R2は好ましくは置換ベンゼン環、例えばC1-3アルコキシ(例えばメトキシ)またはC1-3アルコキシ(例えばメトキシ)およびハロゲン(例えば塩素)で置換されたベンゼン、特に4-メトキシフェニルまたは3-クロロ-4-メトキシフェニルを表すか、あるいはR2は好ましくは3,4-メチレンジオキシフェニルを表す。
本発明には前記具体的および好ましい基のすべての適切な組合せを包含していることが理解されるであろう。
本発明の具体的な個別化合物には:
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(4-ピリジルメチル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-イル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ブロモ-2-チエニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-メチルフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソプロピル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロペンチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピルメチル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-オクタヒドロ-12-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピロロ〔1″,2″:4′,5′〕ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-5-1,4-ジオン;
とそれらの生理学上許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)がある。
本発明の特別な化合物は:
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
とその生理学上許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)である。
本発明の化合物はcGMP特異性PDEの強力な選択的阻害剤であることが示された。このため、式(I)の化合物は治療、特にcGMP特異性PDEの阻害が有益であると考えられる様々な症状の治療、に関する。
本発明の化合物により示された選択的PDE V阻害の結果としてcGMPレベルは上昇するため、有益な抗血小板、抗好中球、抗血管痙攣、血管拡張、ナトリウム利尿および利尿活性と、内皮細胞由来弛緩因子(EDRF)、ニトロ血管拡張剤、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)、脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、Cタイプナトリウム利尿ペプチド(CNP)および内皮細胞依存性弛緩剤、例えばブラジキニン、アセチルコリンおよび5-HT1の効果の増強作用を生じることができる。したがって、式(I)の化合物は安定、不安定および変種(Prinzmetal)狭心症(angina)、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状(例えば経皮経管冠状動脈形成後)、末梢血管疾患、血管障害、例えばRaynaud's病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障と、腸運動の障害で特徴付けられる疾患(例えば過敏性腸症候群)を含めたいくつかの障害の治療に有用性をもつ。
ここで治療への言及には、確定された症状の治療のみならず、予防にも及ぶことが明らかであろう。
式(I)の化合物あるいはその生理学上許容される塩または溶媒和物が、そのままの化合物として、またはそれらを含有した医薬組成物として投与できることも明らかであろう。
このため、本発明の別な面として、安定、不安定および変種(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状(例えばPTCA後)、末梢血管疾患、血管障害、例えばRaynaud's病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患(例えばIBS)の治療用として式(I)の化合物が提供される。
本発明のもう1つの面によれば、安定、不安定および変種(Prinzmetal)アンギナ、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状(例えばPTCA後)、末梢血管疾患、血管障害、例えばRaynaud's病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患(例えばIBS)の治療用薬剤の製造に関する式(I)の化合物の使用が提供される。
別な面において、本発明は治療上有効量の式(I)の化合物を体に投与することからなる、ヒトまたは非ヒト動物体における安定、不安定および変種(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状(例えばPTCA後)、末梢血管疾患、血管障害、例えばRaynaud's病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患(例えばIBS)の治療方法を提供する。
本発明の化合物はいずれか適切な経路、例えば経口、経口腔、舌下、直腸、膣、鼻、局所または非経口(静脈内、筋肉内、皮下および冠状内を含む)投与により投与される。経口投与が通常好ましい。
上記障害の治癒または予防的治療でヒトへの投与の場合、式(I)の化合物の経口投与量は平均成人患者(70kg)で通常1日0.5〜800mgの範囲内である。このため、典型的成人患者の場合、個々の錠剤またはカプセルは、1日1回または数回にわたりシングルまたはマルチ用量で投与のために、適切な薬学上許容されるビヒクルまたはキャリア中に0.2〜400mgの活性化合物を含有している。静脈内、経口腔または舌下投与についての投与量は、典型的には所要のようにシングル用量当たり0.1〜400mgの範囲内である。現実には医者が個々の患者に最も適した実際の投薬法を決定するが、これは具体的患者の年齢、体重および応答性に応じて変わる。上記投与量は平均的ケースの例であるが、それより高いまたは低い投与量範囲でもメリットがある個々のケースがあり、そのようなものも本発明の範囲内に属する。
ヒト用の場合、式(I)の化合物は単独で投与してもよいが、通常意図した投与経路および標準的医療実務に従い選択される製剤キャリアと混合して投与される。例えば、化合物はデンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有した錠剤、単独または賦形剤と混合されたカプセルまたはオビュール(ovule)、あるいは香味または着色剤を含有したエリキシルまたは懸濁液の形で経口、経口腔または舌下投与される。このような液体製剤は懸濁剤(例えばメチルセルロース、witepsolのような半合成グリセリド、あるいはアプリコット仁油およびPEG-6エステルの混合物またはPEG-8およびカプリル/カプリングリセリドの混合物のようなグリセリドの混合物)のような薬学上許容される添加剤と共に製造される。化合物は非経口で、例えば静脈内、筋肉内、皮下または冠状内に注射してもよい。非経口投与の場合、化合物は血液と等張な溶液を作るために他の物質、例えば塩またはマンニトールまたはグルコースのような単糖を含有した無菌水溶液の形で最良に用いられる。
このため、本発明は別な面において式(I)の化合物をそのための薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
式(I)の化合物をそのための薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に混合することからなる、式(I)の化合物を含んだ医薬組成物の製造方法が本発明により更に提供される。
式(I)の化合物は上記病状の治療に有用な他の治療剤と組合せて用いてもよい。このため、本発明はもう1つの面において式(I)の化合物と他の治療活性剤との組合せを提供する。
上記組合せは好ましくは医薬処方物の形で使用に供され、このため薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒にされた上記のような組合せからなる医薬組成物は本発明の別な面を形成する。
このような組合せの個別成分は、別々な医薬処方物として連続的または同時に投与してもよい。
式(I)の化合物との組合せ使用について知られる治療剤の適切な用量は、当業者であれば容易にわかる。
式(I)の化合物は、当業界で知られるいずれか適切な方法によるか、または本発明の一部を形成する下記方法により製造される。下記方法において、R0、R1およびR2は他で指摘されないかぎり前記式(I)で定義されたとおりである。
このため、R3が水素を表す式(I)の化合物を製造するための方法(A)では、アルコール(例えばメタノールまたはエタノール)のような適切な溶媒または溶媒の混合液中、好ましくは20℃〜還流の温度(例えば約50℃)において、下記式(II)の化合物
(上記式中AlkはC1-6アルキル、例えばメチルまたはエチルを表し、Halはハロゲン原子、例えば塩素である)を一級アミンR1NH2で処理する。
式(II)の化合物は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素(例えばトリクロロメタンまたはジクロロメタン)またはエーテル(例えばテトラヒドロフラン)のような適切な溶媒中、好ましくは有機アミン(例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン)または炭酸もしくは炭酸水素アルカリ金属(例えばNaHCO3)のような塩基の存在下において、下記式(III)の化合物
をハロアセチルハライド(例えば塩化クロロアセチル)で処理することにより製造される。反応は、好ましくは−20〜+20℃の温度(例えば約0℃)で行われる。
式(I)の化合物は、式(III)の化合物から精製せずに単離された式(II)の化合物を経て2工程操作で製造してもよい。
式(I)の化合物は、式(III)の適切なエナンチオマーから2工程で個別のエナンチオマーとして、あるいは式(III)のシスまたはトランス異性体の対の対応混合物からシスまたはトランス異性体の対の混合物(例えばラセミ体)として製造される。
本発明の化合物の個別エナンチオマーは、ラセミ混合物の分離について当業界で知られる方法を用いる、例えばHypersilナフチル尿素のようなキラルカラムでHPLC(高性能液体クロマトグラフィー)を用いる分割により、ラセミ体から製造される。
式(III)の化合物は、好ましくは、下記操作(a)および(b)に従い下記式(IV)のトリプトファンアルキルエステル
(上記式中Alkは前記のとおりである)またはその塩(例えば塩酸塩)から製造される。操作(b)は式(III)のシス異性体を製造するために適するだけであり、適宜にD-またはL-トリプトファンアルキルエステルから式(III)の個別シス異性体を製造するために特に適している。
操作(a)
これは式(IV)の化合物とアルデヒドR2CHOとのPictet-Spengler環化からなる。反応は、好ましくはハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)または芳香族炭化水素(例えばトルエン)のような適切な溶媒中トリフルオロ酢酸のような酸の存在下で行われる。反応は、1工程で式(III)の化合物を得るために、好ましくは−20℃〜還流の温度で行われる。反応は、場合により生成する水を捕捉するためにDean-Stark装置を用いて、芳香族炭化水素(例えばベンゼンまたはトルエン)のような溶媒中還流下で行ってもよい。
その反応ではシスおよびトランス異性体の混合物を与えるが、これはラセミまたはエナンチオマー上純粋なトリプトファンアルキルエステルが出発物質として用いられたかどうかに応じてシスまたはトランス異性体の対の個別エナンチオマーまたはラセミ体である。個別のシスまたはトランスエナンチオマーは、好ましくは適切な溶媒および溶出液を用いた分別結晶化またはクロマトグラフィー(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー)によりその混合物から分離される。同様に、シスおよびトランス異性体の対は、適切な溶出液を用いたクロマトグラフィー(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー)により分離してもよい。光学的に純粋なトランス異性体は、適切なエピマー化操作を用いて光学的に純粋なシス異性体に変換してもよい。1つのこのような操作では、0℃から溶液の還流温度までの温度において、トランス異性体またはシスおよびトランス異性体の混合物(例えば1:1混合物)をメタノール性または水性塩化水素で処理する。次いで混合液は得られたジアステレオマーを分離するためにクロマトグラフィー(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー)に付されるか、または水性塩化水素を利用した操作において所望のシス異性体が塩酸塩として沈殿して、その後ロ過により単離される。
操作(b)
これは式(IV)の化合物またはその塩(例えば塩酸塩)から4工程操作を要する。その操作は式(IV)のD-トリプトファンアルキルエステルまたはその塩(例えば塩酸塩)から式(III)の1R,3R異性体を製造するために特に適している。このとき、第一工程(i)では塩基、例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)のような有機塩基の存在下において式(IV)の化合物を酸ハライドR2COHal(Halは前記のとおりである)で処理して、下記式(V)の化合物
を生じる。
反応は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)またはエーテル(例えばテトラヒドロフラン)のような適切な溶媒中−20〜+40℃の温度で行われる。
工程(ii)では、アミド基をチオアミド基に変換する試薬で式(V)の化合物を処理する。適切な硫化剤は当業界で周知である。このため、例えば反応は好ましくは(V)をLawesson's試薬で処理することにより行われる。この反応は好ましくはエーテル(例えばジメトキシエタン)または芳香族炭化水素(例えばトルエン)のような適切な溶媒中40〜80℃のような高温で行われて、下記式(VI)の化合物
を生じる。
工程(iii)では式(VI)の化合物を適切な試薬で処理して、下記式(VII)の化合物を生じる
(上記式中Halはハロゲン原子、例えばヨウ素である)。反応は、好ましくはハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)のような適切な溶媒中高温(例えば還流下)でメチルハライド(例えばヨウ化メチル)のようなアルキル化剤またはアセチルハライド(例えば塩化アセチル)のようなアシル化剤で(VI)を処理することにより行われる。
工程(iv)において、得られた式(VII)のイミニウムハライドは水素化ホウ素、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理されて、式(III)の望ましい化合物を生じる。反応は、好ましくはアルコール(例えばメタノール)のような適切な溶媒中低温、例えば−100〜0℃の範囲内で行われる。
R1およびR3が一緒になって3または4員アルキルまたはアルケニル鎖を表す式(I)の化合物を製造するための方法(B)が本発明により更に提供され、方法(B)は下記式(VIII)の化合物
(上記式中AlkはC1-6アルキルを表し、R1およびR3は一緒になって前記のような3または4員鎖双方を表す)の環化からなる。環化は、適切には、アルコール性溶媒(例えばメタノール)のような有機溶媒中、場合によりテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、還元剤、適切には炭素担持パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で行われる。
好ましくは、式(VIII)の化合物は前記のような式(III)の化合物と下記式(IX)の化合物
(上記式中Halは前記のようなハロゲン原子を表し、R1およびR3は一緒になって前記のような3または4員鎖を表し、R4は保護基、適切にはベンジルオキシカルボニル基などを表す)との反応により製造される。典型的には、反応はジクロロメタンのような塩素化有機溶媒およびトリエチルアミンのような三級アミンなどの中で行われる。
本発明の別な面によれば、R3がC1-3アルキルを表す式(I)の化合物を製造するための方法(C)が提供され、その方法は下記式(X)の化合物
(上記式中Alkは前記のようなC1-6アルキルを表し、R5はハロゲン原子によりC1で置換されたC2-5アルキルを表し、ここでハロゲン原子は前記されたとおりである)の環化からなる。適切には、環化はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒および後の例で記載されるような適切なアミンの存在下で22〜26時間のような何時間にもわたる還流により行われる。
適切には、式(X)の化合物は、適切なアシル化技術により、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化有機溶媒中においてハロゲン原子によりC2で置換されたC3-6カルボン酸との反応により、式(III)の化合物から製造できる。
式(I)の化合物は式(I)の他の化合物に変換してもよい。このため、例えば、R2が置換ベンゼン環であるとき、前記のような方法(A)、(B)または(C)の後で式(I)の適切な置換化合物を製造することが必要であるかまたは望ましい。適切な変換の例には、適切な還元手段(例えば、SnCl2のような還元剤または炭素担持パラジウムのようなパラジウム触媒を用いる)によるニトロからアミノまたはアラルキルオキシからヒドロキシへ、あるいは標準アシル化またはスルホニル化条件を用いるアミノからアシルアミノまたはスルホニルアミノのような置換アミノへがある。R2が置換二環系を表す場合に、適切な変換ではパラジウム触媒(例えば炭素担持パラジウム)との処理によるような置換基の除去を行い、それにより例えばベンジル置換基が適切な二環系から除去される。
塩基中心を有する式(I)の化合物の薬学上許容される酸付加塩は常法で製造される。例えば、遊離塩基の溶液は適切な酸とニートでまたは適切な溶媒中で処理され、得られた塩はロ過または反応溶媒の真空下蒸発により単離される。薬学上許容される塩基付加塩は、式(I)の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより同様の方法で得られる。双方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成または変換してもよい。
本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化または蒸発により溶媒分子と共に単離してもよい。
このため、本発明の別な面によれば、我々は前記のような方法(A)、(B)または(C)に続いて
i)変換工程および/または
ii)塩形成、または
iii)溶媒和物(例えば水和物)形成
を行う、式(I)の化合物あるいはその塩または溶媒和物(例えば水和物)の製造方法を提供する。
式(II)、(VIII)、(X)の化合物と式(III)、(V)、(VI)および(VII)の化合物が更に本発明により提供されるが、R0が水素、R2がフェニルおよびAlkがメチルである化合物(III)、(V)、(VI)および(VII)を除く。
本発明の化合物とそこで用いられる中間体の合成は、以下の非制限例で示されている。以下の例セクションでは、下記略号が用いられている:
DMSO(ジメチルスルホキシド)、MeOH(メタノール)、EtOH(エタノール)、DMF(ジメチルホルムアミド)、EtOAc(酢酸エチル)およびTHF(テトラヒドロフラン)
中間体1および2
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
0℃に冷却された無水CH2Cl2(300ml)中ラセミトリプトファンメチルエステル(13g)およびピペロナール(9.7g)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(9ml)を滴下し、溶液を環境温度で反応させた。4日後に黄色溶液をCH2Cl2(100ml)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液、その後水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりCH2Cl2/MeOH(99/1)で溶出させて精製し、第一中間体1、シス異性体(6.5g)mp90-93℃、その後中間体2、トランス異性体(6.4g)mp170℃を得た。
下記化合物も同様の方法で得た:
中間体3および4
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび4-メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体3、白色結晶としてシス異性体mp142℃、および中間体4、白色結晶としてトランス異性体mp209-210℃を得た。
中間体5
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-メトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび3-メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色結晶として標題化合物mp146℃を得た。
中間体6および7
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-エトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび4-エトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体6、白色結晶としてシス異性体mp180℃、および中間体7、白色結晶としてトランス異性体mp196-198℃を得た。
中間体8および9
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-イル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体8、白色結晶としてシス異性体mp106-109℃、および中間体9、白色結晶としてトランス異性体mp219-222℃を得た。
中間体10および11
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体10、白色結晶としてシス異性体mp104-106℃、および中間体11、白色結晶としてトランス異性体mp207-209℃を得た。
中間体12
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(2-クロロフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体の混合物
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび2-クロロベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色結晶として標題化合物mp154℃を得た。
中間体13および14
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-クロロフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび4-クロロベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体13、白色結晶としてシス異性体mp208-209℃、および中間体14、白色結晶としてトランス異性体mp108-109℃を得た。
中間体15および16
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび3,4-ジクロロベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体15、白色固体物としてシス異性体1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.8-7(m,8H,H芳香族);5.15(brs,1H,H-1);3.9-3.8(dd,1H,H-3);3.7(s,3H,CO2CH3);3.2-3.1(ddd,1H,H-4);2.9(m,1H,H-4);2.4(brs,1H,NH)、および中間体16、白色固体物としてトランス異性体mp204℃を得た。
中間体17
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフチル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフチル-6-カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色固体物として標題化合物1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.7-7(m,8H,H芳香族);5.2(s,1H,H-1);4.0(dd,1H,H-3);3.8(s,3H,CO2CH3);3.2(m,1H,H-4);3.0(m,1H,H-4);2.7(m,4H,CH 2Ar);1.7(s,4H,CH 2CH2Ar)を得た。
中間体18および19
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(2-ナフチル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび2-ナフトアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体18、白色固体物としてシス異性体1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8-6.9(m,12H,H芳香族);5.4(s,1H,H-1);3.95(dd,1H,H-3);3.7(s,3H,CO2CH3);3.2(ddd,1H,H-4);3(m,1H,H-4);2.5(brs,1H,NH)、および中間体19、白色固体物としてトランス異性体(0.6g)mp119℃を得た。
中間体20および21
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(2-チエニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび2-チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体20、淡黄色固体物としてシス異性体mp134-137℃、および中間体21、白色結晶としてトランス異性体mp169℃を得た。
中間体22および23
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-チエニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび3-チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体22、白色結晶としてシス異性体mp130℃、および中間体23、白色結晶としてトランス異性体mp182-184℃を得た。
中間体24および25
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ブロモ-2-チエニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび5-ブロモ-2-チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体24、クリーム色固体物としてシス異性体mp130℃、および中間体25、クリーム色固体物としてトランス異性体mp205℃を得た。
中間体26および27
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-ブロモ-2-チエニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび4-ブロモ-2-チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体26、クリーム色固体物としてシス異性体mp200℃、および中間体27、クリーム色固体物としてトランス異性体mp120℃を得た。
中間体28
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-フリル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体の混合物
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび3-フルアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、黄色固体物として標題化合物mp130℃を得た。
中間体29および30
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-メチル-2-フリル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび5-メチルフルフラールから出発すること以外は同様の方法で、中間体29、油状化合物としてシス異性体1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.7(brs,1H,NHインドール);7.5(d,1H,H芳香族);7.25-6.9(m,3H,H芳香族);6.15(d,1H,H芳香族);5.85(m,1H,H芳香族);5.25(brs,1H,H-1);4.2(q,2H,CO2CH2CH3);3.8(dd,1H,H-3);3.2-2.8(m,2H,H-4);2.2(s,3H,CH3);1.25(t,3H,CO2CH2CH3)、および中間体30、クリーム色固体物としてトランス異性体mp152℃を得た。
中間体31および32
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-メチルフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよびp-トルアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体31、白色結晶としてシス異性体mp148℃、および中間体32、白色結晶としてトランス異性体mp180℃を得た。
中間体33および34
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-メチルフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよびm-トルアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体33、白色結晶としてシス異性体1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.6-7(m,9H,H芳香族);5.2(brs,1H,H-1);4-3.9(dd,1H,H-3);3.8(s,3H,CO2CH3);3.2-3.1(ddd,1H,H-4);3(m,1H,H-4);2.35(s,3H,CH3);1.7(brs,1H,NH)、および中間体34、白色固体物としてトランス異性体mp175℃を得た。
中間体35および36
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体35、淡黄色結晶としてシス異性体mp190℃、および中間体36、淡黄色結晶としてトランス異性体mp203℃を得た。
中間体37および38
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-シアノフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび4-シアノベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体37、白色結晶としてシス異性体mp200℃、および中間体38、白色結晶としてトランス異性体mp156℃を得た。
中間体39
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび4-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、淡黄色結晶として標題化合物1H NMR(DMSO)δ(ppm):10.3(s,1H,NHインドール);9.4(s,1H,OH);7.8-7.5(m,8H,H芳香族);5.1(brs,1H,H-1);3.9(m,1H,H-3);3.75(s,3H,CO2CH3);3.1(m,1H,H-4);2.8(m,1H,H-4)を得た。
中間体40
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、黄色固体物として標題化合物mp140-148℃を得た。
中間体41
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、クリーム色固体物として標題化合物mp195℃を得た。
中間体42
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-エチルフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび4-エチルベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。
シス異性体:白色固体物1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.65-7.1(m,9H,H芳香族);5.25(brs,1H,H-1);4(dd,1H,H-3);3.9(s,3H,CO2CH3);3.4(ddd,1H,H-4);3.1(m,1H,H-4);2.7(q,2H,CH2CH3);1.4(t,3H,CH2CH3)
トランス異性体:白色固体物mp187℃
中間体43および44
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-イソプロピルフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび4-イソプロピルベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体43、白色固体物としてシス異性体1H NMR(DMSO)δ(ppm):10.15(s,1H,NHインドール);7.3-6.7(m,8H,H芳香族);5(brs,1H,H-1);3.6(m,1H,H-3);3.5(s,3H,CO2CH3);2.95-2.5(m,3H,H-4+CH(Me)2);2.4(brs,1H,NH);1(d,6H,2×CH3)、および中間体44、白色固体物としてトランス異性体mp189℃を得た。
中間体45および46
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-ニトロフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび4-ニトロベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体45、黄色結晶としてシス異性体mp168℃、および中間体46、黄色結晶としてトランス異性体mp195℃を得た。
中間体47
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体の混合物
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび4-ジメチルアミノベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色結晶として標題化合物mp170℃を得た。
中間体48および49
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-ピリジル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび3-ピリジンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体48、淡黄色結晶としてシス異性体mp230-232℃、および中間体49、白色結晶としてトランス異性体mp210-214℃を得た。
中間体50および51
1,2,3,4-テトラヒドロ-6-フルオロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミ5-フルオロトリプトファンメチルエステルおよびピペロナールから出発すること以外は同様の方法で、中間体50、クリーム色固体物としてシス異性体mp60℃、および中間体51、クリーム色固体物としてトランス異性体mp213℃を得た。
中間体52および53
1,2,3,4-テトラヒドロ-6-フルオロ-1-(4-メトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミ5-フルオロトリプトファンメチルエステルおよび4-メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体52、固体物としてシス異性体1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.4-6.8(m,8H,H芳香族);5.15(brs,1H,H-1);3.9(dd,1H,H-3);3.8(s,3H,CO2CH3);3.2-2.9(m,2H,H-4)、および中間体53、固体物としてトランス異性体mp197℃を得た。
中間体54および55
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体、および
(1S,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、トランス異性体
0℃に冷却された無水CH2Cl2(400ml)中D-トリプトファンメチルエステル(11g)およびピペロナール(7.9g)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(7.7ml)を滴下し、溶液を環境温度で反応させた。4日後に黄色溶液をCH2Cl2(200ml)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液、その後水(3×200ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/酢酸エチル(97/3)で溶出させて精製し、第一中間体54、シス異性体(6.5g)mp154℃、その後中間体55、トランス異性体(8.4g)mp188℃を得た。
下記化合物も同様の方法で得た:
中間体56
(1S,3S)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体、および
(1R,3S)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、トランス異性体
L-トリプトファンメチルエステルおよびピペロナールから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。
シス異性体:白色結晶mp154℃
トランス異性体:白色結晶mp187-189℃
中間体57および58
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体、および
(1S,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、トランス異性体
D-トリプトファンメチルエステルおよび4-メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体57、白色結晶としてシス異性体mp124-125℃、および中間体58、白色結晶としてトランス異性体mp219-222℃を得た。
中間体59および60
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体、および
(1S,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、トランス異性体
D-トリプトファンメチルエステルおよび3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体59、白色結晶の塩酸塩として単離されたシス異性体mp200℃、および中間体60、白色結晶としてトランス異性体mp164℃を得た。
中間体61および62
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-イル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体、および
(1S,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、トランス異性体
D-トリプトファンメチルエステルおよび2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体61、白色結晶としてシス異性体mp282℃、および中間体62、白色結晶としてトランス異性体mp204℃を得た。
中間体63および64
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-インダニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体、および
(1S,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-インダニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、トランス異性体
D-トリプトファンメチルエステルおよびインダン-5-カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体63、白色結晶としてシス異性体mp130-131℃、および中間体64、白色結晶としてトランス異性体mp196℃を得た。
中間体65
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンエチルエステルおよび4-トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。
シス異性体:白色結晶mp88℃
トランス異性体:白色結晶mp152℃
中間体66
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-メチル-2-チエニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステルおよび5-メチル-2-チオフェンカルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。
シス異性体:油状化合物1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.4(brs,1H,NHインドール);7.7-6.6(m,6H,H芳香族);5.5(brs,1H,H-1);3.9(dd,1H,H-3);3.85(s,3H,CO2CH3);3.3-2.9(m,2H,H-4);2.5(s,3H,CH3)
トランス異性体:白色結晶mp194℃
中間体67および68
(1S,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、および
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル
0℃に冷却された無水ジクロロメタン(700ml)中D-トリプトファンメチルエステル(水中の対応塩酸塩を飽和NaHCO3水溶液で処理し、CH2Cl2で抽出することにより得た)(25.7g)およびピペロナール(19.4g)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(18.1ml)を滴下し、溶液を4℃で反応させた。5日後に黄色溶液をジクロロメタン(500ml)で希釈した。有機層をpHが中性になるまでNaHCO3の飽和水溶液、その後水(3×500ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を約500mlの容量まで減圧下で蒸発させた。結晶化したトランス異性体をロ過し、ロ液を200mlまで減少させた。トランス異性体の別な画分が結晶化した。トランス異性体の各画分を合わせて、白色結晶として中間体67の(1S,3R)異性体(11.4g)を得た。
mp188℃
〔α〕D 20°=+32.4°(c=1.03,CHCl3)
主にシス異性体を含有したロ液を100mlまで減少させ、イソプロピルエーテル(200ml)を加えた。冷却すると、中間体68の(1R,3R)異性体が白色固体物として結晶化した(17.4g)。
mp154-155℃
〔α〕D 20°=+24.4°(c=1.03,CHCl3)
中間体69
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル
方法A
中間体67(5.0g)をメタノール(150ml)に溶解した。塩化水素を0℃で数分間にわたり溶液中に吹込み、得られた黄色溶液を24時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をNaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール(99/1)で溶出させて精製し、中間体68の真正サンプルに相当する標題化合物(2.3g)を得た。
方法B
中間体67(25g)を60℃で36時間にわたり1N塩酸(78.5ml)および水(400ml)中で加熱した。初めの淡黄色溶液から、白色固体物が沈殿した。次いで混合液を0℃に冷却し、固体物をロ過した。次いで固体物をジイソプロピルエーテル(3×200ml)で洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物の塩酸塩(20g)を得た。
mp(分解)209-212℃
方法C
中間体54および55のシスおよびトランス異性体の1:1混合物(2g)を50℃で72時間にわたり1N塩酸(6.8ml)および水(15ml)中で加熱した。方法Bで記載されたのと同様の後処理で、白色固体物として標題化合物の塩酸塩(1.7g)を得た。
中間体70
(R)-N α -(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニル)トリプトファンメチルエステル
0℃に冷却された無水CH2Cl2(150ml)中D-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(10.2g)の懸濁液にトリエチルアミン(12.3ml)を滴下した。得られた溶液に固体ピペロニルオキシクロリド(8.16g)を同温度で滴下し、混合液を室温で2時間撹拌した。混合液を水、0.5N塩酸、水、NaHCO3の飽和水溶液、および再び水で連続的に洗浄した。Na2SO4で乾燥および減圧下で溶媒の蒸発後に、加熱シクロヘキサンから摩砕して得られた油状物から白色固体物として標題化合物(14.7g)を得た。
mp123-124℃
〔α〕D 20°=−84.4°(c=1.04,CHCl3)
中間体71
(R)-N α -(3,4-メチレンジオキシフェニルチオカルボニル)トリプトファンメチルエステル
ジメトキシエタン(280ml)中中間体70(14g)およびLawesson's試薬(9.28g)の混合液を撹拌しながらN2下60℃で16時間加熱した。反応混合液を蒸発乾固させ、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、その後NaHCO3の飽和水溶液および水で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で蒸発後に得られた油状残渣によりシクロヘキサンから摩砕して黄色粉末を得、これをロ過し、冷却メタノールで洗浄して、標題化合物(9.74g)を得た。
mp129-130℃
〔α〕D 20°=−186.8°(c=1.14,CHCl3)
中間体72
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン(200ml)中中間体71(9g)およびヨウ化メチル(10ml)の溶液を光から保護しながらアルゴン雰囲気下で加熱還流した。24時間後に溶媒を減圧下で除去して橙色油状物を得、ヘキサンから摩砕して固体物を得、エーテルで洗浄し、次の工程で更に精製せずに用いた。この化合物(13.11g)をメタノール(250ml)に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。次いでNaBH4(0.99g)を少しずつ加え、混合液を同温度で1時間撹拌した。反応をアセトン(10ml)の添加で停止させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解し、水その後塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、橙色油状物によりジエチルエーテル/シクロヘキサンの加熱混合液から摩砕して橙色粉末を得、ジエチルエーテル/ペンタンから再結晶化して、中間体68の真正サンプルに相当する淡黄色固体物として標題化合物(5.15g)を得た。
中間体73
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-2-クロロアセチル-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル
方法A
無水CHCl3(200ml)中中間体72(9.7g)およびNaHCO3(2.79g)の撹拌溶液にN2下0℃でクロロアセチルクロリド(5.3ml)を滴下した。得られた混合液を同温度で1時間撹拌し、CHCl3(100ml)で希釈した。次いで水(100ml)、その後NaHCO3の飽和水溶液を撹拌しながら混合液に滴下した。有機層を中性になるまで水洗し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の蒸発後に、得られた油状化合物をエーテルから結晶化して、淡黄色固体物として標題化合物(9.95g)を得た。
mp233℃
〔α〕D 20°=−125.4°(c=1.17,CHCl3)
方法B
クロロアセチルクロリド(4ml)をN2下0℃で無水CH2Cl2(200ml)中中間体72(16.1g)およびトリエチルアミン(7ml)の溶液に滴下した。溶液を0℃で30分間撹拌し、その後CH2Cl2(300ml)で希釈した。溶液を水(200ml)、NaHCO3の飽和水溶液(300ml)および塩水(400ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥および減圧下で蒸発後に、得られた固体物をエーテル(300ml)で洗浄して、淡黄色固体物として標題化合物(18.3g)を得た。
中間体74
1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メチル-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体
標題化合物のシスおよびトランス異性体は、中間体1で記載された方法を用いて、但しラセミ5-メチル-トリプトファンメチルエステルおよびピペロナールから出発して製造した。
シス異性体:黄色固体物mp85℃
トランス異性体:黄色固体物mp185℃
中間体75および76
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-〔7-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジニル)〕-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体、および
(1S,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-〔7-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジニル)〕-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、トランス異性体
中間体54および55について記載されたのと同様の方法により、但しD-トリプトファンメチルエステルおよび4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-7-カルボキサルデヒドから出発して、中間体75、油状化合物としてシス異性体1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.6-7.1(m,5H);6.9-6.6(m,3H);5.15(brs,1H);4.3(t,2H);4(dd,1H);3.8(s,3H);3.3(t,2H);3.3-2.95(m,2H);2.9(s,3H);1.6(brs)、および中間体76、白色結晶としてトランス異性体mp119-121℃を得た。
中間体77
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-〔5-(N-ベンジルインドリニル)〕-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、(1R,3R)および(1S,3R)異性体の混合物
中間体54および55について記載されたのと同様の方法により、但しD-トリプトファンメチルエステルおよびN-ベンジルインドリン-5-カルボキサルデヒドから出発して、油状化合物として中間体77を得た。
中間体78および79
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-カルボメトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体、および(1S,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-カルボメトキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、トランス異性体
中間体54および55について記載されたのと同様の方法により、但しD-トリプトファンメチルエステルおよび4-ホルミル安息香酸メチルから出発して、中間体78、白色結晶としてシス異性体mp157-160℃、および中間体79、淡黄色結晶としてトランス異性体mp124-126℃を得た。
中間体80
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-2-〔2-(ベンジルオキシカルボニル)-R-プロリル〕-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン(10ml)中N-(ベンジルオキシカルボニル)-D-プロリン酸クロリド(0.64g、2.4mmol)の溶液を−10℃でジクロロメタン(15ml)中中間体54(0.7g、2mmol)およびトリエチルアミン(0.33ml、2.4mmol)の撹拌溶液に滴下した。混合液を−10℃で2時間撹拌してから、それをジクロロメタン(50ml)で希釈し、塩酸(1N)、水、NaHCO3の飽和溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発とメタノールから粗製生成物の再結晶化により、淡黄色結晶として標題化合物(0.75g)mp268-270℃を得た。
中間体81
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-2-〔2-(ベンジルオキシカルボニル)-S-プロリル〕-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン(10ml)中N-(ベンジルオキシカルボニル)-L-プロリン酸クロリド(0.86g、3.2mmol)の溶液を−10℃でジクロロメタン(20ml)中中間体54(0.91g、2.6mmol)およびトリエチルアミン(0.44ml、3.2mmol)の撹拌溶液に滴下した。混合液を−10℃で2時間撹拌してから、それをジクロロメタン(60ml)で希釈し、塩酸(1N)、水、NaHCO3の飽和溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発とメタノール/水から粗製生成物の再結晶化により、淡黄色結晶として標題化合物(0.8g)mp115-120℃を得た。
中間体82
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(2-クロロプロピオニル)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン(15ml)中(S)-(−)-2-クロロプロピオン酸(87μl、1mmol)の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(0.23g、1.1mmol)を加えた。次いで中間体54(0.35g、1mmol)を加え、混合液を室温で20時間撹拌した。形成されたジシクロヘキシル尿素の沈殿物をロ去し、ロ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりトルエン/酢酸エチル95/5で溶出させて精製した。次いで得られた油状化合物をエーテル/ヘキサンから結晶化し、淡黄色結晶として標題化合物(0.31g)mp125-127℃を得た。
中間体83
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(2-クロロプロピオニル)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン(30ml)中(S)-(+)-2-クロロプロピオン酸(191μl、2.2mmol)の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(0.45g、2.2mmol)を加えた。次いで中間体54(0.7g、2mmol)を加え、混合液を室温で20時間撹拌した。形成されたジシクロヘキシル尿素の沈殿物をロ去し、ロ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりトルエン/酢酸エチル95/5で溶出させて精製した。次いで得られた油状化合物をエーテル/ヘキサンから結晶化し、淡黄色結晶として標題化合物(0.74g)mp126-128℃を得た。
中間体84および85
(1R,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、シス異性体、および(1S,3R)1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、トランス異性体
中間体54および55について記載されたのと同様の方法により、但しD-トリプトファンメチルエステルおよび3,4-ジベンジルオキシベンズアルデヒドから出発して、中間体84、油状化合物としてシス異性体1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.5-6.95(m,15H);6.85(s,1H);6.75(s,2H);5.1(s,2H);5(brs,1H);4.95(d,2H);3.85(dd,1H);3.7(s,3H);3.2-2.8(m,2H);2.3(brs,1H)、および中間体85、油状化合物としてトランス異性体1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.6-7(m,15H);6.9-6.7(m,3H);5.2(brs,1H);5.1(s,2H);5(s,2H);3.8(t,1H);3.65(s,3H);3.3-3(m,2H);2.25(brs,1H)を得た。
中間体86
(6R,12aR)2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
中間体84およびメチルアミンから出発すること以外は同様の2工程操作で、ジクロロメタン/エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp158-160℃、〔α〕D 20°=+11.7°(c=1.23,CHCl3)を得た。
中間体87
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-〔5-(2-メチルイソインドリニル)〕-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル、(1R,3R)および(1S,3R)異性体の混合物
中間体54および55について記載されたのと同様の方法により、但しD-トリプトファンメチルエステルおよびN-メチルイソインドリン-5-カルボキサルデヒドから出発して、油状化合物として中間体87を得た。
例1
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
a)無水CHCl3(40ml)中中間体1(2g)およびNaHCO3(0.6g)の撹拌溶液に0℃でクロロアセチルクロリド(1.1ml)を滴下した。得られた混合液を同温度で1時間撹拌し、CHCl3で希釈した。次いで水(20ml)、その後NaHCO3の飽和溶液を撹拌しながら混合液に滴下した。有機層を中性になるまで水洗し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の蒸発後に、シス-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-クロロアセチル-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチルを油状物として得、エーテルから結晶化して(2g、mp215-218℃)、次の工程で更に精製せずに用いた。
b)MeOH(20ml)中クロロアセチル中間体(0.34g)の撹拌懸濁液に環境温度でメチルアミンの溶液(EtOH中33%)(0.37ml)を加え、得られた混合液をN2下50℃で14時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(50ml)に溶解した。水(3×30ml)洗浄、Na2SO4乾燥および蒸発乾固後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりCH2Cl2/MeOH(99/1)で溶出させて精製し、MeOHから再結晶化させて、白色結晶として標題化合物(0.19g)mp253-255℃を得た。
C22H19N3O4に関する分析:
計算値:C 67.86;H4.92;N 10.79
実測値:C 67.53;H4.99;N 10.62%
下記化合物も同様の方法で得た:
例2
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-10-フルオロ-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体52から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp182℃を得た。
C25H26FN3O3(0.1H2O)に関する分析:
計算値:C 68.67;H6.04;N9.61
実測値:C 68.38;H6.11;N9.53%
例3
トランス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体2から出発すること以外は同様の2工程操作で、トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp301-303℃を得た。
C22H19N3O4に関する分析:
計算値:C 67.86;H4.92;N 10.79
実測値:C 67.98;H4.98;N 10.73%
例4
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
アンモニアおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp283-285℃を得た。
C21H17N3O4に関する分析:
計算値:C 67.19;H4.56;N 11.19
実測値:C 67.04;H4.49;N 11.10%
例5
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-10-フルオロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
2,2,2-トリフルオロエチルアミンおよび中間体52から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp190℃を得た。
C23H19F4N3O3に関する分析:
計算値:C 59.87;H4.15;N9.11
実測値:C 59.81;H4.18;N9.21%
例6
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-10-フルオロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体50から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp292℃を得た。
C22H18FN3O4に関する分析:
計算値:C 64.86;H4.45;N 10.31
実測値:C 64.66;H4.60;N 10.21%
例7
(6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体56のトランス異性体から出発すること以外は同様の2工程操作で、トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp287-289℃を得た。
C22H19N3O4(0.25トルエン)に関する分析:
計算値:C 69.16;H5.13;N 10.19
実測値:C 69.09;H5.14;N 10.19%
〔α〕D 20°=−293.4°(c=1.28,CHCl3)
例8
(6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体55から出発すること以外は同様の2工程操作で、トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp287℃を得た。
C22H19N3O4(0.3トルエン)に関する分析:
計算値:C 69.41;H5.17;N 10.08
実測値:C 69.56;H5.24;N 10.08%
〔α〕D 20°=+297.9°(c=1.21,CHCl3)
例9
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-〔2-(2-ピリジル)エチル〕-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
2-(2-ピリジル)エチルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、2-プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp218-222℃を得た。
C28H24N4O4に関する分析:
計算値:C 69.99;H5.03;N 11.66
実測値:C 69.92;H5.16;N 11.48%
例10
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(2-ピリジルメチル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
2-ピリジルメチルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、DMF/水から再結晶化後に、クリーム色結晶として標題化合物mp285-286℃を得た。
C27H22N4O4(0.4H2O)に関する分析:
計算値:C 68.46;H4.85;N 11.83
実測値:C 68.58;H4.88;N 11.90%
例11
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(3-ピリジルメチル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
3-ピリジルメチルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、CH2Cl2/MeOHから再結晶化後に、クリーム色結晶として標題化合物mp292-293℃を得た。
C27H22N4O4に関する分析:
計算値:C 69.52;H4.75;N 12.01
実測値:C 69.27;H4.74;N 11.37%
例12
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(4-ピリジルメチル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
4-ピリジルメチルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、MeOHから再結晶化後に、淡黄色結晶として標題化合物mp273-274℃を得た。
C27H22N4O4(1.8H2O)に関する分析:
計算値:C 65.00;H5.17;N 11.23
実測値:C 65.11;H4.85;N 11.07%
例13
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-エチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
エチルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp272-274℃を得た。
C23H21N3O4に関する分析:
計算値:C 68.47;H5.25;N 10.42
実測値:C 68.52;H5.35;N 10.53%
例14
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
2,2,2-トリフルオロエチルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、EtOHから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp303℃を得た。
C23H18F3N3O4に関する分析:
計算値:C 60.40;H3.97;N9.19
実測値:C 60.43;H4.15;N9.16%
例15
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
プロピルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp270-271℃を得た。
C24H23N3O4に関する分析:
計算値:C 69.05;H5.55;N10.07
実測値:C 69.22;H5.50;N9.80%
例16
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソプロピル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp248-250℃を得た。
C24H23N3O4に関する分析:
計算値:C 69.05;H5.55;N 10.07
実測値:C 68.86;H5.66;N 10.21%
例17
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp290-292℃を得た。
C24H21N3O4に関する分析:
計算値:C 69.39;H5.10;N10.11
実測値:C 69.11;H5.20;N9.94%
例18
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノール/水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp241-243℃を得た。
C25H25N3O4に関する分析:
計算値:C 69.59;H5.84;N9.74
実測値:C 69.77;H5.82;N9.81%
例19
トランス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体2から出発すること以外は同様の2工程操作で、トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp243℃を得た。
C25H25N3O4に関する分析:
計算値:C 69.59;H5.84;N9.74
実測値:C 69.80;H5.78;N9.52%
例20
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピルメチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp217-218℃を得た。
C25H23N3O4に関する分析:
計算値:C 69.92;H5.40;N9.78
実測値:C 70.02;H5.47;N9.84%
例21
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロペンチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp270℃を得た。
C26H25N3O4に関する分析:
計算値:C 70.41;H5.68;N9.47
実測値:C 70.58;H5.63;N9.38%
例22
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロヘキシル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロヘキシルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノール/水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp268-269℃を得た。
C27H27N3O4に関する分析:
計算値:C 70.88;H5.95;N9.18
実測値:C 70.82;H5.89;N9.21%
例23
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ベンジル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ベンジルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp285-287℃を得た。
C28H23N3O4(1H2O)に関する分析:
計算値:C 69.55;H5.21;N8.69
実測値:C 69.30;H5.06;N8.48%
例24
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(4-フルオロベンジル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
4-フルオロベンジルアミンおよび中間体1から出発すること以外は同様の2工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp281-283℃を得た。
C28H22FN3O4に関する分析:
計算値:C 69.56;H4.59;F3.93;N8.69
実測値:C 69.54;H4.58;F3.82;N8.63%
例25
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体3から出発すること以外は同様の2工程操作で、2-プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp257-263℃を得た。
C22H21N3O3に関する分析:
計算値:C 70.38;H5.64;N 11.19
実測値:C 70.11;H5.55;N 11.15%
例26
トランス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体4から出発すること以外は同様の2工程操作で、ジイソプロピルエーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp225-228℃を得た。
C22H21N3O3に関する分析:
計算値:C 70.38;H5.64;N 11.19
実測値:C 70.34;H5.77;N 11.19%
例27
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-エチル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
エチルアミンおよび中間体3から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp245-255℃を得た。
C23H23N3O3に関する分析:
計算値:C 70.93;H5.95;N 10.79
実測値:C 70.74;H6.06;N 10.87%
例28
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
2,2,2-トリフルオロエチルアミンおよび中間体3から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp232℃を得た。
C23H20F3N3O3に関する分析:
計算値:C 62.30;H4.55;N9.48
実測値:C 62.08;H4.66;N9.54%
例29
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体3から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp157℃を得た。
C25H27N3O3(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 70.40;H6.62;N9.85
実測値:C 70.25;H6.60;N9.83%
例30
トランス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体4から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp212-214℃を得た。
C25H27N3O3に関する分析:
計算値:C 71.92;H6.52;N 10.06
実測値:C 71.81;H6.55;N 10.03%
例31
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-シクロプロピルメチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体3から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp180-185℃を得た。
C25H25N3O3(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 70.74;H6.17;N9.90
実測値:C 70.91;H6.16;N9.80%
例32
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ベンジル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ベンジルアミンおよび中間体3から出発すること以外は同様の2工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp275-279℃を得た。
C28H25N3O3に関する分析:
計算値:C 74.48;H5.58;N9.31
実測値:C 74.53;H5.60;N9.20%
例33
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体5から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp267-269℃を得た。
C22H21N3O3に関する分析:
計算値:C 70.38;H5.64;N 11.19
実測値:C 70.32;H5.59;N 11.25%
例34
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-エトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体6から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp247-248℃を得た。
C23H23N3O3に関する分析:
計算値:C 70.93;H5.95;N 10.79
実測値:C 71.23;H5.95;N 10.63%
例35
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-エトキシフェニル)-2-シクロプロピルメチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体6から出発すること以外は同様の2工程操作で、2-プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp160-162℃を得た。
C26H27N3O3に関する分析:
計算値:C 72.71;H6.34;N9.78
実測値:C 72.28;H6.39;N9.71%
例36
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-イル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体8から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp292-294℃を得た。
C23H21N3O3に関する分析:
計算値:C 71.30;H5.46;N 10.85
実測値:C 71.15;H5.56;N 10.84%
例37
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-イル)-2-シクロプロピルメチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体8から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp165-166℃を得た。
C26H25N3O3に関する分析:
計算値:C 73.05;H5.89;N9.83
実測値:C 73.08;H5.97;N9.87%
例38
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体10から出発すること以外は同様の2工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp303-305℃を得た。
C23H21N3O4に関する分析:
計算値:C 68.47;H5.25;N 10.42
実測値:C 68.35;H5.31;N 10.27%
例39
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-2-シクロプロピルメチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体10から出発すること以外は同様の2工程操作で、ジクロロメタン/エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp288-290℃を得た。
C26H25N3O4に関する分析:
計算値:C 70.41;H5.68;N9.47
実測値:C 70.15;H5.62;N9.30%
例40
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(2-クロロフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体12から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノール/水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp146℃を得た。
C24H24ClN3O2(0.75H2O)に関する分析:
計算値:C 66.20;H5.90;N9.65
実測値:C 66.15;H5.95;N9.69%
例41
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体13から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp274℃を得た。
C21H18ClN3O2(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 65.63;H4.85;N 10.93
実測値:C 65.39;H4.84;N 10.85%
例42
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-クロロフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体13から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノール/水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp164-166℃を得た。
C24H24ClN3O2に関する分析:
計算値:C 68.32;H5.73;Cl8.40;N9.96
実測値:C 68.48;H5.64;Cl8.37;N9.99%
例43
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体15から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノール/DMFから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp>260℃を得た。
C21H17Cl2N3O2(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 59.39;H4.29;N9.93
実測値:C 59.32;H4.16;N9.99%
例44
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-フェニル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよびシス-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチル1から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノール/水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp243-245℃を得た。
C24H25N3O2に関する分析:
計算値:C 74.39;H6.50;N 10.84
実測値:C 74.54;H6.51;N 10.86%
1.D.Soerens et al.,J.Org.Chem.44,535-545(1979)
例45
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ベンジル-6-フェニル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ベンジルアミンおよびシス-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチルから出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp193-195℃を得た。
C27H23N3O2に関する分析:
計算値:C 76.94;H5.50;N9.97
実測値:C 77.23;H5.54;N9.97%
例46
トランス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ベンジル-6-フェニル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ベンジルアミンおよびシス-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチルから出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp284℃を得た。
C27H23N3O2に関する分析:
計算値:C 76.94;H5.50;N9.97
実測値:C 76.88;H5.45;N9.89%
例47
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフチル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体17から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp>260℃を得た。
C25H25N3O2に関する分析:
計算値:C 75.16;H6.31;N 10.52
実測値:C 74.93;H6.43;N 10.63%
例48
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソプロピル-6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフチル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体17から出発すること以外は同様の2工程操作で、再結晶化後に、灰白色結晶として標題化合物mp244-246℃を得た。
C27H29N3O2(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 75.06;H6.88;N9.73
実測値:C 75.00;H6.83;N9.69%
例49
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピルメチル-6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフチル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体17から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノール/ペンタンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp125℃を得た。
C28H29N3O2(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 75.73;H6.70;N9.46
実測値:C 75.45;H6.86;N9.14%
例50
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(2-ナフチル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体18から出発すること以外は同様の2工程操作で、ジクロロメタン/メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp>260℃を得た。
C25H21N3O2(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 75.08;H5.42;N 10.51
実測値:C 75.35;H5.42;N 10.49%
例51
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(2-チエニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体20から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp226℃を得た。
C22H23N3O2Sに関する分析:
計算値:C 67.15;H5.89;N 10.68
実測値:C 67.39;H5.88;N 10.77%
例52
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ブロモ-2-チエニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体24から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、クリーム色粉末として標題化合物mp258℃を得た。
C19H16BrN3O2Sに関する分析:
計算値:C 53.03;H3.75;N9.76
実測値:C 53.01;H3.78;N9.69%
例53
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-ブロモ-2-チエニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体26から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp292℃を得た。
C19H16BrN3O2S(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 52.48;H3.82;N9.66
実測値:C 52.46;H3.81;N9.60%
例54
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ブロモ-2-チエニル)-2-シクロプロピルメチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体24から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp190℃を得た。
C22H20BrN3O2Sに関する分析:
計算値:C 56.18;H4.29;N8.93
実測値:C 55.92;H4.28;N8.74%
例55
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ブロモ-2-チエニル)-2-シクロペンチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体24から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp252℃を得た。
C23H22BrN3O2Sに関する分析:
計算値:C 57.03;H4.58;N8.67
実測値:C 56.87;H4.66;N8.68%
例56
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(5-メチル-2-チエニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体66のシス異性体から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp282℃を得た。
C20H19N3O2S(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 64.93;H5.31;N 11.36
実測値:C 64.84;H5.28;N 10.81%
例57
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3-チエニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体22から出発すること以外は同様の2工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp290-295℃を得た。
C19H17N3O2Sに関する分析:
計算値:C 64.94;H4.88;N 11.96
実測値:C 64.81;H4.95;N 11.68%
例58
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(3-チエニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体22から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp236-239℃を得た。
C22H23N3O2Sに関する分析:
計算値:C 67.15;H5.89;N 10.68;S8.15
実測値:C 67.42;H5.76;N 10.57;S8.01%
例59
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3-フリル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体28のシス異性体から出発すること以外は同様の2工程操作で、エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp250℃を得た。
C19H17N3O3(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 66.27;H5.27;N 12.20
実測値:C 66.33;H5.48;N 12.02%
例60
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(5-メチル-2-フリル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体29から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、クリーム色粉末として標題化合物mp303℃を得た。
C20H19N3O3(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 67.88;H5.55;N 11.87
実測値:C 67.90;H5.50;N 11.98%
例61
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(4-メチルフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体31から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp>260℃を得た。
C22H21N3O2(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 72.61;H5.95;N 11.55
実測値:C 72.73;H5.96;N 11.59%
例62
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソプロピル-6-(4-メチルフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体31から出発すること以外は同様の2工程操作で、再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp170℃を得た。
C24H25N3O2(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 72.70;H6.61;N10.60
実測値:C 73.06;H6.43;N9.66%
例63
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-メチルフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体31から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp194℃を得た。
C25H27N3O2(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 73.15;H6.87;N 10.24
実測値:C 73.01;H6.84;N 10.26%
例64
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピルメチル-6-(4-メチルフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体31から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノール/水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp194℃を得た。
C25H25N3O2(1.1H2O)に関する分析:
計算値:C 71.61;H6.54;N10.02
実測値:C 71.42;H6.07;N9.95%
例65
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3-メチルフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体33から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp>260℃を得た。
C22H21N3O2に関する分析:
計算値:C 73.52;H5.89;N 11.69
実測値:C 73.60;H5.97;N 11.66%
例66
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体35から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノール/水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp155℃を得た。
C25H24F3N3O2(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 64.65;H5.43;N9.05
実測値:C 64.78;H5.40;N9.01%
例67
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体65のシス異性体から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp174-180℃を得た。
C22H18F3N3O3(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 60.27;H4.37;N9.58
実測値:C 60.24;H4.28;N9.50%
例68
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体39から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、黄色結晶として標題化合物mp179-180℃を得た。
C21H19N3O3(1.25H2O)に関する分析:
計算値:C 65.70;H5.64;N 10.94
実測値:C 65.46;H5.45;N 10.92%
例69
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体40から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp320℃を得た。
C22H21N3O4(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 66.74;H5.47;N 10.61
実測値:C 66.72;H5.46;N 10.53%
例70
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体41から出発すること以外は同様の2工程操作で、ジクロロメタン/エタノールから再結晶化後に、黄色結晶として標題化合物mp264-265℃を得た。
C22H21N3O4に関する分析:
計算値:C 67.51;H5.41;N 10.74
実測値:C 67.05;H5.41;N 10.62%
例71
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-シアノフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体37から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノール/水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp246℃を得た。
C25H24N4O2(1H2O)に関する分析:
計算値:C 69.75;H6.09;N 13.01
実測値:C 69.50;H5.96;N 12.86%
例72
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-エチルフェニル)-2-イソプロピル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体42のシス異性体から出発すること以外は同様の2工程操作で、n-ペンタンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp130℃を得た。
C25H27N3O2(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 73.15;H6.87;N10.24
実測値:C 73.39;H7.08;N9.81%
例73
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-エチルフェニル)-2-シクロプロピルメチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体42のシス異性体から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp160℃を得た。
C26H27N3O2に関する分析:
計算値:C 75.52;H6.58;N 10.16
実測値:C 75.54;H6.62;N 10.08%
例74
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-イソプロピルフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体43から出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp244℃を得た。
C25H25N3O2に関する分析:
計算値:C 74.39;H6.50;N 10.84
実測値:C 74.27;H6.53;N 11.05%
例75
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-ニトロフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体45から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp182℃を得た。
C24H24N4O4(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 65.97;H5.65;N 12.82
実測値:C 65.92;H5.62;N 12.96%
例76
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体47のシス異性体から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp266℃を得た。
C23H24N4O2に関する分析:
計算値:C 71.11;H6.23;N 14.42
実測値:C 71.19;H6.24;N 14.34%
例77
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3-ピリジル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体48から出発すること以外は同様の2工程操作で、クロロホルムから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp312℃を得た。
C20H18N4O2に関する分析:
計算値:C 69.35;H5.24;N 16.17
実測値:C 69.08;H5.20;N 16.19%
例78
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
a)無水CHCl3(20ml)中中間体54(0.5g)およびNaHCO3(0.14g)の撹拌溶液に0℃でクロロアセチルクロリド(0.27ml)を滴下した。得られた混合液を同温度で1時間撹拌し、CHCl3(20ml)で希釈した。次いで水(10ml)、その後NaHCO3の飽和溶液を撹拌しながら混合液に滴下した。有機層を中性になるまで水洗し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の蒸発後に(6R,12aR)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-クロロアセチル-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド〔3,4-b〕インドール-3-カルボン酸メチルを油状物として得、エーテルから結晶化させて固体物(0.38g、mp233℃)を得、更に精製せずに次の工程で用いた。
b)MeOH(20ml)中クロロアセチル中間体(0.37g)の撹拌懸濁液に室温でメチルアミンの溶液(EtOH中33%)(0.4ml)を加え、得られた混合液をN2下50℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(50ml)に溶解した。水洗(3×20ml)、Na2SO4乾燥および蒸発乾固後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりCH2Cl2/MeOH(99/1)で溶出させて精製し、2-プロパノールから再結晶化させて、白色結晶として標題化合物(0.22g)mp302-303℃を得た。
C22H19N3O4に関する分析:
計算値:C 67.86;H4.92;N 10.79
実測値:C 67.77;H4.92;N 10.74%
〔α〕D 20°=+71.0°(C=1.00、CHCl3)
下記化合物を同様の方法で得た:
例79
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソイプロピル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp290-293℃を得た。
C24H23N3O4に関する分析:
計算値:C 69.05;H5.55;N 10.07
実測値:C 69.06;H5.49;N 10.12%
〔α〕D 20°=+52.6°(C=1.14、CHCl3)
例80
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、トルエン/ヘキサンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp209-210℃を得た。
C25H25N3O4に関する分析:
計算値:C 69.59;H5.84;N9.74
実測値:C 69.70;H5.93;N9.74%
〔α〕D 20°=+50.2°(C=0.53、CHCl3)
例81
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソブチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
イソブチルアミンおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp227-228℃を得た。
C25H25N3O4に関する分析:
計算値:C 69.59;H5.84;N9.74
実測値:C 69.52;H5.87;N9.74%
〔α〕D 20°=+45°(C=1.04、CHCl3)
例82
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロペンチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp237-239℃を得た。
C26H25N3O4に関する分析:
計算値:C 70.41;H5.68;N9.47
実測値:C 70.13;H5.67;N9.42%
〔α〕D 20°=+36.6°(C=0.98、CHCl3)
例83
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-シクロヘキシルメチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロヘキシルメチルアミンおよび中間体56のシス異性体から出発すること以外は同様の2工程操作で、2-プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp209℃を得た。
C28H29N3O4に関する分析:
計算値:C 71.32;H6.20;N8.91
実測値:C 71.30;H6.29;N8.74%
〔α〕D 20°=+40.0°(C=0.99、CHCl3)
例84
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピルメチル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体57から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp204-205℃を得た。
C25H25N3O3(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 70.74;H6.17;N9.90
実測値:C 70.98;H6.09;N9.92%
〔α〕D 20°=+54.1°(C=1.03、CHCl3)
例85
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2″,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ブチルアミンおよび中間体57から出発すること以外は同様の2工程操作で、2-プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp183-184℃を得た。
C25H27N3O3(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 70.40;H6.62;N9.85
実測値:C 70.55;H6.64;N9.92%
〔α〕D 20°=+45.4°(C=1.04、CHCl3)
例86
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロペンチル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体57から出発すること以外は同様の2工程操作で、エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp210-211℃を得た。
C26H27N3O3に関する分析:
計算値:C 72.71;H6.34;N9.78
実測値:C 72.53;H6.39;N9.53%
〔α〕D 20°=+29.8°(C=1.07、CHCl3)
例87
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロプロピルメチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体59から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp218-219℃を得た。
C25H24ClN3O3(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 66.08:H5.43;N9.25;Cl7.80
実測値:C 66.11;H5.33;N9.03;Cl7.74%
〔α〕D 20°=+49.4°(C=1.03、CHCl3)
例88
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロペンチル-6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロペンチルアミンおよび中間体59から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp260-262℃を得た。
C26H26ClN3O3に関する分析:
計算値:C 67.31;H5.65;Cl7.64;N9.06
実測値:C 66.98;H5.67;Cl8.06;N9.04%
〔α〕D 20°=+27.6°(C=1.05、CHCl3)
例89
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体59から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp283-284℃を得た。
C22H20ClN3O3に関する分析:
計算値:C 64.47;H4.92;Cl8.65;N 10.25
実測値:C 64.49;H4.92;Cl8.33;N 10.02%
〔α〕D 20°=+61.3°(C=1.00、CHCl3)
例90
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソプロピル-6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
イソプロピルアミンおよび中間体59から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp302-304℃を得た。
C24H24ClN3O3に関する分析:
計算値:C 65.83;H5.52;N9.60
実測値:C 65.83;H5.57;N9.73%
〔α〕D 20°=+39.8°(C=0.95、CHCl3)
例91
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-イル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体61から出発すること以外は同様の2工程操作で、ジクロロメタン/メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp288-291℃を得た。
C23H21N3O3に関する分析:
計算値:C 71.30;H5.46;N 10.85
実測値:C 71.27;H5.49;N 10.96%
〔α〕D 20°=+65.6°(C=0.4、CHCl3)
例92
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-イル)-2-メチルシクロプロピル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルシクロプロピルアミンおよび中間体61から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp242-244℃を得た。
C26H25N3O3に関する分析:
計算値:C 73.05;H5.89;N9.83
実測値:C 72.90;H5.93;N9.98%
〔α〕D 20°=+55.4°(C=0.99、CHCl3)
例93
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-インダニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体63から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp262℃を得た。
C24H23N3O2に関する分析:
計算値:C 74.78;H6.01;N 10.90
実測値:C 74.65;H5.90;N 10.67%
〔α〕D 20°=+68.6°(C=0.98、CHCl3)
例94
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-インダニル)-2-シクロプロピルメチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
シクロプロピルメチルアミンおよび中間体63から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp176℃を得た。
C27H27N3O2(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 75.41;H6.45;N9.77
実測値:C 75.25;H6.51;N9.75%
〔α〕D 20°=+57.9°(C=1.00、CHCl3)
例95
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
MeOH(400ml)中中間体73(12.5g)の撹拌懸濁液に室温でメチルアミンの溶液(EtOH中33%)(13.7ml)を加え、得られた混合物をN2下50℃で14時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(1l)に溶解した。水洗(3×500ml)、Na2SO4乾燥および蒸発乾固後に、得られた白色固体物を2-プロパノールから再結晶化させて、白色針状物として標題化合物(7.5g)を得た。
mp298-300℃
〔α〕D 20°=+71.3°(C=0.55、CHCl3)
元素分析(C22H19N3O4)計算値:C 67.86;H4.92;N 10.79
実測値:C 67.79;H4.95;N 10.61%
例96
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,10-ジメチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
例1を製造するために用いられたのと同様の2工程操作で、但しメチルアミンおよび中間体74のシス異性体から出発して、エタノールから再結晶後に、白色結晶として標題化合物mp275℃を得た。
C23H21N3O4(0.4H2O)に関する分析:
計算値:C 67.27;H5.35;N 10.23
実測値:C 67.36;H5.21;N 10.31%
例97
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(3,4-ジメトキシベンジル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
例78を製造するために用いられたのと同様の2工程操作で、但しベラトリルアミンおよび中間体54から出発して、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp224-226℃を得た。
C30H27N3O6に関する分析:
計算値:C 68.56;H5.18;N8.00
実測値:C 68.80;H5.11;N8.06%
〔α〕D 20°=+43.9°(C=1.02、CHCl3)
例98
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-アミノフェニル)-2-ブチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メタノール(100ml)中例75(1.5g)の溶液にSnCl2・H2O(3.06)を加え、得られた混合液を還流下で8時間加熱した。混合液を環境温度に冷却し、氷中に注ぎ、1N NaOHでpH5に調整した。メタノールを蒸発させ、残渣を1N NaOHでpH11に塩基性化し、EtOAc(2×150ml)で抽出した。Na2SO4乾燥およびEtOAc蒸発後に、得られた黄色粉末をラジアルクロマトグラフィーによりCH2Cl2で溶出させて精製し、白色粉末として標題化合物(550mg)mp192℃を得た。
C24H26N4O2(1.3H2O)に関する分析:
計算値:C 67.68;H6.77;N 13.15
実測値:C 67.74;H6.68;N 13.02%
例99
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-アセトアミドフェニル)-2-ブチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
THF(15ml)中例98(0.2g)の溶液にトリエチルアミン(76μl)およびアセチルクロリド(39μl)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。THFの蒸発後、得られた残渣をCH2Cl2(100ml)に溶解し、水洗(2×50ml)し、Na2SO4で乾燥させた。CH2Cl2蒸発後、得られた固体物をMeOH/H2Oから再結晶化させて、クリーム色粉末として標題化合物(120mg)mp246℃を得た。
C26H28N4O3に関する分析:
計算値:C 70.25;H6.35;N 12.60
実測値:C 69.85;H6.38;N 12.56%
例100
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-メチルスルホンアミドフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
THF(5ml)中例98(0.2g)の溶液にトリエチルアミン(228μl)およびメタンスルホニルクロリド(126μl)を加え、溶液を還流下で6時間加熱した。THFの蒸発後、残渣をCH2Cl2に溶解し、水洗し、Na2SO4で乾燥させた。CH2Cl2蒸発後、残渣をラジアルクロマトグラフィーによりCH2Cl2/MeOH(95/5)で溶出させて精製し、褐色粉末として標題化合物(30mg)mp188℃を得た。
C25H28N4O4S(0.75H2O)に関する分析:
計算値:C 60.77;H6.02;N 11.34
実測値:C 60.61;H6.02;N 10.82%
例101
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
アンモニアおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp285-290℃を得た。
C21H17N3O4に関する分析:
計算値:C 67.19;H4.56;N 11.19
実測値:C 67.30;H4.66;N 11.11%
〔α〕D 20°=+88°(C=0.48、ピリジン)
例102
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-(2-プロピニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
プロパルギルアミンおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp271℃を得た。
C24H19N3O4に関する分析:
計算値:C 69.72;H4.63;N 10.16
実測値:C 69.95;H4.66;N 10.06%
〔α〕D 20°=+51.7°(C=0.49、CHCl3)
例103
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
ピペロニルアミンおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp204-206℃を得た。
C29H23N3O6に関する分析:
計算値:C 68.36;H4.55;N8.25
実測値:C 68.25;H4.49;N8.41%
〔α〕D 20°=+43°(C=1.01、CHCl3)
例104
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(3,4-ジメトキシフェネチル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
3,4-ジメトキシフェネチルアミンおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、ジクロロメタン/エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp265-266℃を得た。
C31H29N3O6に関する分析:
計算値:C 69.00;H5.42;N7.79
実測値:C 68.68;H5.35;N7.78%
〔α〕D 20°=+38.3°(C=1.12、CHCl3)
例105
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-フルフリル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
フルフリルアミンおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp219℃を得た。
C26H21N3O5に関する分析:
計算値:C 68.56;H4.65;N9.23
実測値:C 68.16;H4.63;N9.15%
〔α〕D 20°=+58.1°(C=1.2、CHCl3)
例106
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-(2-チエニルメチル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
2-チオフェンメチルアミンおよび中間体54から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノール/水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp155-157℃を得た。
C26H21N3O4Sに関する分析:
計算値:C 66.23;H4.49;N8.91;S6.8
実測値:C 66.13;H4.54;N9.12;S6.78%
〔α〕D 20°=+70.4°(C=1.03、CHCl3)
例107
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体57から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp285-288℃を得た。
C22H21N3O3に関する分析
計算値:C 70.38;H5.64;N 11.19
実測値:C 70.31;H5.69;N 11.29%
〔α〕D 20°=+59°(C=1.19、CHCl3)
例108
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-エチル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
エチルアミンおよび中間体57から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp277℃を得た。
C23H23N3O3に関する分析:
計算値:C 70.93;H5.95;N 10.79
実測値:C 70.90;H5.96;N 10.54%
〔α〕D 20°=+52°(C=1.28、CHCl3)
例109
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-〔7-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジニル)〕-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
中間体75およびメチルアミンから出発すること以外は同様の2工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp285-288℃を得た。
C24H24N4O3(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 67.75;H5.92;N 13.17
実測値:C 68.02;H6.00;N 13.18%
〔α〕D 20°=+71.7°(C=1、ピリジン)
例110
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-〔5-(N-ベンジルインドリニル)〕-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
中間体77およびメチルアミンから出発すること以外は同様の2工程操作で、ジクロロメタン/メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp223-225℃を得た。
C30H28N4O2に関する分析:
計算値:C 75.61;H5.92;N 11.76
実測値:C 75.2 ;H5.78;N 11.67%
〔α〕D 20°=+20.4°(C=0.5、CHCl3)
例111
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-インドリニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メタノール(100ml)中例110(1.05g、2.2mmol)の溶液に室温で48時間にわたり10%Pd-C(100mg)の存在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール96/4で溶出させて精製した。得られた固体物をジクロロメタン/メタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物(300mg)mp240℃を得た。
C23H22N4O2(0.5H2O)に関する分析:
計算値:C 69.86;H5.86;N 14.17
実測値:C 70.13;H5.77:N 14.06%
〔α〕D 20°=+55.9°(C=1.18、ピリジン)
例112
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-エチルフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
メチルアミンおよび中間体42のシス異性体から出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp254℃を得た。
C23H23N3O2(0.25H2O)に関する分析:
計算値:C 73.09:H6.27;N 11.12
実測値:C 73.03;H6.18;N 11.36%
例113
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(4-カルボメトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
中間体78(シス異性体)およびメチルアミンから出発すること以外は同様の2工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物mp308-312℃を得た。
C23H21N3O4に関する分析:
計算値:C 68.47;H5.25;N 10.42
実測値:C 68.76;H5.18;N 10.35%
〔α〕D 20°=+97.7°(C=1、ピリジン)
例114
(5aR,12R,14aR)-1,2,3,5a,6,11,12,14a-オクタヒドロ-12-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピロロ〔1″,2″:4′,5′〕ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-5-1,4-ジオン
メタノール/THFの混合液(80/40ml)中中間体80(0.7g、1.2mmol)の溶液に40℃で48時間にわたり10%Pd-C(75mg)の存在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール98/2で溶出させて精製した。得られた白色固体物をメタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物(180mg)mp284-287℃を得た。
C24H21N3O4に関する分析:
計算値:C 69.39;H5.10;N10.11
実測値:C 69.47;H5.11;N9.97%
〔α〕D 20°=+21.7°(C=0.64、CHCl3)
例115
(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-オクタヒドロ-12-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピロロ〔1″,2″:4′,5′〕ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-5-1,4-ジオン
メタノール(40ml)中中間体81(0.8g、1.37mmol)の溶液に45℃で5時間にわたり10%Pd-C(100mg)の存在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール98/2で溶出させて精製した。得られた固体物をメタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物(300mg)mp302-304℃を得た。
C24H21N3O4に関する分析:
計算値:C 69.39;H5.10;N 10.11
実測値:C 69.35;H5.11;N 10.10%
〔α〕D 20°=+106.8°(C=1.08、CHCl3)
例116
(3R,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
THF(15ml)中中間体82(0.15g、0.34mmol)の撹拌溶液に室温でメチルアミンの溶液(EtOH中33%)(0.32ml)を加え、得られた溶液をN2下で24時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(25ml)に溶解した。水洗(2×20ml)、Na2SO4乾燥および蒸発乾固後に、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール99/1で溶出させて精製した。得られた白色固体物をメタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物(80mg)mp219-220℃を得た。
C23H21N3O4に関する分析:
計算値:C 68.47;H5.25;N 10.42
実測値:C 68.39;H5.21;N 10.42%
〔α〕D 20°=+89.6°(C=1、CHCl3)
例117
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
THF(30ml)中中間体83(0.3g、0.68mmol)の撹拌溶液に室温でメチルアミンの溶液(EtOH中33%)(0.68ml)を加え、得られた溶液をN2下で6日間還流下で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(50ml)に溶解した。水洗(2、25ml)、Na2SO4乾燥および蒸発乾固後に、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール99/1で溶出させて精製した。得られた油状残渣をメタノールから結晶化して、白色結晶として標題化合物(40mg)mp307-309℃を得た。
C23H21N3O4に関する分析:
計算値:C 68.47;H5.25;N 10.42
実測値:C 68.35;H5.33;N 10.42%
〔α〕D 20°=+65.2°(C=1.15、CHCl3)
例118
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
エタノール/THFの混合液(70/30ml)中中間体86(0.75g、1.34mmol)の溶液に室温で24時間にわたり10%Pd-C(75mg)の存在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて白色固体物を得、メタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物(0.35g)mp224-226℃を得た。
C21H19N3O4に関する分析:
計算値:C 66.83;H5.07;N 11.13
実測値:C 66.58;H5.01;N 11.04%
〔α〕D 20°=+58.4°(C=1.04、ピリジン)
例119
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-〔5-(2-メチルイソインドリニル)〕ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
中間体87およびメチルアミンから出発すること以外は同様の2工程操作で粗製油状物を得、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン92/8/0.1%で溶出させて精製した。得られた固体物をイソプロパノール/プロピルエーテル/水から再結晶化して、灰白色結晶として標題化合物(20mg)mp236℃を得た。
C24H24N4O2(2.68H2O)に関する分析:
計算値:C 64.23;H6.59;N 12.48
実測値:C 64.21;H6.43;N 12.02%
〔α〕D 20°=+61.1°(C=0.5、CH3OH)
例120
式(I)の化合物は調剤処方物中に含有され、このような処方物の詳細は以下で示されている。
経口投与用錠剤
A.直接圧縮
1. mg/錠剤
活性成分 50.0
クロスポビドンUSNF 8.0
ステアリン酸マグネシウムPh Eur 1.0
無水ラクトース 141.0
活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。得られた混合物を錠剤に圧縮した。
2. mg/錠剤
活性成分 50.0
コロイド性二酸化ケイ素 0.5
クロスポビドン 8.0
ラウリル硫酸ナトリウム 1.0
ステアリン酸マグネシウムPh Eur 1.0
微結晶セルロースUSNF 139.5
活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。得られた混合物を錠剤に圧縮した。
B.湿式造粒
1. mg/錠剤
活性成分 50.0
ポリビニルピロリドン 150.0
ポリエチレングリコール 50.0
ポリソルベート80 10.0
ステアリン酸マグネシウムPh Eur 2.5
クロスカルメロースナトリウム 25.0
コロイド性二酸化ケイ素 2.5
微結晶セルロースUSNF 210.0
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリソルベート80を水に溶解した。得られた溶液は活性成分を造粒するために用いた。乾燥後に顆粒を篩にかけ、その後高温および圧力で押し出した。押出物を粉砕および/または篩分けし、その後微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド性二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた混合物を錠剤に圧縮した。
2. mg/錠剤
活性成分 50.0
ポリソルベート80 3.0
ラクトースPh Eur 178.0
デンプンBP 45.0
前ゼラチン化メイズデンプンBP 22.5
ステアリン酸マグネシウムPh Eur 1.5
活性成分を篩にかけ、ラクトース、デンプンおよび前ゼラチン化メイズデンプンと混合した。ポリソルベート80を精製水に溶解した。適量のポリソルベート80溶液を加え、粉末を造粒した。乾燥後に顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合した。次いで顆粒を錠剤に圧縮した。
他の強度の錠剤も活性成分対他の賦形剤の比率を変えることにより製造してよい。
フィルムコーティング錠剤
前記錠剤処方物をフィルムコートした。
コーティング懸濁液 %w/w
Opadry white+ 13.2
精製水Ph Eur 100.0まで*
*水は最終製品に現れなかった。コーティング時に適用される固体物の最大理論重量は20mg/錠剤であった。
+Opadry whiteはColorcon Limited,UKから得られる所有権物質であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタンおよびトリアセチンを含有している。
錠剤は慣用的フィルムコーティング装置でコーティング懸濁液を用いてフィルムコートした。
カプセル
1. mg/カプセル
活性成分 50.0
ラクトース 148.5
ポリビニルピロリドン 100.0
ステアリン酸マグネシウム 1.5
活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。混合物は適切な装置を用いてサイズNo.1硬ゼラチンカプセル中に充填した。
2. mg/カプセル
活性成分 50.0
微結晶セルロース 233.5
ラウリル硫酸ナトリウム 3.0
クロスポビドン 12.0
ステアリン酸マグネシウム 1.5
活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。混合物は適切な装置を用いてサイズNo.1硬ゼラチンカプセル中に充填した。
他の用量も、活性成分対賦形剤の比率、充填重量および必要であればカプセルサイズを変えることにより製造してよい。
3. mg/カプセル
活性成分 50.0
Labrafil M1944CS 1.0mlまで
活性成分を篩にかけ、Labrafilと混合した。懸濁液は適切な装置を用いて軟ゼラチンカプセル中に充填した。
例121
cGMP-PDEに対する阻害効果
本発明による化合物のcGMP-PDE活性はWella et al.(Wells,J.N.,Baird,C.E.,Wu,Y.J.and Hardman,J.G.,Biochim.Biophys.Acta,384,430(1975))から採択された1工程アッセイを用いて測定した。反応培地は50mM Tris-HCl,pH7.5、5mM 酢酸Mg、250μg/ml 5′-ヌクレオチダーゼ、1mM EGTAおよび0.15μM 8-〔H3〕-cGMPを含有していた。用いられた酵素はヒト組換えPDE V(ICOS、Seattle USA)であった。
本発明による化合物はDMSOに溶解したが、アッセイで最終的には2%で存在する。インキュベート時間は30分であり、その間の全基質変換率は30%を超えなかった。
試験化合物に関するIC50値は、典型的には10nM〜10μM範囲の濃度を用いて、濃度-応答曲線から決定した。標準方法を用いた他のPDE酵素に対する試験では、本発明による化合物がcGMP特異性PDE酵素に対して高度に選択的であることも示した。
-cGMPレベル測定
Chamley et al.,Cell Tissue Res.,177,503-522(1977)に従い調製されたラット大動脈平滑筋細胞(RSMC)を24ウェル培養皿で密集状態にして第10〜25世代に用いた。培地を吸引し、適切な濃度で試験化合物を含有したPBS(0.5ml)に代えた。37℃で30分間後、粒子グアニル酸シクラーゼをANF(100nM)の添加で10分間にわたり刺激した。インキュベート後に培地を取出し、2回の抽出を65%エタノール(0.25ml)の添加により行った。2回のエタノール抽出液をプールし、Speed-vacシステムを用いて乾燥するまで蒸発させた。cGMPはシンチレーション近接イムノアッセイ(AMERSHAM)によりアセチル化後に測定した。
本発明による化合物は、典型的には500nM以下のIC50値および5以下のEC50値を示すことがわかった。インビトロにおいて、本発明による代表的化合物に関する試験データは以下の表1で示されている:
例122
-ラットにおける抗高血圧活性
表2で示された本発明による化合物の血圧降下作用を自然発症高血圧ラット(SHR)で研究した。化合物は5%DMFおよび95%オリーブ油の混合液中5mg/kgの用量で経口投与した。血圧は頸動脈に挿入されたカテーテルから測定し、投与後5時間にわたり記録した。結果は経時的な血圧降下の曲線下面積(0〜5時間のAUC、mmHg.h)として表示されている。
Claims (15)
- 下記式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(上記式中:
R0は水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルを表し、
R1は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキルまたはヘテロアリールC1-3アルキルを表し、
R2はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の1つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環
(縮合環Aは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である5または6員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される1または2つのヘテロ原子からなる)を表し、および
R3は水素またはC1-3アルキルを表すか、あるいはR1およびR3は一緒になって3または4員アルキルまたはアルケニル鎖を表す) - 下記式(Ia)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(上記式中:
R0は水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルを表し、
R1は水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキルまたはヘテロアリールC1-3アルキルを表し、および
R2はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の1つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環
(縮合環Aは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である5または6員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される1または2つのヘテロ原子からなる)を表す) - R0が水素を表す、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が水素、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、ピリジルC1-3アルキル、フリルC1-3アルキルまたは場合により置換されたベンジルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR3が一緒になって3員アルキル鎖を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-(4-ピリジルメチル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(2,3-ジヒドロベンゾ〔b〕フラン-5-イル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ブロモ-2-チエニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
シス-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-ブチル-6-(4-メチルフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-イソプロピル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロペンチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-シクロプロピルメチル-6-(4-メトキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン;
(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-オクタヒドロ-12-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピロロ〔1″,2″:4′,5′〕ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-5-1,4-ジオン;
またはそれらの生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。 - (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4-b〕インドール-1,4-ジオン
またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物をその薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に含んでなる医薬組成物であって、
安定、不安定および変種狭心症(angina)、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状、末梢血管疾患、血管障害、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患の治療に用いられる、医薬組成物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物をそのための薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に混合することからなる、上記化合物を含んでなる医薬組成物の製造方法であって、
前記医薬組成物が、安定、不安定および変種狭心症(angina)、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状、末梢血管疾患、血管障害、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患の治療に用いられる、方法。
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