NO319510B1 - N-oksider som antibakterielle midler, fremgangsmate for fremstilling av samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament - Google Patents
N-oksider som antibakterielle midler, fremgangsmate for fremstilling av samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO319510B1 NO319510B1 NO19975464A NO975464A NO319510B1 NO 319510 B1 NO319510 B1 NO 319510B1 NO 19975464 A NO19975464 A NO 19975464A NO 975464 A NO975464 A NO 975464A NO 319510 B1 NO319510 B1 NO 319510B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stands
- hydrogen
- alkyl
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 title claims description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- -1 methoxy, 4-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 6
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 claims description 6
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol;nonanoic acid Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCC(O)=O LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHCMEUPZPAKMY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl MGHCMEUPZPAKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252087 Anguilla japonica Species 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 241000723298 Dicentrarchus labrax Species 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N difloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHYWWAJZDAYDJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1C ARHYWWAJZDAYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCN2 KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKTASLMCKRHWAK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DKTASLMCKRHWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDQHFPGJJMNFN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1-oxidopiperazin-1-ium Chemical compound CC[N+]1([O-])CCNCC1 XRDQHFPGJJMNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXWYYRMVVKDR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-(4-ethylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2CC SRVXWYYRMVVKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 11-methyldodecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCO XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXIMUJOQZCMEFY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2N(C)CC1NC2 GXIMUJOQZCMEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QKWMLWIDWFIZHY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2CCF QKWMLWIDWFIZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001519451 Abramis brama Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000030939 Bubalus bubalis Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252498 Ictalurus punctatus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000212850 Mugil cephalus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- MVLAUMUQGRQERL-UHFFFAOYSA-N Ofloxacin n-oxide Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CC[N+](C)([O-])CC1 MVLAUMUQGRQERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N Orbifloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001282110 Pagrus major Species 0.000 description 1
- 241000238127 Pagurus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000269799 Perca fluviatilis Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241001364006 Plagioscion Species 0.000 description 1
- 241000269908 Platichthys flesus Species 0.000 description 1
- 241000269980 Pleuronectidae Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 241000593989 Scardinius erythrophthalmus Species 0.000 description 1
- 241000269796 Seriola quinqueradiata Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000269809 Sparus aurata Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000276707 Tilapia Species 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000020244 animal milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001733 difloxacin Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYGNYHKBMNUIJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 QYGNYHKBMNUIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQVDYOFYAVYKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7,8-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 VZQVDYOFYAVYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRGWMZCXPPTBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 VQRGWMZCXPPTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBZZCXZVDYZQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 NGBZZCXZVDYZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDJEPINTWDIOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 JLDJEPINTWDIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZTOMUSMDRMJOTH-UHFFFAOYSA-N glutaronitrile Chemical compound N#CCCCC#N ZTOMUSMDRMJOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229960004780 orbifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229950007734 sarafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L sodium;oxido carbonate Chemical compound [Na+].[O-]OC([O-])=O MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N vebufloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCN(C)CC1 JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye antibakterielle midler, særlig oralt administrerbare midler, på basis av N-oksid mettede nitrogenholdig heterocykluser som er substituert med chinolonkarboksylsyrer eller naftyridonkarboksylsyrer såvel som nye virkestoffer og deres fremstilling, og anvendelse for fremstilling av medikament.
N-oksidmettede nitrogenholdig heterocykluser, som er substituert med chinolonkarboksylsyrer, er kjent som metabolitter for deres tilgrunnliggende virkestoff. Det er fremfor alt også kjent at disse metabolittene ikke besitter noen antibakeriell virkning (J. Guibert et. al. Pathol. Biol. 1989,37(5), 406-10, Venezia et. al. Antimicrob. Agents. Chemot. 1989,33(5), 762-6).
Videre er det kjent at oral administrering av antibakterielle midler på basis av chinolon-eller naftyridonkarboksylsyrer via foret eller drikkevannet til dyr ofte er problematisk. Det forekommer ofte drikkevann- eller forvegring og dermed uttilstrekkelig dosering av medikament. Da medikamentering via foret eller drikkevannet er meget enkelt og er en for dyrelege, dyreholdr og det behandlede dyr en stressfri måte for administrering, foreligger det et stort behov for et oralt administrerbart middel. Det er ønskelig å gjøre det høyt virksomme antibakterielle midlet fra chinolonsyrerekken som f.eks. enrofloxacin tilgjengelig administrerbart via foret.
Oppfinnelsen angår:
1. Antibakterielt middel på basis av N-oksider av mettede nitrogeninneholdende heterocykler, som er substituert med chinolon- eller naftyridonkarboksylsyrer, kjennetegnet ved formel (I) eller (II)
der
X er hydrogen, halogen, Ci^-alkyl, C^-alkoksy, NH2,
Z står for =CH-eller =N,
Y står for rester med strukturene
hvori
R<4> står for eventuelt hydroksy eller metoksy substituert rettekjedet eller forgrenet
CpCii-alkyl, cyklopropyl, acyl med 1 til 3 C-atomer,
Rs står for hydrogen, metyl, fenyl, tienyl eller pyridiyl,
R<6> står for hydrogen eller Ci^-alkyl,
R står for hydrogen eller C^-alkyl,
R8 står for hydrogen eller CM-alkyl,
og
R<1> står for en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer, cyklopropyl, 2-fluoretyl, metoksy,
4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl eller metylamino,
R<2> står for hydrogen eller eventuelt med metoksy eller 2-metoksyetoksy substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer så vel som cykloheksyl, benzyl, 2-oksopropyl,
fenacyl, etoksykarbonylmetyl, pivaloyloksymetyl,
R<3> står for hydrogen, metyl eller etyl og
A står for nitrogen eller =CH-, =C(halogen)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)-
B står for oksygen, eventuelt med metyl eller fenyl substituert =NH eller =CH2, med unntak av følgende forbindelser:
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater, syreaddisjonssalter og salter med baser.
2. Administrerbart middel via for eller drikkevann til dyr, kjennetegnet ved at det er på basis av
N-oksider av mettede nitrogenholdig hetercykluser, som er substituert med chinolon- eller naftyridonkarboksylsyrer, med formel (I) eller (H)
der
X står for hydrogen, halogen, Ci^-alkyl, C^-alkoksy, NH2, Z står for =CH- eller =N-,
Y står for rester av strukturene
hvori
R<4> står for eventuelt med hydroksy eller metoksy substituert rettekjedet eller forgrenet C]-C4-alkyl, cyklopropyl, acyl med 1 eller 3 C-atomer,
R<5> står for hydrogen, metyl, fenyl, tienyl eller pyridiyl,
R<6> står for hydrogen eller C|^-alkyl,
R<7> står for hydrogen eller C^-alkyl,
R står for hydrogen eller C] ^-alkyl,
og
R<1> står for en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer, cyklopropyl, 2-fiuoretyl, metoksy,
4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl eller metylamino,
R<2> står for hydrogen eller eventuelt med metoksy eller 2-metoksyetoksy substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer, så vel som cykloheksyl, benzyl, 2-oksopropyl,
fenacyl, etoksykarbonylmetyl, pivaloyloksymetyl,
R<3> står for hydrogen, metyl eller etyl, og
A står for nitrogen eller =CH-, =C(halogen)-, =C(OCH3), =C(CH3)-,
B står for oksygen, eventuelt med metyl eller fenyl substituert =N- eller =CH2, med unntak av følgende forbindelser:
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater, syreaddisjonssalter og salter med baser. 3. N-oksider av mettede nitrogenholdig hetercykluser, som er substituert med chinolonkarboksylsyre med formel (Ia), kjennetegnet ved formel (Ia) Y står for rest med strukturen
hvori
R<4> står for eventuelt med hydroksy eller metoksy substituert rett eller forgrenet Cp
C4-alkyl, cyklopropyl, acyl med 1 eller 3'C-atomer,
R<5> står for hydrogen, metyl, fenyl, tienyl eller pyridiyl,
R<6> står for hydrogen eller d-4-alkyl,
R<7> står for hydrogen eller C|^-alkyl,
R<8> står for hydrogen eller C M-alkyl,
og
R<2> står for hydrogen eller eventuelt med metoksy substituert alkyl med 1 til 4
karbonatomer så vel som benzyl, 2-oksopropyl, fenacyl og etoksykarbonylmetyl, A står for =N-, =CH-, =C(halogen)- eller =C(OCH3),
så vel som deres farmasøytisk anvendbare hydrater eller syreaddisjonssalter eller salter med baser.
Videre angår forbindelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (Ia) ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved
a) forbindelsene (IH)
hvori
Y<1> står for restene
hvori
R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R8 med betydningen ifølge krav 3,
A med betydningen ifølge krav 3,
omsettes med det angitte oksygenmidlet,
eller
b) forbindelser med formel (TV)
hvori
A, R<2> har betydningen ifølge krav 3, og
X har betydningen halogen, foretrukket fluor eller klor,
omsettes med N-oksyder av mettede nitrogeninneholdende heterocykler med formel (V)
hvori
Y har den ovenfor angitte betydningen,
eventuelt i nærvær av syrebindemidler.
Det er foretrukket med forbindelser med formel (I),
der
A står for =CH-,
R<1> står for cyklopropyl,
R<2> står for hydrogen, metyl eller etyl,
Y står for resten med strukturen
hvori
R<4> står for metyl, eventuelt med hydroksysubstituert etyl,
R<5> står for hydrogen eller metyl,
R<7> står for hydrogen eller metyl,
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, så vel som alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter til deres karboksylsyrer.
Spesielt foretrukket kan nevnes N-oksider av virkestoffene med de vanlige navnene enrofloksacin, danafloksacin, ofloksacin, norflokascin, benofloksacin, sarafloksacin, difloksacin, orbifloksacin, marbofloksacin.
Spesielt kan nevnes N-oksider av virkestoffene enrofloksacin, marbofloksacin og ofloksacin.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelse med formel (F) eller (II) ifølge oppfinnelsen for fremstilling av oralt administrerbare midler via drikkevann eller for for behandling av dyr med bakterielle sykdommer.
Oppfinnelsen angår i tillegg anvendelse av forbindelse med formel (I) eller (H) ifølge oppfinnelsen for fremstilling av oralt administrerbare midler via f6r til dyr for behandling av bakterielle sykdommer.
Anvender man etter metode a) for fremstilling av nye N-oksider l-cyklopropyl-7-(4-etyl-1 -piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-chinolin-3-karboksylsyre og hydrogenperoksid som utgangsstoffet, så kan reaksjonsforløpet bli gjengitt som i det følgende reaksjonsskjema:
Anvender man f.eks. ved omsetning etter metode b) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-chinolon-3-karboksylsyreetylester og 1-etylpiperazin-N-oksid som utgangsstoffet, så kan reaksjonsfor løpet bli gjengitt i følgende formelskjema:
De som utgangsstoffer etter metode a) og b) anvendte chinolonkarboksylsyrene hhv. estere med formlene (III) og (IV) er, kjent eller kan bli fremstilt etter kjente fremgangsmåter.
Som eksempler kan nevnes:
1 -etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etyl-1 -piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyre, 1 -etyl-6-fiuor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-okso-chinolin-3-karboksylsyre, 1 -etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etyl-1 -piperazinyl)-1,8-natfyridin-3-karboksylsyre, 9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7,4-pyrido[ 1,2,3-di]-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre, 9-fluor-5-metyl-8-(4-metyl-1 - piperazinylJ-éJ-dihydro-l-okso-lH.SH-benzotijlchinolicin^-karboksylsyre, 6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyl-l -piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyre, 6- fluor-l-(2-fluoretyl)-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyre, 1 -etyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 -
piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyreetylester, 1 -cyklopropyl-6,8-dilfuor-l ,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyre, 1 -cyklopropyl-8-klor-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyre, 1 -cyklo-propyl-8-klor-6-lfuor-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyre, 7- klor-1 -etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-chinolin-3-karboksylsyreetylester, 1 -etyl-6,7-difluor-1 ^-dihydro^-okso-chinolin-S-karboksylsyreetylester, 7-klor-l -etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyreetylester, 9,10-difluor-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7,4-pyirdo[ 1,2,3-de]-1,4-benzoksacin-6-karboksylsyreetylester, 8,9-difluor-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo[ij]chinolicin-2-karboksylsyreetylester, 7-klor-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-chinolin-3-karboksylsyreetylester, 6,7,8-trifluor-1 -(4-lfuorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-chinolin-3-karboksylsyreetylester, 7-klor- l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-okso-chinolih-3-karboksylsyreetylester, 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-chinolin-3-karboksyl-n-butyltylester, 1-cyklopropyl-6,7-dilfuor-1,4-dihydro-4-okso-chinolin-3-karboksylsyreetylester, 1 - cyklopropyl-6,7,8-tirfluor-1,4-dihydro-4-okso-chinolin-3-karboksylsyreetylester, 8-klorl -cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-chinolin-3-karboksylsyreetylester, 1-cyklopropyl-7-klor-6-lfuor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-natfyridin-3-karboksylsyreetylester.
De anvendte aminene som utgangsforbindelser med formel (IH) er kjent. Kirale aminer kan bli anvendt både som racemater, og også som enantiomer- eller diasteereomere forbindelser.
Som ytterligere eksempler kan nevnes:
1-metylpiperazin
1-etylpiperazin
N(2-hydroksyetyl)-piperazin
N(2-metoksyetyl)-piperazin
1 -cyklopropylpiperazin
1- fenylpiperazin
1,2-dimetylpiperazin
2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan
2- metyl-2,5-diazabicyklo[2.2. ljheptan 2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktan
2-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktan
1,4-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan.
Ved omsetning av forbindelser med formel (HI) med oksygen avgivende midler blir forbindelsene anvendt som de er eller i form av deres salter, som f.eks. mesylater.
Som oksygenavgivende midler kan nevnes:
Hvdrogenperoksid, oksygen, organo-hydroperoksider som f.eks. tert. Butylhydroperoksid, cumolhydroperoksid. Der kan tilsetning av en metallkatalysator være gunstig (Mo, V, Ti).
Persyrer: som f.eks. permaursyre, pereddiksyre, perbenzosyre, monoperftalsyre, sulfomonosyre.
Peroksid som f.eks. benzoylperoksid, perborat, perkarbonat.
Ozon
Reaksjons temperatur en kan bli variert innenfor et stort område. Generelt arbeider man mellom -20°C og 200°C, fortrinnsvis mellom 20°C og 150°C.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man ved et trykk mellom 1 bar og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Omsetningen blir fortrinnsvis gjennomført i et fortynningsmiddel.
Som fortynningsmidler kan man benytte alle inerte organiske oppløsningsmidler. Til disse hører særlig alifatiske og aromatiske, eventuelt halogenerte hydrokarboner, som pentan, heksan, heptan, cykloheksan, petroleter, bensin, ligroin, benzol, toluol, metylenklorid, etylenklorid, kloroform, tetraklorkarbonstoff, klorbenzol og o-diklorbenzol, videre eter som dietyl- og dibutyleter, glykoldimetyleter og diglykoldimetyleter, tetrahydrofuran og dioksan, nitril, som f.eks. acetonitril og propionitril, benzonitril, glutarsyredinitril, videre også amider som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon, såvel som tetramefylensulfon og heksametylfosforsyretriamid, videre alkoholer som metanol, etanol, n- og i-propanol, glykolmonometyleter og vann. Likeledes kan blanding av disse fortynningsmidlene bli anvendt.
Omsetningen kan bli gjennomført i nærvær av hjelpebaser som f.eks. alkali- og jordalkalihydroksider (Li, Na, K, Mg, Ca) alkali- og jordalkalikarbonater og hydrogenkarbonater (Li, Na, K) fosfater, salter organiske syrer som f.eks. Na-acetat.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten i oppfinnelsen benytter man til 1 mol av forbindelsen (DI) 1 til 15 mol, fortrinnsvis 1 til 6 mol av oksygenavgivende middel.
Opparbeiding av reaksjonsblandingen foregår på i og for seg kjent måte. Blir det som oksidasjonsmiddel anvendt persyre, så kan de tilsvarende syreaddisjonssaltene av forbindelsene (I) og (H) direkte utvinnes: for eksempel enrofloksacin + pereddiksyre -» enrofloksacin-N-oksid-acetat.
Fremstilling av syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregår på vanlig måte f.eks. ved oppløsning av betain i tilstrekkelig mengder vandig syre og utfelling av salt med et organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann som metanol, etanol, aceton, acetonitril. Man kan også oppvarme ekvivalente mengder betain og syre i vann eller en alkohol som glykolmonoetyleter og deretter inndampe til tørrhet eller suge av det utfelte saltet. Som farmasøytisk anvendbare salter kan det f.eks. nevnes salter av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, bernsteinsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, galakturonsyre, glukonsyre, embonsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg binde til syre eller basiske ionebyttere.
Alkali- og jordalkalisaltene av karboksylsyrene ifølge oppfinnelsen blir f.eks. oppnådd ved oppløsning av betain i underskudd av alkali- eller jordalkalilut, filtrering av uløst betain og inndamping av filtrat til tørrhet. Farmasøytisk egnet er natrium-, kalium- eller kalsiumsalter. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkalisalt med et egnet sølvsalt som sølvnitrat oppnår man tilsvarende sølvsalter.
Midlet ifølge oppfinnelsen hhv. de forbindelser som ligger til grunn virker sterkt antibiotisk og viser ved lavere toksisitet et bredt antibakterielt spektrum moP grampositive og gramnegative kimer, særlig også motslike som er vist resistente mot forskjellige antibiotika, som f.eks. penicilliner, cefalosporiner, aminoglykosider, sulfonamider, tetracyklin.
Disse verdifulle egenskapene muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutiske virkestoffer innenfor medisin og dyremedisin såvel som stoffer for konservering av uorganiske og organiske materialer, særlig av organiske materialer av alle typer, f.eks. polymerer, smøringsmidler, farger, fibre, lær, papir og tre, og av næringsmidler og vann.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Med deres hjelp kan gramnegativt og grampositive og bakterielignende mikroorganismer bli bekjempet såvel som sykdommer som er fremkalt av disse, kan bli bedret og/eller lindret.
Virkestoffene egner seg ved gunstig varmblodtoksisitet fortrinnsvis til bekjempelse av bakterielle sykdommer, som forekommer i dyrebesetninger og opprettsdyr ved nytte-, opprett-, dyrehage-, laboratorie-, forsknings- og hobbydyr. De er virksomme mot alle enkelte utviklingsstadier såvel som mot resistente og normalsensible stammer. Gjennom bekjempelse av bakterielle sykdommer skal sykdom, dødstilfeller og belastningsforminsknirig (f.eks. ved produksjon av kjøtt, melk, ull, skinn, egg, honning osv.) bli minsket, slik av ved anvendelse av virkestoffene er det mulig med et mer økonomisk og enklere dyrehold.
Til nytte- og oppdrettsdyrene hører pattedyr som kalver, hester, kveg, svin, geiter, kameler, vannbøffel, esel, småkaniner, dåvilt, reinsdyr, pelsdyr som f.eks. nerze, chincilla, vaskebjørn, fugler som f.eks. høner, gjess, kalkuner, ender, duer, fuglearter for hjemme- og dyrehagehold. Videre hører nytte- og akvariefisker.
Til laboratorie- og forsøksdyr hører mus, rotter, marsvin, guUhamster, hunder og katter.
Til hobbydyrene hører hunder og katter.
Til fiskene hører nytte-, oppdretts-, akvarie- og bassengfisker av alle alderstrinn, som
lever i ferskvann og saltvann. Til nytte- og oppdrettsfiskene teller f.eks. karper, ål, ørret, hvitfisk, laks, brasme, rødøye, rødfjær, døbel, sjøtunge, flyndre, kveite, japansk gullhale (Seriola quinqueradiata), japansk ål (Anguillajaponica), Red seabream (Pagurus major), Seabass (Dicentrarchus labrax), Grey mullet (Mugilus cephalus), pompana, Gilthread seabream (Sparus auratus), Tilapia spp., Chichliden-arter som f.eks. Plagioscion, kanalkattefisk. Spesielt egnet er midlet ifølge oppfinnelsen for behandling av fiskeyngel, f.eks. karpe av 2-4 cm kroppslengde. Meget godt egnet er midlet også i ålebehandling.
Anvendelsen kan både foregå profylaktisk og terapeutisk.
Anvendelse av virkestoffene foregår eller i form av egnede tilberedninger fortrinnsvis enteralt. Den enterale anvendelsen av virkestoffene skjer f.eks. oralt i form av pulver, småkapsler, tabletter, kapsler, pastaer, drikke, granulater, dreneringer, boli, medikamentert for eller drikkevann.
Egnede tilberedninger er:
Oppløsninger som orale oppløsninger, konsentrater for oral administrering etter fortynning;
Emulsjoner og suspensjon for oral halvfaste tilberedninger;
Faste tilberedninger som pulver, forblandinger eller konsentrater, granulater, pellet,
tabletter, boli, kapsler.
i<*>
Oppløsninger blir fremstilt ved at man oppløser virkestoffet i et egnet oppløsningsmiddel og eventuelt tilføre tilsetninger som oppløsningsformidlere, syrer, baser, buffersalter, antioksidanter, konserveringsmidler. Oppløsningen blir filtrert og påfylt.
Som oppløsningsmiddel kan nevnes: Fysiologisk godtagbare oppløsningsmidler som vann, alkoholer som metanol, etanol, benzylalkohol, glyserin, hydrokarboner, propylenglykol, polyetylenglykoler, N-metyl-pyrrolidon såvel som blandinger av de samme.
Virkestoffene lar seg likeledes også oppløse i fysiologisk godtagbare plante- eller syntetiske oljer.
Som oppløsningsformidlere kan nevnes: Oppløsningsmiddel som sørger for oppløsning av virkestoffet i hovedoppløsningsmidlet eller forhindrer utfelling. Eksempler er polyvinylpyrrolidon, polyoksyetylert rhizinulolje, polyoksyetylert sorbitanester.
Konserveringsmidlet er: benzylalkohol, triklorbutanol, p-hydroksybenzosyreester, n-butanol.
Orale oppløsninger blir anvendt direkte. Konsentratet blir etter forutgående fortynning anvendt på anvendelseskonsentratene oralt.
Fargesstoffer er alle tillate fargestoffer til anvendelse på dyr, som kan være oppløst eller suspendert.
Resorpsjonskrevende stoffer er f.eks. DMSO, spredende oljer som isopropylmyristat, dipropylenglykolpelargonat, silikonolje, fettsyreester, triglyserider, fettalkoholer.
Antioksidanter er f.eks. sulfitter eller metabisulfitter som kaliummetabisulfitter, ascorbinsyrer, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol, tokoferol.
Lysbeskyttelsesmidler er f.eks. stoffer fra klassen av benzofenoner eller novantisolsyrer.
Oral administrerbare emulsjoner er enten av type vann i olje eller av type olje i vann.
De blir fremstilt ved at man oppløser virkestoffet enten i hydrofob eller hydrofil fase og homogeniserer dette under tilførsel av egnede emulgatorer og eventuelt andre hjelpestoffer som fargestoffer, resorpsjonsfremmende stoffer, konserveringsstoffer, antioksidanter, lysbeskyttelsesmiddel, viskositetshøyende stoffer, med oppløsningsmidlet av den andre fasen.
Som hydrofob fase (oljer) kan nevnes: Parafinolje, silikonolje, naturlige planteoljer som sesamolje, mandelolje, risinusolje, syntetiske triglyserider som kapryl/kaprinsyre-biglyserid, triglyseridblanding med plantefettsyre av kjedelengde C8.i2 eller deres spesielle utvalgte naturlige fettsyrer, partielle glyseridblandinger mettede eller umettede eventuelt også hydroksylbeholdige fettsyrer, mono- og diglyserider med Cg/Cio-fettsyrer.
Fettsyreester som etylstearat, di-n-butyryl-adipat, laurinsyreheksylester, di-propylen-glykolpelargonat, ester av en forgrenet fettsyre av midlere kjedelengde med mettede fettalkoholer med kjedelengde Cig-Cjg, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, kapryl/kapirnsyreester av mettede fettalkoholer med kjedelengde C12-C18, isopropylstearat, oljesyreoleylester, oljesyredecylester, etyloleat, melkesyreetylester, voksaktige fettsyreestere som dibutylftaltat, adipinsyrediisopropylester, senere anvendte esterblandinger blant annet fettalkoholer som isotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearyl-alkohol, oleylalkohol.
Fettsyrer som f.eks. oljesyre og deres blandinger.
Som hydrofil fase kan nevnes:
Vann, alkoholer som f.eks. propylenglykol, glyserin, sorbitol og deres blandinger.
Som emulgatorer kan nevnes: ikke-ionogene tensider f.eks. polyoksyetylert risinusolje, polyoksyetylert sorbitan-monooleat, sorbitanmonostearat, glyserinmonostearat, polyoksyetylstearat, alkylfenolpolyglykoleter;
amfolytiske tensider som di-Na-N-lauryl-J3-iminodipropionat eller lecitin;
anionaktive tensider som Na-Iaurylsulfat, fettalkoholetersulfat, mono/dialkylpoly-glykoleterortofosforsyreester-monoetanolaminsalt;
kationaktive tensider som cetyltrimerylammoniumklorid.
Som andre hjelpestoffer kan nevnes: viskositetshøyende og emulsjonsstabiliserende stoffer som karboksymetylcellulose, metylcellulose og andre cellulose- og stivelses-derivater, polyakrylater, alginater, gelatiner, gummi-arabikum, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymerer av metylvinyleter og maleinsyreanhydrid, polyetylenglykoler, vokser, kolloidale kieselsyrer eller blandinger av de oppførte stoffene.
Suspensjonene blir fremstilt ved at man suspenderer virkestoffet i en bærervæske eventuelt under tilsetning av andre hjelpestoffer som nettmiddel, fargestoffer, resorpsjonsfremmende stoffer, konserveringsstoffer, antioksidanter, lysbeskyttelsesmidler.
Som bærervæsker kan nevnes alle homogene oppløsningsmidler og oppløsningsmiddel-blandinger.
Som nettmiddel (dispergeringsmiddel) kan nevnes andre av de ovenfor angitte tensidene.
Som andre hjelpestoffer kan nevnes andre av de ovenfor angitte.
Halvfaste tilberedninger adskiller seg fra de ovenfor beskrevne suspesjonene og emulsjonene bare ved deres høyere viskositet.
For fremstilling av faste tilberedninger blir virkestoffet blandet med de egnede bærestoffene eventuelt under tilsetning av hjelpestoffer og brakt i ønsket form.
Som bærestoffer kan nevnes alle fysiologisk godtagbare faste inerte stoffer. Som slike tjener uorganiske og organiske stoffer. Uorganiske stoffer er f.eks. koksalt, karbonater som kalsiumkarbonat, hydrogenkarbonater, aluminiumoksider, kieselsyre, toneringsmidler, utfelt eller kolloidalt silisiumdioksid, fosfater.
Organiske stoffer er f.eks. sukker, cellulose, nærings- og formiddel som melkepulver, dyremelk, kornmel og valset kom, stivelser.
Hjelpestoffer er konserveringsstoffer, antioksidanter, fargestoffer som allerede er tidligere angitt.
Ytterligere egnede hjelpestoffer er smøre- og glidemiddel som f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, bentonitt, spaltningskrevende substanser som stivelse eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon, bindemiddel som f.eks. stivelser, gelatiner eller lineærpolyvinylpyrrolidon såvel som tørkebindemidler som mikrokrystallinsk cellulose. Virkestoffene kan foreligge i tilberedning også i blanding med synergistiske eller andre virkestoffer.
Anvendelsesferdige tilberedninger inneholder virkestoffet i konsentrasjoner fra 10 ppm - 10 vektprosent, fortrinnsvis fra 0,1 -10 vektprosent.
Tilberedningen kan bli fortynnet før anvendelse, og inneholder virkestoffet i konsentrasjoner fra 0,5 - 90 vektprosent, fortrinnsvis fra 1 til 50 vektprosent.
Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere mengder fra ca. 0,5 til ca.^50 mg, fortrinnsvis 1 til 20 mg virkestoff pr. kg kroppsvekt pr. dag for å oppnå virksomme resultater.
Virkestoffene kan også bli administrert sammen med for eller drikkevann til dyrene.
For- og næringsmidler som inneholder 0,01 til 100 ppm, fortrinnsvis 0,5 til 50 ppm av virkestoffet i kombinasjon med et egnet esbart materiale.
Et slikt for- og næringsmiddel kan både bli anvendt for helseformål og også for profylaktiske formål.
Fremstilling av et slikt for- og næringsmiddel foregår ved blanding av et konsentrat eller en forblanding, som 0,5 til 30%, fortrinnsvis inneholder 1 til 20 vektprosent av et virkestoff i blanding med et esbart organisk eller uorganisk bæremiddel med vanlige formidler. Esbare bærere er f.eks. maismel eller mais- og soyabønnemel eller mineralsalter, som fortrinnsvis inneholder en mindre mengde av en esbar støvholdingsolje, f.eks. maisolje eller soyaolje. Den på denne måten oppnådde forblandingen kan deretter bli tilsatt fullstendig i formidlet før foring til dyrene.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen hhv. de fremstilte orale administrerbare midlene er i praksis uvirksomme i de vanlige in vitro testsystemene for bestemmelse av minimal hemmekonsentrasjon (MHK-verdi) av antibakterielle forbindelser. De er imidlertid fullstendig virksomme når de blir administrert oralt in vivo.
Eksempel 1
Fremstilling av enrofloksacin-N-oksid
20 g enrofloksacin blir suspendert med 200 ml avmineralisert vann. 25 ml H202 (30%) ble tilsatt og suspensjonen blir kokt på tilbakestrømming. Etter 3 til 4 timer oppsto det en gul oppløsning, og fra denne utfeltes krystaller ved avkjøling. Gjennom avdamping ble det oppnådd et krystallskall av hvite krystaller.
Utbytte: 23,6 g enrofloksacin-N-oksid rå; innhold <l% enrofloksacin eller andre biprodukter (HPLC). ,
Eksempel 2
20 g (55,7 mmol) enrofloksacin blir suspendert i 180 ml destillert vann og 15 ml (0,147 mol) 30% hydrogenperoksid ble tilsatt. Deretter blir det langsomt oppvarmet til tilbakestrømming. Etter 4 timer blir det avkjølt til romtemperatur, suget av med eksikator og tørket over svovelsyre.
Utbytte: 19,37 g (92,7%) enrofloksacin-N-oksid
Innhold: 99,7%
Innhold av enrofloksacin <0,1%.
Eksempel 3
2 g (5,6 mmol) enrofloksacin blir oppløst i 20 ml kloroform, deretter ble tilført 1,2 g (5,6 mmol) 80% 3-klorperbenzosyre. Det blir omrørt ved romtemperatur til fullstendig omsetning. Bunnfall blir suget av og tørket.
Utbytte: 2,88 g (97%) enrofloksacin-3-klorbenzoat.
Eksempel 4
2 g (5,6 mmol) enrofloksacin blir suspendert i 20 ml acetonitril, deretter blir 0,7 ml (6,85 mmol) 30% hydrogenperoksid tilsatt. Blandingen blir deretter oppvarmet til tilbakestrømming. Etter 6 timer blir det avkjølt og bunnfallet suget av.
Eksempel 5
2 g (5,6 mmol) enrofloksacin blir suspendert i 18 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og 1,5 ml (14,7 mmol) 30% hydrogenperoksid tilsatt. Deretter blir det oppvarmet til 50°C. Etter 90 min. blir det avkjølt og innstilt til pH 6 med saltsyre. Det dannede bunnfallet blir etterrørt i 2 timer ved romtemperatur, deretter suget av og tørket.
Danofloksacin- N- oksid
10 g (0,028 mol) danofloksacin blir suspendert i 90 ml vann, 7,5 ml (0,073 mol) 30% hydorgenperoksid blir tilsatt og oppvarmet i 3 timer ved tilbakestrømming. Deretter blir ytterligere 7,5 ml 30% hydrogenperoksid tilsatt og det blir omrørt videre i 6 timer ved tilbakestrømming. Deretter blir det avkjølt, bunnfallet blir suget av, vasket med vann og tørket i eksikator over svovelsyre.
Utbytte: 0,71 g (79,3% av teoretisk)
Renhet: 95,1% (HPLC-flate)
For rensing blir det varmt suspendert i 150 ml vann, det blir avkjølt og suget av.
Utbytte: 7,7 g (73% av teoretisk)
Renhet: 99,5% (HPLC-flate)
Innhold av danofloksacin: < 0,1%
Smeltepunkt: 256°C (spalting)
Marbofloksacin- N- oksid
12,5 g (0,035 mmol) marbofloksacin blir suspendert i 125 ml mettet NaHC03-oppløsning, 9 ml (0,088 mol) 30% hydrogenperoksid blir tilsatt og omrørt i 2 timer ved 50°C. Den rødaktige oppløsningen forblir stående over natten i romtemperatur og det blir deretter innstilt med konsentrert saltsyre til pH 6,5. Det utfelte faststoffet blir suget av, vasket med vann og tørket i eksikator over svovelsyre.
Utbytte: 11,71 g (88% av teoretisk)
Renhet: 98,5% (HPLC-flate)
Innhold av marbofloksacin: < 0,1%
Smeltepunkt: 235°C (spaltning)
Ofloksacin- N- oksid
8 g (0,022 mol) ofloksacin blir suspendert i 80 ml vann, 5,9 ml (0,058 mol) 30% hydrogenperoksid blir tilsatt og dette blir oppvarmet i 1 time ved tilbakestrømming. Deretter lar man det stå over natten. Det utfelte faste stoffet blir suget av, vasket med vann og tørket i eksikator over svovelsyre.
Utbytte: 8,30 g (kvantitativt)
Renhet: 99% (HPLC-flate)
Innhold av ofloksacin: < 0,1 % > Smeltepunkt: 239°C (spaltning)
Eksempel A
Kalver hver med vekt ca. 146 kg ble behandlet som følger:
a) 4 dyr mottok hver en gang 5 mg/kg av en 10% vandig injeksjonsløsning av enrofloksacin-kalium-salt intramuskulært. Etter 0,5,1,2, 4,6, 8, 24 timer p.i. ble det
tatt blodprøver av dyrene og virkestoffspeilet ble bestemt i serum.
Av 0,5 til 24 timer p.i. kan den fullstendig virksomme dosen av enrofloksacin i serum bli påvist.
b) 4 dyr mottok hver en gang 5 mg/kg av en 10% vandig injeksjonsløsning av enrofloksacin-N-oksid-kalium-salt intramuskulært. Etter 0,5,1,2,4,6,8, 24 timer
p.i. ble det tatt blodprøver av dyrene og virkestoffspeilet ble bestemt i serum.
Av 0,5 til 24 timer p.i. kan det ikke bli påvist noe enrofloksacin i serum (vår påvisningsgrense 0,01 ug/ml).
Eksempel B
Broiler hver med vekt ca. 350 g ble behandlet som følger:
a) 24 dyr mottok i oral administrering hver en gang 10 mg/kg av en 10% vandig oppløsning av enrofloksacin-kalium-salt. Etter 1,2,4, 6, 8, 24 timer ble det tatt
blodprøver av dyrene og virkestofifnnholdene ble bestemt i serum.
Av 1 til 24 timer p.a. kan man bestemme den fullstendig virksomme dosen av
enrofloksacin i serum.
b) 18 dyr mottok oralt administrert hver en gang 10 mg/kg av en 10% vandig oppløsning av enrofloksacin-N-oksid. Etter 1, 2,4,6, 8,24 timer ble det tatt
blodprøver av dyrene og virkestoffserumet ble bestemt.
Av 1 til 24 timer p.a. kan den fullstendig virksomme dosen enrofloksacin i serum bli påvist.
Claims (8)
1.
Antibakterielt middel på basis av N-oksider av mettede nitrogeninneholdende heterocykler, som er substituert med chinolon- eller nafryridonkarboksylsyrer, karakterisert ved formel (I) eller (H)
der
X er hydrogen, halogen, C i -4-alkyl, C1 ^-alkoksy, NH2, Z står for =CH- eller =N,
Y står for rester med strukturene
hvori
R<4> står for eventuelt hydroksy eller metoksy substituert rettekjedet eller forgrenet
Ci-C4-alkyl} cyklopropyl, acyl med 1 til 3 C-atomer,
R<5> står for hydrogen, metyl, fenyl, tienyl eller pyridiyl,
R<6> står for hydrogen eller Cn-alkyl, 24
R<7> står for hydrogen eller CM-alkyl,
R<8> står for hydrogen eller C^-alkyl,
og
R<1> står for en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer, cyklopropyl, 2-fluoretyl, metoksy,
4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl eller metylamino,
R<2> står for hydrogen eller eventuelt med metoksy eller 2-metoksyetoksy substituert
alkyl med 1 til 6 karbonatomer så vel som cykloheksyl, benzyl, 2-oksopropyl, fenacyl, etoksykarbonylmetyl, pivaloyloksymetyl,
R<3> står for hydrogen, metyl eller etyl og
A står for nitrogen eller =CH-, =C(halogen)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)-B står for oksygen, eventuelt med metyl eller fenyl substituert =NH ellef =CH2, med unntak av følgende forbindelser:
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater, syreaddisjonssalter og salter med baser.
2.
Middel som er administrerbart via for eller drikkevann til dyr, kara terisert ved at det er på basis av N-oksider av mettede nitrogenholdig hetercykluser, som er substituert med chinolon- eller naftyridonkarboksylsyrer, med formel (I) eller (II)
der
X står for hydrogen, halogen, Ci-4-alkyl, CM-alkoksy, NH2, Z står for =CH-eller =N-,
Y står for rester av strukturene
hvori
R<4> står for eventuelt med hydroksy eller metoksy substituert
rettekjedet eller forgrenet C|-C4-alkyl, cyklopropyl, acyl
med 1 eller 3 C-atomer,
R<5> står for hydrogen, metyl, fenyl, tienyl eller pyridiyl,
R<6> står for hydrogen eller Ci^-alkyl,
R<7> står for hydrogen eller Ci^-alkyl,
R<8> står for hydrogen eller C^-alkyl,
og
R<1> står for en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer, cyklopropyl, 2-fluoretyl, metoksy,
4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl eller metylamino,
R<2> står for hydrogen eller eventuelt med metoksy eller 2-metoksyetoksy substituert
alkyl med 1 til 6 karbonatomer, så vel som cykloheksyl, benzyl, 2-oksopropyl, fenacyl, etoksykarbonylmetyl, pivaloyloksymetyl,
R<3> står for hydrogen, metyl eller etyl, og
A står for nitrogen eller =CH-, =C(halogen)-, =C(OCH3), =C(CH3)-,
B står for oksygen, eventuelt med metyl eller fenyl substituert =N- eller =CH2, med unntak av følgende "forbindelser: og deres farmasøytisk anvendbare hydrater, syreaddisjonssalter og salter med baser.
3.
N-oksider av mettede nitrogeninneholdig hetercykler, som er substituert med chinolonkarboksylsyre, karakterisert ved
formel (Ia)
der
hvori
R<4> står for eventuelt med hydroksy eller metoksy substituert rett eller forgrenet C i -
Cij-alkyl, cyklopropyl, acyl med 1 eller 3 C-atomer,
R<5> står for hydrogen, metyl, fenyl, tienyl eller pyridiyl,
R<6> står for hydrogen eller C\ 4- a3kyl,
R<7> står for hydrogen eller CM-alkyl,
R<8> står for hydrogen eller C^-alkyl,
og
R<2> står for hydrogen eller eventuelt med metoksy substituert alkyl med 1 til 4
karbonatomer så vel som benzyl, 2-oksopropyl, fenacyl og etoksykarbonylmetyl, A står for =N-, =CH-, =C(halogen)- eller =C(OCH3),
så vel som deres farmasøytisk anvendbare hydrater eller syreaddisjonssalter eller salter med baser.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (Ia) ifølge krav 3, karakterisert ved at a) forbindelsene (HI)
hvori
Y<1> står for restene
hvori
R<4>, R<5>, <R6,> R7 og R8 med betydningen ifølge krav 3, A med betydningen ifølge krav 3,
omsettes med det angitte oksygenmidlet,
eller b) forbindelser med formel (IV)
hvori
A, R<2> har betydningen ifølge krav 3, og X har betydningen halogen, foretrukket fluor eller klor,
omsettes med N-oksyder av mettede mtrogeninneholdende heterocykler med formel (V) Y-H (V)
hvori
Y har den ovenfor angitte betydningen,
eventuelt i nærvær av syrebindemidler.
5.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at
A står for =CH-,
R<1> står for cyklopropyl,
R2 står for hydrogen, metyl eller etyl,
Y står for resten med strukturen
hvori
R<4> står for metyl, eventuelt med hydroksysubstituert etyl,
R<5> står for hydrogen eller metyl,
R<7> står for hydrogen eller metyl,
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, så vel som alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter til deres karboksylsyrer.
6.
4-piperazinyl-N-oksid med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder virkestoffet enrofloksacin, marbofloksacin eller ofloksacin.
i
7.
Anvendelse av forbindelse med formel (I) eller (IT) ifølge krav 1 for fremstilling av oralt administrerbare midler via drikkevann eller f6r for behandling av dyr med bakterielle sykdommer.
8.
Anvendelse av forbindelse med formel (I) eller (H) ifølge krav 1 for fremstilling av oralt administrerbare midler via for til dyr for behandling av bakterielle sykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19519822A DE19519822A1 (de) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Neue antibakterielle Mittel |
| PCT/EP1996/002171 WO1996038417A1 (de) | 1995-05-31 | 1996-05-20 | N-oxide als antibakterielle mittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975464D0 NO975464D0 (no) | 1997-11-27 |
| NO975464L NO975464L (no) | 1997-11-27 |
| NO319510B1 true NO319510B1 (no) | 2005-08-22 |
Family
ID=7763230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975464A NO319510B1 (no) | 1995-05-31 | 1997-11-27 | N-oksider som antibakterielle midler, fremgangsmate for fremstilling av samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114351A (no) |
| EP (1) | EP0828715B1 (no) |
| JP (1) | JP3868492B2 (no) |
| KR (1) | KR100682746B1 (no) |
| CN (1) | CN1214009C (no) |
| AR (2) | AR003420A1 (no) |
| AT (1) | ATE204256T1 (no) |
| AU (1) | AU707628B2 (no) |
| BR (1) | BR9608593A (no) |
| CA (1) | CA2222552C (no) |
| CZ (1) | CZ290675B6 (no) |
| DE (2) | DE19519822A1 (no) |
| DK (1) | DK0828715T3 (no) |
| ES (1) | ES2161361T3 (no) |
| GR (1) | GR3037063T3 (no) |
| HU (1) | HUP9802076A3 (no) |
| NO (1) | NO319510B1 (no) |
| NZ (1) | NZ309074A (no) |
| PL (1) | PL187322B1 (no) |
| SK (1) | SK283994B6 (no) |
| TW (1) | TW442290B (no) |
| WO (1) | WO1996038417A1 (no) |
| ZA (1) | ZA964414B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904108D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | New Pharma Research Ab | Nya föreningar |
| US9625065B2 (en) | 2004-09-03 | 2017-04-18 | Loewenstein Medical Technology S.A. | Plastics for medical technical devices |
| FR2896416B1 (fr) * | 2006-01-24 | 2010-08-13 | Vetoquinol | Composition anti-infectieuse comprenant un compose de type pyrido (3,2,1-ij)-benzoxadiazine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3363711D1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-07-03 | Sterling Drug Inc | New quinolone compounds and preparation thereof |
| US5152984A (en) * | 1990-11-20 | 1992-10-06 | Dow Corning Corporation | Hair fixatives |
-
1995
- 1995-05-31 DE DE19519822A patent/DE19519822A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-04-30 TW TW085105109A patent/TW442290B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 AU AU59005/96A patent/AU707628B2/en not_active Ceased
- 1996-05-20 SK SK1603-97A patent/SK283994B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 CZ CZ19973748A patent/CZ290675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 BR BR9608593A patent/BR9608593A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-20 DE DE59607503T patent/DE59607503D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 NZ NZ309074A patent/NZ309074A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 CA CA002222552A patent/CA2222552C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 CN CNB961956151A patent/CN1214009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 WO PCT/EP1996/002171 patent/WO1996038417A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-05-20 AT AT96916138T patent/ATE204256T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 EP EP96916138A patent/EP0828715B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 US US08/952,762 patent/US6114351A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 DK DK96916138T patent/DK0828715T3/da active
- 1996-05-20 HU HU9802076A patent/HUP9802076A3/hu unknown
- 1996-05-20 KR KR1019970708523A patent/KR100682746B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 ES ES96916138T patent/ES2161361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 JP JP53614796A patent/JP3868492B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 PL PL96323622A patent/PL187322B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 AR ARP960102727A patent/AR003420A1/es unknown
- 1996-05-30 ZA ZA964414A patent/ZA964414B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 NO NO19975464A patent/NO319510B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401935T patent/GR3037063T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-10 AR ARP020102179A patent/AR034452A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4338217B2 (ja) | 置換可能な８―シアノ―１―シクロプロピル―７―（２，８―ジアザビシクロ―［４．３．０］―ノナン―８―イル）―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体 | |
| KR0156238B1 (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및 -나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 중간 생성물인 치환된 모노-및 비시클릭 피롤리딘 유도체, 및 이를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제 | |
| JP3046035B2 (ja) | ５―アルキルキノロンカルボン酸類 | |
| CS235502B2 (en) | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production | |
| NO319510B1 (no) | N-oksider som antibakterielle midler, fremgangsmate for fremstilling av samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament | |
| TODO et al. | Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. VI. Synthesis and structure-activity relationship of 7-(alkyl, cycloalkyl, and vinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| JP3477466B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 | |
| CZ282257B6 (cs) | Nové deriváty 1,8-benzonaftyridinu, způsob jejich přípravy a kompozice tyto deriváty obsahující | |
| JPH0853460A (ja) | ８−アミノ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体 | |
| IL43734A (en) | 5-(piperazin-1-yl)carbonyloxy-6-substituted 7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino(2,3-c)pyrrole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| SU1029829A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей | |
| JPH0873468A (ja) | ８−アミノ−１０−（アザビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体 | |
| US5618815A (en) | 1,9-bridged thiazolo[3,2-a]quinoline derivatives | |
| NZ292157A (en) | Thiazolo[3,2-a]quinoline and thiazolo[3,2-a]naphthyridine derivatives; preparation and medicaments | |
| 藤堂洋三 et al. | Pyridonecarboxylic Acids as Antibacterial Agents. VI. Synthesis and Structure-Activity Relationship of 7-(Alkyl, Cycloalkyl, and Vinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-quinolone-3-carboxylic Acids. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |