KR20140054312A

KR20140054312A - 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20140054312A
Application number: KR1020147007397A
Authority: KR
Inventors: 제임스 브이. 윙클러; 케빈 빌야드; 데이비드 바-오
Original assignee: 디엠아이 바이오사이언시스 인코포레이티드
Priority date: 2007-02-12
Filing date: 2008-02-12
Publication date: 2014-05-08
Also published as: EP2120570A4; KR20150089085A; HK1132882A1; WO2008100926A1; JP2014077008A; JP2010518167A; EP2120570B1; EP2486927A1; KR20090121315A; AU2008216356A1; PL2120570T3; US20080262094A1; AU2008216356C1; SG174079A1; EP2120570A1; CN101657101A; NZ579169A; CA2677690A1; ZA200906186B; CA2677690C

Abstract

본 발명은 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 상기 방법은 유효량의 트라마돌제 및 유효량의 포스포디에스테라제 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체, 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 키트(kit)를 더욱 제공한다.

Description

조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법{TREATMENT OF COMORBID PREMATURE EJACULATION AND ERECTILE DYSFUNCTION}

본 출원은 본 명세서의 참고문헌으로 포함된, 2007년 2월 12일자 출원된 미국 가특허출원 60/889,369에 관련된다.

본 발명은 남성의 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 남성에게 트라마돌제(tramadol material) 및 포스포디에스테라제(phosphodiesterase: PDE) 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 아울러, 본 발명은 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.

조루(Premature ejaculation)는 남성의 성적 장애의 가장 일반적인 형태로, 대략 22~38%의 남성이 이로부터 고통받고 있다. 이는 삽입, 유지 및 관계를 무력화시키는 성적 장애이고, 환자에게 정신적인 손상을 유발할 수 있다. 조루는 또한 성공적인 생식을 약화시킬 수 있다.

발기부전(Erectile dysfunction) 또한 성적 장애의 일반적인 형태로, 대략 5~15%의 남성이 이로부터 고통받고 있다. 발기부전의 발병률은 노화 및 심장병, 고혈압 및 당뇨병과 같은 어떤 의학적 조건에 따라 증가한다.

남성은 종종 조루 및 발기부전 모두로부터 고통을 받는다. 조루가 있는 남성의 약 25 내지 45%가 또한 발기부전으로 고통을 받고(Fasolo et al., J. Sex. Med., 2:376-382 (2005); Shabsigh and Perelman, J. Sex Res., Volume 43, Number 1 (February 2006); Porst et al., European Urology, 51(3):816-824 (March 2007; published online July 2006)), 그리고 발기부전이 있는 남성의 반 이상이 조루를 겪는다(Shabsigh and Perelman, J. Sex Res., Volume 43, Number 1 (February 2006)). 조루 및 발기부전 모두로부터 고통받는 남성은 조루 또는 발기부전의 어느 한쪽이 있는 남성과 비교하여 낮은 삶의 질과 성적 즐거움을 갖는다.

본 발명은 남성의 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 방법은 성행위 전 유효 시간에 남성에게 유효량의 트라마돌제 및 유효량의 포스포디에스테라제 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함한다.

본 발명은 또한 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 이 키트는 하나 또는 그 이상의 용기(containers)를 포함할 수 있고, 이 각각의 용기는 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제 모두를 함유할 수 있다. 선택적으로, 상기 키트는 트라마돌제가 내장된 용기 및 포스포디에스테라제 억제제가 내장된 다른 용기를 포함할 수 있다.

도 1은 트라마돌의 입체이성질체를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 용어 "조루"는 성적 장애로 남성이 파트너 및/또는 그 자신이 충분히 만족할 만한 정도까지 사정 과정을 조절할 수 없는 것을 의미한다. 조루는 성관계 전 또는 삽입 후 작은 자극에서도 지속적 또는 만성적으로 사정하는 것으로, 본인 또는 파트너 모두를 괴롭힌다. Montague, et al. J. Urol., 172:290-294 (2004); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th ed., American Psychiatric Association, Washington, D.C. (2000)을 참조. 상기 용어는 "선천적", "평생", "초기" 또는 "후천적" 조루를 포함한다.

비록 다양한 특정 판단기준이 조루를 진단하기 위해 제안되었을 지라도, 일반적으로 수용되는 어떠한 판단기준 또는 판단기준의 그룹은 아직 없다. 특별히 제안된 판단기준은: (i) 삽입 전 또는 삽입 후 10 내지 20회 내의 스트로크(strokes)에서 사정; (ⅱ) 1~2분 이내의 사정; 및 (ⅲ) 여성이 오르가슴 장애가 없다고 할 때 여성이 오르가슴에 달하는 시간보다 50% 빨리 사정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 미국특허 6,037,360 및 5,151,448; Male Infertility and Sexual Dysfunction, page 356 (Springer-Verlag 1997); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association 1994)를 참조. 가장 최근에, 스톱워치(stopwatch)로 2분 이하로 측정된 질내(intravaginal) 사정 지연시간('IELT' 또는 'IVELT')과 고민 또는 대인관계의 불화를 결합하여 임상 연구에서 조루의 진단을 위해 사용되어 왔다. Pryor, et al., Lancet, 368(9539):929-937 (September 9, 2006) 참조.

어떤 보고서는 1분 이하의 IELT를 갖는 남성은 "명백한" 조루 및 1~1.5분의 IELT를 갖는 남성은 "상당한" 조루라고 제안하고, 여기서 조루의 강도("징후가 없음(non-symptomatic)", "하증(mild)", "중증(moderate)" 및 "상증(severe)"과 같은)는 정신적 문제와 연관하여 정의하였다. Waldinger, et al., J. Sex. Med., 2(4):498-507 (2005) 참조. 조루를 진단하기 위한 환자 보고서와 같은 다양한 자체 보고된 설문지(questionnaire)들이 개발되어 왔다. Althof, et al., Urol. Clin. North Am., 34(4):581-589 (November 2007) 참조. 상기 조루 진단툴(PEDT)은 이러한 설문지의 하나이다. 이것은 최근에 인가되었고, 9 및 10의 스코어가 "명백한" 조루이고, 11 또는 그 이상의 스코어는 진단상의 조루를 나타낸다. Symonds et al., Eur. Urol., 52:565-573 (2007) and Symonds et al., Int. J. Impot. Res., 19:521-5 (2007) (설문지 사본 포함) 참조. 이러한 설문지는 조절의 불능, 조루의 빈도, 최소의 성적 자극, 고통(distress) 및 대인관계의 어려움을 평가한다. 현재, 발명자들은 조루를 진단하기 위한 최적의 기준이 짧은 IELT에 부가하여 9 이상의 PEDT라고 생각한다. 짧은 IELT의 정확한 정의는 지리적 영역 및/또는 문화차이에 다양하게 의존하여 예상할 수 있고, 경험적으로 결정될 수 있다. 미국에 있어서, 현재 발명자들은 짧은 IELT의 최적의 정의는 스톱워치를 이용하여 측정된 결과로 성적 시도의 50% 이상에서 2분 미만의 IELT인 것으로 고려한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "발기부전"은 만족할만한 성행위 또는 성적 활동을 허락하는 음경(남자 성기)의 발기를 이루거나 유지할 수 없는 지속적 또는 주기적으로 반복되는 불능을 의미한다. 또한, "발기부전"은 음경 발기의 부분적, 순간적 또는 일시적인 부재를 의미하기도 한다. 발기기능 국제지수(International Index of Erectile Function: IIEF)의 발기기능(EF) 도메인이 개발되었고, 현재 발기부전을 진단하기 위해 광범위하게 사용되는 환자-기준 설문지(patient-based questionnaire)로 인정받았다. 상기 IIEF의 EF 도메인은 고도의 민감도(sensitivity) 및 특이성(specificity)을 갖는 시험 신뢰도 및 타당성을 인정받았다. 특히, 스코어 25 미만의 남성은 발기부전을 갖는 것으로 분류되고, 스코어 25 이상의 남성은 발기부전(민감도 = 0.97; 특이성 = 0.88)을 가지지 않는 것으로 분류된다. 또한, IIEF 발기 기능 질문에 대한 답변은 다음의 5개의 진단 카테고리로 발기부전을 분류할 수 있다: 발기부전 아님 (스코어 26~30); '하증(mild)' 발기부전 (스코어 22~25); '하증에서 중증(mild-to-moderate)' 발기부전 (스코어 17~21); '중증(moderate)' 발기부전 (스코어 11~16); 및 '상증(severe)' 발기부전 (스코어 6~10). Rosen, et al., Int. J. Impot. Res., 14(4): 226-244 (August 2002) 및 Rosen, et al., Urology, 49: 822-830 (1997) (IIEF 설문지 사본 및 EF 질문의 분류 포함) 참조. 남성용 성 건강 목록(Sexual Health Inventory for Men: SHIM)으로 불리워지는 상기 IIEF의 또 다른 부분은 개발되었고, 현재 발기부전을 진단하기 위해 광범위하게 사용되는 진단 도구로 인증되었다. 스코어 21 이하의 남성은 발기부전을 갖는 것으로 분류되고, 스코어 21을 초과하는 남성은 발기부전(민감도 = 0.98; 특이성 = 0.88)을 가지지 않는 것으로 분류된다. 또한, SHIM 질문에 대한 답변은 다음의 5개의 진단 카테고리로 발기부전을 분류할 수 있다: 발기부전 아님 (스코어 22~25); '하증(mild)' 발기부전 (스코어 17~21); '하중에서 중증(mild-to-moderate)' 발기부전 (스코어 12~16); '중증(moderate)' 발기부전 (스코어 8~11); 및 '상증(severe)' 발기부전 (스코어 5~7). Rosen, et al., Int. J. Impot. Res., 14(4):226-244 (August 2002) (상기 SHIM 질문을 분류) 및 Rosen, et al., Urology, 49:822-830 (1997) (상기 IIEF 설문지의 사본 포함) 참조. 따라서, 발기부전은 상기 EF 스코어 및/또는 상기 SHIM 스코어를 사용하여 진단될 수 있고, 상기 발기부전의 증세는 또한 이들 스코어를 이용하여 평가될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "동시에(comorbid)"는 두 질병이 함께 존재하거나 동일한 사람에서 발견되는 것을 의미한다. "동시 조루 및 발기부전"은 조루 및 발기부전이 함께 존재하거나 동일한 남성, 즉 조루 및 발기부전 모두를 경험하고 있거나 경험한 동일한 남성에게서 발견되는 것을 의미한다.

용어 "트라마돌제(tramadol material)"는 2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥사놀 (2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol) ("트라마돌") 및 트라마돌의 약학적으로 허용 가능한 형태 및 트라마돌 유도체를 언급하는 것으로 사용된다.

특히, 트라마돌제 라는 용어는 N-산화 유도체 ("트라마돌 N-산화물") 및 O-데스메틸(desmethyl) 유도체 ("O-데스메틸 트라마돌")를 포함한다. 이 용어는 또한 트라마돌의 용매물(solvates), 다형체(polymorphs) 및 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 및 이의 유도체를 포함한다. 이 용어는 각 입체이성질체(개개의 거울상 이성질체(enantiomers)를 포함) 및 입체이성질체의 혼합물(라세미 화합물(racemate) 포함)을 포함하는 상술한 물질들의 모든 입체이성질체를 또한 포함한다.

도 1에 트라마돌의 입체이성질체를 나타내었다. 트라마돌의 각 입체이성질체 학명에 관해 문헌상에 약간의 차이가 있다. 본 발명에 있어서, 트라마돌의 "시스"와 "트랜스" 입체 이성질체는 트라마돌 분자 내에서 시클로헥산 링의 디메틸 아미노와 하이드록시 치환체의 상대적인 위치를 기준으로 만들어진다. 도 1에 도시된 바와 같이, R,R과 S,S 거울상 이성질체는 "시스" 이성질체로 하고, 반면에 R,S와 S,R 이성질체는 "트랜스" 이성질체로 한다. 또한 도 1에 도시된 바와 같이, 트라마돌의 R,R 이성질체는 "+" 시스 이성질체로, S,S 이성질체는 "-" 시스 이성질체로 한다. R,S와 S,R 이성질체는 광학 활성이 없는 것으로 현재 이해된다.

현재 바람직한 것은 트라마돌 및 이것의 산 부가 염, 특히 염산염이다. 좀 더 바람직하게는 (±)cis-트라마돌, 산 부가 염, 특히 염산염 및 각 거울상 이성질체이다.

트라마돌, 트라마돌 N-산화물 및 O-데스메틸 트라마돌의 제조방법은 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국특허 3,652,589, 3,830,934, 5,223,541, 5,336,691, 5,723,668, 5,728,885 및 5,874,620 등을 참조할 수 있고, 상기 문헌들에 개시된 모든 내용들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 트라마돌은 또한 독일 야센(Aschen)시 소재, Gruenenthal GmbH을 포함하는 몇몇 제조원으로부터 상업적으로 구득할 수 있다.

상기 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약학적으로 허용 가능한, 실질적으로 비-독성인 유기산 및 무기산을 이용하는 당 업계에 잘 알려진 통상의 방법으로 제조된다. 상기 산은 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬수소산, 초산, 프로피온산, 말레익산, 말론산, 숙신산, 구연산, 타르타르산, 말릭산, 벤조산, 살리신산, 프탈산, 니코틴산 등을 포함한다. 바람직한 것은 염산이고, 트라마돌 염산염이 본 발명을 구현하는데 가장 바람직한 화합물이다.

포스포디에스테라제(phosphodiesterase: PDEs)는 제2의 메신저 뉴클레오타이드(second messenger nucleotides) cAMP 및 cGMP의 대사(metabolism)에 의해 수반되는 세포 내 효소의 한 분류(종류)이다. 이 PDEs는 11개의 주요 족, 타입 I-XI로 분류되어 왔다. 이들 족들의 멤버는 cAMP 및 cGMP 경로로의 링크 뿐만 아니라, 그들의 조직, 세포 및 하위세포 분포에 의해 변화된다. 예를 들어, PDE 타입 Ⅲ (PDE3), PDE 타입 Ⅳ(PDE4) 및 PDE 타입 V(PDE5)가 해면체(corpus cavernosum)에서 발견되는 데 그중 PDE5가 가장 많다.

"포스포디에스테라제 억제제(phosphodiesterase inhibitor)"는 PDE의 활성을 선택적으로 또는 비선택적으로, 억제 또는 감소시킬 수 있는 제제를 의미한다. 본 발명의 용도에 있어서 바람직한 PDE 억제제들은 본원의 참고문헌으로 포함된, 미국특허 5,250,534, 5,859,006, 6,140,329, 6,362,178, 6,403,597, 6,469,012, 6,821,975, 6,943,166 및 6,943,171에 설명되어 있다. PDE 억제제의 제조방법도 미국특허 5,250,534, 5,859,006, 6,140,329, 6,362,178, 6,403,597, 6,469,012, 6,821,975, 6,943,166 및 6,943,171 등에 잘 알려져 있다. 본 발명에서 사용되는 PDE 억제제는 바람직하게 PDE3, PDE4 및/또는 PDE5의 억제제이다. 더욱 바람직하게는 PDE 억제제는 PDE5의 선택적 억제제이다. 더욱 바람직하게는, 상기 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil) 및/또는 타달라필(tadalafil) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 형태들(예를 들어, 염, 용매물, 입체이성질체(각각의 이성질체 및 이성질체들의 혼합물) 등)이다. 가장 바람직하기는, 상기 억제제는 시트르산 실데나필(sildenafil citrate, 예들 들어, Viagra^® sildenafil citrate; Pfizer), 염산 바르데나필(vardenafil hydrochloride, 예들 들어, Levitra^® vardenafil HCl; Schering-Plough)) 및/또는 타달라필(예들 들어, Cialis^®; Lilly ICOS)이다.

동시 조루 및 발기부전을 치료하기 위하여, 성행위 전 유효 시간에 남성에게 유효량의 트라마돌제 및 유효량의 포스포디에스테라제(PDE) 억제제가 투여된다. 상기 두 약은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들은 같거나 다른 투여 방법으로 분리되어 투여될 수 있고, 개개의 투여 루트에 의해 개개의 복용 형태로 투여될 수 있다. 성행위 전에 구강으로 각 약의 개별적 복용이 바람직하다. "유효량"은 비-독성이지만, 사정을 지연시키고 발기부전의 발생 또는 증세를 감소시키기 위한 충분한 양의 각각의 두 약의 복용량을 의미한다. "유효시간"은 성행위 중에 사정을 지연시키고, 발기부전의 발생을 감소시키기에 효과적인 상기 두 약이 각각 투여되는 성행위 시간 전의 시간 범위를 의미한다. (±)cis-트라마돌 HCl의 유효량은 성행위 약 30분전으로부터 약 24시간 전에 경구투여로 약 1㎎으로부터 약 250㎎, 바람직하게는 약 10㎎으로부터 약 200㎎, 좀 더 바람직하게는 약 25㎎으로부터 약 150㎎이다. 유효량의 Viagra^®시트르산 실데나필은 성행위 약 30분전으로부터 약 4시간 전에 경구투여로 약 5㎎으로부터 약 500㎎, 바람직하게는 약 25㎎으로부터 약 100㎎이다. 유효량의 Levitra^®염산 바르데나필은 성행위 약 30분전으로부터 약 2시간 전에 경구투여로 약 1㎎으로부터 약 100㎎, 바람직하게는 약 5㎎으로부터 약 20㎎이다. 유효량의 Cialis^®타달라필은 성행위 약 30분전으로부터 약 36시간 전에 경구투여로 약 1㎎으로부터 약 100㎎, 바람직하게는 약 5㎎으로부터 약 20㎎이다.

그러나, 당업자라면, 투여량은 사용된 트라마돌의 특정형태 및 사용된 특정 포스포디에스테라제 억제제, 투여 루트, 투여 시간, 투여하고 있는 다른 약의 성질, 조루 및 발기부전의 증세, 환자의 나이, 신체크기 및 조건 및 의학분야에서 공지된 인자들에 의해 변화될 것임을 이해할 것이다. 일반적으로, 바람직한 복용량은 독성 없이 부작용의 발생을 줄이는데 효과적인 최소의 복용량을 갖는 화합물의 양이 될 것이다. 그러나, 상기 복용량, 투여 루트 등은 바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 효과적인 복용형태, 투여의 방법 및 시간 및 복용량은 경험적으로 결정될 수 있다.

본 명세서에 있어서, "사정 지연"은 치료를 받는 남성이 사정 과정을 조정하여, 치료를 받지 않는 남성이 통상적으로 경험하는 시간보다 길게 사정을 억제하는 것을 의미한다. 이는 남성의 파트너가 어느 정도 만족 또는 완전 만족하는 단계까지 남성이 충분히 사정 과정을 조정할 수 있을 것으로 기대된다. "사정 지연"이 사정을 완전히 막는 것을 의미하는 것은 아니다.

본 명세서에 있어서, "발기부전 발생의 감소"는 발기부전이 본 발명에 따라 치료를 받은 남성에게서 없어지거나 또는 발기부전의 발생 횟수가 감소되는 것을 의미한다. 본 명세서에 있어서, "발기부전 증세의 감소"는 상기 EF 및/또는 SHIM 스코어로 측정된 발기부전의 증세가 감소(즉, 상기 EF 또는 SHIM 스코어 감소)된 것을 의미한다.

상기 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제는 구강, 코, 직장, 비경구(예를 들어, 주사, 피하주사 또는 근육), 국소(예를 들어, 피부 또는 점막을 통해), 피부(즉, 피부를 통해 혈관으로 약물을 투여), 점막(즉, 점막세포를 통해 혈관에 약을 투여), 해면체(즉, 음경 해면체의 체(corpora)의 하나 또는 두 곳을 통한) 및 요도(즉, 요도를 통한)를 포함하는 적정한 투여 루트로 투여될 수 있다. 가장 바람직한 것은 구강 투여이다.

상기 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제는 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 이를 개별적 또는 혼합하여 약학 조성물(조성 성분)로 투여시키는 것이 바람직하다. 상기 약학 조성물은 활성 성분인 트라마돌제, 포스포디에스테라제 억제제 또는 이들 모두와 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 다른 혼합물, 약 또는 물질과의 혼합물을 포함할 수 있다. 각 담체는 조성물의 다른 성분과 거부반응이 없어야 하며, 투여한 남성에게 해가 없어야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 해당 분야에 잘 알려져 있다. 선택된 투여 방법에 관계없이, 활성 성분이 당업자에게 잘 알려진 종래 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 형태로 변환된다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences를 참조.

트라마돌제를 함유하는 약학 조성물과 상기 약학 조성물을 제조하는 방법은 다음 참고 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 미국특허 3,652,589, 3,830,934, 5,223,541, 5,591,452, 5,601,842, 5,728,885, 6,017,963, 6,090,856 및 6,156,342 등을 참조할 수 있고, 상기 문헌들에 개시된 내용들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 아울러, 트라마돌 함유 약학 조성물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세계적으로 제조 및 판매되고 있다. 미국에 있어서, 구강투여용 (±)시스-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥산올 염산염은 ULTRAM 정제로써, 뉴저지 08869, 래리탄, 오소-맥나일 제약회사(Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. )로부터 구입할 수 있다. 각 ULTRAM 정제는 50㎎ (±)시스-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥산올 염산염과 다수의 불활성 성분(옥수수 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스, 스테아린산 마그네슘, 미세결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 녹말 글리콜산 나트륨, 디옥사이드 티타늄 및 왁스)을 포함한다. 상업적인 트라마돌은 트라마돌 염산염의 R,R와 S,S 이성질체의 혼합물로 이루어진 상표명 ULTRAM^®으로 판매되고 있다.

포스포디에스테라제 억제제를 함유하는 약학 조성물과 상기 약학 조성물을 제조하는 방법은 다음 참고 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 미국특허 5,250,534, 5,859,006, 6,140,329, 6,362,178, 6,403,597, 6,469,012, 6,821,975, 6,943,166 및 6,943,171 등을 참조할 수 있고, 상기 문헌들에 개시된 내용들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 또한, 적절한 포스포디에스테라제 억제제는 예를 들어, Pfizer사의 (Viagra^® 시트르산염 실데나필), Schering-Plough사의 (Levitra^® 바르데나필 HCl) 및 Lilly ICOS사의 (Cialis^® 타달라필)로부터 상업적으로 이용할 수 있다.

구강 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 캡슐, 교갑, 알약, 정제, 파우더, 미립자, 수용성 또는 비수용성 액상의 용액 또는 현탁액, 물속의 오일 또는 오일속의 물의 유제, 엘릭시르(elixir) 또는 시럽, 정제(겔라틴, 글리세린, 자당, 아카시아와 같은 불활성 염(base)을 이용) 등일 수 있고, 각각은 미리 결정된 양으로 활성 성분을 함유한다. 바람직한 구강 투여 형태는 정제와 캡슐이다.

구강 투여를 위한 본 발명의 고체 복용 형태(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 파우더, 미립자 등)에 있어서, 활성 성분은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들면 구연산 나트륨, 디칼슘 포스페이트 및/또는 다음과 같은 성분의 어느 것과도 잘 혼합되어야 한다: (1) 녹말, 유당, 자당, 포도당, 만나당 및/또는 구연산과 같은 충진제 또는 증량제; (2) 카르복시 메틸셀룰로오스, 알긴산, 겔라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 자당 및/또는 아카시아와 같은 바인더; (3) 글리세롤과 같은 습윤제(humectant); (4) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 규산 및 탄산나트륨과 같은 소성제(disintegrating agents); (5) 파라핀과 같은 용액 억제제; (6) 4가 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 세틸알코올 및 글리세롤 모노 스테아린산과 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에 있어서, 상기 약학 조성물은 또한 완충제(buffering agents)를 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜과 같은 부형제를 사용하는 연질 또는 경질의 겔라틴 캡슐로 사용될 수 있다.

정제는 하나 또는 그 이상의 부속 성분을 선택적으로 압축 또는 성형시켜 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들면, 겔라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스)와 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 소성제(예를 들면, 녹말 글리콜산 나트륨 또는 교차 결합된 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨), 계면활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 습기 있는 파우더 혼합물을 불활성 액상 희석제와 혼합시켜 적절한 기계에서 몰딩에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 정제 및 다른 고체 복용 형태, 예를 들면, 당의정, 알약, 미립자는 약학적 조제 분야에서 잘 알려진 장(腸)용 코팅과 다른 코팅과 같은 코팅과 쉘(shell)로 제조된다. 또한, 예를 들면, 원하는 방출 프로파일, 다른 고분자 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어(microspheres)를 제공하기 위하여 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스의 비율을 변화시켜 활성 성분을 서서히 또는 조절된 상태로 방출되도록 조성될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통해 여과에 의해 살균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 조영제를 선택적으로 함유할 수 있고, 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있으며, 또는 바람직하기는 지연 수단으로 선택적으로 위장관의 특정 부위에서 배출될 수 있다. 이들 조성물은 또한 오직 활성 성분만을 방출 또는 우선적으로 어떤 순서(예를 들어, 두 물질이 다른 방출 프로파일을 갖도록)로 조성될 수 있다. 임베딩 조성물의 예로는 중합체와 왁스를 포함할 수 있다. 활성 성분은 마이크로 캡슐 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 구강투여를 위한 액상 복용 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함한다. 상기 활성 성분에 부가하여, 액상 복용 형태는 당 업계에 일반적으로 사용되는 예를 들면, 물 또는 다른 용제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이드, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조산, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 씨눈, 올리브, 피마자, 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄 지방산 에스터와 같은 용해제 및 유화제 및 이들의 혼합물과 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 구강 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼, 현탁액, 감미료, 향료, 색소, 향료, 농축, 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

상기 활성 성분에 부가하여 현탁액은 에톡시화(ethoxylated) 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정 셀룰로이드, 알미늄 메타하이드록사이드, 벤조산, 한천 및 트라가칸트(tragacanth), 및 이들의 혼합물인 현탁제(suspending agents)를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 직장 투여를 위한 조성은 상기 활성 성분과 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리신산을 포함하는 비자극 부형제 또는 담체와 혼합시켜 좌약 형태로 제공될 수 있다. 상기 비자극 부형제 또는 담체는 상온에서는 고체이며, 체온에서는 녹아 액체가 되므로, 직장에서 녹아 활성 성분을 방출한다.

상기 활성 성분의 국소, 피부, 점막을 통한 투여를 위한 복용 형태는 파우더, 스프레이, 연고, 페이스트, 로션, 겔, 용액, 패치, 점약 및 흡입을 포함한다. 상기 활성 성분은 살균상태에서 약학적으로 허용 가능한 담체와 필요한 완충제(buffers) 또는 추진제와 혼합될 수 있다.

상기 연고, 페이스트, 크림, 겔은 활성 성분 이외에, 동물성/식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트라가칸트(tragacanth), 셀룰로우스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석과 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.

상기 활성 성분에 부가하여 파우더와 스프레이는 락토오스, 활석, 수산화 알루미늄, 칼슘 규산염, 폴리아미드 파우더와 이들 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 일반적인 추진제와, 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 비-치환된 탄화수소를 함유할 수 있다.

상기 활성 성분은 통상의 피부를 통한 약물 전달 시스템, 즉, 피부 패치(patches)를 통해 전달될 수 있으며, 여기서 상기 활성 성분은 피부에 붙이는 약물 전달 기구로써 제공되는 라미네이트 구조물에 함유된다. 이러한 구조물에서, 상기 활성 성분은 상측 지지층 아래에 있는 층, 또는 "저장소" 내에 통상적으로 함유된다. 상기 라미네이트 기구는 단일 저장소 또는 다수의 저장소를 함유할 수 있다. 일 실시 예에 있어서, 상기 저장소는 약물 전달시에 시스템을 피부에 부착할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 접촉 접착제의 중합 매트릭스를 포함한다. 피부접착제의 예로 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴산, 폴리우레탄 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 선택적으로, 상기 약물-함유 저장소와 피부 접착제는 저장소 아래 접착제를 갖는 별도로 분리된 층으로 제공되며, 이는 전술한 중합체 매트릭스이거나, 액체 또는 하이드로겔(hydrogel) 저장소 또는 다른 형태일 수 있다.

상기 기구의 상층부로 제공되는 라미네이트의 지지층은 적층 구조의 1차 구조 인자로 작용하여 상기 기구에 유연성을 제공한다. 상기 지지층으로 선택된 재질은 제공된 활성 성분 및 다른 물질에 대해 실질적으로 불침투성이어야 한다. 상기 지지층은 약물 전달시에 피부의 수산화에 따라 밀폐 또는 개방될 수 있다. 상기 지지층은 유연성의 탄성 중합체의 시트나 필름으로 바람직하게 만들어진다. 상기 지지층에 적합한 중합체의 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스터 등이 있다.

보관시나 사용 전에, 상기 적층 구조는 방출 라이너(liner)를 포함한다. 사용 바로 전에, 이 라이너는 기구에서 제거되어 기본층, 즉 약물 저장소 또는 별도 접착층을 노출시켜 이 시스템을 피부에 부착할 수 있다. 상기 방출 라이너는 약물/매개체 불침투제로 제조될 수 있다.

피부를 통한 약물전달 기구는 잘 알려진 종래 기술을 통해 제조될 수 있는데, 이는 접착제, 약물 및 매개체의 유체 혼합물을 지지층에 주조시킨 다음, 방출 라이너를 적층시켜 제조될 수 있다. 유사하게, 접착 혼합물을 방출 라이너에 주조될 수 있고, 지지층을 적층시킬 수 있다. 선택적으로, 약물 저장소는 약물 또는 부형제 없이 준비되어, 약물/매개체 혼합물에서 "함침(soaking)" 후 사용할 수 있다.

상기 적층 피부 약물 전달 시스템은 피부 침투 촉진제를 포함할 수 있다. 즉, 몇몇 약물에 대한 피부의 비침투성으로 온전한 피부의 일정 면적 부위로 약물치료도가 낮을 수 있다. 필요하다면, 약물에 대한 피부 침투 촉진제와 상호 작용할 필요가 있다. 적합한 촉진제는 당업자에 잘 알려져 있다.

본 발명의 약학 조성물은 코 에어졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 조제분야에서 잘 알려진 기술로 제조될 수 있는데, 벤질 알코올 또는 적합한 보존제, 생체이용률을 높이는 흡수 촉진제, 플루오르카본 또는 니트로겐과 같은 촉진제 및/또는 일반적인 희석제 또는 분산제를 사용하여 무균성 식염수(saline)에서 용액으로 제조될 수 있다.

국소 약물 전달의 바람직한 조성물은 연고와 크림이다. 연고는 바셀린 또는 다른 바셀린 유도체를 기본으로 하는 준 고체이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 잘 알려진 대로, 물내의 오일 또는 오일내 물의 점성액 또는 준 고체 에멀젼이다. 이 크림은 물에 잘 녹으며, 오일 상(phase), 에멀젼, 액상이다. 소위 "내부" 상(phase)로 알려진 오일 상은 바셀린과, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 알려진 지방 알코올로 이루어진다. 액상은 필요한 것은 아니지만, 부피에 있어 오일 상을 능가하고, 습윤제(humectant)를 포함한다. 크림형태의 에멀젼은 비이온, 음성, 양성, 양이온성 계면활성제로 이루어진다. 당업자에 잘 알려진 바와 같이, 사용되는 연고 또는 크림은 약물 전달시에 효과적이다. 다른 매개체와 함께, 연고는 불활성이며, 염증이 없고, 민감하지 않아야 한다.

구강(buccal) 투여 조성물은 정제, 당 및 겔 등을 포함한다. 선택적으로, 구강 투여는 당업자에 잘 알려진 점막 전달 시스템을 이용하여 효과적일 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 살균 등장 수용 또는 비수용액, 분산제, 현탁액 또는 에멀젼 또는 살균 파우더 또는 사용 전에 살균 주사액 또는 분산제에 주입시킬 수 있는 다른 고체 형태와 혼합하는 활성 성분을 포함한다. 이는 산화방지제, 완충제, 혈액과 등장성을 이루는 수납제 또는 현탁화제 또는 농축제로 하는 용질을 포함할 수 있다.

상기 약학 조성물에 사용되는 수용성/비수용성 담체의 예로, 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등)과 이들의 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일 및 에틸 올레산염과 같은 주사가능한 유기 에스터를 들 수 있다. 적당한 유체성은 레시틴과 같은 코팅물질의 사용, 분산의 경우에 있어서 요구된 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼제, 분산제와 같은 보조제를 포함한다. 또한, 상기 조성물에 설탕, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제를 포함하는 것이 바람직하다. 부가적으로, 주사가능한 약학적 형태의 흡수 연장은 모노스테아린산 알루미늄 및 겔라틴과 같은 흡수 지연제의 개입으로 이루어진다.

몇몇 경우에 있어서, 활성 성분의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 점막주사로부터 활성 성분의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 낮은 용해성을 갖는 결정 또는 비결정질의 액상 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 활성 성분의 흡수 속도는 결정 크기와 형태에 따른 용해 속도에 의존한다. 선택적으로, 비경구 투여 활성 성분의 흡수 지연은 오일 매개체 내에서 약물을 용해 또는 현탁시켜 달성된다.

폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 활성 성분의 마이크로인캘슐 매트릭스를 형성시켜 주사용 저장형태를 만들 수 있다. 중합체에 대한 활성 성분의 비율과 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 활성 성분의 방출 속도는 조절된다. 생분해성 중합체의 예로, 폴리(오르소에스터)와 폴리(무수물)을 들 수 있다. 주사제 조성물은 신체 조직에 거부반응이 없는 리포솜 또는 마이크로 에멀젼에 활성 성분을 포획시켜 만들 수 있다. 주사제는, 예를 들어, 박테리아-보유 필터로 여과시켜 살균할 수 있다.

해면체를 통한 주사는 주사기 또는 다른 기구를 사용하여 이루어질 수 있다. 양쪽 체(corpora)에 동시에 주사하는 피하주사의 예는 미국특허 4,127,118에 기술되어 있다. 상기 주사는 음경의 등부위에서 각 등 정맥의 측면에 바늘을 위치시켜 체에 깊이 삽입하는 것이다.

상기 활성 성분은 요도를 통한 약물 전달에 알맞은 약학 조성물로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 물, 실리콘, 왁스, 광물 젤리, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 리포솜, 만니톨 및 락토스와 같은 당 및/또는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜과 이의 유도체를 갖는 다른 물질의 변종과 같은 담체 또는 부형제를 하나 또는 그 이상을 함유한다. 요도 복용 형태에 있어서 요도 침투 증진제를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 요도 침투증진제의 예로는 디메틸설폭시화물, 디메틸포름아마이드(formaminde), N,N-디에틸아세트아마이드(dimethylacetamide), 데실메틸설폭시화물(decylmethylsulfoxide), 폴리에틸렌 모노라우레이트 글리세롤, 모노라우레이트 글리세롤, 레시틴, 1-치환 아자시클로헵탄(azacycloheptan)-2-온(ones), 특히, 1-n-도데실시클라자시클로헵탄(dodecylcyclazacycloheptan)-2-온(미국 캘리포니아 아빈, 넬슨 연구개발㈜의 상품명 Azone^®으로 입수가능), SEPA^®(미국 메사츄세츠 래싱톤 마크로켐㈜에서 입수가능), 알코올(예를 들면, 에탄올), 세제(예를 ㄷ드들어, Tergitol^®, Nonoxynol-9^® 및 TWEEN-80^®) 등이 있다. 요도 투여형태에 추가로 현재 요도에 존재할 수 있는 약물 효력저하 효소를 억제하는 하나 또는 그 이상의 효소 억제제를 포함한다. 부가적인 선택 성분은 약물 조성물 제조 및 전달 분야에서 잘 알려진 부형제, 보존제(예를 들면, 산화방지제), 킬레이트제, 용해제(예를 들면, 계면활성제) 등을 포함한다.

PCT 국제공개공보 WO 91/16021에 설명된 바와 같이, 요도를 통한 투약은 여러 요도 투여 형태로 수행된다. 예를 들면, 약물은 유연성 튜브, 용기 짜기, 펌프나 에어졸 스프레이로 주입시킬 수 있다. 또한, 약물은 요도에서 흡수되거나, 녹거나, 미생물에 침식되는 코팅, 환약, 좌약에 함유될 수 있다. 다른 실시 예로는, 음경 외부에 코팅하는 것도 있다. 요도를 통한 약물 전달 방법은 미국특허 6,037,360과 PCT 국제공개공보 WO 91/16021에 잘 기술되어 있다.

폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 함유된 요도 좌약 조성은 요도 투여 형태로 사용되고, 당업자가 알고 있거나, 관련 문헌이나 약학서적에 나타있는 바와 같이 압축 몰딩, 열몰딩 등의 종래 기술로 제조할 수 있다. 예를 들어, 요도 좌약의 약학 조성물을 제조하는 방법이 서술된 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995)을 참조. 또한, 요도 좌약이 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 요도 담체에서 활성 성분의 용해도를 증가시키는 용해제(예를 들면, 비이온, 음성, 양성, 양쪽성 계면활성제)를 하나 또는 그 이상 포함하는 것이 바람직하다.

약제의 조절된 또는 유지된 방출을 위해 요도 투여 형태에 활성 성분을 첨가하는 것이 바람직하다. 이 경우, 투여 형태는 생호환성, 생분해성 물질, 일반적으로, 생분해성 중합체를 포함한다. 그러한 중합체의 예로는 폴리에스터, 폴리알킬시아노아크릴레이트(polyalkylcyanoacrylate), 폴리오르소에스터, 폴리무수물, 알부민, 겔라틴 및 녹말을 포함한다. 예를 들어, PCT 국제공개공보 WO 96/40054에서 설명하고 있는 바와 같이, 이 중합체와 다른 중합체는 약물 방출의 조절과 유지를 할 수 있는 생분해성 미세입자를 제공하여 필요한 투여 빈도를 최소화시킨다.

상기 내부 요도(intraurethral) 투여 방법은 이온삼투법(iontophoresis), 전기천공법(electroporation) 또는 음파영동법(phonophoresis)과 같은 "활성" 전달 메카니즘을 포함할 수 있다. 이러한 방법에서 약물 전달을 위한 기구 및 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 이온삼투법에 의한 약물 전달은, 예를 들어, PCT 국제공개공보 WO 96/40054에 기술되어 있다. 간략히 기술하면, 활성 약제는 외부 전극으로부터 요도 프로브(urethral probe)에 부착되거나 포함된 제2전극까지 통과하는 전류 수단에 의해 요도 벽을 통하여 유도된다.

상기 약학 조성물은 앰플, 약병 및 버블팩(blister packs)과 같은 단일 또는 다수의 밀폐 용기로 제공되며, 사용 바로 전에 주사를 위해 살균 액체 담체를 부가하는 것만이 필요한 냉동건조상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사용액과 현탁액은 전술한 살균 파우더, 미립자, 정제로 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 이 키트는 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 함유하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 이 경우에 있어서, 상기 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제는 바람직하게 동일한 약학 조성물 내에 함유된다. 선택적으로, 상기 키트는 트라마돌제가 내장된 용기 및 포스포디에스테라제 억제제가 내장된 다른 용기를 포함할 수 있다. 적절한 용기는 튜브, 앰플, 약병, 병, 포일 패킷(foil packets), 트레이의 웰(well) 및 블리스터(물집)팩의 성형 디프레션을 포함한다. 상기 키트는 또한 조루 및 발기부전을 동시에 치료하기 위한 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제의 투여용 설명서를 포함한다. 상기 용기는 박스와 같은 포장지에 바람직하게 내장될 수 있다. 상기 설명서는 상기 용기에 부착되거나 인쇄될 수 있고, 상기 포장지의 내부에 분리된 용지에 인쇄될 수 있으며, 또한 상기 포장지에 부착되거나 인쇄될 수 있다.

이하 실시 예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

실시 예

실시 예 1

비뇨기과 의사에 의해 '상증(severe)' (스톱워치에 의한 기록된 1분 미만의 질내 지연사정 시간 및 15 스코어의 조루 진단툴(PEDT))의 조루와 동시에 '하증에서 중증(mild-to-moderate)'의 발기부전(발기기능의 국제지수(IIEF)의 발기기능(EF) 스코어 21)으로 평가된 오랜 시간 조루 및 발기부전을 갖는 51세의 이성애자 남성을 피실험자로 하였다.

먼저, 피실험자를 선택적 세로토닌(serotonin) 재흡수 억제제(SSRI) 약물로 치료하였다. 그러나, SSRI 치료는 오직 조루를 치료하는데 부분적으로 효과적이었지만, 그의 발기부전을 개선하지는 못하였다. 피실험자는 낮은 효율 및 참을 수 없는 부작용으로 모든 SSRI 약물을 중지하였다. 성교 전에 시트르산 실데나필 (Viagra^®) 50㎎을 투여하여 발기부전은 다소 개선되었으나, 피실험자와 그의 성적 파트너에게 상당한 감성적 고통을 계속적으로 유발하는 상증의 조루는 경감되지 않았다.

그 후, 본 발명의 제안에 따라 비뇨기과 의사는 성교 3시간 전에 트라마돌 HCl 100㎎ 및 시트르산 실데나필 50㎎의 혼합물을 투여하는 처방을 하였다. 그 결과, 피실험자는 상당히 지연된 사정('10분을 상당히 초과')과 함께 가끔 무오르가슴증을 경험하는 믿을 수 없는 결과를 얻었다. 이러한 상당히 지연된 사정 및 무오르가슴증과 같은 상반된 결과는 계속되지 않았으며, 트라마돌 HCl의 복용량을 50mg으로 감소시킨 후에는 더이상 보고된 바가 없다. 성교 전에 투여된 트라마돌 HCl 50㎎ 및 시트르산 실데나필 50㎎의 혼합물로 피실험자의 동시 조루 및 발기부전이 성공적으로 치료되었으며, 피실험자는 매우 효과가 좋았다고 보고하였다.

본 발명은 조루 및 발기부전인 남성을 치료하는데 매우 효과적이다.

Claims

성행위 전 유효 시간에 남성에게 유효량의 트라마돌제(tramadol material) 및 유효량의 포스포디에스테라제(phosphodiesterase (PDE)) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 남성의 동시 조루 및 발기부전을 치료하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 트라마돌제는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태이고, 상기 PDE 억제제는 PDE3, PDE4 또는 PDE5 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 2에 있어서,
상기 PDE 억제제는 PDE5 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 3에 있어서,
상기 트라마돌제는 (±)시스-트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 PDE5 억제제는 실데나필(sildenafil) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태, 바르데나필(vardenafil) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태, 타달라필(tadalafil) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 4에 있어서,
상기 트라마돌제는 (±)시스-트라마돌 염산염이고, 상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필, 염산 바르데나필(vardenafil hydrochloride), 타달라필 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 5에 있어서,
상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필인 것을 특징으로 하는 방법.
약학적으로 허용 가능한 담체, 트라마돌제 및 포스포디에스테라제(PDE) 억제제를 포함하는 약학 조성물.
청구항 7에 있어서,
상기 트라마돌제는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태이고, 상기 PDE 억제제는 PDE3, PDE4 또는 PDE5 억제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 8에 있어서,
상기 PDE 억제제는 PDE5 억제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 9에 있어서,
상기 트라마돌제는 (±)시스-트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 PDE5 억제제는 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태, 바르데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 10에 있어서,
상기 트라마돌제는 (±)시스-트라마돌 염산염이고, 상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필, 염산 바르데나필, 타달라필 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 11에 있어서,
상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
(a) 트라마돌제 및 포스포디에스테라제(PDE) 억제제가 내장된 용기; 또는
(b) 트라마돌제가 내장된 제1의 용기 및 포스포디에스테라제(PDE) 억제제가 내장된 제2의 용기를 포함하는 키트.
청구항 13에 있어서,
상기 트라마돌제는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태이고, 상기 PDE 억제제는 PDE3, PDE4 또는 PDE5 억제제인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 14에 있어서,
상기 PDE 억제제는 PDE5 억제제인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 15에 있어서,
상기 트라마돌제는 (±)시스-트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 PDE5 억제제는 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태, 바르데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 16에 있어서,
상기 트라마돌제는 (±)시스-트라마돌 염산염이고, 상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필, 염산 바르데나필, 타달라필 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 17에 있어서,
상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 13에 있어서,
상기 키트는 조루 및 발기부전이 동시에 존재하는 남성을 치료하기 위해 상기 트라마돌제 및 상기 포스포디에스테라제(PDE) 억제제를 사용하기 위한 설명서를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.