KR100682746B1 - 항박테리아제로서의n-옥사이드 - Google Patents
항박테리아제로서의n-옥사이드Info
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Abstract
본 발명은 신규의 항박테리아제 조성물, 특히 퀴놀론카복실산 또는 나프티리돈 카복실산에 의해 치환된 포화 질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드를 함유하는 경구 투여용 조성물, 및 신규의 활성 화합물 및 그의 제조에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규의 항박테리아제 조성물, 특히 퀴놀론카복실산 또는 나프티리돈 카복실산에 의해 치환된 포화 질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드를 함유하는 경구 투여용 조성물, 및 신규의 활성 화합물 및 그의 제조에 관한 것이다.
퀴놀론카복실산에 의해 치환된 포화 질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드는 활성 화합물이 기초한 활성 화합물의 대사물로서 알려져 있다. 그러나, 또한 이들 대사물은 항박테리아 작용이 없는 것으로 알려져 있다(J. Guibert et. al. Pathol. Biol. 1989, 37(5), 406-10; Venezia et. al. Antimicrob, Agents. Chemot. 1989, 33(5), 762-6).
또한 동물의 사료 또는 음료수를 통해 퀴놀론- 또는 나프티리돈카복실산에 기초한 항박테리아제 조성물의 경구 투여는 종종 문제가 되는 것으로 알려져 있다. 음료수 또는 사료를 거절하여, 따라서 약제의 투여가 종종 부적당하다. 사료 또는 음료수를 통한 약제는 수의학 외과의사, 동물 사육자 및 치료하려는 동물에 있어서, 매우 간단하고 스트레스가 없는 유형의 투여이기 때문에, 경구 투여용 조성물이 매우 필요하다. 신뢰할 수 있게 사료를 통해 엔로플록사신 과 같은 퀴놀론카복실산 시리즈의 고활성 항박테리아제 조성물을 정확히 투여할 수 있는 것이 바람직하다.
다음이 밝혀졌다:
1, 퀴놀론- 또는 나프티리돈카복실산에 의해 치환된 일반식(I) 또는 (II)의 포화 질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물, 산 부가염 및 염기와의 염을 함유하는 항박테리아제 조성물:
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, NH2를 나타내고,
Y는 하기 구조의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R4는 하이드록실 또는 매톡시에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알킬,
사이클로프로필 또는 탄소수 1 내지 3의 아실을 나타내고,
R5는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내며,
R6는 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
R8은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, 메톡시, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 메틸아미노를 나타내며, R2는 수소, 또는 메톡시 또는 2-메톡시에톡시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬, 사이클로헥실, 벤질, 2-옥소프로필, 펜아실, 에톡시카보닐메틸 또는 피발로일옥시메틸을 나타내고,
R3는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
A는 질소, =CH-, =C(할로겐)-, =C(OCH3)- 또는 =C(CH3)-을 나타내고,
B는 산소, 또는 메틸 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 =N-, 또는 =CH2를 나타내며,
Z는 =CH- 또는 =N-을 나타낸다.
일반식(I) 과 (II)의 화합물은 그의 라세미 화합물 또는 에난티오머 형태로 존재할 수 있다.
2. 퀴놀론- 또는 나프티리돈카복실산에 의해 치환된 하기 일반식(I) 또는 (II)의 포화 질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드 및 그의 약제학적으로 이용 가능한 수화물, 산부가염 및 염기와의 염을 함유한사료 또는 음료수를 통해 투여 가능한 조성물
상기 식에서,
Z 및 X는 상기 언급된 의미를 갖고,
Y는 하기 구조의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R4는 하이드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알킬, 사이클로프로필 또는 탄소수 1 내지 3의 아실을 나타내고,
R5는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내며,
R6는 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
R8은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, 메톡시, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 메틸아미노를 나타내며,
R2는 수소, 또는 메톡시 또는 2-메톡시에톡시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 사이클로헥실, 벤질, 2-옥소프로필, 펜아실, 에톡시카보닐메틸 또는 피발로일옥시메틸을 나타내고,
R3는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
A는 질소 또는 =CH-, =C(할로겐)-, =C(CH3)-또는 =C(OCH3)-을 나타내고,
B는 산소, 또는 메틸 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 =CH2를 나타낸다.
3. 퀴놀론카복실산에 의해 치환된 하기 일반식(Ia)의 포화 질소-함유 헤테로사이클의 신규한 N-옥사이드 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물 또는 산부가염 또는 염기와의 염:
상기 식에서,
Y는 하기 구조의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R4는 하이드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알킬, 사이클로프로필 또는 탄소수 1 내지 3의 아실을 나타내고,
R5는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내며,
R6는 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
R8은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
R2는 수소, 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 벤질, 2-옥소프로필, 펜아실 또는 에톡시카보닐메틸을 나타내며,
A는 =N-, =CH-, =C(할로겐)-또는 =C(OCH3)-을 나타낸다.
또한, 일반식(Ia)의 화합물은
a) 일반식(III)의 상응하는 화합물을 산소 공여제와 반응시키거나,
b) 일반식(IV)의 화합물을, 필요에 따라 산 결합제의 존재하에서, 일반식(V)의 포화질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드와 반응시켜 수득된다는 것이 밝혀졌다:
상기 식에서,
Y'는 N-옥사이드 라디칼 Z의 기초가 되는 포화 질소-함유 헤테로사이클을 나타내고,
Z, A, R1, R2 및 Y는 상기 언급된 의미를 갖고,
X는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은
A가 =CH-를 나타내고,
R1이 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬,또는 사이클로프로필을 나타내며,
R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
Y는 하기 구조식의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R4는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3-알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 옥살킬을 나타내고,
R5는 수소, 메틸 또는 페닐을 나타내며,
R7은 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물 및 산부가염, 및 그의 알칼리 금속, 알칼리토금속, 은 및 구아니디니움 염이다.
일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은
A가 =CH- 를 나타내고,
R1이 사이클로프로필을 나타내며,
R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
Y는 하기 구조식의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R4는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 메틸 또는 에틸, 또는 탄소수 1 내지 4의 옥살킬을 나타내고,
R5는 수소 또는 메틸을 나타내며,
R7은 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물 및 산부가염, 및 이들의 기초가 되는 카복실산의 알칼리 금속, 알칼리토금속, 은 및 구아니디니움 염이다.
매우 특히 바람직한 것으로 언급될 수 있는 것은 일반명인 엔로플록사신, 다노플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 베노플록사신, 사라플록사신, 디플록사신, 오르비플록사신 또는 마르보플록사신을 갖는 활성 화합물의 N-옥사이드이다.
특히 언급될 수 있는 것은 활성 화합물 엔로플록사신, 마르보플록사신 및 오플록사신의 N-옥사이드이다.
신규한 N-옥사이드의 제조를 위한 방법 a)에 따라, 1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 및 과산화 수소를 출발물질로서 사용하면, 반응 과정은 하기 반응 도식에 의해 예시될 수 있다:
예를들어, 방법 b)에 따른 반응에서, 에틸 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트 및 1-에틸피페라진 N-옥사이드를 출발물질로서 사용하는 경우, 반응 과정은 하기 반응 도식에 의해 예시될 수 있다:
방법 a) 및 b)에 따라 출발물질로서 사용되는 일반식(III)및 (IV)의 퀴놀론카복실산 또는 에스테르는 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
언급될 수 있는 예로는 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7,4-피리도[1,2,3-디]-1, 4-벤즈옥사진-6-카복실산, 9-플루오로-5-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조[i,j]퀴놀리신-2-카복실산, 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실레이트, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로프로필-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로-프로필-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 에틸-7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 에틸-1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 에틸 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소, 1,8-나프티리딘-3-카복실레이트, 에틸 9,10-디플루오로-3-메틸린-옥소-2,3-디하이드로-7,4-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사신-6-카복실레이트, 에틸 8,9-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H- 벤조[i,j]-퀴놀리신-2-카복실레이트, 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 에틸 6,7,8--트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 에틸 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 메틸 7-클로로 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, n-부틸 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 에틸 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 에틸 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 에틸 8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 에틸 1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트가 있다.
출발물질로서 사용되는 일반식(III)의 아민은 공지되어 있다. 키럴 아민이 라세미 화합물, 및 에난티오머 또는 디아스테레오머적으로 순수한 혼합물로서 이용될 수 있다.
언급될 수 있는 추가의 예는 1-메틸피페라진, 1-에틸피페라진, N(2-하이드록시에틸)-피페라진, N(2-메톡시에틸)-피페라진, 1-사이클로피페라진, 1-페닐피페라진, 1,2-디메틸피페라진, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 2-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 2-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄이다.
일반식(III)의 화합물과 산소-공여제 (donating agent)의 반응에서, 화합물(III)은 그대로 또는 메실레이트와 같은 그의 염 형태로 이용된다.
산소 공여제로 과산화 수소, 산소, 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드, 쿠멘 하이드로퍼옥사이드와 같은 유기-하이드로퍼옥사이드(이 경우에, 금속 촉매의 첨가가 유리하다(Mo, V, Ti)); 과산: 퍼포름산, 퍼아세트산, 퍼벤조산, 모노퍼프탈산, 설포모노퍼산(sulphomonoperacid); 과산화물: 벤조일 퍼옥사이드, 퍼보레이트, 퍼카보네이트; 오존이 특정하게 언급될 수 있다.
반응 온도는 비교적 넓은 범위에서 변할 수 있다. 일반적으로 반응은 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃에서 수행된다.
반응은 통상 압력, 그러나 또한 승압에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 1바 내지 100바, 바람직하게는 1 내지 10바에서 수행된다.
반응은 바람직하게는 희석제중에서 수행된다.
사용되는 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들에는 특히 지방족 및 방향족, 임의로 할로겐화된 탄화수소, 예를들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 석유 에테르, 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화 탄소, 클로로벤젠 및 o-디클로로벤젠, 추가로 에테르, 예를들어 디에틸 에테르 및 디부틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르 및 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산, 니트릴, 예를들어 아세토니트릴 및 프로피온니트릴, 벤조니트릴, 글루타로니트릴, 또한 아미드, 예를들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈, 및 또한 테트라메틸렌 설폰 및 헥사메틸포스포르아미드, 추가로 알콜, 예를들어 메탄올, 에탄올, n- 및 i-프로판올, 글리콜 모노에틸 에테르 및 물이 있다. 이들 희석제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
반응은 보조 염기, 예를들어 수산화 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(Li, Na, K, Mg, Ca), 탄산 알칼리 금속 및 토금속 및 탄산 수소 염(Li, Na, K), 인산염, Na 아세테이트와 같은 유기 산염의 존재하에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행할 때, 산소 공여제가 화합물(III)의 1몰에 대하여 1 내지 15몰, 바람직하게는 1 내지 6몰이 이용된다.
반응 혼합물의 후처리는 그자체로서 공지된 방법으로 수행된다. 과산이 산화제로서 이용된 경우, 화합물 (I) 및 (II)의 상응하는 산 부가염이 직접적으로 얻어질 수 있다:
예: 엔로플록사신 + 과산 → 엔로플록사신 N-옥사이드 아세테이트.
본 발명에 따른 화합물의 산부가염은 통상적인 방법으로, 예를들어 베타인을 적정한 양의 수성산에 용해시키고 물 혼화성 유기 용매, 예를들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 염을 침전시켜 제조한다. 동당량의 베타인 및 산을 또한 물 또는 알콜, 예를들어 글리콜모노에틸 에테르중에서 가열하고, 이어서 증발하여 건조시키거나 침전된 염을 흡입여과한다. 약제학적으로 이용 가능한 염은 예를들어 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 염을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 산성 또는 염기성 이온 교환체에 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 카복실산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를들어 베타인을 수산화 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 준화학식량(substoichiometric) 양중에 용해시키고, 비용해된 베타인을 여과하여 여액을 증발건조시켜서 수득한다.
약제학적으로 적절한 염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘의 염이다. 상응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 질산은과 같은 적절한 은 염과 반응시켜서 수득한다.
본 발명에 따른 조성물 또는 그들이 기초한 화합물은 강한 항생제 작용을 갖고, 낮은 독성과 함께 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대해, 특히 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 설폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 다양한 항생제에 대해 내성인 그람-양성 및 그람-음성인 미생물에 대해서 조차 넓은 범위의 항박테리아 범위를 나타낸다.
이들 유용한 성질은 의약 및 수의학에서 화학치료 활성 화합물로서 및 무기 및 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질, 예로 중합체, 윤활제, 염료, 섬유, 가죽, 종이 및 목재, 식료품 및 물의 보존용 물질로서의 용도를 가능하게 한다.
본 발명에 따른 화합물은 매우 넓은 범위의 미생물에 대해 활성이다. 그람-음성 및 그람-양성 박테리아 및 박테리아류 미생물은 이들을 사용하여 구제될 수 있고, 이들 병원균에 의해 야기된 질병은 방지, 개선 및/또는 치료될 수 있다.
활성 화합물은 온혈 동물에 유리한 독성을 갖고, 바람직하게는 생산성 및 가축 동물에서, 동물원 및 연구소 동물 및 실험에 사용되는 동물에서 및 애완용의 동물 사육 및 동물 육종시 만나는 박테리아 질병의 구제에 적절하다. 여기에서, 이 활성 화합물은 모든 또는 개별 발달 단계 및 내성 및 보통 민감한 균주에 대해서 활성이다. 박테리아 질병의 구제에 의해 발병, 죽음 및 수율 감소(예, 고기, 우유, 울, 가죽, 알, 꿀등)가 감소되어, 활성 화합물의 사용의 결과로서 보다 경제적이고 간단한 동물 사육이 가능하다.
생산성 가축 및 육종 동물에는 예를들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조, 오리 및 집 및 동물원에서 사육하는 조류가 포함된다. 이들은 추가로 생산성 및 감상용 어류를 포함한다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
어류는 모든 민물 및 염수에서 사는 생산성 및 양식(breeding), 수족관 및 감삼용 어류를 포함한다. 생산성 및 양식 어류에는 예로 잉어, 뱀장어, 송어, 은백색 물고기, 연어, 도미류, 바퀴(roach), 루드(rudd), 추브(chub), 혀넙치, 가자미, 해리벗, 일본 옐로우테일(yellowtail)(Seriola quinqueradiata), 일본 뱀장어(Anguilla japonica), 붉은 도미류(Pagurus major), 농성어(Dicentrarchus labrax), 회색 뮬렛(grey mullet)(Mugilus cephalus), 폼파노(Pompano), 길쓰레드(gilthread) 붉은 도미류(Sparus auratus), 틸라피아 종(Tilapia spp.), 치클리데(Chichlidae) 종, 예를들어 플레기오시온(Plagioscion), 채널 캐트피쉬(channel catfish)를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 치어, 예로 2-4 cm 길이의 잉어의 치료에 적절하다. 조성물은 또한 뱀장어의 사육에 매우 적절하다.
투여는 예방적으로(propylactically) 및 치료적으로 수행될 수 있다.
활성 화합물의 투여는 직접적으로 또는 바람직하게는 적절한 제제 형태로 장내로 수행될 수 있다.
활성 화합물의 장내 투여는 예를들어 산제, 좌제, 정제, 캡슐, 페이스트, 음료, 과립, 드렌치, 환괴(boli), 약제화된 사료 또는 음료수의 형태로 경구적으로 수행된다.
적절한 제제에는 경구 용액, 희석후 경구 투여용 농축물과 같은 용액, 경구용 반-고형 제제용 유제 및 현탁제; 산제, 프리믹스 또는 농축물, 과립, 펠리트, 정제, 환괴, 캡슐과 같은 고형 제제가 있다.
용액은 활성 화합물을 적절한 용매중에 용해시키고 가능하게는 가용화제, 산, 염기, 완충제 염, 항산화제 또는 방부제와 같은 첨가제를 첨가하여 제조한다. 용액은 여과하여 병입된다.
언급될 수 있는 용매로는 생리학적으로 허용되는 용매, 예를들어 물, 알콜, 예로 에탄올, 부탄올, 벤질알콜, 글리세롤, 탄화수소, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-피롤리돈 및 그의 혼합물이다.
활성 화합물은 또한 임의로 생리적으로 허용되는 식물유 또는 합성유에 용해시킬 수 있다.
언급될 수 있는 가용화제는 주용매중에 활성 화합물의 용해를 조장하거나 그의 침전을 방지하는 용매이다. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에톡실화 피마자유,폴리에톡실화 소르비탄 에스테르이다.
방부제는 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르, n-부탄올이다.
경구 용액은 직접적으로 투여한다. 농축물은 투여농도로 사전 희석후 경구적으로 투여될 수 있다.
착색제는 동물에 사용되는 것이 허용되고 용해되거나 현탁될 수 있는 모든 착색제이다.
흡수 조장 물질은 예를들어 DMSO, 전착 오일(spreading oil), 예를들어 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 실리콘유, 지방산 에스테르, 트리글리세리드, 지방 알콜이다.
항산화제는 아황산 또는 메타중아황산, 예를들어 메타중아황산 칼륨, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 토코페롤이다.
광 스크린(light screen)은 예를들어 벤조페논 또는 노반티솔산류의 물질이다.
경구적으로 투여 가능한 유제는 유중-수 형 또는 수중-유 형이다.
이들은 활성 화합물을 소수성 상 또는 친수성상에 용해시키고, 이를 적절한 유화제 및 임의로 착색제, 흡수 조장제, 방부제, 항산화제, 광 스크린 및 점도-증가 물질과 같은 다른 보조제의 도움으로 다른상의 용매로 균질화시켜 제조한다.
언급될 수 있는 소수성 상에는 파라핀유, 실리콘유, 천연 식물유, 예를들어 참께유, 알몬드유, 피마자유, 합성 트리글리세리드, 예를들어 카프릴/카프리산 바이글리세리드, 쇄길이 C8-12의 식물 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물, 가능하게는 또한 하이드록실 그룹을 함유하는 포화 또는 불포화 지방산의 부분적인 글리세리드 혼합물, C8/C10-지방산의 모노- 및 디글리세리드;
지방산 에스테르, 예를들어 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라고네이트, 쇄길이 C16/C18의 포화 지방 알콜을 함유하는 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄길이 C12-18의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프리 산에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올리에이트, 데실 올리에이트, 에틸 올리에이트, 에틸 락테이트, 왁스 지방산 에스테르, 예를들어 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자와 관련된 에스테르 혼합물, 그중에서도 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데카놀, 세틸스테아릴 알콜,올레일 알콜과 같은 지방알콜;
지방산, 예를들어 올레일 산과 그의 혼합물이다.
언급될 수 있는 친수성상에는 물, 알콜, 예로 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨 및 그의 혼합물이다.
언급될 수 있는 유화제는 비이온성 계면 활성제, 예를들어 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르; 양쪽성 계면 활성제, 예를들어 디-Na N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴; 음이온성 계면 활성제, 예를들어 Na 라우릴설페이트, 지방 알콜 에테르 설페이트, 모노디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르 모노에탄올아민 염; 양이온성 계면 활성제, 에를들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드이다.
언급될 수 있는 다른 보조제는 점도-증가 및 유제 안정화 물질, 예를들어 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈 및 그밖의 셀루로즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴 검, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카 또는 언급된 물질의 혼합물이다.
현탁제는 임의로 습윤제, 착색제, 흡수-조장 물질, 방부제, 항산화제, 광 스크린과 같은 다른 보조제의 첨가와 함께 활성 화합물을 비히클에 현탁시켜 제조한다.
언급될 수 있는 비히클은 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이다.
언급될 수 있는 습윤제(분산화제)는 상기에 추가로 언급된 계면활성제이다.
언급될 수 있는 추가의 보조제는 상기에 추가로 언급된 것들이다.
반고형 제제는 그들의 높은 점도에 의해서만 상기 기술된 현탁제 및 유제와 다르다. 고형 제제의 제조를 위해서는 활성 화합물을 임의로 보조제의 첨가와 함께 적절한 부형제와 혼합하고, 원하는 형태로 만든다.
언급될 수 있는 부형제는 모든 생리학적으로 허용되는 고형 불활성 물질이다. 이들 모두는 무기 및 유기 물질로서 기능한다. 무기 물질에는 예로 염화나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 수소염과 같은 탄산염, 알루미나, 규산, 점토, 침전된 또는 콜로이드성 실리카, 인산염이다.
유기 물질은 예로 슈가, 셀룰로즈, 식료품 및 사료, 예를들어 우유 분말, 동물용 밀(meal),곡물 가루 및 밀(meal), 전분이다.
보조제는 이미 상기 언급된 방부제, 항산화제 및 착색제이다.
다른 적절한 보조제는 윤활제 및 글라이던트(glidants), 예로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 벤토나이트, 붕해 조장 물질, 에를들어 전분 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 결합제, 예를들어, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리피롤리돈, 및 건식 결합제, 예를들어 결정성 셀루로즈이다.
활성 화합물은 또한 상승제 또는 다른 활성 화합물과의 혼합물로서 제제중에 존재할 수 있다.
즉시 사용형 제제는 활성 화합물을 10 ppm-20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10중량%의 농도로 함유한다.
사용하기 전에 희석되는 제제는 활성 화합물을 0.5내지 90 중량%, 바람직하게는 1 내지 50중량% 함유한다.
일반적으로, 효과적인 결과를 달성하기 위하여 1일 체중 kg당 활성 화합물의 약 0.5 내지 약 50 mg, 바람직하게는 1 내지 20 mg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로서 입증되었다.
활성 화합물은 또한 동물의 사료 또는 음료수와 함께 투여될 수 있다.
사료 및 식료품은 적절한 식용성 물질과 조합하여 활성 화합물 0.01 내지 100 ppm, 바람직하게는 0.5 내지 50 ppm을 함유한다.
이러한 사료 및 식료품은 치료 목적으로 및 예방 목적으로 사용될 수 있다.
이러한 사료 및 식료품은 식용 유기 및 무기 담체와 혼합물로서 활성 화합물을 0.5내지 30, 바람직하게는 1 내지 20중량%함유하는 프리믹스 또는 농축물을 통상의 사료와 혼합하여 제조한다. 식용담체는 예를들어 옥수수 가루 또는 옥수수 및 콩가루 또는 바람직하게는 소량의 식용성 분진 방지 오일, 예로 옥수수 오일 또는 콩 오일을 함유하는 무기 염이다. 이어서 상기 과정에 의해 얻어진 프리믹스는 동물에 공급하기전에 완전한 사료에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그로부터 제조된 오일성 투여가능한 조성물은 항박테리아 화합물의 최소 억제 농도(MIC 값)의 결정을 위한 통상적인 시험관내 시험 시스템에서 실제적으로 불활성이다. 그러나, 이들은 생체내로 경구적으로 투여된 경우 완전히 활성이다.
실시예 1
엔로플록사신 N-옥사이드의 제조
엔로플록사신 20g을 탈염수 200ml를 사용하여 현탁시켰다. H2O2 (30%) 25 ml를 첨가하고 현탁액을 가열 환류시켰다. 3 내지 4 시간후, 황색 용액이 형성되고 이로 부터 냉각시 결정이 침전되었다. 결정화 접시에서 증발시켜 백색 결정을 수득하였다.
수율: 조 엔로플록사신 N-옥사이드 23.6 g; ＜1%의 엔로플록사신 또는 다른 부산물을 함유(HPLC).
실시예 2
엔로플록사신 20g(55.7 밀리몰)을 증류수 180ml에 현탁시키고 30% 세기 과산화 수소 15ml(0.147 몰)를 첨가했다. 이어서 혼합물을 서서히 가열하여 환류시켰다. 4시간후, 이를 실온으로 냉각시키고, 고형물을 흡입여과하고 데시케이터에서 황산상에서 건조시켰다.
수율: 엔로플록사신 N-옥사이드 19.37 g(92.7%)
함량: 99.7%
엔로플록사신의 함량 ＜0.1%
실시예 3
엔로플록사신 2 g(5.6 밀리몰)을 클로로포름 20 ml에 용해시키고, 이어서 80% 세기 3-클로로퍼벤조산 1.2 g(5.6 밀리몰)을 도입했다. 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때 까지 교반하였다. 침전물을 흡입여과하여 건조시켰다.
수율: 엔로플록사신 3-클로로벤조에이트 2.8S g(97%)
실시예 4
엔로플록사신 2g(5.6 밀리몰)을 아세토니트릴 20 ml에 현탁시키고, 이어서 30% 세기 과산화 수소 0.7ml(6.85 밀리몰)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 가열 환류시켰다. 6시간후, 이를 냉각시키고 침전물을 흡입 여과하였다.
실시예 5
엔로플록사신 2 g(5.6 밀리몰)을 포화 탄산 수소 나트륨 용액 18ml에 현탁시키고, 30%세기 과산화 수소 1.5 ml(14.7 밀리몰)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 50℃로 가온했다. 90분후, 이를 냉각시키고 염산을 사용하여 pH를 6으로 조정했다. 생성된 침전물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 흡입 여과하며 건조시켰다.
다노플로사신 N-옥사이드
다노플로사신 10 g(0.028 몰)을 물 90 ml에 현탁하고, 30% 과산화 수소 7.5 ml(0.073 몰)를 첨가하고 현탁액을 환류하에서 3시간동안 가열시켰다. 이어서 30% 과산화 수소 7.5 ml를 다시 한 번 첨가하여 현탁액을 환류하에서 추가로 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 냉각하고 침전물을 흡입여과하여 물로 세척하고 데시케이터의 황산 상에서 건조시켰다.
수율: 0.71 g(이론치의 79.3%)
순도 95.1%(HPLC 영역)
생성물을 가열하면서 물 150 ml에 현탁시키고, 현탁액을 냉각하고 침전물을 여과하여 정제하였다.
수율: 7.7 g(이론치의 73%)
순도 99.5%(HPLC 영 역)
다노플로사신의 함량 ＜0.1%
융점: 256℃(분해와 함께)
마르보플로사신 N-옥사이드
마르보플록사신 12.5 g(0.035 몰)을 포화 NaHCO3 용액 125 ml에 현탁시키고, 30% 과산화 수소 9 ml(0.088몰)를 첨가하여 현탁액을 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 붉은색의 용액을 실온에서 밤새 정치시키고 이어서 진한 염산으로 pH를 6.5 로 조정하였다. 침전된 고형물을 흡입 여과하여 물로 세척하여 데시케이터 안의 황산상에서 건조시켰다.
수율: 11.71 g(이론치의 88%)
순도: 98.5%(HPLC 영역)
마르보플록사신의 함량: ＜0,1%
실시예 A
각각 약 146 kg 무게의 송아지를 다음과 같이 처리했다:
a) 4마리에 1회로 근육내에 엔로플록사신 칼륨 염의 10% 세기 주사 수용액을 5mg/kg으로 주입하였다. 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간 p.i.후, 혈액을 동물로 부터 취하고 혈청중의 활성 화합물의 수준을 결정했다. 0.5 내지 24시간 p.i. 후, 엔로플록사신의 충분한 활성 투여량이 혈청에서 검출할 수 있었다.
b) 4마리에 1회로 근육내에 엔로플록사신 N-옥사이드 칼륨 염의 10% 세기 주사 수용액을 5mg/kg으로 주입하였다. 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간 p.i.후, 혈액을 동물로 부터 취하고 혈청중의 활성 화합물의 수준을 결정했다. 0.5 내지 24시간 p.i. 후, 어떤 엔로플록사신도 혈청에서 검출할 수 없었다(검출 하한치 0.01 ㎍/ml).
융점: 235℃(분해와 함께)
오플록사신 N-옥사이드
오플록사신 8 g(0.022몰)을 물 80 ml에 현탁시키고, 30% 과산화 수소 5.9 ml(0.058 몰)를 첨가하여 현탁액을 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 밤새 정치시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 소량의 물로 세척하여 데시케이터안의 황산상에서 건조시켰다.
수율: 8.30 g(양적)
순도: 99%(HPLC 영역)
오플록사신의 함량 ＜0.1%
융점: 239℃(분해와 함께)
실시예 B
각각 대략 350 g의 구이용 영계를 다음과 같이 처리했다:
a) 24마리에 각각 엔로플록사신 칼슘 염의 10% 수용액을 kg당 10 mg의 단일 경구 투여량으로 주입했다. 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간후, 혈액을 동물로 부터 채취하고 혈청중의 활성 화합물의 함량을 결정했다. 엔로플록사신의 완전한 활성 투여량이 1 내지 24시간 p.a. 기간동안 혈청에서 검출되었다.
b) 18마리에 각각 엔로플록사신 N-옥사이드의 10% 수용액을 kg당 10mg의 단일 경구 투여량으로 주입했다. 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간 후, 혈액을 동물로부터 채취하고 혈청중의 활성 화합물의 함량을 결정했다. 엔로플록사신의 충분한 활성 투여량이 1 내지 24시간 p.a. 기간동안 혈청에서 검출되었다.
Claims (8)
- 퀴놀론- 또는 나프티리돈카복실산에 의해 치환된 일반식(I) 또는 (II)의 포화질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물, 산 부가염 및 염기와의 염을 함유하는 항박테리아제 조성물:
상기 식에서,X는 수소, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, NH2를 나타내고,Z는 =CH- 또는 =N-을 나타내며,Y는 하기 구조의 라디칼을 나타내고,
여기에서,R4는 하이드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알킬,사이클로.프로필 또는 탄소수 1 내지 3의 아실을 나타내며,R5는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고,R6는 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,R8은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, 메톡시, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 메틸아미노를 나타내고,R2는 수소, 또는 메톡시 또는 2-메톡시에톡시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬, 사이클로헥실, 벤질, 2-옥소프로필, 펜아실, 에톡시카보닐메틸 또는 피발로일옥시메틸을 나타내며,R3는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,A는 질소, =CH-, =C(할로겐)-, =C(OCH3)- 또는 =C(CH3)-을 나타내며,B는 산소, 또는 메틸 긴.는 페닐에 의해 임의로 치환된 =NH, 또는 =CH2를 나타내고,단, 일반식(I) 또는 (II)의 N-옥사이드 화합물 중에서 하기 화합물들은 제외된다:
아미플록사신 N-옥사이드
디플록사신 N-옥사이드
플레록사신 N-옥사이드
페플록사신 N-옥사이드 - 퀴놀론- 또는 나프티리돈카복실산에 의해 치환된 일반식(I) 또는 (II)의 포화질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물, 산 부가염 및 염기와의 염을 함유하는 동물의 사료 또는 음료수를 통해 투여가능한 조성물:
상기 식에서,X는 수소, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, NH2를 나타내고,Z는 =CH- 또는 =N-을 나타내며,Y는 하기 구조의 라디칼을 나타내고,
여기에서,R4는 하이드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 사이클로프로필 또는 탄소수 1 내지 3의 아실을 나타내며,R5는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고,R6는 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,R8은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, 메톡시, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 메틸아미노를 나타내고,R2는 수소, 또는 메톡시 또는 2-메톡시에톡시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 사이클로헥실, 벤질, 2-옥소프로필, 펜아실, 에톡시카보닐메틸 또는 피발로일옥시메틸을 나타내며,R3는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,A는 질소, =CH-, =C(할로겐)-, =C(OCH3)- 또는 =C(CH3)-을 나타내며,B는 산소, 또는 메틸 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 =NH, 또는 =CH2를 나타내고,단, 일반식(I) 또는 (II)의 N-옥사이드 화합물 중에서 하기 화합물들은 제외된다:
아미플록사신 N-옥사이드
디플록사신 N-옥사이드
플레록사신 N-옥사이드
페플록사신 N-옥사이드 - 퀴놀론카복실산에 의해 치환된 하기 일반식(Ia)의 포화 질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물 또는 산부가염 또는 염기와의 염:
상기 식에서,Y는 하기 구조의 라디칼을 나타내며,
여기에서,R4는 하이드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알킬,사이클조프로필 또는 탄소수 1 내지 3의 아실을 나타내고,R5는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내며,R6는 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,R8은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,R2는 수소, 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 벤질,2-옥소프로필, 펜아실 또는 에톡시카보닐메틸을 나타내며,A는 =N-, =CH-, =C(할로겐)- 또는 =C(OCH3)-을 나타낸다. - a) 일반식(III)의 상응하는 화합물을 산소 공여제와 반응시키거나,b) 일반식(IV)의 화합물을, 필요에 따라 산 결합제의 존재하에서, 일반식(V)의 포화질소-함유 헤테로사이클의 N-옥사이드와 반응시킴을 특징으로 하여 제 3 항에 따른 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,Y'는 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
여기에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제 3 항에서 언급된 의미를 갖고,A는 제 3 항에서 언급된 의미를 가지며,R2는 제 3 항에서 언급된 의미를 갖고,X는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타내며,Y는 제 3 항에서 언급된 의미를 갖는다. - A가 =CH- 를 나타내고,R1이 사이클로프로필을 나타내며,R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,Y는 하기 구조식의 라디칼을 나타내며,
여기에서,R4는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 메틸 또는 에틸을 나타내고,R5는 수소 또는 메틸을 나타내며,R7은 수소 또는 메틸을 나타내는 제 1 항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물 및 산부가염, 및 이들의 기초가 되는 카복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디니움 염. - 활성 화합물 엔로플록사신, 마르보플록사신 또는 오플록사신의 제 1 항에 따르는 일반식(I)의 4-피페라지닐 N-옥사이드.
- 제 1 항에 따르는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 동물의 음료수 또는 사료에 혼합하는 것을 포함하는 박테리아성 질환 치료용 조성물을 제조하는 방법.
- 음료수 또는 사료를 통해 제 1 항에 따르는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 동물에 투여하여 박테리아성 질환을 갖는 인간을 제외한 동물을 치료하는 방법.
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