SK283994B6 - Antibakteriálne prostriedky obsahujúce N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov substituovaných chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, účiné látky, spôsob ich výroby a ich použitie - Google Patents

Antibakteriálne prostriedky obsahujúce N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov substituovaných chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, účiné látky, spôsob ich výroby a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283994B6
SK283994B6 SK1603-97A SK160397A SK283994B6 SK 283994 B6 SK283994 B6 SK 283994B6 SK 160397 A SK160397 A SK 160397A SK 283994 B6 SK283994 B6 SK 283994B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen atom
methyl
substituted
Prior art date
Application number
SK1603-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK160397A3 (en
Inventor
Hubert Rast
Martin Scheer
Werner Hallenbach
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK160397A3 publication Critical patent/SK160397A3/sk
Publication of SK283994B6 publication Critical patent/SK283994B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Antibakteriálne prostriedky, najmä orálne aplikovateľné prostriedky, na báze N-oxidov nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov, ktoré sú substituované chinolónkarboxylovými kyselinami alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami všeobecných vzorcov (I) a (II); N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov; spôsob ich výroby a ich použitie.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka antibakteriálnych prostriedkov, obzvlášť orálne aplikovateľných prostriedkov, na báze N-oxidov nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov, ktoré sú substituované chinolónkarboxylovými kyselinami alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, ako i nových účinných látok, spôsobu ich výroby a ich použitia.
Doterajší stav techniky
N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov, ktoré sú substituované chinolónkarboxylovými kyselinami, sú známe ako metabolity im zodpovedajúcich účinných látok. Je však tiež známe, že tieto metabolity nemajú žiaden antibakteriálny účinok (J. Guibert a kol., Pathol. Biol. 1989, 37 (5), 406 až 410; Venezia a kol., Antimicrob. Agents. Chcmot. 1989,33 (5), 762 až 766).
Ďalej je známe, že orálna aplikácia antibakteriálnych činidiel na báze chinolónkarboxylových a naftyridónkarboxylových kyselín krmivom alebo pitnou vodou pre zvieratá je často problematická. Často dochádza k odopieraniu pitnej vody alebo krmiva, a tým k nedostatočnému dávkovaniu lieku. Vzhľadom na to, že medikácia cez krmivo alebo pitnú vodu je veľmi jednoduchá a pre veterinárov, chovateľov zvierat a pre ošetrované zvieratá bezstresový typ podávania, existuje vysoká potreba orálne aplikovateľných prostriedkov. Želaním je, aby bolo možné aplikovať priamo vysoko účinné antibakteriálne prostriedky z radu kyseliny chinolónkarboxylovej, ako je napríklad enrofloxacin, prijateľne ccz krmivo.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú antibakteriálne prostriedky, ktoré obsahujú N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov, ktoré sú substituované chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, všeobecného vzorca (I) alebo (II)
ffi.
(II) v ktorých:
X znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu NH2,
Z znamená skupinu =CH- alebo =N-,
Y znamená zvyšky so štruktúrou
pričom
R4 znamená pripadne hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R5 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R8 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, 2-fluóretylovú skupinu, metoxyskupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu alebo metylaminoskupinu,
R* znamená vodíkový atóm alebo prípadne metoxyskupinou alebo 2-metoxyetoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ako i cyklohexylovú skupinu, benzylovú skupinu, 2-oxopropylovú skupinu, fenacylovú skupinu, etoxykarbonylmetylovú skupinu alebo pivaloyloxymetylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
A znamená dusíkový atóm alebo skupiny =CH-, =C(halogén), =C(OCH3)- alebo =C(CH3), a
B znamená kyslíkový atóm, prípadne metylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú skupinu =NH- alebo skupinu =CH: s výnimkou nasledujúcich zlúčenín
amifloxacín-N-oxid o
F difloxacín-N-oxid
fleroxacín-N-oxid a
perfloxacín-N-oxid a ich farmaceutický použiteľné hydráty, adičné soli s kyselinami a soli s bázami. Zlúčeniny vzorcov (I) a (II) sa môžu vyskytovať vo forme svojich racemátov alebo v enantiomémych formách.
Ďalej sú predmetom predloženého vynálezu cez krmivo alebo pitnú vodu zvieratám aplikovateľné prostriedky obsahujúce N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov, ktoré sú substituované chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, všeobecného vzorca (I) alebo (II)
v ktorých majú Z a X uvedený význam, Y znamená štruktúry
pričom
R4 znamená prípadne hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R5 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylová skupinu,
R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R8 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, 2-fluóretylovú skupinu, metoxyskupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu alebo metylaminoskupinu,
R2 znamená vodíkový atóm alebo prípadne metoxyskupinou alebo 2-metoxyetoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ako i cyklohexylovú skupinu, benzylovú skupinu, 2-oxopropylovú skupinu, fenacylovú skupinu, etoxykarbonylmetylovú skupinu alebo pivaloyloxymetylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
A znamená dusíkový atóm alebo skupiny =CH-, =C(halogcn), =C(OCH3)- alebo =C(CH3)-, a
B znamená kyslíkový atóm, prípadne metylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú skupinu =N- alebo =CH2 a ich farmaceutický použiteľné hydráty, adičné soli s kyselinami a soli s bázami.
Predmetom vynálezu sú tiež N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov, ktoré sú substituované chinolónkarboxylovými kyselinami, vzorca (la)
COOR2 (la) v ktorom
Y znamená zvyšky so štruktúrou
pričom
R4 znamená pripadne hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R5 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R8 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm alebo prípadne metoxyskupinou alebo 2-metoxyetoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako i benzylovú skupinu, 2-oxopropylovú skupinu, fenacylovú skupinu alebo etoxykarbonylmetylovú skupinu, a
A znamená skupiny =N-, =CH-, =C(halogén) alebo =C(OCH3)-, a ich farmaceutický použiteľné hydráty, adičné soli s kyselinami a soli s bázami.
Ďalej bolo zistené, že sa zlúčeniny vzorca (la) získajú tak, žc sa
a) v prípade, že R2 znamená vodíkový atóm, nechajú reagovať zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (III) o
n v ktorom
Y' znamená zvyšky
v ktorých majú R4, R6, R7 a R8 význam uvedený skôr a A a R5 majú význam uvedený skôr, s kyslík poskytujúcimi činidlami, alebo sa
b) nechajú reagovať zlúčeniny vzorca (IV)
O
v ktorom majú A a R2 význam uvedený skôr a
X znamená atóm halogénu, výhodne fluóru alebo chlóru,
S N-oxidmi nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov vzorca (V)
Y-H (V), v ktorom má Y uvedený význam, prípadne za prítomnosti činidiel viažucich kyseliny.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená skupinu =CH-,
R1 znamená prípadne halogénom substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
Y znamená zvyšky štruktúry
pričom
R4 znamená prípadne hydroxyskupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo oxalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R5 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a
R7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i ich soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidinom.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená skupinu =CH-,
R1 znamená cyklopropylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a
Y znamená zvyšky štruktúry r’
O R'
pričom
R4 znamená metylovú skupinu alebo prípadne hydroxyskupinou substituovanú etylovú skupinu,
R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidinom.
Ako celkom obzvlášť výhodné je možné uviesť N-oxidy účinných látok s triviálnymi názvami enrofloxacín, danofloxacín, ofloxacin, norfloxacin, benofloxacín, sarafloxacín, difloxacín, orbifloxacín a marbofloxacín.
Obzvlášť je možné uviesť N-oxidy účinných látok enrofloxacinu, marbofloxacínu a ofloxacínu.
Keď sa podľa metódy a) použijú na výrobu nových N-oxidov ako východiskové látky kyselina l-cyklopropyi-7-(4-etyl-l -piperazinyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-chinolín -3-karboxylová a peroxid vodíka, potom je možné priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Keď sa napríklad pri reakcii podľa metódy b) použijú ako východiskové látky etylester kyseliny 7-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej a 1-etylpiperazín-N-oxid, potom je možné priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Chinolónkarboxylové kyseliny, pripadne estery vzorcov (III) a (IV), používané ako východiskové látky podľa metód a) a b) sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Ako príklady je možné uviesť: kyselinu l-etyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-etyl-l -piperazinyl)-chinolín-3-karboxylovú, kyselinul -etyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-chinolín-3-karboxylovú, kyselinul-etyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-etyl-l-piperazinyl)-l,8-naftyridín-3-karboxylovú, kyselinu 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7,4-pyrido[l ,2,3-di]-l,4-benzoxazín-6-karboxylovú, kyselinu 9-fluór-5-metyl-8-(4-metyl-l -piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo [i, j]chinolicín-2- karboxylovú, kyselinu 6-fluór-l-(4-fluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-chinolín-3-karboxylovú, kyselinu 6-fluór-1 -(2-fl uórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-chinolín-3-karboxylovú, kyselinu 1 -ety 1-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-chinolín-3-karboxylovú, kyselinu I -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-etyl-l-piperazinyi)-chinolín-3-karboxylovú, etylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-7-(4-etyl-1 -piperazinyl)-chinolín-3-karboxylovcj, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-chinolín-3-karboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-8-chlór-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-chinolín-3-karboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-8-chlór-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-chinolín-3-karboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-l-etyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej, etylester kyseliny l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej, etylester kyseliny 7-chlór-l-etyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej, etylester kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7,4-pyrido[l,2,3-de]l,4-benzoxacín-6-karboxylovej, etylester kyseliny 8,9-difluór-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-1 H,5H-benzo[i, j] -chinolicín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 7-chlór-6-fluór-l-(4-fluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej, etylester kyseliny 6,7,8-trifluór-l-(4-fluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej, etylester kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3 -karboxylovej, metylester kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej, n-butylester kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej, etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-diŕluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3 -karboxylovej, etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3 -karboxylovej, etylester kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej, etylester kyseliny l-cyklopropyl-7-chlór-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-l,8-naftyridín-3-karboxylovej.
Ako východiskové zlúčeniny používané amíny vzorca (III) sú známe. Chirálne amíny sa môžu použiť ako racemáty, taktiež ako enantiomérne alebo diastereoméme čisté zlúčeniny.
Ako ďalšie príklady je možné uviesť:
-metylpiperazín,
1-etylpiperazín,
N-(2-hydroxyetyl)-piperazín,
N -(2-metoxyetyl)-piperazín,
-cyklopropylpiperazín,
1- fenylpiperazín,
1,2-dimetylpiperazín,
2.5- diazabicyklo[2.2. ljheptán,
2- metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 jheptán,
2.5- diazabicyklo[2.2.2]oktán, 2-mctyl-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktán,
1,4-diazabicyklo[3.2.1 Joktán.
Pri reakcii zlúčenín vzorca (III) s kyslík poskytujúcimi činidlami sa zlúčeniny vzorca (III) používajú samy osebe alebo vo forme svojich solí, ako sú napríklad mezyláty.
Jednotlivo je možné menovať nasledujúce kyslík poskytujúce činidlá:
Peroxid vodíka, kyslík, organo-hydroperoxidy, ako je napríklad butylhydroperoxid a kumolhydroperoxid. Pritom môže byť vhodný prípravok kovového katalyzátora (Mo, V, Ti). Ďalej sú to perkyseliny, ako je kyselina permravčia, kyselina peroctová, kyselina perbenzoová, kyselina monoperftalová a sulfomonoperkyselina, peroxidy, ako je napríklad benzoylperoxid, perborát, peruhličitan a tiež ozón.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí, všeobecne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne 20 °C až 150 °C.
Reakcie sa môžu vykonávať za normálneho tlaku, je však ale možné pracovať tiež za tlaku zvýšeného. Všeobecne sa pracuje za tlaku v rozmedzí 0,1 až 10 MPa, výhodne 0,1 až 1,0 MPa.
Reakcie sa výhodne vykonávajú v zrieďovacom činidle.
Ako zrieďovacie činidlá slúžia všetky inertné organické rozpúšťadlá, ku ktorým patria najmä alifatické a aromatické, prípadne halogénované uhľovodíky, ako je napríklad pentán, hexán, heptán, cyklohexán, petroléter, benzín, ligroín, benzén, toluén, metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, chlórbenzén a o-dichlórbenzén, étery, ako je napríklad dietyléter, dibutyléter, glykoldimetyléter, diglykoldimetyléter, tetrahydrofurán a dioxan, nitrily, ako je napríklad acetonitril, propionitril, benzonitril a dinitril kyseliny glutarovej a okrem toho amidy, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, tetrametylsulfón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, i-propylalkohol, glykolmonometyléter a voda. Rovnako je možné tiež použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Reakcie sa môžu vykonávať za prítomnosti pomocných báz, ako sú napríklad hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín (Li, Na, K, Mg, Ca), uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín (Li, Na, K), fosfátov a solí organických kyselín, ako je napríklad octan sodný.
Pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa používa na jeden mól zlúčeniny vzorca (III) 1 až 15 mól, výhodne 1 až 6 mól kyslík poskytujúceho činidla.
Spracovanie reakčnej zmesi sa vykonáva známym spôsobom. Keď sa ako oxidačné činidlo použijú perkyseliny, tak sa dajú priamo získať zodpovedajúcou adičnou soľou s kyselinami zlúčeniny vzorca (I) a (II):
napríklad enrofloxacin + kyselina peroctová—> enrofloxacín-N-oxid-acetát.
Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa vykonáva bežnými spôsobmi, napríklad rozpúšťaním betaínu v dostatočnom množstve vodnej kyseliny a vyzrážaním soli organickým rozpúšťadlom, miešateľným s vodou, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, acetón alebo acetonitril. Môže sa tiež ekvivalentné množstvo betaínu a kyseliny zahrievať vo vode alebo alkohole, ako je napríklad glykolmonoetyléter a potom odpariť do sucha alebo odsať vyzrážanú soľ. Ako farmaceutický použiteľné soli sa chápu napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukónovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou alebo kyselinou asparágovou. Ďalej sa dajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu viazať na kyslé alebo bázické vymieňače iónov.
Soli karboxylových kyselín podľa predloženého vynálezu s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín sa získajú napríklad rozpustením betaínu v nedostatočnom množstve hydroxidov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, filtráciou nerozpusteného betaínu a odparením filtrátu do sucha. Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné alebo vápenaté. Reakciou solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy so soľou striebornou, ako je napríklad dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.
Prostriedok podľa predloženého vynálezu, prípadne jemu zodpovedajúce zlúčeniny pôsobia silne antibiotický a majú pri nepatrnej toxicite široké spektrum účinku proti grampozitívnym a gramnegativnym zárodkom, najmä tiež proti takým, ktoré sú rezistentné proti rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilín, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfónamidy a tetracyklíny.
Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutickej účinnej látky v humánnej a veterinárnej medicíne, ako i látky na konzerváciu anorganických a organických materiálov, obzvlášť organických materiálov všetkého druhu, napríklad polymérov, mazadiel, farieb, vláken, kože, papiera, dreva, ako i potravín a vody.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti veľmi širokému spektru mikroorganizmov. Ich pomocou je možné hubiť gramnegatívne a grampozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako i potláčať, zlepšovať a/alebo liečiť týmito pôvodcami vyvolané ochorenia.
Účinné látky podľa predloženého vynálezu sú vhodné pri dobrej toxicite pre teplokrvných na potláčanie bakteriálnych ochorení, ktoré sa vyskytujú pri chove a pestovaní zvierat, ako sú chovné zvieratá, úžitkové zvieratá, zvieratá v zoologických záhradách, laboratórne a pokusné zvieratá a zvieratá chované pre potechu. Sú pritom účinné proti všetkým alebo jednotlivým vývojovým štádiám, ako i proti rezistentným a normálne citlivým druhom. Potláčaním bakteriálnych ochorení sa majú potlačiť ochorenia, prípady úmrtia a zníženie výkonu (napríklad pri produkcii mäsa, mlieka, vlny, kože, vajec, medu a podobne), takže použitím účinných látok sa umožní hospodárnejšie a jednoduchšie využitie daných zvierat.
K chovným a úžitkovým zvieratám patria cicavce, ako sú napríklad kravy, kone, ovce, prasce, kozy, ťavy, vodné byvoly, osly, králiky, daniely, soby a kožušinové zvieratá, ako sú norky, činčily a mývaly, ďalej vtáky, ako sú napríklad kurence, husi, morky, kačice, holuby a druhy vtákov chovaných doma a v zoologických záhradách. Ďalej k nim patria úžitkové a ozdobné ryby.
K laboratórnym a pokusným zvieratám patria myši, krysy, morčatá, škrečky, psy a mačky.
K zvieratám, chovaným pre potechu, patria psy a mačky.
K rybám patria chovné, úžitkové, akvarijné a ozdobné ryby každého veku, ktoré žijú v sladkej alebo slanej vode. K chovným a úžitkovým rybám patria napríklad kapry, úhory, pstruhy, belice, lososy, pleskáče, červenice, červenoperice, tolstolobiky, soley, tľapky, kambaly, Seriola quinqueradiata, Anguilla japonica, Pagurus major, Dicentrarchus labrax, Mugilus cephalus, Sparus auratus, Tilapia spp., druhy Chichliden, ako i napríklad Plagioscion, Channel catfish. Obzvlášť vhodné sú prostriedky podľa predloženého vynálezu na ošetrenie rybej násady, napríklad kaprov s dĺžkou 2 až 4 cm. Veľmi dobre sú vhodné tieto prostriedky tiež pre úhorie maté.
Aplikácia účinných látok sa môže vykonávať tak profylaktický, ako tiež terapeuticky.
Aplikácia účinných látok sa vykonáva priamo alebo vo forme vhodných prípravkov.
Enterálna aplikácia účinnej látky sa vykonáva vo forme čapíkov alebo orálne napríklad vo forme práškov, tabletiek, kapsúl, pást, nápojov, granulátov, orálne aplikovateľných roztokov, suspenzii alebo emulzií, bolusov, medikovaného krmiva alebo pitnej vody.
Ako vhodné prípravky je možné uviesť:
Roztoky, ako sú orálne roztoky a koncentráty na orálnu aplikáciu po zriedení.
Emulzie a suspenzie na orálne a polopevné prípravky.
Pevné prípravky, ako sú prášky, premixy alebo koncentráty, granuláty, pelety, tabletky, bolusy, kapsuly.
Roztoky sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a pridajú sa eventuálne prísady, ako sú solubilizátory, kyseliny, bázy, pufrovacie soli, antioxidanty a konzervačné prostriedky. Získané roztoky sa potom sterilné filtrujú a plnia.
Ako rozpúšťadlá je možné uviesť fyziologicky prijateľné rozpúšťadlá, ako je napríklad voda, alkoholy, ako je etylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, uhľovodíky, propyléngíykol a ďalej polyetylénglykoly, N-metyl-pyrolidón a ich zmesi.
Účinné látky sa môžu prípadne tiež rozpustiť vo fyziologicky prijateľných rastlinných alebo syntetických olejoch.
Ako prostriedky uľahčujúce rozpúšťanie je možné uviesť rozpúšťadlá, ktoré podporujú rozpúšťanie účinnej látky v hlavnom rozpúšťadle alebo bránia jej vyzrážaniu. Ako príklady je možné uviesť polyvinylpyrolidón, polyoxyetylovaný ricínový olej a polyoxyetylovaný sorbitanester.
Konzervačné činidlá sú napríklad benzylalkohol, trichlórbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoovej a n-butylalkohol.
Orálne roztoky sa používajú priamo. Koncentráty sa orálne aplikujú po predchádzajúcom nariedení na požadovanú koncentráciu.
Farbivá sú všetky farbivá, prípustné na použitie na zvieratách, ktoré sa dajú rozpustiť alebo suspendovať.
Ako resorpciu podporujúce látky je možné uviesť napríklad dimetylsulfoxid, oleje, ako je izopropylmyristát a dipropylénglykolpelargonát, silikónové oleje, estery mastných kyselín, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty sú siričitany alebo meta-hydrogensiričitany, ako je metahydrogensiričitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol alebo tokofcrol.
Ako látku chrániacu proti svetlu je možné uviesť napríklad látky zo skupiny benzofenónov alebo kyselinu novantisolovú.
Orálne aplikovateľné emulzie sú buď typu voda v oleji, alebo typu olej vo vode.
Uvedené emulzie sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí buď v hydrofóbnej, alebo v hydrofilnej fáze a táto sa homogenizuje pomocou vhodných emulgátorov a pripadne ďalších pomocných látok, ako sú farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné látky proti svetlu a viskozitu zvyšujúce látky, s rozpúšťadlom druhej fázy a homogenizuje sa s rozpúšťadlom druhej fázy.
Ako hydrofóbne fázy (oleje) je možné menovať parafínové oleje, silikónové oleje, prírodné rastlinné oleje, ako je napríklad sezamový olej, mandľový olej a ricínový olej, syntetické triglyceridy, ako je kapryl/kaprinová kyselina - biglycerid, zmesi triglyceridov s rastlinnými mastnými kyselinami s dĺžkou reťazca s 8 až 12 uhlíkovými atómami alebo inými špeciálne zvolenými prírodnými mastnými kyselinami, zmesi parciálnych glyceridov nasýtených alebo nenasýtených, eventuálne tiež hydroxylové skupiny obsahujúcich mastných kyselín alebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín s 8 až 10 uhlíkovými atómami.
Ďalej je možné menovať estery mastných kyselín, ako je napríklad etylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurínovej, dipropylénglykolpelargonát, estery rozvetvených mastných kyselín so strednou dĺžkou reťazca s nasýtenými mastnými alkoholmi so 16 až 18 uhlíkovými atómami, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinovej s nasýtenými mastnými alkoholmi s dĺžkou reťazca s 12 až 18 uhlíkovými atómami, oleylester kyseliny olejovej, decylester kyseliny olejovej, etyloleát, etylester kyseliny mliečnej, voskovité estery mastných kyselín, ako je dibutylftalát, diizopropylester kyseliny adipovej, zmesi príbuzných uvedených esterov, okrem iného mastných alkoholov, ako je izotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylslearylalkohol, oleylalkohol a podobne.
Tiež je možné uviesť mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová alebo jej zmesi.
Ako hydrofílnú fázu je možné uviesť: vodu a alkoholy, ako je napríklad propylénglykol, glycerol, sorbitol a ich zmesi.
Ako emulgátory sa používajú: neiónogénne tenzidy, napríklad polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxyetylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostcarát, glycerolmonostearát, polyoxyetylstearát alebo alkylfenolpolyglykoléter, amfolytické tenzidy, ako je napríklad di-Na-N-lauryl-B-iminodipropionát alebo lecitín, aniónaktívne tenzidy, ako je napríklad N-laurylsulfát, étersulfáty mastných alkoholov alebo monoetanolamínová soľ esterov kyseliny mono/dialkylpolyglykol-éterortofosforečnej, katiónaktívne tenzidy, ako je cetyltrimetylamóniumchlorid.
Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť viskozitu zvyšujúce a emulziu stabilizujúce látky, ako jej napríklad karboxymetylcelulóza, metylcelulóza a iné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatína, arabská guma, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kopolyméry z metylvinyléteru a anhydridu kyseliny maleínovej, polyetylénglykoly, vosky, koloidná kyselina kremičitá alebo zmesi uvedených látok.
Suspenzie sa môžu vyrobiť tak, že sa účinná látka suspenduje v nosnej kvapaline, prípadne za prídavku ďalších pomocných látok, ako sú zmáčadla, farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné činidlá proti pôsobeniu svetla a podobne.
Ako nosné kvapaliny je možné použiť všetky homogénne rozpúšťadlá a zmesi rozpúšťadiel.
Ako zmáčadla (dispergačné činidlá) je možné menovať už uvedené tenzidy.
Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť látky už uvedené.
Polopevné prípravky sa odlišujú od opísaných suspenzií a emulzií iba svojou vyššou viskozitou.
Na výrobu pevných prípravkov sa účinná látka zmieša s vhodným nosičom, prípadne za prídavku pomocných látok a prevedie sa na požadovanú formu.
Ako nosiče jc možne uviesť všetky fyziologicky prijateľné pevné inertné látky. Ako také slúžia anorganické a organické látky. Anorganické látky sú napríklad chlorid sodný, uhličitany, ako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina kremičitá, ílové zeminy, zrážaný alebo koloidný oxid kremičitý alebo fosforečnany.
Organické látky sú napríklad cukor, celulóza, živiny a krmivá, ako je sušené mlieko, živočíšna múčka a obilná múka alebo šrot, alebo škrob.
Pomocné látky sú konzervačné činidlá, antioxidanty, farbivá a podobne, ktoré už boli menované.
Ďalšie pomocné látky sú mazivá a klzné prostriedky, ako je napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová, mastenec a bentonit, rozpadanie podporujúce látky, ako sú škroby alebo priečne zosieťovaný polyvinylpyrolidón, spojivá, ako je napríklad škrob, želatína alebo lineárny polyvinylpyrolidón, ako i suché spojivá ako je mikrokryštalická celulóza.
Účinné látky sa môžu v prípravkoch vyskytovať tiež v zmesi so synergicky pôsobiacimi látkami alebo s inými účinnými látkami.
Prípravky vhodné na aplikáciu obsahujú účinnú látku v koncentráciách 10 ppm až 20 % hmotnostných, výhodne 0,1 až 10 % hmotnostných.
Prípravky, ktoré sa pred použitím riedia, obsahujú účinnú látku v koncentrácii 0,5 až 90 % hmotnostných, výhodne 1 až 50 % hmotnostných.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné na dosiahnutie účinných výsledkov používať asi 0,5 až asi 50 mg účinnej látky na jeden kilogram telesnej hmotnosti za deň, výhodne 1 až 20 mg účinnej látky.
Účinné látky sa môžu aplikovať zvieratám tiež spoločne s krmivom alebo pitnou vodou.
Krmivá a požívatiny obsahujú 0,01 až 100 ppm, výhodne 0,5 až 50 ppm účinnej látky v kombinácii s vhodným požívateľným materiálom.
Takéto krmivá a požívatiny sa môžu použiť tak na liečebné účely, ako tiež na profylaktické účely.
Výroba takýchto krmív alebo požívatín sa vykonáva zmiešaním koncentrátu alebo predzmesi, ktoré obsahujú 0,5 až 30 % hmotnostných, výhodne 1 až 20 % hmotnostných účinnej látky v zmesi s požívateľným organickým alebo anorganickým nosičom, s bežným krmivom. Požívateľné nosiče sú napríklad kukuričná múka alebo kukuričná a sójová múka, alebo minerálne soli, ktoré výhodne obsahujú nepatrné množstvo jedlého zhutňovacieho oleja, napríklad kukuričného oleja alebo sójového oleja. Pritom získaná predzmes sa môže potom pridávať k úplnému krmivu pred jeho podávaním zvieratám.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, prípadne z nich vyrobené orálne aplikovateľné prostriedky sú v bežných in vitro testovacích systémoch na stanovenie minimálnej inhibičnej koncentrácie (MHK) antibakteriálnych zlúčenín prakticky neúčinné. Sú však plne účinné, keď sa aplikujú orálne in vivo.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba enrofloxacín-N-oxidu g enrofloxacínu sa suspenduje v 200 ml demineralizovanej vody, pridá sa 25 ml peroxidu vodíka (30 %) a táto suspenzia sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po 3 až 4 hodinách vznikne žltý roztok, z ktorého vypadnú pri ochladení kryštály. Odparením kryštálovej kaše sa získa biela kryštalická látka.
Výťažok: 23,6 g surového enrofloxacín-N-oxidu; tento obsahuje < 1 % hmotnostné enrofloxacínu alebo iných vedľajších produktov (HPLC).
Príklad 2 g (55,7 mmól) enrofloxacínu sa suspenduje v 180 ml destilovanej vody a pridá sa 15 ml (0,147 mól) 30 % peroxidu vodíka. Potom sa zmes pomaly zahrieva k varu pod spätným chladičom, po 4 hodinách sa ochladí na teplotu miestnosti, odsaje sa a zvyšok sa usuší v exikátore nad kyselinou sírovou.
Výťažok: 19,37 g (92,7 %) enrofloxacín-N-oxidu obsah: 99,7 % hmotnostných obsah enrofloxacínu < 0,1 % hmotnostných
Príklad 3 g (5,6 mmól) enrofloxacínu sa rozpustí v 20 ml chloroformu, potom sa pridá 1,2 g (5,6 mmól) 80 % kyseliny 3-chlórperbenzoovej a reakčná zmes sa mieša až do úplného prebehnutia reakcie. Vytvorená zrazenina sa odsaje a usuší. Výťažok: 2,88 g (97 %) enrofloxacín-3-chlórbenzoátu.
Príklad 4 g (5,6 mmól) enrofloxacínu sa suspenduje v 20 ml acetonitrilu a potom sa pridá 0,7 ml (6,85 mmól) 30 % peroxidu vodka. Zmes sa potom zahrieva k varu pod spätným chladičom a po 6 hodinách sa ochladí a vytvorená zrazenina sa odsaje.
Príklad 5 g (5,6 mmól) enrofloxacínu sa suspenduje v 18 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a k tejto suspenzii sa pridá 1,5 ml (14,7 mmól) 30 % peroxidu vodíka. Potom sa zmes zahreje na teplotu 50 °C a po 90 minútach sa ochladí a hodnota pH sa upraví pomocou kyseliny chlorovodíkovej na 6. Vytvorená zrazenina sa mieša ešte počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odsaje a usuší.
Danofloxacín-N-oxid g (0,028 mól) danoíloxacinu sa suspenduje v 90 ml vody, pridá sa 7,5 ml (0,073 mól) 30 % peroxidu vodíka a reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá ďalších 7,5 ml 30 % peroxidu vodíka a zahrieva sa ďalších 6 hodín k varu pod spätným chladičom, načo sa ochladí, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa v exikátore nad kyselinou sírovou.
Výťažok: 0,71 g (79,3 % teórie)
Čistota: 95,1 % (HPLC-plocha).
Kvôli čisteniu sa produkt suspenduje za horúca v 150 mi vody, suspenzia sa nechá ochladiť a odsaje sa. Výťažok: 7,7 g (73 % teórie) Čistota: 99,5 % (HPLC - plocha)
Obsah danoíloxacinu: <0,1%
T. t.: 256 °C (rozklad)
Marbofloxacín-N-oxid
12,5 g (0,035 mól) marbofloxacínu sa suspenduje v 125 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pridá sa 9 ml (0,088 mól) 30 % peroxidu vodíka a reakčná zmes sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 50 °C. Načervenalý roztok sa nechá ccz noc stáť pri teplote miestnosti a hodnota pH sa potom upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 6,5. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa v exikátore nad kyselinou sírovou.
Výťažok: 11,71 g (88 % teórie) Čistota: 98,5 % (HPLC-plocha).
Obsah marbofloxacínu: <0,1% T. t.: 235 °C (rozklad).
Ofloxacín-N-oxid g (0,022 mól) ofloxacínu sa suspenduje v 80 ml vody, pridá sa 5,9 ml (0,058 mól) 30 % peroxidu vodíka a reakčná zmes sa zahrieva jednu hodinu k varu pod spätným chladičom. Potom sa nechá stáť cez noc, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a usuší sa v exikátore nad kyselinou sírovou. Výťažok: 8,30 g (kvantitatívny) Čistota: 99 % (HPLC-plocha).
Obsah ofloxacínu: <0,1%
T. t.: 239 °C (rozklad).
Príklad A
Teľatá s hmotnosťou asi 146 kg sa ošetria nasledujúcim spôsobom:
a) Štyrom zvieratám je jednorazovo aplikované vždy 5 mg/kg 10 % vodného injekčného roztoku draselnej soli enrofloxacínu intramuskuláme. Po 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodinách p. i. sa zvieratám odoberie krv a stanoví sa hladina účinnej látky v sére. Od 0,5 do 24 hodín p. i. sa dá dokázať úplná účinná dávka enrofloxacínu v sére.
b) Štyrom zvieratám je jednorazovo aplikované vždy 5 mg/kg 10 % vodného injekčného roztoku draselnej soli enrofloxacin-N-oxidu intramuskuláme. Po 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodinách p. i. sa zvieratám odoberie krv a stanoví sa hladina účinnej látky v sére. Od 0,5 do 24 hodín p. i. sa ne dá dokázať žiaden enrofloxacín v sére (dolná hranica dôkazu 0,01 pg/ml).
Príklad B
Broilery s hmotnosťou asi 350 g sa ošetria nasledujúcim spôsobom:
a) 24 zvieratám je jednorazovo aplikované vždy 10 mg/kg 10 % vodného roztoku draselnej soli enrofloxacínu orálne. Po 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodinách sa zvieratám odoberie krv a stanoví sa hladina účinnej látky v sére. Od 1 do 24 hodín p. a. sa dá dokázať úplná účinná dávka enrofloxacínu v sére.
b) 18 zvieratám je jednorazovo aplikované vždy 10 mg/kg 10 % vodného roztoku enrofloxacin-N-oxidu orálne. Po 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodinách sa zvieratám odoberie krv a stanoví sa hladina účinnej látky v sére. Od 1 do 24 hodín p. a. sa dá dokázať úplná účinná dávka enrofloxacínu v sére.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Antibakteriálne prostriedky, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich hctcrocyklov, ktoré sú substituované chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, všeobecného vzorca (I) alebo (II) x o o
    JÍ^cooŕ
    M (II)
    Z-P?
    v ktorých:
    X znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu NH2,
    Z znamená skupinu =CH- alebo =N-,
    Y znamená zvyšky so štruktúrou pričom
    R4 znamená pripadne hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s I až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
    R5 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
    R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R7 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R8 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, 2-fluóretylovú skupinu, (II).
    metoxyskupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu alebo metylaminoskupinu,
    R2 znamená vodíkový atóm alebo prípadne metoxyskupinou alebo 2-metoxyetoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ako i cyklohexylovú skupinu, benzylovú skupinu, 2-oxopropylovú skupinu, fenacylovú skupinu, etoxykarbonylmetylovú skupinu alebo pivaloyloxymetylovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    A znamená dusíkový atóm alebo skupiny =CH-, =C(halogén), =C(OCH3)- alebo =C(CH3), a
    B znamená kyslíkový atóm, pripadne metylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú skupinu =NH- alebo skupinu =CH2 s výnimkou nasledujúcich zlúčenín: amifloxacín-N-oxid difloxacín-N-oxid fleroxacín-N-oxtd a o
    o perfloxacín-N-oxid a ich farmaceutický použiteľné hydráty, adičné soli s kyselinami a soli s bázami.
  2. 2. Cez krmivo alebo pitnú vodu zvieratám aplikovateľné prostriedky, vyznačujúce sa tým. že obsahujú N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov, ktoré sú substituované chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, všeobecného vzorca (I) alebo (II)
    X znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu NH2,
    Z znamená skupinu =CH- alebo =N-,
    Y znamená štruktúry pričom
    R4 znamená prípadne hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
    R5 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
    R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R7 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R8 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, 2-fluóretylovú skupinu, metoxyskupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu alebo metylaminoskupinu,
    R2 znamená vodíkový atóm alebo prípadne metoxyskupinou alebo 2-metoxyetoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ako i cyklohexylovú skupinu, benzylovú skupinu, 2-oxopropylovú skupinu, fenacylovú skupinu, etoxykarbonylmetylovú skupinu alebo pivaloyloxymetylovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    A znamená dusíkový atóm alebo skupiny =CH-, =C(halogén), =C(OCH3)- alebo =C(CH,)-, a
    B znamená kyslíkový atóm, prípadne metylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú skupinu =N- alebo =CH2 s výnimkou nasledujúcich zlúčenín amifloxacín-N-oxid
    A znamená skupiny =N-, =CH-, =C(halogén) alebo =C(OCHj)-, a ich farmaceutický použiteľné hydráty, adičné soli s kyselinami a soli s bázami.
    4. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (la) podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m, že sa a) v prípade, že R2 znamená vodíkový atóm, nechajú reagovať zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (III) difloxacín-N-oxid
    O fleroxacín-N-oxid a v ktorom
    Y' znamená zvyšky p?
    R’ perfloxacín-N-oxid a ich farmaceutický použiteľné hydráty, adičné soli s kyselinami a soli s bázami.
  3. 3. N-Oxidy nasýtených dusík obsahujúcich hetcrocyklov substituovaných chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (la) (la) v ktorom
    Y znamená zvyšky so štruktúrou pričom
    R4 znamená prípadne hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až
  4. 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
    R5 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
    R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R7 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R8 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená vodíkový atóm alebo prípadne metoxyskupinou alebo 2-metoxyetoxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako i benzylovú skupinu, 2-oxopropylovú skupinu, fcnacylovú skupinu alebo etoxykarbonylmetylovú skupinu, a v ktorých majú R4, R6, R7 a Rs význam uvedený v nároku 3 a A a R5 má význam uvedený v nároku 3, s kyslík poskytujúcimi činidlami, alebo sa
    b) nechajú reagovať zlúčeniny vzorca (IV) o
    v ktorom majú A a R“ význam uvedený v nároku 3 a
    X znamená atóm halogénu, výhodne fluóru alebo chlóru, s N-oxidmi nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov vzorca (V)
    Y - H (V), v ktorom má Y uvedený význam, prípadne za prítomnosti činidiel viažucich kyseliny.
  5. 5. N-Oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov substituovaných chinolónkarboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (I), v ktorom
    A znamená skupinu =CH-,
    R1 znamená cyklopropylovú skupinu,
    R2 znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu a
    X znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, alkylovú skupinu s I až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu NH,,
    Y znamená zvyšky štruktúry pričom
    SK 283994 Β6
    R4 znamená metylovú skupinu alebo prípadne hydroxyskupinou substituovanú etylovú skupinu,
    R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
    R7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemí, striebrom a guanidinom.
  6. 6. 4-Pipcrazinyl-N-oxidy všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1,vybrané zo skupiny zahrňujúcej účinné látky enrofloxacín (kyselina l-cyklopropyl-7-(4-etyl-l-piperazinyl)-6-fluór-1,4-dibydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová), ofloxacín (kyselina (±)-9-fluór-2,3-dihydro-3-metyl-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido-[l ,2,3-de]-1,4-benzoxazín-6-karboxylová) alebo marbofloxacín (kyselina 9-fluór-2,3-dihydro-3-mety1-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido-[3,2,1 -ij ] [4,1,2]benzodiazín-6-karboxylová).
  7. 7. Použitie N-oxidov nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov substituovaných chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (I) alebo (II), podľa nároku 1, na výrobu orálne cez pitnú vodu alebo krmivo zvieratám aplikovateľných prostriedkov na liečenie bakteriálnych ochorení.
  8. 8. Použitie N-oxidov nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov substituovaných chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (I) alebo (II), podľa nároku 1, na výrobu orálne cez krmivo zvieratám aplikovateľných prostriedkov na liečenie bakteriálnych ochorení.
SK1603-97A 1995-05-31 1996-05-20 Antibakteriálne prostriedky obsahujúce N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov substituovaných chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, účiné látky, spôsob ich výroby a ich použitie SK283994B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19519822A DE19519822A1 (de) 1995-05-31 1995-05-31 Neue antibakterielle Mittel
PCT/EP1996/002171 WO1996038417A1 (de) 1995-05-31 1996-05-20 N-oxide als antibakterielle mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK160397A3 SK160397A3 (en) 1998-05-06
SK283994B6 true SK283994B6 (sk) 2004-07-07

Family

ID=7763230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1603-97A SK283994B6 (sk) 1995-05-31 1996-05-20 Antibakteriálne prostriedky obsahujúce N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov substituovaných chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, účiné látky, spôsob ich výroby a ich použitie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6114351A (sk)
EP (1) EP0828715B1 (sk)
JP (1) JP3868492B2 (sk)
KR (1) KR100682746B1 (sk)
CN (1) CN1214009C (sk)
AR (2) AR003420A1 (sk)
AT (1) ATE204256T1 (sk)
AU (1) AU707628B2 (sk)
BR (1) BR9608593A (sk)
CA (1) CA2222552C (sk)
CZ (1) CZ290675B6 (sk)
DE (2) DE19519822A1 (sk)
DK (1) DK0828715T3 (sk)
ES (1) ES2161361T3 (sk)
GR (1) GR3037063T3 (sk)
HU (1) HUP9802076A3 (sk)
NO (1) NO319510B1 (sk)
NZ (1) NZ309074A (sk)
PL (1) PL187322B1 (sk)
SK (1) SK283994B6 (sk)
TW (1) TW442290B (sk)
WO (1) WO1996038417A1 (sk)
ZA (1) ZA964414B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904108D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
US9625065B2 (en) 2004-09-03 2017-04-18 Loewenstein Medical Technology S.A. Plastics for medical technical devices
FR2896416B1 (fr) * 2006-01-24 2010-08-13 Vetoquinol Composition anti-infectieuse comprenant un compose de type pyrido (3,2,1-ij)-benzoxadiazine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3363711D1 (en) * 1982-03-31 1986-07-03 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
US5152984A (en) * 1990-11-20 1992-10-06 Dow Corning Corporation Hair fixatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA964414B (en) 1996-12-09
US6114351A (en) 2000-09-05
CZ374897A3 (cs) 1998-03-18
TW442290B (en) 2001-06-23
AU5900596A (en) 1996-12-18
CA2222552A1 (en) 1996-12-05
KR100682746B1 (ko) 2008-11-18
NO975464D0 (no) 1997-11-27
DE19519822A1 (de) 1996-12-05
EP0828715B1 (de) 2001-08-16
AR003420A1 (es) 1998-08-05
AR034452A2 (es) 2004-02-25
BR9608593A (pt) 1999-01-05
PL187322B1 (pl) 2004-06-30
NO975464L (no) 1997-11-27
NZ309074A (en) 1999-08-30
AU707628B2 (en) 1999-07-15
NO319510B1 (no) 2005-08-22
JPH11505855A (ja) 1999-05-25
DE59607503D1 (de) 2001-09-20
ATE204256T1 (de) 2001-09-15
DK0828715T3 (da) 2001-10-08
ES2161361T3 (es) 2001-12-01
WO1996038417A1 (de) 1996-12-05
CN1190958A (zh) 1998-08-19
PL323622A1 (en) 1998-04-14
HUP9802076A2 (hu) 1998-12-28
CA2222552C (en) 2009-08-11
CZ290675B6 (cs) 2002-09-11
KR19990022044A (ko) 1999-03-25
SK160397A3 (en) 1998-05-06
CN1214009C (zh) 2005-08-10
HUP9802076A3 (en) 1999-03-01
GR3037063T3 (en) 2002-01-31
JP3868492B2 (ja) 2007-01-17
EP0828715A1 (de) 1998-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0156238B1 (ko) 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및 -나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 중간 생성물인 치환된 모노-및 비시클릭 피롤리딘 유도체, 및 이를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제
JP3046035B2 (ja) ５―アルキルキノロンカルボン酸類
AU715341B2 (en) Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives
SK278605B6 (en) Substituted bridged diazabicycloalkylquinolone carboxylic acids, method of producing and pharmaceutical compositions containing them
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
BG64615B1 (bg) Приложение на производни на 7-(2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-хинолонкарбоксилна киселина и -нафтиридонкарбоксилна киселина при терапията на неliсовастеr-pylori- инфекции и свързаните с тях гастродуоденални заболявания
NO870126L (no) 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og naftyridon-karboksylsyre-derivater.
KR0136792B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산 유도체, 그 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 향균제
SK283994B6 (sk) Antibakteriálne prostriedky obsahujúce N-oxidy nasýtených dusík obsahujúcich heterocyklov substituovaných chinolónkarboxylovými alebo naftyridónkarboxylovými kyselinami, účiné látky, spôsob ich výroby a ich použitie
TODO et al. Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. VI. Synthesis and structure-activity relationship of 7-(alkyl, cycloalkyl, and vinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-quinolone-3-carboxylic acids
SK280877B6 (sk) Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
AU668286B2 (en) Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles
JPH0853460A (ja) ８−アミノ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体
藤堂洋三 et al. Pyridonecarboxylic Acids as Antibacterial Agents. VI. Synthesis and Structure-Activity Relationship of 7-(Alkyl, Cycloalkyl, and Vinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-quinolone-3-carboxylic Acids.
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
NZ239485A (en) Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110520