JPH0873468A - ８−アミノ−１０−（アザビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体 - Google Patents
８−アミノ−１０−（アザビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体Info
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- JPH0873468A JPH0873468A JP7136119A JP13611995A JPH0873468A JP H0873468 A JPH0873468 A JP H0873468A JP 7136119 A JP7136119 A JP 7136119A JP 13611995 A JP13611995 A JP 13611995A JP H0873468 A JPH0873468 A JP H0873468A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（１）
〔式中、Ｒ１は水素又は場合によりヒドロキシルもしく
はハロゲンにより置換されていることができるＣ１−Ｃ
４−アルキル、Ｒ２はＲ１と無関係に水素又はメチル、
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ４は水素、場
合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミ
ノ又はジメチルアミノにより置換されていることができ
る炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル、
Ｘ１は水素又はハロゲン、Ｚは下記構造 を有する基を示す〕で表される新規８−アミノ−１０−
（アザビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体。 【効果】 上記化合物は殺バクテリア剤として有用であ
る。
はハロゲンにより置換されていることができるＣ１−Ｃ
４−アルキル、Ｒ２はＲ１と無関係に水素又はメチル、
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ４は水素、場
合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミ
ノ又はジメチルアミノにより置換されていることができ
る炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル、
Ｘ１は水素又はハロゲン、Ｚは下記構造 を有する基を示す〕で表される新規８−アミノ−１０−
（アザビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体。 【効果】 上記化合物は殺バクテリア剤として有用であ
る。
Description
【０００１】本発明は新規８−アミノ−１０−（アザビ
シクロアルキル）−ピリド−［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体、それらの
製造法、ならびにこれらの化合物を含む殺バクテリア性
組成物に関する。
シクロアルキル）−ピリド−［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体、それらの
製造法、ならびにこれらの化合物を含む殺バクテリア性
組成物に関する。
【０００２】この種のピリドベンズオキサジアジンカル
ボン酸が殺バクテリア的に活性であることはすでに開示
されている。これらの例はＥＰ−Ｏ ２５９ ８０４、
ＥＰ−Ｏ ３４３ ５２４及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ２６，８８９(１９９１)に見いだされる。
ボン酸が殺バクテリア的に活性であることはすでに開示
されている。これらの例はＥＰ−Ｏ ２５９ ８０４、
ＥＰ−Ｏ ３４３ ５２４及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ２６，８８９(１９９１)に見いだされる。
【０００３】本発明は： １．一般式（Ｉ）
【０００４】
【化９】
【０００５】［式中、Ｒ1は水素又は場合によりヒドロ
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキ
ルを示し、Ｒ4は水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｚは構造
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキ
ルを示し、Ｒ4は水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｚは構造
【０００６】
【化１０】
【０００７】を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒ
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニル又
はエトキシカルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４
のアルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、
Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の新規８−アミノ−１０−（ア
ザビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体。
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニル又
はエトキシカルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４
のアルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、
Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の新規８−アミノ−１０−（ア
ザビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体。
【０００８】式（Ｉ）の化合物はラセミ体の形態で、又
はエナンチオマー的純粋化合物として、ならびにそれら
の製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩の形態で、なら
びにそれらのアルカリ、アルカリ土類、銀及びグアニジ
ニウム塩の形態で存在することができる。
はエナンチオマー的純粋化合物として、ならびにそれら
の製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩の形態で、なら
びにそれらのアルカリ、アルカリ土類、銀及びグアニジ
ニウム塩の形態で存在することができる。
【０００９】２．式（ＩＩ）
【００１０】
【化１１】
【００１１】［式中、Ｒ1は水素又は場合によりヒドロ
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキ
ルを示し、Ｒ4は水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｘ2はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示
す］の化合物を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキ
ルを示し、Ｒ4は水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｘ2はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示
す］の化合物を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造
【００１２】
【化１２】
【００１３】を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒ
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニル又
はエトキシカルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４
のアルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、
Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の化合物と、適宜酸結合剤の存
在中で反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニル又
はエトキシカルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４
のアルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、
Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の化合物と、適宜酸結合剤の存
在中で反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【００１４】
【化１３】
【００１５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＺ
は上記と同義である］の新規８−アミノ−１０−（アザ
ビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体の製造法。
は上記と同義である］の新規８−アミノ−１０−（アザ
ビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体の製造法。
【００１６】３．式（ＩＩ）
【００１７】
【化１４】
【００１８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸ1は第
１項におけると同義であり、Ｘ2はハロゲンを示す］の
化合物。
１項におけると同義であり、Ｘ2はハロゲンを示す］の
化合物。
【００１９】４．式（ＩＶ）
【００２０】
【化１５】
【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2
は３項におけると同義である］の化合物をニトロ化剤と
反応させ、得られるニトロ化合物を次いで還元すること
を特徴とする式（ＩＩ）の化合物の製造法に関する。
は３項におけると同義である］の化合物をニトロ化剤と
反応させ、得られるニトロ化合物を次いで還元すること
を特徴とする式（ＩＩ）の化合物の製造法に関する。
【００２２】この構造の種類の既知の代表的化合物と比
較して、本発明の化合物は特にグラム−陽性の範囲にお
いてより高い殺バクテリア活性を有する。従ってそれら
は人間の医学及び獣医学の活性化合物として適してい
る。
較して、本発明の化合物は特にグラム−陽性の範囲にお
いてより高い殺バクテリア活性を有する。従ってそれら
は人間の医学及び獣医学の活性化合物として適してい
る。
【００２３】好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が水素
又は場合によりヒドロキシルにより置換されていること
ができるＣ1−Ｃ3−アルキルを示し、Ｒ2がＲ1と無関係
に水素又はメチルを示し、Ｒ3が水素、メチル又はエチ
ルを示し、Ｒ4が水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1が水素、フッ素
又は塩素を示し、Ｚが構造
又は場合によりヒドロキシルにより置換されていること
ができるＣ1−Ｃ3−アルキルを示し、Ｒ2がＲ1と無関係
に水素又はメチルを示し、Ｒ3が水素、メチル又はエチ
ルを示し、Ｒ4が水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1が水素、フッ素
又は塩素を示し、Ｚが構造
【００２４】
【化１６】
【００２５】を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒ
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル又は−Ｃ
Ｈ2−ＮＲ10Ｒ11を示し、ここでＲ10は水素、場合によ
りヒドロキシルにより置換されていることができるＣ1
−Ｃ2−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４の
アルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ
11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もしく
は分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを示
し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチル
を示し、Ｒ6は水素を示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直接
結合を示す化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な
水和物及び酸付加塩、ならびにそれらのアルカリ金属、
アルカリ土類金属、銀及びグアジニウム塩である。
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル又は−Ｃ
Ｈ2−ＮＲ10Ｒ11を示し、ここでＲ10は水素、場合によ
りヒドロキシルにより置換されていることができるＣ1
−Ｃ2−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４の
アルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ
11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もしく
は分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを示
し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチル
を示し、Ｒ6は水素を示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直接
結合を示す化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な
水和物及び酸付加塩、ならびにそれらのアルカリ金属、
アルカリ土類金属、銀及びグアジニウム塩である。
【００２６】特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が
水素又はメチルを示し、Ｒ2が水素を示し、Ｒ3がメチル
又はエチルを示し、Ｒ4が水素、メチル又はエチルを示
し、Ｘ1がフッ素を示し、Ｚが構造
水素又はメチルを示し、Ｒ2が水素を示し、Ｒ3がメチル
又はエチルを示し、Ｒ4が水素、メチル又はエチルを示
し、Ｘ1がフッ素を示し、Ｚが構造
【００２７】
【化１７】
【００２８】を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒ
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル又は−Ｃ
Ｈ2−ＮＲ10Ｒ11を示し、ここでＲ10は水素、メチル、
アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ
ル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ11は水素又はメチル
を示し、Ｒ8は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3
−アルキル又はシクロプロピルを示し、Ｒ6は水素を示
し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチル
を示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直接結合を示す化合
物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付
加塩、ならびにそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアジニウム塩である。
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル又は−Ｃ
Ｈ2−ＮＲ10Ｒ11を示し、ここでＲ10は水素、メチル、
アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ
ル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ11は水素又はメチル
を示し、Ｒ8は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3
−アルキル又はシクロプロピルを示し、Ｒ6は水素を示
し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチル
を示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直接結合を示す化合
物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付
加塩、ならびにそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアジニウム塩である。
【００２９】詳しくは以下の式（Ｉ）の化合物を挙げる
ことができる：
ことができる：
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
【００３２】
【表３】
【００３３】
【表４】
【００３４】
【表５】
【００３５】
【表６】
【００３６】
【表７】
【００３７】
【表８】
【００３８】
【表９】
【００３９】
【表１０】
【００４０】
【表１１】
【００４１】例えば式（Ｉ）の化合物の製造に８−アミ
ノ−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸及び２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
を用いると、反応経路は次式により示すことができる：
ノ−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸及び２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
を用いると、反応経路は次式により示すことができる：
【００４２】
【化１８】
【００４３】出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の
化合物は新規である。それらは式（ＩＶ）
化合物は新規である。それらは式（ＩＶ）
【００４４】
【化１９】
【００４５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2
は上記と同義である］の化合物を例えば水、硫酸、酢
酸、酢酸無水物又はそれらの混合物などの溶媒中で、−
５０℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１００℃の温
度において、硝酸又は硝酸塩などのニトロ化剤と反応さ
せ、得られるニトロ化合物を次いで還元することにより
製造することができる。
は上記と同義である］の化合物を例えば水、硫酸、酢
酸、酢酸無水物又はそれらの混合物などの溶媒中で、−
５０℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１００℃の温
度において、硝酸又は硝酸塩などのニトロ化剤と反応さ
せ、得られるニトロ化合物を次いで還元することにより
製造することができる。
【００４６】金属水素化物、遷移金属又は遷移金属塩を
ニトロ基の還元に用いることができ、例えばパラジウム
−カーボン、ラネイ（Ｒａｎｅｙ）ニッケル及び白金な
どの触媒の存在中で水素を用いるのが好ましい。用いる
ことができる溶媒は、例えば水、塩酸、アルコール類、
酢酸又は別の場合これらの混合物である。
ニトロ基の還元に用いることができ、例えばパラジウム
−カーボン、ラネイ（Ｒａｎｅｙ）ニッケル及び白金な
どの触媒の存在中で水素を用いるのが好ましい。用いる
ことができる溶媒は、例えば水、塩酸、アルコール類、
酢酸又は別の場合これらの混合物である。
【００４７】式（ＩＩ）の化合物はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｘ1及びＸ2が上記と同義である以下の反応式に従
って製造することもできる：
Ｒ4、Ｘ1及びＸ2が上記と同義である以下の反応式に従
って製造することもできる：
【００４８】
【化２０】
【００４９】それらは場合によりラセミ体、エナンチオ
マー又は純粋なジアステレオマーとして用いることがで
きる。
マー又は純粋なジアステレオマーとして用いることがで
きる。
【００５０】挙げることができる例は：８−アミノ−
９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジメ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフ
ルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−
カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−３−
エチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベ
ンズオキサジアジン−６−カルボン酸エチルである。
９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジメ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフ
ルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−
カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−３−
エチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベ
ンズオキサジアジン−６−カルボン酸エチルである。
【００５１】出発化合物として用いられる式（ＩＩＩ）
のアミンは既知である。キラルアミンはラセミ体とし
て、及びエナンチオマー的又はジアステレオマー的純粋
化合物としての両方で用いることができる。
のアミンは既知である。キラルアミンはラセミ体とし
て、及びエナンチオマー的又はジアステレオマー的純粋
化合物としての両方で用いることができる。
【００５２】挙げることができる例は：２，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．０］オクタン、２−メチル−２，７
−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−メチル−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、５−
メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン、２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネン、２−メチルアミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−３−ノネン、４−メチル−２−
メチルアミノ−８−アザビシクロ［４.３.０］−３−ノ
ネン、５−メチル−２−メチルアミノ−８−アザビシク
ロ［４.３.０］−３−ノネン、２−ジメチルアミノ−８
−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン、２−エチ
ルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネ
ン、２−メチルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネン、２−ヒドロキシ−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−３−ノネン、５−イソプロピル−
２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
３−ノネン、２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザ
ビシクロ［４.３.０］−３−ノネン、２−アミノ−５−
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネ
ン、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネン、２−アミノ−５−シクロプロピ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン、８
−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノネン、８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸
エチル、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−エチルオキシ
カルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン、２−アリルオキシカルボ
ニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン、２−アミノメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン、２−エチルオキシカルボ
ニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン、２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン、２−エチルアミノ−８−アザビシク
ロ［４．３．０］−４−ノネン、２−シクロプロピルア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、
２−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン、２−［（２−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ］−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、
２−アミノ−１−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン、２−アミノ−２−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−３
−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン、２−エチルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アリルオキシカ
ルボニルアミノメチル−３−メチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−４−メチル
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−
アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン、２−アミノ−６−メチル−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−７−メ
チル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、
２−アミノ−９−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネンである。
ビシクロ［３．３．０］オクタン、２−メチル−２，７
−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−メチル−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、５−
メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン、２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネン、２−メチルアミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−３−ノネン、４−メチル−２−
メチルアミノ−８−アザビシクロ［４.３.０］−３−ノ
ネン、５−メチル−２−メチルアミノ−８−アザビシク
ロ［４.３.０］−３−ノネン、２−ジメチルアミノ−８
−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン、２−エチ
ルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネ
ン、２−メチルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネン、２−ヒドロキシ−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−３−ノネン、５−イソプロピル−
２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
３−ノネン、２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザ
ビシクロ［４.３.０］−３−ノネン、２−アミノ−５−
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネ
ン、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネン、２−アミノ−５−シクロプロピ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン、８
−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノネン、８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸
エチル、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−エチルオキシ
カルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン、２−アリルオキシカルボ
ニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン、２−アミノメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン、２−エチルオキシカルボ
ニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン、２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン、２−エチルアミノ−８−アザビシク
ロ［４．３．０］−４−ノネン、２−シクロプロピルア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、
２−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン、２−［（２−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ］−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、
２−アミノ−１−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン、２−アミノ−２−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−３
−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン、２−エチルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アリルオキシカ
ルボニルアミノメチル−３−メチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−４−メチル
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−
アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン、２−アミノ−６−メチル−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−７−メ
チル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、
２−アミノ−９−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネンである。
【００５３】置換８−アザビシクロ［４．３．０］−４
−ノネン及び８−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノ
ネンは、まだ先行技術の一部ではない出願人のドイツ特
許ＤＥ−Ｐ ４ ２３０ ８０４．６の主題である。
−ノネン及び８−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノ
ネンは、まだ先行技術の一部ではない出願人のドイツ特
許ＤＥ−Ｐ ４ ２３０ ８０４．６の主題である。
【００５４】一般式（ＩＶ）
【００５５】
【化２１】
【００５６】［式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記と同義で
ある］の化合物は、分子間又は分子内で行うことができ
るＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応において適したジエンと
適したジエノフィルを反応させ、場合により次いでさら
に化学反応を行い、適宜ピロリジン環を合成するか、又
は生物学的作用に望ましい置換基を導入し、最後の段階
でピロリジン窒素上の保護基を除去することにより得ら
れる。
ある］の化合物は、分子間又は分子内で行うことができ
るＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応において適したジエンと
適したジエノフィルを反応させ、場合により次いでさら
に化学反応を行い、適宜ピロリジン環を合成するか、又
は生物学的作用に望ましい置換基を導入し、最後の段階
でピロリジン窒素上の保護基を除去することにより得ら
れる。
【００５７】分子内でＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を行
う場合、式（１）又は（２）
う場合、式（１）又は（２）
【００５８】
【化２２】
【００５９】［式中、Ｒ8及びＲ9は上記と同義であり、
Ｐは保護基（例えばアリル、アシル、カルバモイル又は
トリチル）を示し、Ｚは水素、カルボキシル、カルボン
酸エステル又はカルボキシアミド基、ＣＮ又はＮＯ2を
示す］の化合物を反応させて式（３）［（１）から出
発］又は（４）［（２）から出発］
Ｐは保護基（例えばアリル、アシル、カルバモイル又は
トリチル）を示し、Ｚは水素、カルボキシル、カルボン
酸エステル又はカルボキシアミド基、ＣＮ又はＮＯ2を
示す］の化合物を反応させて式（３）［（１）から出
発］又は（４）［（２）から出発］
【００６０】
【化２３】
【００６１】［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｐ及びＺは上記と同義
である］の化合物を得る。
である］の化合物を得る。
【００６２】類似の種類の分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅ
ｒ反応はいくつかの場合に既知である：Ｊ．Ｍ．Ｍｅｌ
ｌｏｒ，Ａ．Ｍ．Ｗａｇｌａｎｄ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，９９７−１００５（１９８
９）；Ｗ．Ｒ．Ｒｏｕｓｈ，Ｓ．Ｅ．Ｈａｌｌ；Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３，５２００（１９８
０）；Ｅ．Ｃｉｇａｎｅｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ ３２，１−３７４（１９８４）。しかしこ
れらの出版物において、反応に適しており、同時に次い
で問題なく除去できる保護基について言及はない。
ｒ反応はいくつかの場合に既知である：Ｊ．Ｍ．Ｍｅｌ
ｌｏｒ，Ａ．Ｍ．Ｗａｇｌａｎｄ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，９９７−１００５（１９８
９）；Ｗ．Ｒ．Ｒｏｕｓｈ，Ｓ．Ｅ．Ｈａｌｌ；Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３，５２００（１９８
０）；Ｅ．Ｃｉｇａｎｅｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ ３２，１−３７４（１９８４）。しかしこ
れらの出版物において、反応に適しており、同時に次い
で問題なく除去できる保護基について言及はない。
【００６３】分子間でＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を行
う場合、式（５）のジエンを式（６）ジエノフィルと反
応させ、式（７）の化合物を得、場合により基Ｚ1及び
Ｚ2の修正、例えば環状カルボン酸無水物からジエステ
ルへの変換の後に保護基Ｐ1又はＰ1とＰ2を除去して反
応させて環化し、式（８）のラクタムを得る。
う場合、式（５）のジエンを式（６）ジエノフィルと反
応させ、式（７）の化合物を得、場合により基Ｚ1及び
Ｚ2の修正、例えば環状カルボン酸無水物からジエステ
ルへの変換の後に保護基Ｐ1又はＰ1とＰ2を除去して反
応させて環化し、式（８）のラクタムを得る。
【００６４】
【化２４】
【００６５】式（５）、（６）、（７）及び（８）にお
いて、Ｒ8及びＲ9は上記と同義であり、Ｐ2が水素を示
す場合Ｐ1はアシル又はカルバモイル保護基を示し、あ
るいはＰ1はＰ2と共にイミドを形成し、Ｚ1及びＺ2は水
素、カルボキシル、カルボン酸エステル又はカルボキシ
アミド基、ＣＮ又はＮＯ2を示し、ここで２つの基Ｚ1又
はＺ2の少なくとも１つはカルボン酸エステル基又はカ
ルボキシアミド基又はＣＮでなければならないか、ある
いはＺ1及びＺ2は一緒になって架橋を形成し、環状カル
ボン酸無水物を形成する。
いて、Ｒ8及びＲ9は上記と同義であり、Ｐ2が水素を示
す場合Ｐ1はアシル又はカルバモイル保護基を示し、あ
るいはＰ1はＰ2と共にイミドを形成し、Ｚ1及びＺ2は水
素、カルボキシル、カルボン酸エステル又はカルボキシ
アミド基、ＣＮ又はＮＯ2を示し、ここで２つの基Ｚ1又
はＺ2の少なくとも１つはカルボン酸エステル基又はカ
ルボキシアミド基又はＣＮでなければならないか、ある
いはＺ1及びＺ2は一緒になって架橋を形成し、環状カル
ボン酸無水物を形成する。
【００６６】好ましい保護基Ｐ、Ｐ1、Ｐ2は、その除去
に用いられる条件下でラクタムへの環化、及び場合によ
り第２のまだ遊離のカルボキシル官能基の、溶媒として
用いたアルコールとのエステル化が、すべての反応段階
を１容器反応として行うことができるように起こり、場
合によりジアステレオマー的及びエナンチオマー的純粋
な出発物質の、分離できないか又は分離の困難な異性体
混合物への自由な変換が起こらないような保護基であ
る。
に用いられる条件下でラクタムへの環化、及び場合によ
り第２のまだ遊離のカルボキシル官能基の、溶媒として
用いたアルコールとのエステル化が、すべての反応段階
を１容器反応として行うことができるように起こり、場
合によりジアステレオマー的及びエナンチオマー的純粋
な出発物質の、分離できないか又は分離の困難な異性体
混合物への自由な変換が起こらないような保護基であ
る。
【００６７】挙げることができる例は： １．ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基（酸水溶液又
は酸アルコール溶液を用いて除去） ２．フタルイミド後基（溶媒としてのアルコール水溶液
又は無水アルコール中で第１アミンを用いてアミノリシ
ス） である。
は酸アルコール溶液を用いて除去） ２．フタルイミド後基（溶媒としてのアルコール水溶液
又は無水アルコール中で第１アミンを用いてアミノリシ
ス） である。
【００６８】
【化２５】
【００６９】
【化２６】
【００７０】
【化２７】
【００７１】
【化２８】
【００７２】Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応のための希釈
剤としてすべての不活性有機溶媒が適している。これら
には好ましくはエーテル類、例えばジイソプロピルエー
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン及びアニソール、炭化水素類、例えば
ヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン
及びメシチレン、ならびにハロゲン化炭化水素類、例え
ばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン及びクロロベ
ンゼンが含まれる。しかしＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応
は溶媒なしで行うこともできる。
剤としてすべての不活性有機溶媒が適している。これら
には好ましくはエーテル類、例えばジイソプロピルエー
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン及びアニソール、炭化水素類、例えば
ヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン
及びメシチレン、ならびにハロゲン化炭化水素類、例え
ばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン及びクロロベ
ンゼンが含まれる。しかしＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応
は溶媒なしで行うこともできる。
【００７３】反応温度は比較的広範囲内で変えることが
できる。一般に反応は約−２０℃〜＋２００℃、好まし
くは−２０℃〜＋１５０℃で行われる。Ｄｉｅｌｓ−Ａ
ｌｄｅｒ反応は通常常圧において行われる。しかし反応
を加速するために、最高１．５ＧＰａの圧力を用いるこ
ともできる。
できる。一般に反応は約−２０℃〜＋２００℃、好まし
くは−２０℃〜＋１５０℃で行われる。Ｄｉｅｌｓ−Ａ
ｌｄｅｒ反応は通常常圧において行われる。しかし反応
を加速するために、最高１．５ＧＰａの圧力を用いるこ
ともできる。
【００７４】式（８）の化合物を与える式（７）の化合
物のさらなる反応は、実施例に記載の通りに、又は有機
化学の既知の方法に従って行われる。
物のさらなる反応は、実施例に記載の通りに、又は有機
化学の既知の方法に従って行われる。
【００７５】式（３）、（４）又は（８）の化合物から
出発して式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、さらに反
応が必要である。
出発して式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、さらに反
応が必要である。
【００７６】挙げることができる例はエステルからカル
ボン酸への加水分解、例えばエステルのカルボニル基の
アルデヒド又はアルコールへの還元、あるいはラクタム
基からピロリジンへの還元、ヒドロキシル官能基からア
ミノ官能基への変換、カルボキシル官能基又はその誘導
体の炭素原子１つの減成によるアミン官能基への変換、
分子内に存在するアミン官能基を有するアルデヒドの還
元的アミノ化、分子内に存在するアルデヒド官能基の、
アミンを用いた還元的アミノ化、保護基の導入、分子内
に存在する可能性のある更に別の保護基を保持するよう
なピロリジン窒素上の保護基の除去である。
ボン酸への加水分解、例えばエステルのカルボニル基の
アルデヒド又はアルコールへの還元、あるいはラクタム
基からピロリジンへの還元、ヒドロキシル官能基からア
ミノ官能基への変換、カルボキシル官能基又はその誘導
体の炭素原子１つの減成によるアミン官能基への変換、
分子内に存在するアミン官能基を有するアルデヒドの還
元的アミノ化、分子内に存在するアルデヒド官能基の、
アミンを用いた還元的アミノ化、保護基の導入、分子内
に存在する可能性のある更に別の保護基を保持するよう
なピロリジン窒素上の保護基の除去である。
【００７７】これらの反応は実施例又は有機化学で通常
用いられる方法により行われる。
用いられる方法により行われる。
【００７８】式（ＩＩＩ）の化合物を与える式（３）、
（４）又は（８）の化合物のさらなる反応は、例えば次
式により示すことができる。
（４）又は（８）の化合物のさらなる反応は、例えば次
式により示すことができる。
【００７９】
【化２９】
【００８０】
【化３０】
【００８１】
【化３１】
【００８２】
【化３２】
【００８３】式（１）、（２）、（５）及び（６）の出
発物質は既知であるか、又は有機化学の既知の方法によ
り製造することができる。
発物質は既知であるか、又は有機化学の既知の方法によ
り製造することができる。
【００８４】式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合
物との反応の場合、化合物（ＩＩＩ）は例えばヒドロク
ロリドなどのその塩の形態で用いることもでき、反応は
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル−ホスホルア
ミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、
例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、グリコールモノメチルエーテル又はピ
リジンなどの希釈剤中で行うのが好ましい。これらの希
釈剤の混合物も用いることができる。
物との反応の場合、化合物（ＩＩＩ）は例えばヒドロク
ロリドなどのその塩の形態で用いることもでき、反応は
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル−ホスホルア
ミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、
例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、グリコールモノメチルエーテル又はピ
リジンなどの希釈剤中で行うのが好ましい。これらの希
釈剤の混合物も用いることができる。
【００８５】用いる酸結合剤はすべての通常の無機及び
有機酸結合剤であることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。詳しくは以下を特に適し
ているとして挙げることができる：トリエチルアミン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン（ＤＢＵ）、又は過剰のアミン（ＩＩ
Ｉ）。
有機酸結合剤であることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。詳しくは以下を特に適し
ているとして挙げることができる：トリエチルアミン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン（ＤＢＵ）、又は過剰のアミン（ＩＩ
Ｉ）。
【００８６】反応温度は比較的広範囲内で変えることが
できる。一般に反応は約２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１８０℃で行われる。
できる。一般に反応は約２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１８０℃で行われる。
【００８７】反応は常圧において行うことができるが、
高圧でも行うことができる。一般に反応は１バール〜１
００バール、好ましくは１〜１０バールの圧力で行われ
る。本発明の方法を行う場合、１モルの化合物（ＩＩ）
に対して１〜１５モル、好ましくは１〜６モルの化合物
（ＩＩＩ）を用いる。
高圧でも行うことができる。一般に反応は１バール〜１
００バール、好ましくは１〜１０バールの圧力で行われ
る。本発明の方法を行う場合、１モルの化合物（ＩＩ）
に対して１〜１５モル、好ましくは１〜６モルの化合物
（ＩＩＩ）を用いる。
【００８８】遊離のアミノ基は適したアミノ保護基によ
り、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により反応
の間保護し、反応の完了後に塩酸又は三フッ化酢酸など
の適した酸で処理することにより再度遊離させることが
できる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ），ＶｏｌｕｍｅＥ４，ｐａｇｅ １４４（１９８
３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ（１９７３），ｐａｇｅ４３を参照）。
り、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により反応
の間保護し、反応の完了後に塩酸又は三フッ化酢酸など
の適した酸で処理することにより再度遊離させることが
できる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ），ＶｏｌｕｍｅＥ４，ｐａｇｅ １４４（１９８
３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ（１９７３），ｐａｇｅ４３を参照）。
【００８９】本発明のエステルはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド又はテトラメチルウレアなどの溶媒
中で、約０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度に
おいて、場合によりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基な
どの保護基によりＮ原子が保護されていることができる
本発明の化合物が基づくカルボン酸のアルカリ金属塩と
適したハロゲノアルキル誘導体を反応させることにより
得ることができる。
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド又はテトラメチルウレアなどの溶媒
中で、約０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度に
おいて、場合によりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基な
どの保護基によりＮ原子が保護されていることができる
本発明の化合物が基づくカルボン酸のアルカリ金属塩と
適したハロゲノアルキル誘導体を反応させることにより
得ることができる。
【００９０】本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法
で、例えばベタインを適量の酸水溶液に溶解し、メタノ
ール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルなどの
水−混和性有機溶媒を用いて塩を沈澱させることにより
製造することができる。当量のベタイン及び酸を水又は
グリコールモノメチルエーテルなどのアルコール中で加
熱し、次いで蒸発乾燥させるか、又は沈澱する塩を吸引
濾過することもできる。製薬学的に有用な塩とは、例え
ば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、
クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンス
ルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸
（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸又はアス
パラギン酸の塩の意味として理解されるべきである。本
発明の化合物は酸性又は塩基性イオン交換剤にも結合す
ることができる。
で、例えばベタインを適量の酸水溶液に溶解し、メタノ
ール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルなどの
水−混和性有機溶媒を用いて塩を沈澱させることにより
製造することができる。当量のベタイン及び酸を水又は
グリコールモノメチルエーテルなどのアルコール中で加
熱し、次いで蒸発乾燥させるか、又は沈澱する塩を吸引
濾過することもできる。製薬学的に有用な塩とは、例え
ば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、
クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンス
ルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸
（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸又はアス
パラギン酸の塩の意味として理解されるべきである。本
発明の化合物は酸性又は塩基性イオン交換剤にも結合す
ることができる。
【００９１】本発明のカルボン酸のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩は、例えばベタインを過剰にアルカリ
金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、未溶
解のベタインを濾過し、濾液を蒸発乾燥させることによ
り得られる。製薬学的に適した塩はナトリウム、カリウ
ム又はカルシウムの塩である。対応する銀塩は、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属塩と硝酸銀などの適した銀
塩との反応により得られる。
ルカリ土類金属塩は、例えばベタインを過剰にアルカリ
金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、未溶
解のベタインを濾過し、濾液を蒸発乾燥させることによ
り得られる。製薬学的に適した塩はナトリウム、カリウ
ム又はカルシウムの塩である。対応する銀塩は、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属塩と硝酸銀などの適した銀
塩との反応により得られる。
【００９２】本発明の化合物は強力な抗生物質作用を有
し、低い毒性と共にグラム−陽性及びグラム−陰性微生
物に対して、特に種々の抗生物質、例えばペニシリン、
セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド
及びテトラサイクリンに対して耐性の微生物に対して広
範囲の殺バクテリア性を示す。
し、低い毒性と共にグラム−陽性及びグラム−陰性微生
物に対して、特に種々の抗生物質、例えばペニシリン、
セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド
及びテトラサイクリンに対して耐性の微生物に対して広
範囲の殺バクテリア性を示す。
【００９３】これらの有用な性質により本発明の化合物
を、医学及び獣医学における化学療法薬として、ならび
に無機及び有機材料の、特にすべての種類の有機材料、
例えばポリマー、潤滑剤、染料、繊維、皮革、紙及び木
材、食品及び水の保存のための物質として用いることが
可能になる。
を、医学及び獣医学における化学療法薬として、ならび
に無機及び有機材料の、特にすべての種類の有機材料、
例えばポリマー、潤滑剤、染料、繊維、皮革、紙及び木
材、食品及び水の保存のための物質として用いることが
可能になる。
【００９４】本発明の化合物は広範囲の微生物に対して
活性である。それらを用いてグラム−陰性及びグラム−
陽性バクテリア、ならびにバクテリア様微生物を抑制す
ることができ、これらの病原菌により起こされる疾患を
予防、軽減及び／又は治癒させることができる。
活性である。それらを用いてグラム−陰性及びグラム−
陽性バクテリア、ならびにバクテリア様微生物を抑制す
ることができ、これらの病原菌により起こされる疾患を
予防、軽減及び／又は治癒させることができる。
【００９５】本発明の化合物は潜伏及び耐性微生物への
改善された作用において傑出している。潜伏バクテリ
ア、すなわち検出可能な成長を示さないバクテリアの場
合、化合物は類似物質の濃度より低い濃度で作用する。
これは用いられる量のみでなく破壊の率にも関する。そ
のような結果をグラム−陽性及び−陰性バクテリア、特
にスタフィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、アシネトバクテル（Ａ
ｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、ミクロコックス・ルテウ
ス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）及びエン
テロコックス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）において観察することができ
た。
改善された作用において傑出している。潜伏バクテリ
ア、すなわち検出可能な成長を示さないバクテリアの場
合、化合物は類似物質の濃度より低い濃度で作用する。
これは用いられる量のみでなく破壊の率にも関する。そ
のような結果をグラム−陽性及び−陰性バクテリア、特
にスタフィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、アシネトバクテル（Ａ
ｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、ミクロコックス・ルテウ
ス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）及びエン
テロコックス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）において観察することができ
た。
【００９６】本発明の化合物は、同等の物質に関して感
受性が低いと分類されるバクテリア、特に耐性スタフィ
ロコックス・アウレウス及びエンテロコックス・ファエ
カリスに対する活性において驚く程の改善も示す。
受性が低いと分類されるバクテリア、特に耐性スタフィ
ロコックス・アウレウス及びエンテロコックス・ファエ
カリスに対する活性において驚く程の改善も示す。
【００９７】本発明の化合物はバクテリア及びバクテリ
ア様微生物に対して特に活性である。従ってそれらは人
間の医学及び獣医学においてこれらの病原菌により起こ
される局所的及び全身的感染の予防及び化学療法に特別
に適している。
ア様微生物に対して特に活性である。従ってそれらは人
間の医学及び獣医学においてこれらの病原菌により起こ
される局所的及び全身的感染の予防及び化学療法に特別
に適している。
【００９８】化合物はさらに原虫感染症及び蠕虫症の抑
制に適している。
制に適している。
【００９９】活性化合物は温血動物に対する好ましい毒
性を有し、好ましいことに動物保護（ｋｅｅｐｉｎｇ）
及び動物飼育（ｂｒｅｅｄｉｎｇ）において、生産、飼
育、動物園、実験室及び実験動物ならびにペットに起こ
るバクテリア性疾患の抑制に適している。この場合それ
らはすべての、又はそれぞれの発育段階に対して、なら
びに耐性の、及び正常に感受性の株に対して活性であ
る。バクテリア性疾患、病気の抑制により死亡の問題及
び収率低下（例えば肉、ミルク、羊毛、皮革、卵、蜂蜜
などの生産において）が減少するべきであり、活性化合
物の使用の結果としてより経済的で簡単な動物保護が可
能である。
性を有し、好ましいことに動物保護（ｋｅｅｐｉｎｇ）
及び動物飼育（ｂｒｅｅｄｉｎｇ）において、生産、飼
育、動物園、実験室及び実験動物ならびにペットに起こ
るバクテリア性疾患の抑制に適している。この場合それ
らはすべての、又はそれぞれの発育段階に対して、なら
びに耐性の、及び正常に感受性の株に対して活性であ
る。バクテリア性疾患、病気の抑制により死亡の問題及
び収率低下（例えば肉、ミルク、羊毛、皮革、卵、蜂蜜
などの生産において）が減少するべきであり、活性化合
物の使用の結果としてより経済的で簡単な動物保護が可
能である。
【０１００】生産及び飼育動物には例えば牛、馬、羊、
豚、山羊、らくだ、水牛、ろば、うさぎ、黄しか、とな
かい、毛皮を有する動物類、例えばミンク、チンチラ、
あらいぐまなどの哺乳類、鳥類、例えばにわとり、がち
ょう、七面鳥、あひる、鳩及び家庭や動物園で保護する
ための鳥類の種が含まれる。それらにはさらに生産及び
鑑賞魚が含まれる。
豚、山羊、らくだ、水牛、ろば、うさぎ、黄しか、とな
かい、毛皮を有する動物類、例えばミンク、チンチラ、
あらいぐまなどの哺乳類、鳥類、例えばにわとり、がち
ょう、七面鳥、あひる、鳩及び家庭や動物園で保護する
ための鳥類の種が含まれる。それらにはさらに生産及び
鑑賞魚が含まれる。
【０１０１】実験室及び実験動物にはマウス、ラット、
モルモット、ゴールデンハムスター、犬及び猫が含まれ
る。
モルモット、ゴールデンハムスター、犬及び猫が含まれ
る。
【０１０２】ペットには犬及び猫が含まれる。
【０１０３】魚には淡水及び海水に住むすべての年令の
生産、飼育、水族館及び鑑賞魚が含まれる。生産及び飼
育魚には例えば鯉、うなぎ、にじます、ます、鮭、ブリ
ーム（ｂｒｅａｍ）、ローチ（ｒｏａｃｈ）、ラド（ｒ
ｕｄｄ）、うぐい、したびらめ、かれい、おひょう、日
本ぶり（セリオラ・クインクエラディアタ（Ｓｅｒｉｏ
ｌａ ｑｕｉｎｑｕｅｒａｄｉａｔａ））、日本うなぎ
（アングイラ・ジャポニカ（Ａｎｇｕｉｌｌａ ｊａｐ
ｏｎｉｃａ））、赤鯛（パグルス・メジャー（Ｐａｇｕ
ｒｕｓ ｍａｊｏｒ））、鱸（ディセントラルクス・ラ
ボラックス（Ｄｉｃｅｎｔｒａｒｃｈｕｓ ｌａｂｒａ
ｘ））、灰青色鯔（ムギルス・セファルス（Ｍｕｇｉｌ
ｕｓ ｃｅｐｈａｌｕｓ））、こばんあじ、黒だい（ス
パルス・アウラツス（Ｓｐａｒｕｓ ａｕｒａｔｕ
ｓ））、チラピア種（Ｔｉｌａｐｉａｓｐｐ．）、チク
リダエ種（Ｃｈｉｃｈｌｉｄａｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）、
例えばプラジオシオン（Ｐｌａｇｉｏｓｃｉｏｎ）、な
まずが含まれる。本発明の試薬は稚魚、例えば体長が２
〜４ｃｍの鯉の処置に特に適している。試薬はうなぎの
飼育にも非常に高度に適している。
生産、飼育、水族館及び鑑賞魚が含まれる。生産及び飼
育魚には例えば鯉、うなぎ、にじます、ます、鮭、ブリ
ーム（ｂｒｅａｍ）、ローチ（ｒｏａｃｈ）、ラド（ｒ
ｕｄｄ）、うぐい、したびらめ、かれい、おひょう、日
本ぶり（セリオラ・クインクエラディアタ（Ｓｅｒｉｏ
ｌａ ｑｕｉｎｑｕｅｒａｄｉａｔａ））、日本うなぎ
（アングイラ・ジャポニカ（Ａｎｇｕｉｌｌａ ｊａｐ
ｏｎｉｃａ））、赤鯛（パグルス・メジャー（Ｐａｇｕ
ｒｕｓ ｍａｊｏｒ））、鱸（ディセントラルクス・ラ
ボラックス（Ｄｉｃｅｎｔｒａｒｃｈｕｓ ｌａｂｒａ
ｘ））、灰青色鯔（ムギルス・セファルス（Ｍｕｇｉｌ
ｕｓ ｃｅｐｈａｌｕｓ））、こばんあじ、黒だい（ス
パルス・アウラツス（Ｓｐａｒｕｓ ａｕｒａｔｕ
ｓ））、チラピア種（Ｔｉｌａｐｉａｓｐｐ．）、チク
リダエ種（Ｃｈｉｃｈｌｉｄａｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）、
例えばプラジオシオン（Ｐｌａｇｉｏｓｃｉｏｎ）、な
まずが含まれる。本発明の試薬は稚魚、例えば体長が２
〜４ｃｍの鯉の処置に特に適している。試薬はうなぎの
飼育にも非常に高度に適している。
【０１０４】投与は予防的及び治療的の両方で行うこと
ができる。
ができる。
【０１０５】活性化合物の投与は直接あるいは腸内、非
経口的、経皮的又は経鼻的に適した製剤の形態で行うこ
とができる。
経口的、経皮的又は経鼻的に適した製剤の形態で行うこ
とができる。
【０１０６】活性化合物の腸内投与は、例えば粉末、座
薬、錠剤、カプセル、ペースト、飲料、顆粒、水薬、大
型丸薬、食品剤又は飲料水剤の形態で経口的に行われ
る。経皮的投与は例えば浸漬、スプレー噴霧、入浴、洗
浄、ポアリング−オン（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）、スポ
ッティング−オン（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）ならびに
粉剤散布の形態で行われる。非経口的投与は、例えば注
射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）又は体内埋植の形
態で行われる。
薬、錠剤、カプセル、ペースト、飲料、顆粒、水薬、大
型丸薬、食品剤又は飲料水剤の形態で経口的に行われ
る。経皮的投与は例えば浸漬、スプレー噴霧、入浴、洗
浄、ポアリング−オン（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）、スポ
ッティング−オン（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）ならびに
粉剤散布の形態で行われる。非経口的投与は、例えば注
射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）又は体内埋植の形
態で行われる。
【０１０７】適した製剤は：注射溶液、経口溶液、希釈
後の経口的投与のための濃厚液、皮膚又は体腔に用いる
ための溶液、ポア−オン調剤、ジェルなどの溶液；経口
的又は経皮的投与及び注射のための乳液及び懸濁液；半
−固体製剤；活性化合物が軟膏ベースあるいは水中油型
又は油中水型乳液ベース中に加工されている調剤；粉
末、予備混合物又は濃厚物、顆粒、ペレット、錠剤、大
型丸薬、カプセルなどの固体製剤；エアゾール及び吸入
剤、活性化合物−含有成型品である。
後の経口的投与のための濃厚液、皮膚又は体腔に用いる
ための溶液、ポア−オン調剤、ジェルなどの溶液；経口
的又は経皮的投与及び注射のための乳液及び懸濁液；半
−固体製剤；活性化合物が軟膏ベースあるいは水中油型
又は油中水型乳液ベース中に加工されている調剤；粉
末、予備混合物又は濃厚物、顆粒、ペレット、錠剤、大
型丸薬、カプセルなどの固体製剤；エアゾール及び吸入
剤、活性化合物−含有成型品である。
【０１０８】注射溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投与
される。
される。
【０１０９】注射溶液は活性化合物を適した溶剤に溶解
し、おそらく可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、酸化防止剤
又は防腐剤などの添加剤を加えることにより製造され
る。溶液は滅菌濾過され、瓶詰される。
し、おそらく可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、酸化防止剤
又は防腐剤などの添加剤を加えることにより製造され
る。溶液は滅菌濾過され、瓶詰される。
【０１１０】挙げることができる溶剤は：水、アルコー
ル類、例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコ
ール、グリセロール、炭化水素類、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン
及びこれらの混合物などの生理学的に許容し得る溶剤で
ある。
ル類、例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコ
ール、グリセロール、炭化水素類、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン
及びこれらの混合物などの生理学的に許容し得る溶剤で
ある。
【０１１１】活性化合物は場合により、注射に適した生
理学的に許容し得る植物又は合成油に溶解することもで
きる。
理学的に許容し得る植物又は合成油に溶解することもで
きる。
【０１１２】挙げることができる可溶化剤は：主溶剤中
の活性化合物の溶解を促進する、又はその沈澱を予防す
る溶剤である。例はポリビニルピロリドン、ポリエトキ
シル化ひまし油、ポリエトキシル化ソルビタンエステル
類である。
の活性化合物の溶解を促進する、又はその沈澱を予防す
る溶剤である。例はポリビニルピロリドン、ポリエトキ
シル化ひまし油、ポリエトキシル化ソルビタンエステル
類である。
【０１１３】防腐剤は：ベンジルアルコール、トリクロ
ロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、ｎ
−ブタノールである。
ロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、ｎ
−ブタノールである。
【０１１４】経口溶液は直接投与される。濃厚液はあら
かじめ投与濃度に希釈した後に経口的に投与される。経
口溶液及び濃厚液は注射溶液の場合の上記の通りに製造
され、滅菌操作を省略することができる。
かじめ投与濃度に希釈した後に経口的に投与される。経
口溶液及び濃厚液は注射溶液の場合の上記の通りに製造
され、滅菌操作を省略することができる。
【０１１５】皮膚上で用いるための溶液は液滴として、
展延、すりこみ、噴霧、ふきかけにおいて適用され、あ
るいは浸漬、入浴又は洗浄により適用される。これらの
溶液は注射溶液の場合の上記の通りに製造される。
展延、すりこみ、噴霧、ふきかけにおいて適用され、あ
るいは浸漬、入浴又は洗浄により適用される。これらの
溶液は注射溶液の場合の上記の通りに製造される。
【０１１６】製造の間に増粘剤を加えるのが有利であり
得る。増粘剤は：無機増粘剤、例えばベントナイト、コ
ロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機増
粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコール
類及びそれらのコポリマー類、アクリレート類及びメタ
クリレート類である。
得る。増粘剤は：無機増粘剤、例えばベントナイト、コ
ロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機増
粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコール
類及びそれらのコポリマー類、アクリレート類及びメタ
クリレート類である。
【０１１７】ジェルは皮膚上に適用又は展延され、ある
いは体腔内に導入される。ジェルは注射溶液の場合の上
記の通りに製造された溶液を、軟膏様の稠度を有する透
明の材料が得られる量の増粘剤で処理することにより製
造される。用いられる増粘剤はさらに上記で示した増粘
剤である。
いは体腔内に導入される。ジェルは注射溶液の場合の上
記の通りに製造された溶液を、軟膏様の稠度を有する透
明の材料が得られる量の増粘剤で処理することにより製
造される。用いられる増粘剤はさらに上記で示した増粘
剤である。
【０１１８】ポアリング−オン調剤は皮膚の限られた領
域に注がれるか又は噴霧され、活性化合物が皮膚に浸透
して全身的に作用するか、あるいは体表に分布する。
域に注がれるか又は噴霧され、活性化合物が皮膚に浸透
して全身的に作用するか、あるいは体表に分布する。
【０１１９】ポアリング−オン調剤は、活性化合物を適
した皮膚適合性溶剤又は溶剤混合物中に溶解、懸濁又は
乳化することにより製造される。着色剤、吸収促進物
質、酸化防止剤、光遮断剤又は接着剤などの他の添加剤
を場合により加える。
した皮膚適合性溶剤又は溶剤混合物中に溶解、懸濁又は
乳化することにより製造される。着色剤、吸収促進物
質、酸化防止剤、光遮断剤又は接着剤などの他の添加剤
を場合により加える。
【０１２０】挙げることができる溶剤は：水、アルカノ
ール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、ポ
リプロピレングリコール類、グリセロール、芳香族アル
コール類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノ
ール、フェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸
エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、エーテル類、
例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジ
エチレングリコールモノブチルエーテルなどのアルキレ
ングリコールアルキルエーテル類、ケトン類、例えばア
セトン、メチルエチルケトン、芳香族及び／又は脂肪族
炭化水素類、植物又は合成油、ＤＭＦ、ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン又は２−ジメチル−４−
オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランである。
ール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、ポ
リプロピレングリコール類、グリセロール、芳香族アル
コール類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノ
ール、フェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸
エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、エーテル類、
例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジ
エチレングリコールモノブチルエーテルなどのアルキレ
ングリコールアルキルエーテル類、ケトン類、例えばア
セトン、メチルエチルケトン、芳香族及び／又は脂肪族
炭化水素類、植物又は合成油、ＤＭＦ、ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン又は２−ジメチル−４−
オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランである。
【０１２１】着色剤は動物への使用が認可され、溶解又
は懸濁させることができるすべての着色剤である。
は懸濁させることができるすべての着色剤である。
【０１２２】吸収促進物質は例えばＤＭＳＯ、展延油、
例えばミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコ
ールペラルゴネート、シリコン油類、脂肪酸エステル
類、トリグリセリド類又は脂肪族アルコール類である。
例えばミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコ
ールペラルゴネート、シリコン油類、脂肪酸エステル
類、トリグリセリド類又は脂肪族アルコール類である。
【０１２３】酸化防止剤はサルファイト又はメタビサル
ファイト、例えばカリウムメタビサルファイト、アスコ
ルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキ
シアニソール及びトコフェロールである。
ファイト、例えばカリウムメタビサルファイト、アスコ
ルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキ
シアニソール及びトコフェロールである。
【０１２４】光遮断剤は例えばベンゾフェノンの種類の
物質又はノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ
ａｃｉｄ）である。
物質又はノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ
ａｃｉｄ）である。
【０１２５】接着剤は例えばセルロース誘導体、澱粉誘
導体、ポリアクリレート、天然ポリマー、例えばアルギ
ン酸塩類及びゼラチンである。
導体、ポリアクリレート、天然ポリマー、例えばアルギ
ン酸塩類及びゼラチンである。
【０１２６】乳液は経口的に、皮下に、又は注射として
投与することができる。
投与することができる。
【０１２７】乳液は油中水型又は水中油型の種類のいず
れかである。
れかである。
【０１２８】それらは活性化合物を疎水性又は親水性相
のいずれかに溶解し、これを適した乳化剤及び場合によ
り他の助剤、例えば着色剤、吸収促進物質、防腐剤、酸
化防止剤、光遮断剤及び増粘物質を用いて他の相の溶剤
と均一化することにより製造される。
のいずれかに溶解し、これを適した乳化剤及び場合によ
り他の助剤、例えば着色剤、吸収促進物質、防腐剤、酸
化防止剤、光遮断剤及び増粘物質を用いて他の相の溶剤
と均一化することにより製造される。
【０１２９】挙げることができる疎水性相（油）は：パ
ラフィン油類、シリコン油類、天然植物油類、例えばご
ま油、アーモンド油、ひまし油、合成トリグリセリド
類、例えばカプリル／カプリン酸ビグリセリド、鎖長が
Ｃ8-12の植物脂肪酸又は他の特別に選択された天然脂肪
酸とのトリグリセリド混合物、おそらくヒドロキシル基
も含む飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混
合物、Ｃ8／Ｃ10−脂肪酸のモノ−及びジグリセリド。
ラフィン油類、シリコン油類、天然植物油類、例えばご
ま油、アーモンド油、ひまし油、合成トリグリセリド
類、例えばカプリル／カプリン酸ビグリセリド、鎖長が
Ｃ8-12の植物脂肪酸又は他の特別に選択された天然脂肪
酸とのトリグリセリド混合物、おそらくヒドロキシル基
も含む飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混
合物、Ｃ8／Ｃ10−脂肪酸のモノ−及びジグリセリド。
【０１３０】ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−
ブチルリル、ラウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコ
ールペラルゴネート、鎖長がＣ16-Ｃ18の飽和脂肪族ア
ルコールを含む中鎖長の分枝鎖状脂肪酸のエステル類、
ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピ
ル、鎖長がＣ12−Ｃ18の飽和脂肪族アルコールのカプリ
ル／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、
オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エ
チル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル類、例え
ばフタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後
者、中でも脂肪族アルコール類、例えばイソトリデシル
アルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステア
リルアルコール及びオレイルアルコールに関連するエス
テル混合物などの脂肪族エステル類。
ブチルリル、ラウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコ
ールペラルゴネート、鎖長がＣ16-Ｃ18の飽和脂肪族ア
ルコールを含む中鎖長の分枝鎖状脂肪酸のエステル類、
ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピ
ル、鎖長がＣ12−Ｃ18の飽和脂肪族アルコールのカプリ
ル／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、
オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エ
チル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル類、例え
ばフタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後
者、中でも脂肪族アルコール類、例えばイソトリデシル
アルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステア
リルアルコール及びオレイルアルコールに関連するエス
テル混合物などの脂肪族エステル類。
【０１３１】例えばオレイン酸などの脂肪酸類、及びそ
れらの混合物である。
れらの混合物である。
【０１３２】挙げることができる親水性相は：水、アル
コール類、例えばプロピレングリコール、グリセロー
ル、ソルビトール及びそれらの混合物である。
コール類、例えばプロピレングリコール、グリセロー
ル、ソルビトール及びそれらの混合物である。
【０１３３】挙げることができる乳化剤は：非−イオン
性界面活性剤、例えばポリエトキシル化ひまし油、ポリ
エトキシル化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノ
ステアレート、グリセリルモノステアレート、ポリオキ
シエチルステアレート、アルキルフェノールポリグリコ
ールエーテル；両性界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−
β−イミノジプロピオン酸ジナトリウム又はレシチン；
アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、脂肪族アルコールエーテルサルフェート類、モノ／
ジアルキルポリグリコールエーテル オルトリン酸エス
テルモノエタノールアミン塩；カチオン性界面活性剤、
例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリドである。
性界面活性剤、例えばポリエトキシル化ひまし油、ポリ
エトキシル化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノ
ステアレート、グリセリルモノステアレート、ポリオキ
シエチルステアレート、アルキルフェノールポリグリコ
ールエーテル；両性界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−
β−イミノジプロピオン酸ジナトリウム又はレシチン；
アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、脂肪族アルコールエーテルサルフェート類、モノ／
ジアルキルポリグリコールエーテル オルトリン酸エス
テルモノエタノールアミン塩；カチオン性界面活性剤、
例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリドである。
【０１３４】挙げることができるさらに別の助剤は：増
粘及び乳液安定化物質、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース及び他のセルロース及び澱粉誘
導体、ポリアクリレート類、アルギン酸塩類、ゲル化ア
ラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、メチルビニルエーテルとマレイン酸無水物のコポ
リマー類、ポリエチレングリコール類、ワックス類、コ
ロイドシリカ又は上記の物質の混合物である。
粘及び乳液安定化物質、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース及び他のセルロース及び澱粉誘
導体、ポリアクリレート類、アルギン酸塩類、ゲル化ア
ラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、メチルビニルエーテルとマレイン酸無水物のコポ
リマー類、ポリエチレングリコール類、ワックス類、コ
ロイドシリカ又は上記の物質の混合物である。
【０１３５】懸濁液は経口的、経皮的に、又は注射とし
て投与することができる。それらは活性化合物を、場合
により湿潤剤、着色剤、吸収促進物質、防腐剤、酸化防
止剤、光遮断剤などの他の助剤を添加してビヒクルに懸
濁することにより製造される。
て投与することができる。それらは活性化合物を、場合
により湿潤剤、着色剤、吸収促進物質、防腐剤、酸化防
止剤、光遮断剤などの他の助剤を添加してビヒクルに懸
濁することにより製造される。
【０１３６】挙げることができるビヒクルはすべての均
一な溶剤及び溶剤混合物である。
一な溶剤及び溶剤混合物である。
【０１３７】挙げることができる湿潤剤（分散剤）は上
記で示した界面活性剤である。
記で示した界面活性剤である。
【０１３８】挙げることができるさらに別の助剤は上記
で示した助剤である。
で示した助剤である。
【０１３９】半−固体製剤は経口的又は経皮的に投与す
ることができる。それらはその高い粘度においてのみ上
記の懸濁液及び乳液と異なる。
ることができる。それらはその高い粘度においてのみ上
記の懸濁液及び乳液と異なる。
【０１４０】固体の製造の場合、活性化合物を場合によ
り助剤を添加して適した賦形剤と混合し、所望の形態と
する。
り助剤を添加して適した賦形剤と混合し、所望の形態と
する。
【０１４１】挙げることができる賦形剤はすべての生理
学的に許容し得る固体不活性物質である。そのような無
機及び有機物質のすべてが役立つ。無機物質は、例えば
塩化ナトリウム、炭酸塩類、例えば炭酸カルシウム、水
素炭酸塩類、アルミナ類、ケイ酸類、クレー類、沈降及
びコロイドシリカ、リン酸塩類である。
学的に許容し得る固体不活性物質である。そのような無
機及び有機物質のすべてが役立つ。無機物質は、例えば
塩化ナトリウム、炭酸塩類、例えば炭酸カルシウム、水
素炭酸塩類、アルミナ類、ケイ酸類、クレー類、沈降及
びコロイドシリカ、リン酸塩類である。
【０１４２】有機物質は例えば糖、セルロース、食品及
び飼料、例えば粉末ミルク、動物粉、穀物の細粉及び
粉、澱粉である。
び飼料、例えば粉末ミルク、動物粉、穀物の細粉及び
粉、澱粉である。
【０１４３】助剤はすでに上記で挙げた防腐剤、酸化防
止剤及び着色剤である。
止剤及び着色剤である。
【０１４４】他の適した助剤は滑沢剤及び滑り剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、
ベントナイト、崩壊促進物質、例えば澱粉又は架橋ポリ
ビニルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又は
直鎖状ポリビニルピロリドン、ならびに乾燥結合剤、例
えば微結晶セルロースである。
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、
ベントナイト、崩壊促進物質、例えば澱粉又は架橋ポリ
ビニルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又は
直鎖状ポリビニルピロリドン、ならびに乾燥結合剤、例
えば微結晶セルロースである。
【０１４５】活性化合物は製剤中で相乗剤又は他の活性
化合物との混合物として存在することもできる。
化合物との混合物として存在することもできる。
【０１４６】調製済み製剤は１０ｐｐｍ〜２０重量％、
好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で活性化合物を含
む。
好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で活性化合物を含
む。
【０１４７】使用前に希釈される製剤は０．５〜９０重
量％、好ましくは１〜５０重量％の濃度で活性化合物を
含む。
量％、好ましくは１〜５０重量％の濃度で活性化合物を
含む。
【０１４８】一般に有効な結果を得るために１日当たり
体重１ｋｇにつき約０．５〜約５０ｍｇ、好ましくは１
〜２０ｍｇの活性化合物を投与するのが有利であること
が証明された。
体重１ｋｇにつき約０．５〜約５０ｍｇ、好ましくは１
〜２０ｍｇの活性化合物を投与するのが有利であること
が証明された。
【０１４９】活性化合物は動物の飼料又は飲料水と一緒
に投与することもできる。
に投与することもできる。
【０１５０】飼料及び食品は適した食用材料と組み合わ
せて０．０１〜１００ｐｐｍ、好ましくは０．５〜５０
ｐｐｍの活性化合物を含む。
せて０．０１〜１００ｐｐｍ、好ましくは０．５〜５０
ｐｐｍの活性化合物を含む。
【０１５１】そのような飼料及び食品は治療目的又は予
防目的の両方に用いることができる。
防目的の両方に用いることができる。
【０１５２】そのような飼料又は食品は、食用有機又は
無機担体との混合物として０．５〜３０％、好ましくは
１〜２０重量％の活性化合物を含む濃厚物又は予備混合
物を通常の飼料と混合することにより製造される。食用
担体は例えば好ましくは少量の食用防塵油（ｄｕｓｔ−
ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｏｉｌ）、例えばとうもろこし
油又は大豆油を含むとうもろこし粉又はとうもろこしと
大豆の粉又は無機塩である。この方法で得られる予備混
合物は、次いでそれを動物に供給する前に完全飼料に加
えることができる。
無機担体との混合物として０．５〜３０％、好ましくは
１〜２０重量％の活性化合物を含む濃厚物又は予備混合
物を通常の飼料と混合することにより製造される。食用
担体は例えば好ましくは少量の食用防塵油（ｄｕｓｔ−
ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｏｉｌ）、例えばとうもろこし
油又は大豆油を含むとうもろこし粉又はとうもろこしと
大豆の粉又は無機塩である。この方法で得られる予備混
合物は、次いでそれを動物に供給する前に完全飼料に加
えることができる。
【０１５３】本発明の化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）
をＩｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ寒天（Ｏｘｏｉｄ）上に
おける系列希釈法により決定した。各試験物質につき、
それぞれの場合に２倍希釈して濃度を減少させた活性化
合物を含む１系列の寒天プレートを調製した。寒天プレ
ートに多点接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接種した。
接種のためにあらかじめ各接種点が約１０4のコロニー
形成粒子を含むように希釈された病原菌の終夜培養物を
用いた。接種された寒点プレートを３７℃でインキュベ
ートし、約２０時間後に微生物生長を読み取った。ＭＩ
Ｃ値（μｇ／ｍｌ）は裸眼で成長が検出されない最低の
活性化合物濃度を示す。
をＩｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ寒天（Ｏｘｏｉｄ）上に
おける系列希釈法により決定した。各試験物質につき、
それぞれの場合に２倍希釈して濃度を減少させた活性化
合物を含む１系列の寒天プレートを調製した。寒天プレ
ートに多点接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接種した。
接種のためにあらかじめ各接種点が約１０4のコロニー
形成粒子を含むように希釈された病原菌の終夜培養物を
用いた。接種された寒点プレートを３７℃でインキュベ
ートし、約２０時間後に微生物生長を読み取った。ＭＩ
Ｃ値（μｇ／ｍｌ）は裸眼で成長が検出されない最低の
活性化合物濃度を示す。
【０１５４】いくつかの本発明の化合物のＭＩＣ値を下
表に示す。
表に示す。
【０１５５】
【表１２】
【０１５６】
【実施例】活性化合物の製造 実施例１
【０１５７】
【化３３】
【０１５８】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン−８−イル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのピリジン中で８６ｍｇ（０．６７１ミリモル）の
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンと共に、アルゴン下において１１０℃に６時間加熱
する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタノール
から再結晶し、乾燥する。
１０−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン−８−イル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのピリジン中で８６ｍｇ（０．６７１ミリモル）の
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンと共に、アルゴン下において１１０℃に６時間加熱
する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタノール
から再結晶し、乾燥する。
【０１５９】収量：１０２ｍｇ（理論値の７２％） 融点：２９５〜２９６℃実施例２
【０１６０】
【化３４】
【０１６１】８−アミノ−１０−（２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオ
キサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中で１２７ｍ
ｇ（１．０１ミリモル）の２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンと共に、アルゴン下において１２
０℃に２時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残
留物をエタノールから再結晶し、乾燥する。
クロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオ
キサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中で１２７ｍ
ｇ（１．０１ミリモル）の２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンと共に、アルゴン下において１２
０℃に２時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残
留物をエタノールから再結晶し、乾燥する。
【０１６２】収量：９９ｍｇ（理論値の７３％） 融点：２８４℃（分解を伴う）実施例３
【０１６３】
【化３５】
【０１６４】８−アミノ−１０−（（１Ｓ，６Ｓ）−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中で８５ｍｇ
（０．６７４ミリモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンと共に、アルゴン下
において１３０℃に２時間加熱する。混合物を高真空中
で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、乾燥す
る。
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中で８５ｍｇ
（０．６７４ミリモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンと共に、アルゴン下
において１３０℃に２時間加熱する。混合物を高真空中
で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、乾燥す
る。
【０１６５】収量：１０１ｍｇ（理論値の７４％） 融点：＞３００℃（分解を伴う）実施例４
【０１６６】
【化３６】
【０１６７】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネン−８−イル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 ２００ｍｇ（０．６７３ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を６
ｍｌのＤＭＳＯ中で２００ｍｇ（１．３１ミリモル）の
２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
３−ノネンと共に、アルゴン下において１３０℃に３時
間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタ
ノールから再結晶し、乾燥する。 収量：２７４ｍｇ（理論値の９５％） 融点：２５６℃実施例５
１０−（２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネン−８−イル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 ２００ｍｇ（０．６７３ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を６
ｍｌのＤＭＳＯ中で２００ｍｇ（１．３１ミリモル）の
２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
３−ノネンと共に、アルゴン下において１３０℃に３時
間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタ
ノールから再結晶し、乾燥する。 収量：２７４ｍｇ（理論値の９５％） 融点：２５６℃実施例５
【０１６８】
【化３７】
【０１６９】８−アミノ−１０−（２−アミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８−イル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 ２００ｍｇ（０．６７３ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を６
ｍｌのＤＭＳＯ中で１８６ｍｇ（１．３５ミリモル）の
２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノ
ネンと共に、アルゴン下において１２０℃に２時間加熱
する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタノール
から再結晶し、乾燥する。
ザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８−イル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 ２００ｍｇ（０．６７３ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を６
ｍｌのＤＭＳＯ中で１８６ｍｇ（１．３５ミリモル）の
２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノ
ネンと共に、アルゴン下において１２０℃に２時間加熱
する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタノール
から再結晶し、乾燥する。
【０１７０】収量：１９３ｍｇ（理論値の６９％） 融点：２７４〜２７５℃実施例６
【０１７１】
【化３８】
【０１７２】８−アミノ−１０−（２−アミノ−５−イ
ソプロピル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノ
ネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カ
ルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのＤＭＳＯ中で１２１ｍｇ（０．６７１ミリモル）
の２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−３−ノネンと共に、アルゴン下におい
て１３０℃に２時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮
し、残留物をエタノールから再結晶し、乾燥する。
ソプロピル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノ
ネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カ
ルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのＤＭＳＯ中で１２１ｍｇ（０．６７１ミリモル）
の２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−３−ノネンと共に、アルゴン下におい
て１３０℃に２時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮
し、残留物をエタノールから再結晶し、乾燥する。
【０１７３】収量：６９ｍｇ（理論値の４５％） 融点：２２７℃実施例７
【０１７４】
【化３９】
【０１７５】８−アミノ−１０−（２−アミノ−５−メ
チル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−
８−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 ２００ｍｇ（０．６７３ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を６
ｍｌのピリジン中で２０５ｍｇ（１．３５ミリモル）の
２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−３−ノネンと共に、アルゴン下において１００℃
に５時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物
をエタノールから再結晶し、乾燥する。
チル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−
８−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 ２００ｍｇ（０．６７３ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を６
ｍｌのピリジン中で２０５ｍｇ（１．３５ミリモル）の
２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−３−ノネンと共に、アルゴン下において１００℃
に５時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物
をエタノールから再結晶し、乾燥する。
【０１７６】収量：２３３ｍｇ（理論値の８１％） 融点：２２５℃実施例８
【０１７７】
【化４０】
【０１７８】８−アミノ−１０−（２−ヒドロキシメチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８
−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのＤＭＳＯ中で１０３ｍｇ（０．６７２ミリモル）
の２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−３−ノネンと共に、アルゴン下において１３０℃
に３時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物
をエタノールから再結晶し、乾燥する。
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８
−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのＤＭＳＯ中で１０３ｍｇ（０．６７２ミリモル）
の２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−３−ノネンと共に、アルゴン下において１３０℃
に３時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物
をエタノールから再結晶し、乾燥する。
【０１７９】収量：１０５ｍｇ（理論値の７３％） 融点：２２８〜２８０℃実施例９
【０１８０】
【化４１】
【０１８１】８−アミノ−１０−（２−メチルアミノメ
チル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−
８−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのピリジン中で１１２ｍｇ（０．６７３ミリモル）
の２−メチルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネンと共に、アルゴン下において１１
０℃に１４時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、
残留物をエタノールから再結晶し、乾燥する。
チル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−
８−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのピリジン中で１１２ｍｇ（０．６７３ミリモル）
の２−メチルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネンと共に、アルゴン下において１１
０℃に１４時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、
残留物をエタノールから再結晶し、乾燥する。
【０１８２】収量：１３６ｍｇ（理論値の９１％） 融点：２５０℃実施例１０
【０１８３】
【化４２】
【０１８４】８−アミノ−１０−（２−ヒドロキシ−８
−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８−イ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのＤＭＳＯ中で９４ｍｇ（０．６７５ミリモル）の
２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［４．３．０］−３
−ノネンと共に、アルゴン下において１２０℃に４時間
加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタノ
ールから再結晶し、乾燥する。
−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８−イ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−アミノ−９，
１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を３
ｍｌのＤＭＳＯ中で９４ｍｇ（０．６７５ミリモル）の
２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［４．３．０］−３
−ノネンと共に、アルゴン下において１２０℃に４時間
加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタノ
ールから再結晶し、乾燥する。
【０１８５】収量：８３ｍｇ（理論値の５９％） 融点：＞３００℃（分解を伴う）実施例１１
【０１８６】
【化４３】
【０１８７】８−アミノ−１０−（（１ＳＲ，２ＲＳ，
６ＲＳ）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸 ９０ｍｇ（０．３０３ミリモル）の８−アミノ−９，１
０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を１
０ｍｌのピリジン中で５４ｍｇ（０．３９１ミリモル）
の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−アミノ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネンと共に、窒素下に
おいて６０℃に７時間加熱する。混合物を高真空中で濃
縮し、残留物をエタノールから再結晶し、乾燥する。
６ＲＳ）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸 ９０ｍｇ（０．３０３ミリモル）の８−アミノ−９，１
０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を１
０ｍｌのピリジン中で５４ｍｇ（０．３９１ミリモル）
の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−アミノ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネンと共に、窒素下に
おいて６０℃に７時間加熱する。混合物を高真空中で濃
縮し、残留物をエタノールから再結晶し、乾燥する。
【０１８８】収量：１２０ｍｇ（理論値の９６％） 融点：＞３００℃実施例１２
【０１８９】
【化４４】
【０１９０】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−メチルアミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−８
−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサ
ジアジン−６−カルボン酸 ４４５ｍｇ（１．５ミリモル）の８−アミノ−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び２９
５ｍｇ（１．９５ミリモル）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６Ｒ
Ｓ）−２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン（実施例Ｎの生成物）を実施例１１に
記載の通りに反応させる。
１０−（（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−メチルアミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−８
−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサ
ジアジン−６−カルボン酸 ４４５ｍｇ（１．５ミリモル）の８−アミノ−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び２９
５ｍｇ（１．９５ミリモル）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６Ｒ
Ｓ）−２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン（実施例Ｎの生成物）を実施例１１に
記載の通りに反応させる。
【０１９１】収量：５４０ｍｇ（理論値の８４％） 融点：２９２℃（分解を伴う）実施例１３
【０１９２】
【化４５】
【０１９３】８−アミノ−１０−（（１ＳＲ，２ＳＲ，
６ＲＳ）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸 ４４５ｍｇ（１．５ミリモル）の８−アミノ−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び２７
０ｍｇ（１．９５ミリモル）の（１ＳＲ，２ＳＲ，６Ｒ
Ｓ）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネンを実施例１１に記載の通りに反応させる。
６ＲＳ）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸 ４４５ｍｇ（１．５ミリモル）の８−アミノ−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び２７
０ｍｇ（１．９５ミリモル）の（１ＳＲ，２ＳＲ，６Ｒ
Ｓ）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネンを実施例１１に記載の通りに反応させる。
【０１９４】収量：４９０ｍｇ（理論値の７９％） 融点：２４６℃（分解を伴う）実施例１４
【０１９５】
【化４６】
【０１９６】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
７−オキソ−１０−（（１ＳＲ，２ＳＲ，６ＳＲ）−２
−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）アミノメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−８−イ
ル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カ
ルボン酸 ３７０ｍｇ（１．２５ミリモル）の８−アミノ−９，１
０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び
４１０ｍｇ（１．６ミリモル）の（１ＳＲ，２ＳＲ，６
ＲＳ）−２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ンを実施例１１に記載の通りに反応させる。
７−オキソ−１０−（（１ＳＲ，２ＳＲ，６ＳＲ）−２
−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）アミノメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−８−イ
ル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カ
ルボン酸 ３７０ｍｇ（１．２５ミリモル）の８−アミノ−９，１
０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び
４１０ｍｇ（１．６ミリモル）の（１ＳＲ，２ＳＲ，６
ＲＳ）−２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ンを実施例１１に記載の通りに反応させる。
【０１９７】収量：４７０ｍｇ（理論値の７１％） 融点：２２７℃（分解を伴う）実施例１５
【０１９８】
【化４７】
【０１９９】８−アミノ−１０−（（１ＳＲ，２ＳＲ，
６ＳＲ）−２−アミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサ
ジアジン−６−カルボン酸の三フッ化酢酸塩 ４００ｍｇの実施例１４の生成物を１０ｍｌの氷冷三フ
ッ化酢酸中に懸濁する。混合物を１時間かけて室温に加
熱し、透明な溶液を形成する。メタノールの添加後、沈
澱する生成物を吸引濾過し、乾燥室において５０℃で乾
燥する。
６ＳＲ）−２−アミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサ
ジアジン−６−カルボン酸の三フッ化酢酸塩 ４００ｍｇの実施例１４の生成物を１０ｍｌの氷冷三フ
ッ化酢酸中に懸濁する。混合物を１時間かけて室温に加
熱し、透明な溶液を形成する。メタノールの添加後、沈
澱する生成物を吸引濾過し、乾燥室において５０℃で乾
燥する。
【０２００】収量：４００ｍｇ（定量的） 融点：２３５℃（分解を伴う）実施例１６
【０２０１】
【化４８】
【０２０２】８−アミノ−２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシ
カルボニル）アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−１０−（（１ＳＲ，２ＳＲ，６ＳＲ）−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 ５９５ｍｇ（２．０ミリモル）の８−アミノ−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び６２
０ｍｇ（２．６ミリモル）の（１ＳＲ，２ＳＲ，６Ｒ
Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネンを実施
例１１に記載の通りに反応させる。
カルボニル）アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−１０−（（１ＳＲ，２ＳＲ，６ＳＲ）−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 ５９５ｍｇ（２．０ミリモル）の８−アミノ−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び６２
０ｍｇ（２．６ミリモル）の（１ＳＲ，２ＳＲ，６Ｒ
Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネンを実施
例１１に記載の通りに反応させる。
【０２０３】収量：８５０ｍｇ（理論値の８２％） 融点：２９５℃（分解を伴う）実施例１７
【０２０４】
【化４９】
【０２０５】８−アミノ−１０−（１ＳＲ，２ＳＲ，６
ＳＲ）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン
−６−カルボン酸の三フッ化酢酸塩 実施例１６の生成物（７００ｍｇ；１．３ミリル）を実
施例１６に記載の通りに三フッ化酢酸と反応させる。
ＳＲ）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン−８−イル）−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン
−６−カルボン酸の三フッ化酢酸塩 実施例１６の生成物（７００ｍｇ；１．３ミリル）を実
施例１６に記載の通りに三フッ化酢酸と反応させる。
【０２０６】収量：６００ｍｇ（理論値の９０％） 融点：２５８℃（分解を伴う）実施例１８
【０２０７】
【化５０】
【０２０８】８−アミノ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブト
キシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−８−アザビシク
ロ［４．３．０］−４−ノネン−８−イル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（（１ＳＲ，２
ＳＲ，６ＳＲ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸 ５９５ｍｇ（２．３ミリモル）の８−アミノ−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び７５
５ｍｇ（３．０ミリモル）の（１ＳＲ，２ＳＲ，６Ｒ
Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチル）アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネンを実施例１１に記載の通りに反応させる。
キシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−８−アザビシク
ロ［４．３．０］−４−ノネン−８−イル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−１０−（（１ＳＲ，２
ＳＲ，６ＳＲ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸 ５９５ｍｇ（２．３ミリモル）の８−アミノ−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び７５
５ｍｇ（３．０ミリモル）の（１ＳＲ，２ＳＲ，６Ｒ
Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチル）アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネンを実施例１１に記載の通りに反応させる。
【０２０９】収量：１．０５ｇ（理論値の６６％） 融点：２５５℃（分解を伴う）実施例１９
【０２１０】
【化５１】
【０２１１】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（（１ＳＲ，２ＳＲ，６ＳＲ）−２−メチルアミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−８
−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサ
ジアジン−６−カルボン酸の三フッ化酢酸塩 実施例１８の生成物（１．０ｇ；１．９ミリモル）を実
施例１５に記載の通りに三フッ化酢酸と反応させる。
１０−（（１ＳＲ，２ＳＲ，６ＳＲ）−２−メチルアミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−８
−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサ
ジアジン−６−カルボン酸の三フッ化酢酸塩 実施例１８の生成物（１．０ｇ；１．９ミリモル）を実
施例１５に記載の通りに三フッ化酢酸と反応させる。
【０２１２】収量：１．０ｇ（理論値の９７％） 融点：２９０℃（分解を伴う）中間体の製造： 実施例Ａ： ８−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノネン Ａ．１． （Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ペンタジエン
【０２１３】
【化５２】
【０２１４】最初に８４ｇ（１．０モル）の１，４−ペ
ンタジエン−３−オールを０℃において導入する。１５
０ｍｌ（約１．３モル）の４８％濃度臭化水素酸水溶液
を、内部温度が５℃を越えないように撹拌しながら滴下
する。添加の完了後、室温で１時間撹拌する。有機相を
分離し、精製せずにさらに反応させる。
ンタジエン−３−オールを０℃において導入する。１５
０ｍｌ（約１．３モル）の４８％濃度臭化水素酸水溶液
を、内部温度が５℃を越えないように撹拌しながら滴下
する。添加の完了後、室温で１時間撹拌する。有機相を
分離し、精製せずにさらに反応させる。
【０２１５】収量：１０７〜１２９ｇ（理論値の７３〜
８８％） Ａ．２． （Ｅ）−１−（２−プロペニルアミノ）−
２，４−ペンタジエン
８８％） Ａ．２． （Ｅ）−１−（２−プロペニルアミノ）−
２，４−ペンタジエン
【０２１６】
【化５３】
【０２１７】最初に２２８ｇ（４．０モル）の１−アミ
ノ−２−プロペンを導入する。５８．８ｇ（０．４モ
ル）の（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ペンタジエン（実
施例Ａ．１．からの標題化合物）を撹拌しながら滴下す
る。冷却により内部温度を２０〜３０℃の範囲に保つ。
室温で５時間撹拌する。混合物を１５０ミリバールで濃
縮する。２００ｍｌの水に溶解した２０ｇ（０．５モ
ル）の水酸化ナトリウムを加え、各回１００ｍｌのメチ
レンクロリドで２回抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加え、濃
縮し、４０ミリバールで蒸留する。安定化のために１０
〜２０ｐｐｍの４−ヒドロキシアニソールを蒸留物に加
える。
ノ−２−プロペンを導入する。５８．８ｇ（０．４モ
ル）の（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ペンタジエン（実
施例Ａ．１．からの標題化合物）を撹拌しながら滴下す
る。冷却により内部温度を２０〜３０℃の範囲に保つ。
室温で５時間撹拌する。混合物を１５０ミリバールで濃
縮する。２００ｍｌの水に溶解した２０ｇ（０．５モ
ル）の水酸化ナトリウムを加え、各回１００ｍｌのメチ
レンクロリドで２回抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加え、濃
縮し、４０ミリバールで蒸留する。安定化のために１０
〜２０ｐｐｍの４−ヒドロキシアニソールを蒸留物に加
える。
【０２１８】収量：３３〜３５ｇ（理論値の６７〜７２
％） 沸点：４０ミリバールにおいて７７〜８２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．０７〜６．４８
（ｍ，２Ｈ）；５．６４〜６．０７（ｍ，２Ｈ）；５．
００〜５．２７（ｍ，４Ｈ）；３．１９〜３．３６ｐｐ
ｍ（ｍ，４Ｈ） Ａ．３． Ｎ−［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−
Ｎ−（２−プロペニル）−アセトアミド
％） 沸点：４０ミリバールにおいて７７〜８２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．０７〜６．４８
（ｍ，２Ｈ）；５．６４〜６．０７（ｍ，２Ｈ）；５．
００〜５．２７（ｍ，４Ｈ）；３．１９〜３．３６ｐｐ
ｍ（ｍ，４Ｈ） Ａ．３． Ｎ−［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−
Ｎ−（２−プロペニル）−アセトアミド
【０２１９】
【化５４】
【０２２０】最初に２４．６ｇ（０．２モル）の（Ｅ）
−１−（２−プロペニルアミノ）−２，４−ペンタジエ
ン（実施例Ａ．２．からの標題化合物）を導入し、２
２．４ｇの酢酸無水物を滴下し、室温で終夜撹拌する。
濃縮し、粗生成物としてさらに反応させる。
−１−（２−プロペニルアミノ）−２，４−ペンタジエ
ン（実施例Ａ．２．からの標題化合物）を導入し、２
２．４ｇの酢酸無水物を滴下し、室温で終夜撹拌する。
濃縮し、粗生成物としてさらに反応させる。
【０２２１】Ａ．４． ８−アセチル−８−アザビシク
ロ［４．３．０］−２−ノネン
ロ［４．３．０］−２−ノネン
【０２２２】
【化５５】
【０２２３】３３．１ｇ（０．２モル）のＮ−［（Ｅ）
−２，４−ペンタジエニル］−Ｎ−（２−プロペニル）
−アセトアミド（実施例Ａ．３．からの標題化合物）を
２００ｍｌのキシレンに溶解し、激しい窒素流を１５分
間導入し、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加
え、次いで終夜加熱還流して高真空中で蒸留する。
−２，４−ペンタジエニル］−Ｎ−（２−プロペニル）
−アセトアミド（実施例Ａ．３．からの標題化合物）を
２００ｍｌのキシレンに溶解し、激しい窒素流を１５分
間導入し、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加
え、次いで終夜加熱還流して高真空中で蒸留する。
【０２２４】収量：２３．１ｇ（実施例Ａ．２．からの
標題化合物に基づく理論値の７０％） 沸点：０．０５ミリバールにおいて８８〜９３℃ Ａ．５． ８−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノネ
ン
標題化合物に基づく理論値の７０％） 沸点：０．０５ミリバールにおいて８８〜９３℃ Ａ．５． ８−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノネ
ン
【０２２５】
【化５６】
【０２２６】１６．５ｇ（０．１モル）の８−アセチル
−８−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノネン（実施
例Ａ．４．からの標題化合物）を１００ｍｌの４５％濃
度水酸化ナトリウム溶液、５０ｍｌの水及び１００ｍｌ
の１，２−エタンジオールの混合物中で３時間還流す
る。冷却後、各回５０ｍｌのジエチルエーテルを用いて
４回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、高真空中で蒸留する。
−８−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノネン（実施
例Ａ．４．からの標題化合物）を１００ｍｌの４５％濃
度水酸化ナトリウム溶液、５０ｍｌの水及び１００ｍｌ
の１，２−エタンジオールの混合物中で３時間還流す
る。冷却後、各回５０ｍｌのジエチルエーテルを用いて
４回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、高真空中で蒸留する。
【０２２７】収量：６．６ｇ（理論値の５４％） 沸点：０．３５ミリバールにおいて３６〜４４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．７９（ｍ，１
Ｈ）；５．７４（ｍ，１Ｈ）；３．０２〜３．１７
（ｍ，２Ｈ）；２．４７〜２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．
０６〜２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．９１〜２．０６
（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．４５ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ）。
Ｈ）；５．７４（ｍ，１Ｈ）；３．０２〜３．１７
（ｍ，２Ｈ）；２．４７〜２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．
０６〜２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．９１〜２．０６
（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．４５ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ）。
【０２２８】実施例Ｂ： （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル（ジアス
テレオマーＡ） 及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボ
ン酸エチル（ジアステレオマーＢ） Ｂ．１． Ｎ−［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−
フタルイミド
３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル（ジアス
テレオマーＡ） 及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボ
ン酸エチル（ジアステレオマーＢ） Ｂ．１． Ｎ−［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−
フタルイミド
【０２２９】
【化５７】
【０２３０】最初に８００ｍｌのＤＭＦ中の１８５ｇ
（１．０モル）のカリウムフタルイミドを導入する。１
４７ｇ（１．０モル）の（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−
ペンタジエン（実施例Ａ．１．からの標題化合物）を撹
拌しながら滴下し、同時に冷却により内部温度を３０℃
より低く保つ。室温で終夜撹拌する。次いでそのバッチ
を１．６ｌの氷−水に撹拌しながら加え、沈澱を濾過
し、水で洗浄し、室温で一定の重量が得られるまで乾燥
する。
（１．０モル）のカリウムフタルイミドを導入する。１
４７ｇ（１．０モル）の（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−
ペンタジエン（実施例Ａ．１．からの標題化合物）を撹
拌しながら滴下し、同時に冷却により内部温度を３０℃
より低く保つ。室温で終夜撹拌する。次いでそのバッチ
を１．６ｌの氷−水に撹拌しながら加え、沈澱を濾過
し、水で洗浄し、室温で一定の重量が得られるまで乾燥
する。
【０２３１】収量：１７７〜２００ｇ（理論値の８３〜
９４％） 融点：１１８〜１２１℃（エタノールから再結晶した試
料）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．８５及び７．７２
（ｍ，４Ｈ，アリール−Ｈ）；６．２〜６．４（ｍ，２
Ｈ，Ｃ−３及びＣ−４上のＨ）；５．７５（ｄｔ，１
Ｈ，Ｃ−２上のＨ，Ｊ＝１４及び６Ｈｚ）；５．２０
（ｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨa，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５．１
０（ｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨb，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．３
３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｃ−１上のＨ，Ｌ＝６Ｈｚ） Ｂ．２． （Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペンタジエン
９４％） 融点：１１８〜１２１℃（エタノールから再結晶した試
料）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．８５及び７．７２
（ｍ，４Ｈ，アリール−Ｈ）；６．２〜６．４（ｍ，２
Ｈ，Ｃ−３及びＣ−４上のＨ）；５．７５（ｄｔ，１
Ｈ，Ｃ−２上のＨ，Ｊ＝１４及び６Ｈｚ）；５．２０
（ｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨa，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５．１
０（ｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨb，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．３
３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｃ−１上のＨ，Ｌ＝６Ｈｚ） Ｂ．２． （Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペンタジエン
【０２３２】
【化５８】
【０２３３】最初に４００ｇのビス−（２−アミノエチ
ル）−アミン及び２１３ｇ（１．０モル）のＮ−
［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−フタルイミド
（実施例Ｂ．１．からの標題化合物）を１０ｃｍのビグ
ルーカラムを有する２ｌの蒸留装置に導入し、混合物を
６０ミリバールにおいて加熱煮沸する。生成物は６０ミ
リバールにおいて４５〜６０℃の範囲で蒸留される。安
定化のために１０〜２０ｐｐｍの４−ヒドロキシアニソ
ールを蒸留物に加える。
ル）−アミン及び２１３ｇ（１．０モル）のＮ−
［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−フタルイミド
（実施例Ｂ．１．からの標題化合物）を１０ｃｍのビグ
ルーカラムを有する２ｌの蒸留装置に導入し、混合物を
６０ミリバールにおいて加熱煮沸する。生成物は６０ミ
リバールにおいて４５〜６０℃の範囲で蒸留される。安
定化のために１０〜２０ｐｐｍの４−ヒドロキシアニソ
ールを蒸留物に加える。
【０２３４】収量：７１〜８０ｇ（理論値の８６〜９６
％） Ｂ．３． （Ｅ）−４−［（Ｅ）−２，４−ペンタジエ
ニルアミノ］−２−ブテン酸エチル
％） Ｂ．３． （Ｅ）−４−［（Ｅ）−２，４−ペンタジエ
ニルアミノ］−２−ブテン酸エチル
【０２３５】
【化５９】
【０２３６】最初に２５０ｍｌのＴＨＦ中の４１．６ｇ
（０．５モル）の（Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペンタ
ジエン（実施例Ｂ．２．からの標題化合物）及び５０．
６ｇ（０．５モル）のトリエチルアミンを０℃で導入
し、２５０ｍｌのＴＨＦに溶解した９６．５ｇ（０．５
モル）の（Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテン酸エチルを滴
下する。氷冷により内部温度を５℃より低く保つ。０℃
で５時間、及び室温で終夜撹拌する。５００ｍｌのＭＴ
ＢＥ、次いで５００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を
加え、振り、相を分離し、１００ｍｌのＭＴＢＥを用い
て水相を１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、１００ｍｌのトルエン及び０．１ｇの
４−ヒドロキシアニソールを加え、濃縮する（この経路
の間に４０℃より高い温度を避ける）。１ｋｇのシリカ
ゲル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／アセト
ン２：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留
物を精製する。再度濃縮する前に０．１ｇの４−ヒドロ
キシアニソールを加え、濃縮の間、４０℃より高い温度
を避ける。
（０．５モル）の（Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペンタ
ジエン（実施例Ｂ．２．からの標題化合物）及び５０．
６ｇ（０．５モル）のトリエチルアミンを０℃で導入
し、２５０ｍｌのＴＨＦに溶解した９６．５ｇ（０．５
モル）の（Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテン酸エチルを滴
下する。氷冷により内部温度を５℃より低く保つ。０℃
で５時間、及び室温で終夜撹拌する。５００ｍｌのＭＴ
ＢＥ、次いで５００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を
加え、振り、相を分離し、１００ｍｌのＭＴＢＥを用い
て水相を１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、１００ｍｌのトルエン及び０．１ｇの
４−ヒドロキシアニソールを加え、濃縮する（この経路
の間に４０℃より高い温度を避ける）。１ｋｇのシリカ
ゲル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／アセト
ン２：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留
物を精製する。再度濃縮する前に０．１ｇの４−ヒドロ
キシアニソールを加え、濃縮の間、４０℃より高い温度
を避ける。
【０２３７】収量：５２．７〜５８．６ｇ（理論値の５
４〜６０％）の黄色がかった油 Ｒｆ＝０．２４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．９９（ｄｔ，１
Ｈ，Ｊ＝１５及び５．５Ｈｚ）；６．１〜６．４５
（ｍ，２Ｈ）；５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；
５．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ）；
５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５．０６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；４．１９（ｑ，２Ｈ）；３．４
２（ｄｄ，２Ｈ）；３．３１（ｄ，２Ｈ）；１．２９ｐ
ｐｍ（ｔ，３Ｈ） Ｂ．４． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル（ジアステレ
オマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル（ジアス
テレオマーＢ）
４〜６０％）の黄色がかった油 Ｒｆ＝０．２４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．９９（ｄｔ，１
Ｈ，Ｊ＝１５及び５．５Ｈｚ）；６．１〜６．４５
（ｍ，２Ｈ）；５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；
５．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ）；
５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５．０６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；４．１９（ｑ，２Ｈ）；３．４
２（ｄｄ，２Ｈ）；３．３１（ｄ，２Ｈ）；１．２９ｐ
ｐｍ（ｔ，３Ｈ） Ｂ．４． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル（ジアステレ
オマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル（ジアス
テレオマーＢ）
【０２３８】
【化６０】
【０２３９】最初に２５０ｍｌのトルエンに溶解した９
７．５ｇ（０．５モル）の（Ｅ）−４−［（Ｅ）−２，
４−ペンタジエニルアミノ］−２−ブテン酸エチル（実
施例Ｂ．３．からの標題化合物）を導入する。２５０ｍ
ｌのトルエンに溶解した１１４．５ｇ（０．５２５モ
ル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを滴下し、
室温で終夜撹拌する。続いて激しい窒素流を１５分間導
入し、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加え、次
いで６時間加熱還流する。濃縮し、残留物を１ｋｇのシ
リカゲル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／ア
セトン８：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより
精製する。
７．５ｇ（０．５モル）の（Ｅ）−４−［（Ｅ）−２，
４−ペンタジエニルアミノ］−２−ブテン酸エチル（実
施例Ｂ．３．からの標題化合物）を導入する。２５０ｍ
ｌのトルエンに溶解した１１４．５ｇ（０．５２５モ
ル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを滴下し、
室温で終夜撹拌する。続いて激しい窒素流を１５分間導
入し、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加え、次
いで６時間加熱還流する。濃縮し、残留物を１ｋｇのシ
リカゲル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／ア
セトン８：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより
精製する。
【０２４０】収量：１０９〜１３４ｇ（理論値の７４〜
９１％）の黄色がかった油；２つのジアステレオマーＡ
及びＢのＡ：Ｂ＝４：１における混合物 Ｒｆ＝０．２５1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８０℃）：δ＝
５．７７（ｍ，１Ｈ（Ａ）及び１Ｈ（Ｂ））；５．６８
（ｍ，１Ｈ（Ａ）及び１Ｈ（Ｂ））；４．１４（ｍ，２
Ｈ（Ａ）及び２Ｈ（Ｂ））；３．６５（ｍ，２Ｈ（Ａ）
及び１Ｈ（Ｂ））；３．４８（ｄｄ，１Ｈ（Ｂ））；
３．２７（ｄｄ，１Ｈ（Ｂ））；３．００（ｍ，１Ｈ
（Ａ）及び１Ｈ（Ｂ））；２．８５（ｄｄ，１Ｈ
（Ａ））；２．７６（ｍ，１Ｈ（Ｂ））；２．６０
（ｍ，１Ｈ（Ａ））；２．２５〜２．５５（ｍ，３Ｈ
（Ａ）及び４Ｈ（Ｂ））；１．９３（ｍ，１Ｈ
（Ａ））；１．５１（ｓ，９Ｈ（Ｂ））；１．４４
（ｓ，９Ｈ（Ａ））；１．２５ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ（Ａ）
及び３Ｈ（Ｂ）） Ｂ．５． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチ
ル（ジアステレオマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｒ
Ｓ）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−
２−カルボン酸エチル（ジアステレオマーＢ）
９１％）の黄色がかった油；２つのジアステレオマーＡ
及びＢのＡ：Ｂ＝４：１における混合物 Ｒｆ＝０．２５1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８０℃）：δ＝
５．７７（ｍ，１Ｈ（Ａ）及び１Ｈ（Ｂ））；５．６８
（ｍ，１Ｈ（Ａ）及び１Ｈ（Ｂ））；４．１４（ｍ，２
Ｈ（Ａ）及び２Ｈ（Ｂ））；３．６５（ｍ，２Ｈ（Ａ）
及び１Ｈ（Ｂ））；３．４８（ｄｄ，１Ｈ（Ｂ））；
３．２７（ｄｄ，１Ｈ（Ｂ））；３．００（ｍ，１Ｈ
（Ａ）及び１Ｈ（Ｂ））；２．８５（ｄｄ，１Ｈ
（Ａ））；２．７６（ｍ，１Ｈ（Ｂ））；２．６０
（ｍ，１Ｈ（Ａ））；２．２５〜２．５５（ｍ，３Ｈ
（Ａ）及び４Ｈ（Ｂ））；１．９３（ｍ，１Ｈ
（Ａ））；１．５１（ｓ，９Ｈ（Ｂ））；１．４４
（ｓ，９Ｈ（Ａ））；１．２５ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ（Ａ）
及び３Ｈ（Ｂ）） Ｂ．５． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチ
ル（ジアステレオマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｒ
Ｓ）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−
２−カルボン酸エチル（ジアステレオマーＢ）
【０２４１】
【化６１】
【０２４２】最初に２０ｍｌのジオキサン中の６．０ｇ
（２０ミリモル）の実施例Ｂ．４．からの標題化合物を
導入する。内部温度が３０℃を越えないように冷却しな
がら２０ｍｌの濃塩酸を滴下する。添加の完了後、１０
分間撹拌する。４０ｍｌのメチレンクロリドを加え、４
０ｍｌの２０％濃度氷冷水酸化ナトリウム溶液を氷冷し
ながら滴下する。有機相を分離し、水相をメチレンクロ
リドで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する。３．０ｇの粗生成物を１００ｇのシ
リカゲル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／エ
タノール／１７％濃度アンモニア水溶液（１：２：０．
１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。
（２０ミリモル）の実施例Ｂ．４．からの標題化合物を
導入する。内部温度が３０℃を越えないように冷却しな
がら２０ｍｌの濃塩酸を滴下する。添加の完了後、１０
分間撹拌する。４０ｍｌのメチレンクロリドを加え、４
０ｍｌの２０％濃度氷冷水酸化ナトリウム溶液を氷冷し
ながら滴下する。有機相を分離し、水相をメチレンクロ
リドで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する。３．０ｇの粗生成物を１００ｇのシ
リカゲル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／エ
タノール／１７％濃度アンモニア水溶液（１：２：０．
１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。
【０２４３】収量：０．８ｇのジアステレオマーＡ及び
０．８ｇのジアステレオマーＢ Ｒｆ＝０．７９ 実施例Ｂ．４．からの標題化合物 ０．２１ ジアステレオマーＢ ０．１１ ジアステレオマーＡ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ジアステレオマーＡ：δ＝５．８３（ｄ，１Ｈ）；５．
６９（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；３．２１〜
３．３８（ｍ，２Ｈ）；２．５２〜２．８９（ｍ，３
Ｈ）；２．２１〜２．５２（ｍ，３Ｈ）；１．９５
（ｍ，１Ｈ）；１．２８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ） ジアステレオマーＢ：δ＝５．６４〜５．８７（ｍ，２
Ｈ）；４．１６（ｑ，２Ｈ）；３．１４〜３．３３
（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｄｄ，１Ｈ）；２．１５〜
２．７４（ｍ，６Ｈ）；１．２８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）実施例Ｃ：（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシ
カルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン Ｃ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン−２−カルボン酸
０．８ｇのジアステレオマーＢ Ｒｆ＝０．７９ 実施例Ｂ．４．からの標題化合物 ０．２１ ジアステレオマーＢ ０．１１ ジアステレオマーＡ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ジアステレオマーＡ：δ＝５．８３（ｄ，１Ｈ）；５．
６９（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；３．２１〜
３．３８（ｍ，２Ｈ）；２．５２〜２．８９（ｍ，３
Ｈ）；２．２１〜２．５２（ｍ，３Ｈ）；１．９５
（ｍ，１Ｈ）；１．２８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ） ジアステレオマーＢ：δ＝５．６４〜５．８７（ｍ，２
Ｈ）；４．１６（ｑ，２Ｈ）；３．１４〜３．３３
（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｄｄ，１Ｈ）；２．１５〜
２．７４（ｍ，６Ｈ）；１．２８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）実施例Ｃ：（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシ
カルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン Ｃ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン−２−カルボン酸
【０２４４】
【化６２】
【０２４５】最初に５００ｍｌの水に溶解した３０．８
ｇ（０．５５モル）の水酸化カリウムを導入する。５０
０ｍｌのメタノールに溶解した１４７．７ｇ（０．５モ
ル）の実施例Ｂ．４．からの標題化合物を加え、窒素雰
囲気下において６０℃で８時間撹拌する。冷却後、反応
溶液を５００ｍｌの水で希釈し、１２５ｍｌの酢酸に撹
拌しながらゆっくり注ぐ。添加の完了後、氷浴中で３０
分間放置し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、５０℃で
乾燥して一定の重量とする。
ｇ（０．５５モル）の水酸化カリウムを導入する。５０
０ｍｌのメタノールに溶解した１４７．７ｇ（０．５モ
ル）の実施例Ｂ．４．からの標題化合物を加え、窒素雰
囲気下において６０℃で８時間撹拌する。冷却後、反応
溶液を５００ｍｌの水で希釈し、１２５ｍｌの酢酸に撹
拌しながらゆっくり注ぐ。添加の完了後、氷浴中で３０
分間放置し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、５０℃で
乾燥して一定の重量とする。
【０２４６】収量：８４〜９８ｇ（理論値の６３〜７３
％） 融点：１７４〜１７６℃（イソプロパノール／水１：１
から再結晶した試料）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８０℃）：δ＝
５．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；５．７４（ｍ，
１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；３．６５〜３．８０（ｍ，２
Ｈ，Ｃ−７上のＨa及びＣ−９上のＨa）；３．０９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．９２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｃ−７上のＨb）；２．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上の
Ｈ）；２．３５〜２．６０（ｍ，３Ｈ，Ｃ−３上のＨa
及びＨbならびにＣ−６上のＨ）；２．０１（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；１．５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ） Ｃ．２． （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルアミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
％） 融点：１７４〜１７６℃（イソプロパノール／水１：１
から再結晶した試料）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８０℃）：δ＝
５．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；５．７４（ｍ，
１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；３．６５〜３．８０（ｍ，２
Ｈ，Ｃ−７上のＨa及びＣ−９上のＨa）；３．０９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．９２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｃ−７上のＨb）；２．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上の
Ｈ）；２．３５〜２．６０（ｍ，３Ｈ，Ｃ−３上のＨa
及びＨbならびにＣ−６上のＨ）；２．０１（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；１．５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ） Ｃ．２． （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルアミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０２４７】
【化６３】
【０２４８】最初に２００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した
５３．３ｇ（０．２モル）の実施例Ｃ．１．からの標題
化合物及び２２．２ｇ（０．２２モル）のトリエチルア
ミンを導入する。４０ｍｌのＴＨＦに溶解した２２．８
ｇ（０．２１モル）のエチルクロロホルメートを、内部
温度が−１０℃を越えないように氷／塩化ナトリウム混
合物を用いて冷却しながら滴下する。添加の完了後、低
温で１時間撹拌する。続いて５０ｍｌの水中の１５．６
ｇ（０．２４モル）のナトリウムアジドの氷冷溶液を、
内部温度が−１０℃を越えないように激しく撹拌しなが
ら滴下する。添加の完了後、低温で３０分間撹拌する。
続いて３００ｍｌの水及び４００ｍｌのトルエンを連続
的に加える。
５３．３ｇ（０．２モル）の実施例Ｃ．１．からの標題
化合物及び２２．２ｇ（０．２２モル）のトリエチルア
ミンを導入する。４０ｍｌのＴＨＦに溶解した２２．８
ｇ（０．２１モル）のエチルクロロホルメートを、内部
温度が−１０℃を越えないように氷／塩化ナトリウム混
合物を用いて冷却しながら滴下する。添加の完了後、低
温で１時間撹拌する。続いて５０ｍｌの水中の１５．６
ｇ（０．２４モル）のナトリウムアジドの氷冷溶液を、
内部温度が−１０℃を越えないように激しく撹拌しなが
ら滴下する。添加の完了後、低温で３０分間撹拌する。
続いて３００ｍｌの水及び４００ｍｌのトルエンを連続
的に加える。
【０２４９】有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、１５ミリバールにおいて最初の体積の半分に濃縮す
る（浴温は２５℃未満）。１００ｍｌのエタノールを加
え、撹拌しながらゆっくり加熱し（窒素が発生できる速
度において）、窒素の発生が完了した後、４時間還流す
る。濃縮し、粗生成物をメタノール／水８５：１５から
再結晶し、５０℃で乾燥して一定の重量とする。
し、１５ミリバールにおいて最初の体積の半分に濃縮す
る（浴温は２５℃未満）。１００ｍｌのエタノールを加
え、撹拌しながらゆっくり加熱し（窒素が発生できる速
度において）、窒素の発生が完了した後、４時間還流す
る。濃縮し、粗生成物をメタノール／水８５：１５から
再結晶し、５０℃で乾燥して一定の重量とする。
【０２５０】収量：２４．２〜２８．５ｇ（理論値の３
９．４６％）の標題化合物 融点：１２０〜１２２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．７８及び５．７３
（２ｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；５．６４（ｍ，１Ｈ，
Ｃ−４上のＨ）；（４．５９ ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３．
９０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上のＨ）；３．７４及び３．６
７（２Ｍ，１Ｈ，Ｃ−７上のＨa）；３．６７及び３．
５６（２ｍ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨa）；３．１２（ｍ，
１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−７
上のＨb）；２．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３上のＨa）；
２．４９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；１．９５（ｍ，
１Ｈ，Ｃ−３上のＨb）；１．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１
上のＨ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．２４ｐｐｍ
（ｍ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ2） １０％濃度塩酸を加えることにより水相をｐＨ２〜３に
調節し、氷浴中で３０分間放置し、沈澱を吸引濾過し、
水で洗浄し、５０℃において乾燥して一定の重量とす
る。
９．４６％）の標題化合物 融点：１２０〜１２２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．７８及び５．７３
（２ｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；５．６４（ｍ，１Ｈ，
Ｃ−４上のＨ）；（４．５９ ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３．
９０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上のＨ）；３．７４及び３．６
７（２Ｍ，１Ｈ，Ｃ−７上のＨa）；３．６７及び３．
５６（２ｍ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨa）；３．１２（ｍ，
１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−７
上のＨb）；２．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３上のＨa）；
２．４９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；１．９５（ｍ，
１Ｈ，Ｃ−３上のＨb）；１．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１
上のＨ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．２４ｐｐｍ
（ｍ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ2） １０％濃度塩酸を加えることにより水相をｐＨ２〜３に
調節し、氷浴中で３０分間放置し、沈澱を吸引濾過し、
水で洗浄し、５０℃において乾燥して一定の重量とす
る。
【０２５１】収量：１６．０〜１９．２ｇ（実施例Ｃ．
１．からの標題化合物の３０〜３６％）（回収された出
発化合物） Ｃ．３． （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシ
カルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン
１．からの標題化合物の３０〜３６％）（回収された出
発化合物） Ｃ．３． （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシ
カルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−
４−ノネン
【０２５２】
【化６４】
【０２５３】最初に１００ｍｌのメタノール／水（１：
１）中の３１．０ｇ（０．１モル）の実施例Ｃ．２．か
らの標題化合物を導入する（懸濁液）。１００ｍｌの濃
塩酸を急速に加え（約４０℃までわずかに発熱、（均一
な溶液が得られる）、気体の発生が完了するまで撹拌す
る（約１０分間）。２００ｍｌの氷−水を加え、７０ｍ
ｌの４５％濃度水酸化ナトリウム溶液を撹拌及び氷冷し
ながら滴下する。各回５０ｍｌのメチレンクロリドを用
いて４回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮し、残留溶媒を高真空中でストリッピングす
る。濃縮すると物質が固化する。
１）中の３１．０ｇ（０．１モル）の実施例Ｃ．２．か
らの標題化合物を導入する（懸濁液）。１００ｍｌの濃
塩酸を急速に加え（約４０℃までわずかに発熱、（均一
な溶液が得られる）、気体の発生が完了するまで撹拌す
る（約１０分間）。２００ｍｌの氷−水を加え、７０ｍ
ｌの４５％濃度水酸化ナトリウム溶液を撹拌及び氷冷し
ながら滴下する。各回５０ｍｌのメチレンクロリドを用
いて４回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮し、残留溶媒を高真空中でストリッピングす
る。濃縮すると物質が固化する。
【０２５４】収量：１３．７〜１６．６ｇ（理論値の６
５〜７９％）の褐色がかったピンク色の非晶質固体 Ｒｆ＝０．８１ 実施例Ｃ．２．からの標題化合物 ０．１１ 標題化合物 メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（１５：４：０．５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．７８（ｄ，１Ｈ，
Ｃ−５上のＨ）；５．６３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上の
Ｈ）；４．９４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．１０
（ｍ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３．８８（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−２上のＨ）；３．２８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−７上の
Ｈa）；３．１９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨ）；２．８
４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．５７〜２．６２
（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３上のＨa及びＣ−７上のＨb）；２．
４３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；１．９５（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−３上のＨb）；１．７９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上
のＨ）；１．２３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ，エトキシ−Ｃ
Ｈ3）実施例Ｄ： （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−メチルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
５〜７９％）の褐色がかったピンク色の非晶質固体 Ｒｆ＝０．８１ 実施例Ｃ．２．からの標題化合物 ０．１１ 標題化合物 メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（１５：４：０．５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．７８（ｄ，１Ｈ，
Ｃ−５上のＨ）；５．６３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上の
Ｈ）；４．９４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．１０
（ｍ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３．８８（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−２上のＨ）；３．２８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−７上の
Ｈa）；３．１９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨ）；２．８
４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．５７〜２．６２
（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３上のＨa及びＣ−７上のＨb）；２．
４３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；１．９５（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−３上のＨb）；１．７９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上
のＨ）；１．２３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ，エトキシ−Ｃ
Ｈ3）実施例Ｄ： （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−メチルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０２５５】
【化６５】
【０２５６】最初に窒素雰囲気中において２５ｍｌの無
水ジエチルエーテル中の１．９ｇ（５０ミリモル）のリ
チウムアルミニウムハイドライドを導入する。５０ｍｌ
の無水テトラヒドロフラン中の５．２５ｇ（２５ミリモ
ル）の実施例Ｃ．３．からの標題化合物を滴下し、３時
間加熱還流する。さらに０．９５ｇ（２５ミリモル）の
リチウムアルミニウムハイドライドを加え、再度３時間
加熱還流する。白色の沈澱が形成されるまで氷冷しなが
ら水をゆっくり滴下する。沈澱を吸引濾過し、各回１０
０ｍｌのエタノールと共に２回煮沸する。エタノール抽
出物を反応の母液と合わせ、５０ｍｌのトルエンを加
え、濃縮し、高真空中で残留溶媒をストリッピングす
る。
水ジエチルエーテル中の１．９ｇ（５０ミリモル）のリ
チウムアルミニウムハイドライドを導入する。５０ｍｌ
の無水テトラヒドロフラン中の５．２５ｇ（２５ミリモ
ル）の実施例Ｃ．３．からの標題化合物を滴下し、３時
間加熱還流する。さらに０．９５ｇ（２５ミリモル）の
リチウムアルミニウムハイドライドを加え、再度３時間
加熱還流する。白色の沈澱が形成されるまで氷冷しなが
ら水をゆっくり滴下する。沈澱を吸引濾過し、各回１０
０ｍｌのエタノールと共に２回煮沸する。エタノール抽
出物を反応の母液と合わせ、５０ｍｌのトルエンを加
え、濃縮し、高真空中で残留溶媒をストリッピングす
る。
【０２５７】収量：１．９５ｇ（理論値の７７％）の非
晶質固体 Ｒｆ＝０．１１ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（２：４：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．７７（ｄ，１Ｈ，
Ｃ−５上のＨ）；５．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上の
Ｈ）；３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−７上のＨa）；３．
２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨa）；２．７３〜２．
８２及び２．５４〜２．６３（２ｍ，４Ｈ，Ｃ−２上の
Ｈ，Ｃ−３上のＨa及びＣ−９上のＨb）；２．４１
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ）；２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６
上のＨ）；１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３上のＨb）；
１．７０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）実施例Ｅ：（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン Ｅ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシルカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン（ジアステレ
オマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシルカルボニル−２−ヒドロキシメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン（ジアス
テレオマーＢ）
晶質固体 Ｒｆ＝０．１１ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（２：４：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．７７（ｄ，１Ｈ，
Ｃ−５上のＨ）；５．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上の
Ｈ）；３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−７上のＨa）；３．
２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨa）；２．７３〜２．
８２及び２．５４〜２．６３（２ｍ，４Ｈ，Ｃ−２上の
Ｈ，Ｃ−３上のＨa及びＣ−９上のＨb）；２．４１
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ）；２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６
上のＨ）；１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３上のＨb）；
１．７０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）実施例Ｅ：（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン Ｅ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシルカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン（ジアステレ
オマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシルカルボニル−２−ヒドロキシメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン（ジアス
テレオマーＢ）
【０２５８】
【化６６】
【０２５９】最初に窒素雰囲気中において２００ｍｌの
無水１，２−ジメトキシエタン中の２９．５ｇ（０．１
モル）の実施例Ｂ．４．からの標題化合物を導入する。
トルエン中の１５０ｍｌの１．５Ｍ ＤＩＢＡＨ溶液
（０．２２５モル）を−６５℃未満の内部温度で滴下す
る。添加の完了後、冷却浴を除去し、室温とする。室温
で２時間撹拌する。
無水１，２−ジメトキシエタン中の２９．５ｇ（０．１
モル）の実施例Ｂ．４．からの標題化合物を導入する。
トルエン中の１５０ｍｌの１．５Ｍ ＤＩＢＡＨ溶液
（０．２２５モル）を−６５℃未満の内部温度で滴下す
る。添加の完了後、冷却浴を除去し、室温とする。室温
で２時間撹拌する。
【０２６０】激しく撹拌しながら６０ｍｌのメタノール
を滴下し（発熱反応）；冷水浴を用いて冷却することに
より内部温度を３５〜４５℃に保つ。続いて２０ｍｌの
５％濃度水酸化ナトリウム溶液を滴下する。添加の完了
後、１０分間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、各回１５０
ｍｌのエタノールと共に撹拌しながら２回煮沸し、エタ
ノール抽出物及び反応溶液を合わせ、濃縮し、高真空中
で残留溶媒をストリッピングし、残留物を２５０ｇのシ
リカゲル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／ア
セトン（４：１）を用いたカラムクロマトグラフィーに
より精製する。 収量：１２．９〜１７．７ｇ（理論値の５１〜７０％）
の黄色がかった油；ジアステレオマーＡ及びＢの４：１
の比率における混合物 Ｒｆ＝０．３６ 実施例Ｂ．４．からの標題化合物 ０．１２ 標題化合物Ａ及びＢ 粗生成物は比較的長時間の放置の後に固化する。主ジア
ステレオマーＡのジアステレオマー的純粋試料はエーテ
ル／石油エーテルからの再結晶により得ることができ
る。
を滴下し（発熱反応）；冷水浴を用いて冷却することに
より内部温度を３５〜４５℃に保つ。続いて２０ｍｌの
５％濃度水酸化ナトリウム溶液を滴下する。添加の完了
後、１０分間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、各回１５０
ｍｌのエタノールと共に撹拌しながら２回煮沸し、エタ
ノール抽出物及び反応溶液を合わせ、濃縮し、高真空中
で残留溶媒をストリッピングし、残留物を２５０ｇのシ
リカゲル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／ア
セトン（４：１）を用いたカラムクロマトグラフィーに
より精製する。 収量：１２．９〜１７．７ｇ（理論値の５１〜７０％）
の黄色がかった油；ジアステレオマーＡ及びＢの４：１
の比率における混合物 Ｒｆ＝０．３６ 実施例Ｂ．４．からの標題化合物 ０．１２ 標題化合物Ａ及びＢ 粗生成物は比較的長時間の放置の後に固化する。主ジア
ステレオマーＡのジアステレオマー的純粋試料はエーテ
ル／石油エーテルからの再結晶により得ることができ
る。
【０２６１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ジアステレ
オマーＡ）δ＝５．６７〜５．８２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−４
及びＣ−５上のＨ）；３．５０〜３．７７（ｍ，４Ｈ，
Ｃ−７上のＨa，Ｃ−９上のＨa及びヒドロキシメチル−
ＣＨ2）；３．０２（ｄｔ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；
２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−７上のＨb）；２．２〜２．
４（ｍ，３Ｈ）；１．８７〜２．００（ｍ，３Ｈ）；
１．６２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；１．４６ｐｐｍ
（ｓ，９Ｈ） Ｅ．２． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン
オマーＡ）δ＝５．６７〜５．８２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−４
及びＣ−５上のＨ）；３．５０〜３．７７（ｍ，４Ｈ，
Ｃ−７上のＨa，Ｃ−９上のＨa及びヒドロキシメチル−
ＣＨ2）；３．０２（ｄｔ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；
２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−７上のＨb）；２．２〜２．
４（ｍ，３Ｈ）；１．８７〜２．００（ｍ，３Ｈ）；
１．６２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；１．４６ｐｐｍ
（ｓ，９Ｈ） Ｅ．２． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン
【０２６２】
【化６７】
【０２６３】最初に１０ｍｌのメタノール中の２．５ｇ
（１０ミリモル）の実施例Ｅ．１．からの標題化合物Ａ
を導入する。１０ｍｌの濃塩酸を急速に加え、３０分間
撹拌する。水で体積の２倍に希釈し、次いで４５％濃度
水酸化ナトリウム溶液を撹拌及び氷冷しながらｐＨ１２
以上まで滴下する。濃縮し、残留物をエタノールと共に
撹拌しながら２回煮沸し、エタノール抽出物を濃縮し、
高真空中で残留溶媒をストリッピングする。
（１０ミリモル）の実施例Ｅ．１．からの標題化合物Ａ
を導入する。１０ｍｌの濃塩酸を急速に加え、３０分間
撹拌する。水で体積の２倍に希釈し、次いで４５％濃度
水酸化ナトリウム溶液を撹拌及び氷冷しながらｐＨ１２
以上まで滴下する。濃縮し、残留物をエタノールと共に
撹拌しながら２回煮沸し、エタノール抽出物を濃縮し、
高真空中で残留溶媒をストリッピングする。
【０２６４】収量：２．１ｇ（生成物はＮａＣｌ残留物
を含む） Ｒｆ＝０．２０ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（２：４：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝５．７６（ｄ，１
Ｈ）；５．６２（ｄ，１Ｈ）；３．４７〜３．５６
（ｍ，２Ｈ，Ｃ−７上のＨa及びＣ−９上のＨa）；３．
３２〜３．４７（ｍ，１Ｈ，ヒドロキシメチル−ＣＨ2
からのＨa）；３．２３〜３．３２（ｍ，１Ｈ，ヒドロ
キシメチル−ＣＨ2からのＨb）；２．７７（ｔ，１Ｈ，
Ｃ−９上のＨb）；２．６４（ｔ，１Ｈ，Ｃ−７上の
Ｈb）；２．１０〜２．２４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３上のＨa
及びＣ−６上のＨ）；１．７７〜１．８８（ｍ，１Ｈ，
Ｃ−３上のＨb）；１．６９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上の
Ｈ）；１．４０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）実施例Ｆ： （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン Ｆ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホニル
オキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４
−ノネン（ジアステレオマーＡ）及び（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（４−トルエンスルホニルオキシメチル）−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン（ジアステレオマ
ーＢ）
を含む） Ｒｆ＝０．２０ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（２：４：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝５．７６（ｄ，１
Ｈ）；５．６２（ｄ，１Ｈ）；３．４７〜３．５６
（ｍ，２Ｈ，Ｃ−７上のＨa及びＣ−９上のＨa）；３．
３２〜３．４７（ｍ，１Ｈ，ヒドロキシメチル−ＣＨ2
からのＨa）；３．２３〜３．３２（ｍ，１Ｈ，ヒドロ
キシメチル−ＣＨ2からのＨb）；２．７７（ｔ，１Ｈ，
Ｃ−９上のＨb）；２．６４（ｔ，１Ｈ，Ｃ−７上の
Ｈb）；２．１０〜２．２４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３上のＨa
及びＣ−６上のＨ）；１．７７〜１．８８（ｍ，１Ｈ，
Ｃ−３上のＨb）；１．６９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上の
Ｈ）；１．４０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）実施例Ｆ： （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン Ｆ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホニル
オキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４
−ノネン（ジアステレオマーＡ）及び（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（４−トルエンスルホニルオキシメチル）−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン（ジアステレオマ
ーＢ）
【０２６５】
【化６８】
【０２６６】最初に２５ｍｌの無水ピリジン中の１２．
７ｇ（０．０５モル）の実施例Ｅ．１．からの標題化合
物（ジアステレオマーＡ及びＢの粗混合物）を導入し、
−１５℃に冷却する。１１．０ｇ（０．０５７５モル）
の４−トルエンスルホニルクロリドを、内部温度が−５
℃を越えないように分けて加える。添加の完了後、−５
〜−１５℃の温度で２時間、次いで室温で３時間撹拌す
る。５ｇの氷を加え、５分間撹拌し、５０ｍｌの水に加
え、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して
一定の重量とする。
７ｇ（０．０５モル）の実施例Ｅ．１．からの標題化合
物（ジアステレオマーＡ及びＢの粗混合物）を導入し、
−１５℃に冷却する。１１．０ｇ（０．０５７５モル）
の４−トルエンスルホニルクロリドを、内部温度が−５
℃を越えないように分けて加える。添加の完了後、−５
〜−１５℃の温度で２時間、次いで室温で３時間撹拌す
る。５ｇの氷を加え、５分間撹拌し、５０ｍｌの水に加
え、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して
一定の重量とする。
【０２６７】収量：１４．４〜１６．３ｇ（理論値の７
１〜８０％） 淡いピンク色の固体 ジアステレオマーＡ及びＢの混合物 主ジアステレオマーＡのジアステレオマー的純粋試料
は、メタノールからの再結晶により得ることができる。
１〜８０％） 淡いピンク色の固体 ジアステレオマーＡ及びＢの混合物 主ジアステレオマーＡのジアステレオマー的純粋試料
は、メタノールからの再結晶により得ることができる。
【０２６８】融点：１１１〜１１３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ジアステレオマーＡ）δ
＝７．７９（ｍ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；７．３６
（ｄ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；５．７４及び５．７８
（２ｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；５．６４（ｍ，１Ｈ，
Ｃ−４上のＨ）；３．８７〜３．９７（ｍ，２Ｈ，トシ
ル−ＯＣＨ2−）；３．５９及び３．６７（２ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ−７上のＨa）；３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９
上のＨa）；２．７８〜２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−７上
のＨb及びＣ−９上のＨb）；２．４７（ｓ，３Ｈ，アリ
ール−ＣＨ3）；２．２２〜２．３６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−
３上のＨa及びＣ−６上のＨ）；２．０６（ｍ，１Ｈ，
Ｃ−２上のＨ）；１．８０〜１．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−
３上のＨb）；１．５９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；
１．４５及び１．４７ｐｐｍ（２ｓ，９Ｈ） Ｆ．２． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルアミノ
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
（ジアステレオマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｒ
Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキ
シカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン（ジアステレオマーＢ）
＝７．７９（ｍ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；７．３６
（ｄ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；５．７４及び５．７８
（２ｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；５．６４（ｍ，１Ｈ，
Ｃ−４上のＨ）；３．８７〜３．９７（ｍ，２Ｈ，トシ
ル−ＯＣＨ2−）；３．５９及び３．６７（２ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ−７上のＨa）；３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９
上のＨa）；２．７８〜２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−７上
のＨb及びＣ−９上のＨb）；２．４７（ｓ，３Ｈ，アリ
ール−ＣＨ3）；２．２２〜２．３６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−
３上のＨa及びＣ−６上のＨ）；２．０６（ｍ，１Ｈ，
Ｃ−２上のＨ）；１．８０〜１．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−
３上のＨb）；１．５９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；
１．４５及び１．４７ｐｐｍ（２ｓ，９Ｈ） Ｆ．２． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルアミノ
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
（ジアステレオマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｒ
Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキ
シカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン（ジアステレオマーＢ）
【０２６９】
【化６９】
【０２７０】１００ｍｌのＤＭＦ中の２０．５ｇ（０．
０５モル）の実施例Ｆ．１．からの標題化合物（ジアス
テレオマーＡ及びＢの粗混合物）及び６．５ｇ（０．１
モル）のナトリウムアジドを７０℃において４時間加熱
する。反応溶液を２００ｍｌの水に加え、２００ｍｌの
石油エーテルで１回抽出し、石油エーテル相を５０ｍｌ
の水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、室温で濃
縮する。
０５モル）の実施例Ｆ．１．からの標題化合物（ジアス
テレオマーＡ及びＢの粗混合物）及び６．５ｇ（０．１
モル）のナトリウムアジドを７０℃において４時間加熱
する。反応溶液を２００ｍｌの水に加え、２００ｍｌの
石油エーテルで１回抽出し、石油エーテル相を５０ｍｌ
の水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、室温で濃
縮する。
【０２７１】残留物を８０ｍｌのＴＨＦに取り上げ、８
０ｍｌのＴＨＦに溶解した１３．１ｇ（０．０５モル）
のトリフェニルホスフィンに滴下する。添加の完了後、
室温で２０時間撹拌し、次いで１５０ｍｌの水をゆっく
り滴下し、添加の完了後、１５分間撹拌する。冷却しな
がら塩酸（濃ＨＣｌ／水１：３）を３〜４のｐＨが得ら
れるまで滴下し、室温において真空中でＴＨＦをストリ
ッピングし、反応溶液を０℃に冷却し、沈澱するトリフ
ェニルホスフィンオキシドを吸引濾過する（又は油状の
場合はＭＴＢＥを用いて取り上げる）。
０ｍｌのＴＨＦに溶解した１３．１ｇ（０．０５モル）
のトリフェニルホスフィンに滴下する。添加の完了後、
室温で２０時間撹拌し、次いで１５０ｍｌの水をゆっく
り滴下し、添加の完了後、１５分間撹拌する。冷却しな
がら塩酸（濃ＨＣｌ／水１：３）を３〜４のｐＨが得ら
れるまで滴下し、室温において真空中でＴＨＦをストリ
ッピングし、反応溶液を０℃に冷却し、沈澱するトリフ
ェニルホスフィンオキシドを吸引濾過する（又は油状の
場合はＭＴＢＥを用いて取り上げる）。
【０２７２】１０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を加え
ることにより水相を１２以上のｐＨに調節し、各回１０
０ｍｌのメチレンクロリドを用いて２回抽出し、合わせ
た抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて６．０ｇ
（０．０６モル）のトリエチルアミンを加え、２０ｍｌ
のメチレンクロリドに溶解した６．０ｇ（０．０５５モ
ル）のエチルクロロホルメートを撹拌しながら滴下し、
室温で終夜撹拌し、反応溶液を１００ｍｌの水で１回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
ることにより水相を１２以上のｐＨに調節し、各回１０
０ｍｌのメチレンクロリドを用いて２回抽出し、合わせ
た抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて６．０ｇ
（０．０６モル）のトリエチルアミンを加え、２０ｍｌ
のメチレンクロリドに溶解した６．０ｇ（０．０５５モ
ル）のエチルクロロホルメートを撹拌しながら滴下し、
室温で終夜撹拌し、反応溶液を１００ｍｌの水で１回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
【０２７３】２３ｇの粗生成物を１００ｇのシリカゲル
（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／アセトン
（４：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製する。
（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／アセトン
（４：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製する。
【０２７４】 収量：１２．４ｇ（理論値の７６％）の粘性油 ジアステレオマーＡ及びＢの混合物 Ｒｆ値（シロクヘキサン／アセトン２：１） ０．３２ ジアステレオマーＡ ０．２９ ジアステレオマーＢ ジアステレオマーＡ及びＢを２５０ｇのシリカゲル（３
５〜７０μｍ）上でシクロヘキサン／アセトン（８：
１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより分離す
る。
５〜７０μｍ）上でシクロヘキサン／アセトン（８：
１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより分離す
る。
【０２７５】収量：４．３ｇ（理論値の２６％）のジア
ステレオマーＡ（粘性油） ２．４ｇ（理論値の１５％）の混合画分 ０．６ｇ（理論値の４％）のジアステレオマーＢ1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８０℃）： ジアステレオマーＡ：δ＝５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｃ−５
上のＨ）；５．６６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；４．
６７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４．０８（ｑ，２Ｈ，エト
キシ−ＣＨ2）；３．６２（ｂｒ，２Ｈ，Ｃ−７上のＨa
及びＣ−９上のＨa）；３．１９（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ2−
ＮＨ上のＨa）；３．０５（ｂｒ，ＣＨ2−ＮＨ上の
Ｈb）；２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．
８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−７上のＨb）；２．２４〜２．
３４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３上のＨa及びＣ−６上のＨ）；
１．７８〜１．９４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２上のＨ及びＣ−
３上のＨb）；１．５４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；
１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．２２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エ
トキシ−ＣＨ3） ジアステレオマーＢ：δ＝５．６９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４
上のＨ）；５．５７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；４．
６５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４．０８（ｑ，２Ｈ，エト
キシ−ＣＨ2）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−７上の
Ｈa）；３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨa）；３．
２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；３．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ，ＣＨ2−ＮＨ上のＨa）；３．０３〜３．１２
（ｍ，２Ｈ，Ｃ−７上のＨb及びＣＨ2−ＮＨ上の
Ｈb）；２．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；２．１
２〜２．２２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１上のＨ及びＣ−３上の
Ｈa）；１．７４〜１．８７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２上のＨ
及びＣ−３上のＨb）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．２
２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3） Ｆ．３． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシ
カルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン
ステレオマーＡ（粘性油） ２．４ｇ（理論値の１５％）の混合画分 ０．６ｇ（理論値の４％）のジアステレオマーＢ1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８０℃）： ジアステレオマーＡ：δ＝５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｃ−５
上のＨ）；５．６６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；４．
６７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４．０８（ｑ，２Ｈ，エト
キシ−ＣＨ2）；３．６２（ｂｒ，２Ｈ，Ｃ−７上のＨa
及びＣ−９上のＨa）；３．１９（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ2−
ＮＨ上のＨa）；３．０５（ｂｒ，ＣＨ2−ＮＨ上の
Ｈb）；２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．
８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−７上のＨb）；２．２４〜２．
３４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３上のＨa及びＣ−６上のＨ）；
１．７８〜１．９４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２上のＨ及びＣ−
３上のＨb）；１．５４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；
１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．２２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エ
トキシ−ＣＨ3） ジアステレオマーＢ：δ＝５．６９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４
上のＨ）；５．５７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；４．
６５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４．０８（ｑ，２Ｈ，エト
キシ−ＣＨ2）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−７上の
Ｈa）；３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨa）；３．
２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；３．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ，ＣＨ2−ＮＨ上のＨa）；３．０３〜３．１２
（ｍ，２Ｈ，Ｃ−７上のＨb及びＣＨ2−ＮＨ上の
Ｈb）；２．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；２．１
２〜２．２２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１上のＨ及びＣ−３上の
Ｈa）；１．７４〜１．８７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２上のＨ
及びＣ−３上のＨb）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．２
２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3） Ｆ．３． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシ
カルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン
【０２７６】
【化７０】
【０２７７】最初に１０ｍｌのメタノール中の１．６ｇ
（５．７ミリモル）の実施例Ｆ．２．からの標題化合物
を導入する。８ｍｌの濃塩酸を急速に加え、３０分間撹
拌する。水で体積の２倍に希釈し、次いで４５％濃度の
水酸化ナトリウム溶液を撹拌及び氷冷しながらｐＨ１２
以上まで滴下する。メチレンクロリドで４回抽出し、合
わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真
空中で残留溶媒をストリッピングする。
（５．７ミリモル）の実施例Ｆ．２．からの標題化合物
を導入する。８ｍｌの濃塩酸を急速に加え、３０分間撹
拌する。水で体積の２倍に希釈し、次いで４５％濃度の
水酸化ナトリウム溶液を撹拌及び氷冷しながらｐＨ１２
以上まで滴下する。メチレンクロリドで４回抽出し、合
わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真
空中で残留溶媒をストリッピングする。
【０２７８】収量：０．８ｇ（理論値の６３％）の粘性
油 Ｒｆ＝０．１６ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（１５：４：０．５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．８１（ｄ，１Ｈ，
Ｃ−５上のＨ）；５．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上の
Ｈ）；５．００（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４．１０（ｑ，
２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３．１８〜３．２８及び
３．０８（ｍ，３Ｈ及びｍ，１Ｈ：Ｃ−７上のＨa、Ｃ
−９上のＨa及びＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ上のＨb）；２．６
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．５３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｃ−７上のＨb）；２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３
上のＨa）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；
１．７９〜１．９６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２上のＨ及びＣ−
３上のＨb）；１．５０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；
１．２４ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）実施例Ｇ （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン Ｇ．１． （Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２，４−ペンタジエン
油 Ｒｆ＝０．１６ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（１５：４：０．５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．８１（ｄ，１Ｈ，
Ｃ−５上のＨ）；５．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上の
Ｈ）；５．００（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４．１０（ｑ，
２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３．１８〜３．２８及び
３．０８（ｍ，３Ｈ及びｍ，１Ｈ：Ｃ−７上のＨa、Ｃ
−９上のＨa及びＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ上のＨb）；２．６
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−９上のＨb）；２．５３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｃ−７上のＨb）；２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３
上のＨa）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；
１．７９〜１．９６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２上のＨ及びＣ−
３上のＨb）；１．５０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；
１．２４ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）実施例Ｇ （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン Ｇ．１． （Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２，４−ペンタジエン
【０２７９】
【化７１】
【０２８０】最初に５０ｍｌのＭＴＢＥ中の８．３ｇ
（０．１モル）の（Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペンタ
ジエン（実施例Ｂ．２．からの標題化合物）を導入し、
２０ｍｇの４−ヒドロキシアニソールを加える。続いて
５０ｍｌのＭＴＢＥに溶解した２２．９ｇ（０．１０５
モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを２０〜
３０℃の内部温度で滴下する。添加の完了後、室温で２
０時間撹拌する。濃縮し、高真空中において４０℃でジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの残留物をストリッ
ピングする。
（０．１モル）の（Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペンタ
ジエン（実施例Ｂ．２．からの標題化合物）を導入し、
２０ｍｇの４−ヒドロキシアニソールを加える。続いて
５０ｍｌのＭＴＢＥに溶解した２２．９ｇ（０．１０５
モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを２０〜
３０℃の内部温度で滴下する。添加の完了後、室温で２
０時間撹拌する。濃縮し、高真空中において４０℃でジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの残留物をストリッ
ピングする。
【０２８１】収量：１８．９ｇ（粗生成物）の無色の油 Ｒｆ＝０．２５ シクロヘキサン／アセトン（４：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．０５〜６．４１
（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３及びＣ−４上のＨ）；５．６８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｃ−２上のＨ，Ｊ＝１４及び６Ｈｚ）；５．
１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨa，Ｊ＝１６Ｈｚ）；
５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨb，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）；４．７５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；３．７７（ｔ，
２Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；１．４５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ） Ｇ．２． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−７，９−ジオキソ
−８−オキサビシクロ［４．３．０］−３−ノネン
（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３及びＣ−４上のＨ）；５．６８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｃ−２上のＨ，Ｊ＝１４及び６Ｈｚ）；５．
１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨa，Ｊ＝１６Ｈｚ）；
５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨb，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）；４．７５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；３．７７（ｔ，
２Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；１．４５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ） Ｇ．２． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−７，９−ジオキソ
−８−オキサビシクロ［４．３．０］−３−ノネン
【０２８２】
【化７２】
【０２８３】最初に２５０ｍｌのＭＴＢＥ中の８３．２
ｇ（１．０モル）の（Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペン
タジエン（実施例Ｂ．２．からの標題化合物）を導入
し、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加える。続
いて２５０ｍｌのＭＴＢＥに溶解した２２９．２ｇ
（１．０５モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネー
トを２０〜３０℃の内部温度で滴下する。添加の完了
後、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、１
ｌのトルエンに取り上げる。１０３．０ｇ（１．０５モ
ル）のマレイン酸無水物を加え、６０℃の内部温度で２
４時間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、トルエンで洗浄
し、５０℃で乾燥して一定の重量とする。
ｇ（１．０モル）の（Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペン
タジエン（実施例Ｂ．２．からの標題化合物）を導入
し、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加える。続
いて２５０ｍｌのＭＴＢＥに溶解した２２９．２ｇ
（１．０５モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネー
トを２０〜３０℃の内部温度で滴下する。添加の完了
後、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、１
ｌのトルエンに取り上げる。１０３．０ｇ（１．０５モ
ル）のマレイン酸無水物を加え、６０℃の内部温度で２
４時間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、トルエンで洗浄
し、５０℃で乾燥して一定の重量とする。
【０２８４】 収量：２０８．２ｇ（理論値の７４％） 白色結晶性固体 融点：１５７〜１５９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝５．８１（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｃ−３上の
Ｈ）；３．７７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ2ＮＨ上のＨa）；
３．４４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１上のＨ及びＣＨ2−ＮＨ上
のＨb）；２．９４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上のＨ）；２．
６６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；２．１６（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上の
Ｈb）；１．４３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ） Ｇ．３． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−９−オキソ−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カ
ルボン酸メチル
Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｃ−３上の
Ｈ）；３．７７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ2ＮＨ上のＨa）；
３．４４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１上のＨ及びＣＨ2−ＮＨ上
のＨb）；２．９４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上のＨ）；２．
６６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；２．１６（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上の
Ｈb）；１．４３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ） Ｇ．３． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−９−オキソ−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カ
ルボン酸メチル
【０２８５】
【化７３】
【０２８６】最初に２５０ｍｌのＴＨＦ中の８３．２ｇ
（１．０モル）の（Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペンタ
ジエン（実施例Ｂ．２．からの標題化合物）を導入し、
０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加える。続いて
２５０ｍｌのＴＨＦに溶解した２２９．２ｇ（１．０５
モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを２０〜
３０℃の内部温度で滴下する。添加の完了後、室温で２
０時間撹拌する。１０３．０ｇ（１．０５モル）のマレ
イン酸無水物を加え、５時間加熱還流する。濃縮し、残
留物を５００ｍｌのメタノールに取り上げ、３０ｍｌの
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、次いで再度５時間加熱
還流する。冷却後、５００ｍｌの水に溶解した２０ｇの
炭酸ナトリウム溶液を氷冷及び撹拌しながら急速に滴下
し、混合物を氷浴中でさらに３０分間放置し、沈澱を吸
引濾過し、少量の水で洗浄し、５０℃で乾燥して一定の
重量とする。
（１．０モル）の（Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペンタ
ジエン（実施例Ｂ．２．からの標題化合物）を導入し、
０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを加える。続いて
２５０ｍｌのＴＨＦに溶解した２２９．２ｇ（１．０５
モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを２０〜
３０℃の内部温度で滴下する。添加の完了後、室温で２
０時間撹拌する。１０３．０ｇ（１．０５モル）のマレ
イン酸無水物を加え、５時間加熱還流する。濃縮し、残
留物を５００ｍｌのメタノールに取り上げ、３０ｍｌの
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、次いで再度５時間加熱
還流する。冷却後、５００ｍｌの水に溶解した２０ｇの
炭酸ナトリウム溶液を氷冷及び撹拌しながら急速に滴下
し、混合物を氷浴中でさらに３０分間放置し、沈澱を吸
引濾過し、少量の水で洗浄し、５０℃で乾燥して一定の
重量とする。
【０２８７】 収量：１２５〜１４８ｇ（理論値の６４〜７６％） 白色結晶性固体 融点：１９０〜１９３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝７．５０（ｓ，１
Ｈ，ＮＨ）；５．７７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；
５．５６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；３．６０（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−７上の
Ｈa）；３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；３．
００（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；２．８８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ−７上のＨb）；２．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上
のＨ）；２．０２〜２．１８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３
得のＨa及びＨb） Ｇ．４． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン
Ｈ，ＮＨ）；５．７７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；
５．５６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；３．６０（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−７上の
Ｈa）；３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−１上のＨ）；３．
００（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６上のＨ）；２．８８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ−７上のＨb）；２．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上
のＨ）；２．０２〜２．１８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３
得のＨa及びＨb） Ｇ．４． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン
【０２８８】
【化７４】
【０２８９】最初に１００ｍｌのＴＨＦ中の１９．６ｇ
（０．１モル）の実施例Ｇ．３．からの標題化合物を不
活性気体雰囲気下で導入する（懸濁液）。トルエン中の
１００ｍｌの１．５Ｍ ＤＩＢＡＨ溶液（０．１５モ
ル）を１０〜２０℃の内部温度で滴下する。かくして得
られる透明な均一溶液を５０ｍｌのＴＨＦ中の１．９ｇ
のリチウムアルミニウムハイドライドの懸濁液に滴下す
る。添加の完了後、室温で１５分間、次いで還流温度で
３０分間撹拌する。冷却後、３．８ｇ（０．１モル）の
リチウムアルミニウムハイドライドを分けて加え、次い
で２４時間加熱還流する。冷却後、５０ｍｌの水及び１
０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を連続的に滴下し、
沈澱を吸引濾過し、各回１５０ｍｌのエタノールと共に
３回煮沸する。濾液を合わせ、抽出し、濃縮する。
（０．１モル）の実施例Ｇ．３．からの標題化合物を不
活性気体雰囲気下で導入する（懸濁液）。トルエン中の
１００ｍｌの１．５Ｍ ＤＩＢＡＨ溶液（０．１５モ
ル）を１０〜２０℃の内部温度で滴下する。かくして得
られる透明な均一溶液を５０ｍｌのＴＨＦ中の１．９ｇ
のリチウムアルミニウムハイドライドの懸濁液に滴下す
る。添加の完了後、室温で１５分間、次いで還流温度で
３０分間撹拌する。冷却後、３．８ｇ（０．１モル）の
リチウムアルミニウムハイドライドを分けて加え、次い
で２４時間加熱還流する。冷却後、５０ｍｌの水及び１
０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を連続的に滴下し、
沈澱を吸引濾過し、各回１５０ｍｌのエタノールと共に
３回煮沸する。濾液を合わせ、抽出し、濃縮する。
【０２９０】収量：１６．４ｇ（生成物は水酸化リチウ
ム及び水酸化アルミニウムを含む） Ｒｆ＝０．３ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（２：４：１）実施例Ｈ： （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン Ｈ．１． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
ム及び水酸化アルミニウムを含む） Ｒｆ＝０．３ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（２：４：１）実施例Ｈ： （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン Ｈ．１． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０２９１】
【化７５】
【０２９２】１６．４ｇの実施例Ｇ．４．からの粗生成
物（実施例Ｇ．４．からの標題化合物の０．１モルに相
当する）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解する。１００ｍｌ
のＴＨＦに溶解した２２．９ｇ（０．１０５モル）のジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを０〜５℃の内部温
度で滴下し、０℃で２４時間、次いで室温でさらに２４
時間撹拌する。濃縮し、粗生成物を２５０ｇのシリカゲ
ル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／アセトン
（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製する。
物（実施例Ｇ．４．からの標題化合物の０．１モルに相
当する）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解する。１００ｍｌ
のＴＨＦに溶解した２２．９ｇ（０．１０５モル）のジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを０〜５℃の内部温
度で滴下し、０℃で２４時間、次いで室温でさらに２４
時間撹拌する。濃縮し、粗生成物を２５０ｇのシリカゲ
ル（６３〜２００μｍ）上でシクロヘキサン／アセトン
（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製する。
【０２９３】収量：１３．７ｇ（２段階を経て理論値の
５４％）；粘性油 Ｒｆ＝０．２１ 標題化合物 ０．０８ 実施例Ｇ．４．からの標題化合物 Ｈ．２． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホニル
オキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４
−ノネン
５４％）；粘性油 Ｒｆ＝０．２１ 標題化合物 ０．０８ 実施例Ｇ．４．からの標題化合物 Ｈ．２． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホニル
オキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４
−ノネン
【０２９４】
【化７６】
【０２９５】標題化合物を実施例Ｈ．１．の標題化合物
から実施例Ｆ．１．と同様にして得る。
から実施例Ｆ．１．と同様にして得る。
【０２９６】収率：理論値の８１〜８３％ 融点：１６０〜１６２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７９（ｍ，２Ｈ，
アリール−Ｈ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，アリール−
Ｈ）；５．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；５．４７
（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；３．７８〜３．９７
（ｍ，２Ｈ，トシル−ＯＣＨ2−）；３．１３〜３．４
２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2−Ｎ）；２．９５（ｔ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ2−Ｎ）；２．７４（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｍ，１
Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ，アリール−ＣＨ3）；２．
３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上のＨ）；２．０６（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−３上のＨa）；１．６６〜１．８３（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−３上のＨb）；１．４４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ） Ｈ．３． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルアミノ
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
アリール−Ｈ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，アリール−
Ｈ）；５．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；５．４７
（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；３．７８〜３．９７
（ｍ，２Ｈ，トシル−ＯＣＨ2−）；３．１３〜３．４
２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2−Ｎ）；２．９５（ｔ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ2−Ｎ）；２．７４（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｍ，１
Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ，アリール−ＣＨ3）；２．
３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２上のＨ）；２．０６（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−３上のＨa）；１．６６〜１．８３（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−３上のＨb）；１．４４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ） Ｈ．３． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルアミノ
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０２９７】
【化７７】
【０２９８】標題化合物を実施例Ｈ．２．の標題化合物
から実施例Ｆ．２．と同様にして得る。
から実施例Ｆ．２．と同様にして得る。
【０２９９】粗生成物をシリカゲル（６３〜２００μ
ｍ）上でシクロヘキサン／アセトン（２：１）を用いた
カラムクロマトグラフィーにより精製する。
ｍ）上でシクロヘキサン／アセトン（２：１）を用いた
カラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０３００】収率：理論値の７６％；透明な粘性油 Ｒｆ＝０．３５（シクロヘキサン／アセトン２：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８０℃）：δ＝
５．６９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；５．４７（ｄ，
１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；４．５９（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３．
３８（ｄｄ，１Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．２４
（ｍ，１Ｈ）；３．０１〜３．０８（ｍ，３Ｈ）；２．
７９（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．０７
（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｓ，
９Ｈ）；１．２２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−Ｃ
Ｈ3） Ｈ．４． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−エトキシ
カルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン
５．６９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４上のＨ）；５．４７（ｄ，
１Ｈ，Ｃ−５上のＨ）；４．５９（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３．
３８（ｄｄ，１Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．２４
（ｍ，１Ｈ）；３．０１〜３．０８（ｍ，３Ｈ）；２．
７９（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．０７
（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｓ，
９Ｈ）；１．２２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−Ｃ
Ｈ3） Ｈ．４． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−エトキシ
カルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン
【０３０１】
【化７８】
【０３０２】標題化合物を実施例Ｈ．３．の標題化合物
から実施例Ｃ．３．と同様にして得る。
から実施例Ｃ．３．と同様にして得る。
【０３０３】粗生成物をシリカゲル（６３〜２００μ
ｍ）上でシクロヘキサン／アセトン（２：１）を用いた
カラムクロマトグラフィーにより精製する。
ｍ）上でシクロヘキサン／アセトン（２：１）を用いた
カラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０３０４】収率：理論値の４２％ Ｒｆ＝０．９３ 実施例Ｈ．３．からの標題化合物 ０．２３ 標題化合物 メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（１５：４：０．５）実施例Ｉ： （１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシカ
ルボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン Ｉ．１． Ｎ−［（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ヘキサジエ
ニル］−フタルイミド
水溶液（１５：４：０．５）実施例Ｉ： （１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシカ
ルボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン Ｉ．１． Ｎ−［（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ヘキサジエ
ニル］−フタルイミド
【０３０５】
【化７９】
【０３０６】標題化合物を（２Ｅ，４Ｅ）−１−ブロモ
−２，４−ヘキサジエンから実施例Ｂ．１．と同様にし
て得る。
−２，４−ヘキサジエンから実施例Ｂ．１．と同様にし
て得る。
【０３０７】収率：理論値の７７〜７９％ 融点：１１４〜１１７℃（エタノールから再結晶した試
料）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．８５（ｍ，２
Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；６．２５（ｄｄ，１
Ｈ）；６．００（ｄｄｄ，１Ｈ）；５．５〜５．８
（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｄ，２Ｈ）；１．７４ｐｐｍ
（ｄ，３Ｈ） Ｉ．２． （２Ｅ，４Ｅ）−１−アミノ−２，４−ヘキ
サジエン
料）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．８５（ｍ，２
Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；６．２５（ｄｄ，１
Ｈ）；６．００（ｄｄｄ，１Ｈ）；５．５〜５．８
（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｄ，２Ｈ）；１．７４ｐｐｍ
（ｄ，３Ｈ） Ｉ．２． （２Ｅ，４Ｅ）−１−アミノ−２，４−ヘキ
サジエン
【０３０８】
【化８０】
【０３０９】標題化合物を実施例Ｉ．１．の標題化合物
から実施例Ｂ．２．と同様にして得る；沸点範囲：１６
〜１８ミリバールにおいて４０〜７０℃。
から実施例Ｂ．２．と同様にして得る；沸点範囲：１６
〜１８ミリバールにおいて４０〜７０℃。
【０３１０】収率：理論値の６７〜８３％ Ｉ．３． （Ｅ）−４−［（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ヘ
キサジエニルアミノ］−２−ブテン酸エチル
キサジエニルアミノ］−２−ブテン酸エチル
【０３１１】
【化８１】
【０３１２】標題化合物を実施例Ｉ．２．の標題化合物
から実施例Ｂ．３．と同様にして得る。
から実施例Ｂ．３．と同様にして得る。
【０３１３】収率：理論値の４６％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．９８（ｄｔ，１
Ｈ）；５．９〜６．２５（ｍ，３Ｈ）；５．５〜５．８
（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｑ，２Ｈ）；３．４０（ｄ
ｄ，２Ｈ）；３．２７（ｄ，２Ｈ）；１．７６（ｄ，３
Ｈ）；１．２９ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ） Ｉ．４． （１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−８−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸
エチル（ジアステレオマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，
３ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン−２−カルボン酸エチル（ジアステレオマーＢ）
Ｈ）；５．９〜６．２５（ｍ，３Ｈ）；５．５〜５．８
（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｑ，２Ｈ）；３．４０（ｄ
ｄ，２Ｈ）；３．２７（ｄ，２Ｈ）；１．７６（ｄ，３
Ｈ）；１．２９ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ） Ｉ．４． （１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−８−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸
エチル（ジアステレオマーＡ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，
３ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン−２−カルボン酸エチル（ジアステレオマーＢ）
【０３１４】
【化８２】
【０３１５】標題化合物を実施例Ｉ．３．の標題化合物
から実施例Ｂ．４．と同様にして得る。
から実施例Ｂ．４．と同様にして得る。
【０３１６】収率：理論値の７０％；２つのジアステレ
オマーＡ及びＢのＡ：Ｂ＝４：１の比率における混合物 Ｒｆ＝０．４９（シクロヘキサン／アセトン２：１） Ｉ．５． （１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−８−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸
オマーＡ及びＢのＡ：Ｂ＝４：１の比率における混合物 Ｒｆ＝０．４９（シクロヘキサン／アセトン２：１） Ｉ．５． （１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−８−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸
【０３１７】
【化８３】
【０３１８】最初に２０ｍｌの水に溶解した１．１７ｇ
（２１ミリモル）の水酸化カリウムを導入する。２０ｍ
ｌのメタノールに溶解した５．９ｇ（１９ミリモル）の
実施例Ｉ．４．からの標題化合物を加え、窒素雰囲気下
で４８時間加熱還流する。濃縮し、水に取り上げ、メチ
レンクロリドで１回抽出し、酢酸を用いて水相をｐＨ３
〜４に調節し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、室温で
乾燥し、シクロヘキサン／アセトン６：１から再結晶す
る。
（２１ミリモル）の水酸化カリウムを導入する。２０ｍ
ｌのメタノールに溶解した５．９ｇ（１９ミリモル）の
実施例Ｉ．４．からの標題化合物を加え、窒素雰囲気下
で４８時間加熱還流する。濃縮し、水に取り上げ、メチ
レンクロリドで１回抽出し、酢酸を用いて水相をｐＨ３
〜４に調節し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、室温で
乾燥し、シクロヘキサン／アセトン６：１から再結晶す
る。
【０３１９】収量：２．２５ｇ（理論値の４２％） 融点：１８９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝５．７７（ｄ，１
Ｈ）；５．６１（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；
３．５４（ｍ，１Ｈ）；２．６１〜２．９５（ｍ，４
Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；
１．４０（ｓ，９Ｈ）；０．９０ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ） Ｉ．６． （１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−８−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン
Ｈ）；５．６１（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；
３．５４（ｍ，１Ｈ）；２．６１〜２．９５（ｍ，４
Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；
１．４０（ｓ，９Ｈ）；０．９０ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ） Ｉ．６． （１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−８−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン
【０３２０】
【化８４】
【０３２１】標題化合物を２．２５ｇ（８ミリル）の実
施例Ｉ．５．の標題化合物から実施例Ｃ．２．と同様に
して得る。実施例Ｃ．２．と比較した変更：４時間では
なくエタノール中で８時間還流；１００ｇのシリカゲル
（６３〜２００μｍ）上でトルエン／酢酸エチル（２：
１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製。 収量：１．６ｇ（理論値の５９％）の透明な油1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．６８及び５．７２
（２ｄ，１Ｈ）；５．６１（ｍ，１Ｈ）；４．８１
（ｍ，１Ｈ）；４．０〜４．２（ｍ，３Ｈ）；３．５３
（ｍ）；３．６２（ｍ）及び３．７２（ｄｄ）［２
Ｈ］；３．０８（ｔ，１Ｈ）；２．９２（ｔ，１Ｈ）；
２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；１．８
３（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｍ，９Ｈ）；１．２５
（ｍ，３Ｈ）；０．９７ｐｐｍ（ｄ．３Ｈ） Ｉ．７． （１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−２−
エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−４−ノネン
施例Ｉ．５．の標題化合物から実施例Ｃ．２．と同様に
して得る。実施例Ｃ．２．と比較した変更：４時間では
なくエタノール中で８時間還流；１００ｇのシリカゲル
（６３〜２００μｍ）上でトルエン／酢酸エチル（２：
１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製。 収量：１．６ｇ（理論値の５９％）の透明な油1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．６８及び５．７２
（２ｄ，１Ｈ）；５．６１（ｍ，１Ｈ）；４．８１
（ｍ，１Ｈ）；４．０〜４．２（ｍ，３Ｈ）；３．５３
（ｍ）；３．６２（ｍ）及び３．７２（ｄｄ）［２
Ｈ］；３．０８（ｔ，１Ｈ）；２．９２（ｔ，１Ｈ）；
２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；１．８
３（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｍ，９Ｈ）；１．２５
（ｍ，３Ｈ）；０．９７ｐｐｍ（ｄ．３Ｈ） Ｉ．７． （１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−２−
エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３２２】
【化８５】
【０３２３】標題化合物を１．６ｇ（４．７ミリモル）
の実施例Ｉ．６．からの標題化合物から実施例Ｃ．３．
と同様にして得る。
の実施例Ｉ．６．からの標題化合物から実施例Ｃ．３．
と同様にして得る。
【０３２４】収量：０．７ｇ（理論値の７０％）の黄色
がかった油； Ｒｆ＝０．０９ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（１５：４：０．５）実施例Ｋ： （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン Ｋ．１． ３−フタルイミドメチル−４−シクロヘキセ
ン−１，２−ジカルボン酸ジエチル
がかった油； Ｒｆ＝０．０９ メチレンクロリド／メタノール／１７％濃度アンモニア
水溶液（１５：４：０．５）実施例Ｋ： （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン Ｋ．１． ３−フタルイミドメチル−４−シクロヘキセ
ン−１，２−ジカルボン酸ジエチル
【０３２５】
【化８６】
【０３２６】１０．６７ｇ（５０ミリモル）のＮ−
［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−フタルイミド
（実施例Ｂ．１．からの標題化合物）及び８．６１ｇの
フマル酸ジエチルを５０ｍｌのトルエン中で２日間加熱
還流する。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかける（溶離剤：シクロヘキサン／
アセトン８：１）。
［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−フタルイミド
（実施例Ｂ．１．からの標題化合物）及び８．６１ｇの
フマル酸ジエチルを５０ｍｌのトルエン中で２日間加熱
還流する。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかける（溶離剤：シクロヘキサン／
アセトン８：１）。
【０３２７】収量：１４．８ｇ（理論値の７７％） 融点：８０〜８４℃ Ｋ．２． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カ
ルボン酸エチル（Ａ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）
−９−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン−２−カルボン酸エチル（Ｂ）
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カ
ルボン酸エチル（Ａ）及び（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）
−９−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン−２−カルボン酸エチル（Ｂ）
【０３２８】
【化８７】
【０３２９】最初に１５０．３ｇ（０．３９モル）の実
施例Ｋ．１．からの標題化合物を７２０ｍｌのエタノー
ルに導入し、１７３．３ｇ（２．９モル）のエチレンジ
アミンを氷冷しながら滴下する。混合物を室温で２０時
間撹拌し、真空中で濃縮し、水で希釈し（約７００ｍ
ｌ）、濃塩酸を用いてｐＨ２〜３に調節し、各回５００
ｍｌのジクロロメタンを用いて３回抽出する。有機相を
乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮する。ジアス
テレオマーをクロマトグラフィーにより分離する（溶離
剤：シクロヘキサン／アセトン１：１） 収量：３６．７ｇの生成物Ａ（理論値の４５％） ＲＦ＝０．４７（シクロヘキサン／アセトン１：１） ２７．０ｇの生成物Ｂ（理論値の４５％） ＲＦ＝０．２２（シクロヘキサン／アセトン１：１） Ｋ．３． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン
施例Ｋ．１．からの標題化合物を７２０ｍｌのエタノー
ルに導入し、１７３．３ｇ（２．９モル）のエチレンジ
アミンを氷冷しながら滴下する。混合物を室温で２０時
間撹拌し、真空中で濃縮し、水で希釈し（約７００ｍ
ｌ）、濃塩酸を用いてｐＨ２〜３に調節し、各回５００
ｍｌのジクロロメタンを用いて３回抽出する。有機相を
乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮する。ジアス
テレオマーをクロマトグラフィーにより分離する（溶離
剤：シクロヘキサン／アセトン１：１） 収量：３６．７ｇの生成物Ａ（理論値の４５％） ＲＦ＝０．４７（シクロヘキサン／アセトン１：１） ２７．０ｇの生成物Ｂ（理論値の４５％） ＲＦ＝０．２２（シクロヘキサン／アセトン１：１） Ｋ．３． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン
【０３３０】
【化８８】
【０３３１】５．２ｇ（２５ミリモル）の（１ＲＳ，２
ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル（実施例
Ｋ．２．からの生成物Ａ）を窒素雰囲気下で５０ｍｌの
テトラヒドロフランに溶解し、続いて１３０ｍｌの１．
５モル ジ（イソプロピル）アルミニウムハイドライド
溶液（１９５ミリモル）を滴下する。溶液を１６時間加
熱還流する。反応の完了後、６０ｍｌのメタノール、３
０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び１０ｍｌ
の水を連続的に滴下し、Ｔｏｎｓｉｌを加えて固体を吸
引濾過する。吸引濾過残留物をエタノール／濃アンモニ
ア／水（１０：１：１）の混合物と共に２回撹拌し、再
度吸引濾過する。精製された濾液を濃縮し、粗生成物を
クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノ
ール／濃アンモニア２：４：１）により精製する。
ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル（実施例
Ｋ．２．からの生成物Ａ）を窒素雰囲気下で５０ｍｌの
テトラヒドロフランに溶解し、続いて１３０ｍｌの１．
５モル ジ（イソプロピル）アルミニウムハイドライド
溶液（１９５ミリモル）を滴下する。溶液を１６時間加
熱還流する。反応の完了後、６０ｍｌのメタノール、３
０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び１０ｍｌ
の水を連続的に滴下し、Ｔｏｎｓｉｌを加えて固体を吸
引濾過する。吸引濾過残留物をエタノール／濃アンモニ
ア／水（１０：１：１）の混合物と共に２回撹拌し、再
度吸引濾過する。精製された濾液を濃縮し、粗生成物を
クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノ
ール／濃アンモニア２：４：１）により精製する。
【０３３２】収量：２．７ｇ（理論値の７１％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：５．６９（ｍ，１Ｈ，
４−Ｈ）；５．６０（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ）；３．３９
（ｄｄ，１Ｈ，１０ａ−Ｈ）；３．２６（ｄｄ，１Ｈ，
１０ｂ−Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ，７ａ−Ｈ，９ａ−
Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ，９ｂ−Ｈ）；２．３８（ｂ
ｓ，１Ｈ，６−Ｈ）Ｍ；２．３２（ｄｄ，１Ｈ，７ｂ−
Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ，３ａ−Ｈ）；１．９５
（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）；１．７７（ｍ，１Ｈ，３ｂ−
Ｈ）；１．４４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ） Ｋ．４． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
４−Ｈ）；５．６０（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ）；３．３９
（ｄｄ，１Ｈ，１０ａ−Ｈ）；３．２６（ｄｄ，１Ｈ，
１０ｂ−Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ，７ａ−Ｈ，９ａ−
Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ，９ｂ−Ｈ）；２．３８（ｂ
ｓ，１Ｈ，６−Ｈ）Ｍ；２．３２（ｄｄ，１Ｈ，７ｂ−
Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ，３ａ−Ｈ）；１．９５
（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）；１．７７（ｍ，１Ｈ，３ｂ−
Ｈ）；１．４４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ） Ｋ．４． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３３３】
【化８９】
【０３３４】実施例Ｋ．３．からの生成物（８．８７
ｇ；５８ミリモル）を実施例Ｈ．１．に記載の通りに反
応させる。
ｇ；５８ミリモル）を実施例Ｈ．１．に記載の通りに反
応させる。
【０３３５】収量：１１．０ｇ（理論値の７５％） ＲＦ＝０．２５（シクロヘキサン／アセトン２：１） Ｋ．５． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホニル
オキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４
−ノネン
−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホニル
オキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４
−ノネン
【０３３６】
【化９０】
【０３３７】標題化合物を実施例Ｋ．４．の生成物から
実施例Ｆ．１．と同様にして得る。 収率：理論値の９７％ ＲＦ＝０．４０（シクロヘキサン／アセトン２：１） Ｋ．６． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−アジドメチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン
実施例Ｆ．１．と同様にして得る。 収率：理論値の９７％ ＲＦ＝０．４０（シクロヘキサン／アセトン２：１） Ｋ．６． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−アジドメチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３３８】
【化９１】
【０３３９】２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中の３３ｇ（０．０８モル）の（１ＲＳ，２ＲＳ，６
ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４
−トルエンスルホニルオキシメチル）−８−アザビシク
ロ［４．３．０］−４−ノネン（実施例Ｋ．５．からの
標題化合物）及び１５．８ｇ（０．２４モル）のナトリ
ウムアジドを７０℃で４０時間撹拌する。冷却した溶液
を水（５００ｍｌ）で希釈し、各回２５０ｍｌの石油エ
ーテルで３回抽出する。合わせた有機相を５％濃度炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、濃縮する。 収量：２１．６ｇ（９７％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．７１（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝
ＣＨ）；５．５８（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．６１〜
３．２２（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．７
０（ｂｓ，１Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；１．９１
（ｍ，２Ｈ），１．４７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−
ブチル） Ｋ．７． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン
ド中の３３ｇ（０．０８モル）の（１ＲＳ，２ＲＳ，６
ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４
−トルエンスルホニルオキシメチル）−８−アザビシク
ロ［４．３．０］−４−ノネン（実施例Ｋ．５．からの
標題化合物）及び１５．８ｇ（０．２４モル）のナトリ
ウムアジドを７０℃で４０時間撹拌する。冷却した溶液
を水（５００ｍｌ）で希釈し、各回２５０ｍｌの石油エ
ーテルで３回抽出する。合わせた有機相を５％濃度炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、濃縮する。 収量：２１．６ｇ（９７％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．７１（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝
ＣＨ）；５．５８（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．６１〜
３．２２（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．７
０（ｂｓ，１Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；１．９１
（ｍ，２Ｈ），１．４７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−
ブチル） Ｋ．７． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３４０】
【化９２】
【０３４１】１５０ｍｌのピリジン／水（５：１）中の
実施例Ｋ．６．からのアジド化合物（２１．６ｇ；７８
ミリモル）の溶液に氷冷しながら硫化水素を飽和させ、
続いて室温で２０時間放置する。変換の完了後、それを
真空中で濃縮し、トルエンと共に数回再蒸留し、残留物
をクロマトグラフィーにかける（溶離剤：シクロヘキサ
ン／アセトン１：１）。
実施例Ｋ．６．からのアジド化合物（２１．６ｇ；７８
ミリモル）の溶液に氷冷しながら硫化水素を飽和させ、
続いて室温で２０時間放置する。変換の完了後、それを
真空中で濃縮し、トルエンと共に数回再蒸留し、残留物
をクロマトグラフィーにかける（溶離剤：シクロヘキサ
ン／アセトン１：１）。
【０３４２】収量：１１．０ｇ（理論値の６６％） ＲＦ＝０．１２（シクロヘキサン／アセトン１：１） Ｋ．８． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（エトキシカルボニルアミ
ノメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノ
ネン
−ブトキシカルボニル−２−（エトキシカルボニルアミ
ノメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノ
ネン
【０３４３】
【化９３】
【０３４４】最初に３．７ｇ（１５ミリモル）の（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネンを４０ｍｌのジオキサンに導入し、室
温で１５ｍｌの水、２．３ｇ（１６ミリモル）の炭酸カ
リウムを加え、１．７５ｇ（１６ミリモル）のエチルク
ロロホルメートを滴下する。２時間撹拌した後、混合物
を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（７０ｍ
ｌ）に取り上げ、各回２５ｍｌの水と共に振ることによ
り溶液を２回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮
する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する
（シクロヘキサン／アセトン２：１）。
Ｓ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネンを４０ｍｌのジオキサンに導入し、室
温で１５ｍｌの水、２．３ｇ（１６ミリモル）の炭酸カ
リウムを加え、１．７５ｇ（１６ミリモル）のエチルク
ロロホルメートを滴下する。２時間撹拌した後、混合物
を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（７０ｍ
ｌ）に取り上げ、各回２５ｍｌの水と共に振ることによ
り溶液を２回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮
する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する
（シクロヘキサン／アセトン２：１）。
【０３４５】収量：２．８ｇ（理論値の５９％） ＲＦ＝０．５３（シクロヘキサン／アセトン１：１） Ｋ．９． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−（エトキ
シカルボニルアミノメチル）−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン
シカルボニルアミノメチル）−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン
【０３４６】
【化９４】
【０３４７】最初に７．６ｇ（２３ミリモル）の実施例
Ｋ．８．からの生成物を１００ｍｌのメタノール／水
（１：１）に導入し、３０ｍｌの半−濃度塩酸を室温で
加える。気体の発生が完了した後、混合物を３０分間撹
拌し、氷−水（約１００ｍｌ）で希釈し、濃水酸化ナト
リウム溶液を用いてｐＨ１２に調節する。水相を各回１
００ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。抽出物を合
わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。
Ｋ．８．からの生成物を１００ｍｌのメタノール／水
（１：１）に導入し、３０ｍｌの半−濃度塩酸を室温で
加える。気体の発生が完了した後、混合物を３０分間撹
拌し、氷−水（約１００ｍｌ）で希釈し、濃水酸化ナト
リウム溶液を用いてｐＨ１２に調節する。水相を各回１
００ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。抽出物を合
わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。
【０３４８】収量：３．９ｇ（理論値の７６％） ＲＦ＝０．４５（ジクロロメタン／メタノール／濃アン
モニア（２：４：０．１）実施例Ｌ： （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−アミノメチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−ビストリフ
ルオロメタンスルホン酸塩
モニア（２：４：０．１）実施例Ｌ： （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−アミノメチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−ビストリフ
ルオロメタンスルホン酸塩
【０３４９】
【化９５】
【０３５０】３０ｍｌのジクロロメタン中の２．０ｇ
（８ミリモル）の（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン（実施例Ｋ．
７．からの生成物）の溶液を３０ｍｌの三フッ化酢酸で
処理し、室温で３０分間放置する。溶媒及び酸をトルエ
ンの存在中で蒸留し、混合物をトルエンと共に数回蒸留
する。生成物を真空デシケーター中で水酸化カリウム／
五酸化リン（１：１）上において乾燥する。
（８ミリモル）の（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン（実施例Ｋ．
７．からの生成物）の溶液を３０ｍｌの三フッ化酢酸で
処理し、室温で３０分間放置する。溶媒及び酸をトルエ
ンの存在中で蒸留し、混合物をトルエンと共に数回蒸留
する。生成物を真空デシケーター中で水酸化カリウム／
五酸化リン（１：１）上において乾燥する。
【０３５１】収量：１．５ｇの褐色油1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：５．７８（ｍ，１Ｈ，
Ｃ＝ＣＨ）；５．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．３
４（Ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；２．８７
（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，
１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．２２（Ｍ，１
Ｈ）；１．９４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋１＝１５３実施例Ｍ： （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン （この生成物は実施例Ｆからの標題化合物と同一
である。） Ｍ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン
Ｃ＝ＣＨ）；５．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．３
４（Ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；２．８７
（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，
１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．２２（Ｍ，１
Ｈ）；１．９４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋１＝１５３実施例Ｍ： （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン （この生成物は実施例Ｆからの標題化合物と同一
である。） Ｍ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−ヒドロキ
シメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン
【０３５２】
【化９６】
【０３５３】（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−
カルボン酸エチル（実施例Ｋ．２．からの生成物Ｂ）を
実施例Ｋ．３．と同様にして反応させる。
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−
カルボン酸エチル（実施例Ｋ．２．からの生成物Ｂ）を
実施例Ｋ．３．と同様にして反応させる。
【０３５４】収率：理論値の７５％ ＲＦ＝０．２２（ジクロロメタン／メタノール／濃アン
モニア（１５：４：０．５） Ｍ．２． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
モニア（１５：４：０．５） Ｍ．２． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３５５】
【化９７】
【０３５６】実施例Ｍ．１．からの生成物を実施例Ｋ．
４．と同様にして反応させる。
４．と同様にして反応させる。
【０３５７】収率：理論値の６４％ ＲＦ＝０．２３（シクロヘキサン／アセトン２：１） Ｍ．３． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホニル
オキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４
−ノネン
−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホニル
オキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４
−ノネン
【０３５８】
【化９８】
【０３５９】標題化合物を実施例Ｍ．２．の生成物から
実施例Ｆ．１．と同様にして得る。 収率：理論値の９１〜９８％ ＲＦ＝０．５９（シクロヘキサン／アセトン２：１） Ｍ．４． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−アジドメチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン
実施例Ｆ．１．と同様にして得る。 収率：理論値の９１〜９８％ ＲＦ＝０．５９（シクロヘキサン／アセトン２：１） Ｍ．４． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−アジドメチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３６０】
【化９９】
【０３６１】８０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の１３．０ｇ（３２ミリモル）の実施例Ｍ．３．から
の生成物の溶液を４．１５ｇ（６４ミリモル）のナトリ
ウムアジドで処理し、７０℃で４時間撹拌する。次いで
同量のナトリウムアジドを再度加え、混合物を１００℃
でさらに６時間撹拌する。次いでそれを実施例Ｋ．６．
に記載の通りに仕上げる。
中の１３．０ｇ（３２ミリモル）の実施例Ｍ．３．から
の生成物の溶液を４．１５ｇ（６４ミリモル）のナトリ
ウムアジドで処理し、７０℃で４時間撹拌する。次いで
同量のナトリウムアジドを再度加え、混合物を１００℃
でさらに６時間撹拌する。次いでそれを実施例Ｋ．６．
に記載の通りに仕上げる。
【０３６２】収量：７．０ｇ（理論値の７９％） ＲＦ＝０．５５（シクロヘキサン／アセトン２：１） Ｍ．５． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン
−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３６３】
【化１００】
【０３６４】実施例Ｍ．４．からのアジド化合物を実施
例Ｋ．７．に記載の通りに反応させる。
例Ｋ．７．に記載の通りに反応させる。
【０３６５】メタノール／ジクロロメタン／濃アンモニ
ア（１５：２：０．１）を用いてクロマトグラフィーを
行う。
ア（１５：２：０．１）を用いてクロマトグラフィーを
行う。
【０３６６】収率：理論値の７５％ ＲＦ＝０．１２（メタノール／ジクロロメタン／濃アン
モニア１５：２：０．１） Ｍ．６． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（エトキシカルボニルメチ
ル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
モニア１５：２：０．１） Ｍ．６． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（エトキシカルボニルメチ
ル）−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３６７】
【化１０１】
【０３６８】４．３ｇ（１７ミリモル）の実施例Ｍ．
５．からのアミノ化合物及び１．９ｇ（１９ミリモル）
のトリエチルアミンを最初に５０ｍｌのジクロロメタン
に導入し、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した２．２
ｇ（２０ミリモル）のエチルクロロホルメートを０℃に
おいて滴下し、混合物を室温で２４時間撹拌する。溶液
を水（５０ｍｌ）で処理し、相を分離する。水相を各回
４０ｍｌのジクロロメタンを用いてさらに３回抽出す
る。有機相を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮
する。
５．からのアミノ化合物及び１．９ｇ（１９ミリモル）
のトリエチルアミンを最初に５０ｍｌのジクロロメタン
に導入し、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した２．２
ｇ（２０ミリモル）のエチルクロロホルメートを０℃に
おいて滴下し、混合物を室温で２４時間撹拌する。溶液
を水（５０ｍｌ）で処理し、相を分離する。水相を各回
４０ｍｌのジクロロメタンを用いてさらに３回抽出す
る。有機相を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮
する。
【０３６９】収量：５．３ｇ（理論値の９６％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ2−ＣＤＣｌ2，８０℃）：５．
７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５．５８（ｍ，１
Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；４．６１（ｂｓ，１Ｈ，カルバメート
−ＮＨ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｑ，２
Ｈ，エチル−ＣＨ2）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２
０〜３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；
２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；１．８
４（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチ
ル）；１．３７ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エチル−ＣＨ3） Ｍ．７． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−（エトキ
シカルボニルアミノメチルメチル）−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（エトキシカルボニルアミノメチル）
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネンを実施
例Ｋ．９．に記載の通りに反応させる。
７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５．５８（ｍ，１
Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；４．６１（ｂｓ，１Ｈ，カルバメート
−ＮＨ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｑ，２
Ｈ，エチル−ＣＨ2）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２
０〜３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；
２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；１．８
４（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチ
ル）；１．３７ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エチル−ＣＨ3） Ｍ．７． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−（エトキ
シカルボニルアミノメチルメチル）−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（エトキシカルボニルアミノメチル）
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネンを実施
例Ｋ．９．に記載の通りに反応させる。
【０３７０】収率：定量的 ＲＦ＝０．５５（メタノール／ジクロロメタン／濃度ア
ンモニア１５：４：０．５）実施例Ｎ： （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−メチルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノネン Ｎ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カ
ルボン酸
ンモニア１５：４：０．５）実施例Ｎ： （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−メチルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノネン Ｎ．１． （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カ
ルボン酸
【０３７１】
【化１０２】
【０３７２】８．３６ｇ（４０ミリモル）の（１ＲＳ，
２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル
（実施例Ｋ．２．からの生成物Ａ）を３０ｍｌの水及び
５ｍｌの濃硫酸と共に６０℃で４０時間撹拌する。冷却
すると生成物が沈澱する。沈澱を少量の冷水で洗浄し、
真空乾燥炉において５０℃で乾燥する。
２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン−２−カルボン酸エチル
（実施例Ｋ．２．からの生成物Ａ）を３０ｍｌの水及び
５ｍｌの濃硫酸と共に６０℃で４０時間撹拌する。冷却
すると生成物が沈澱する。沈澱を少量の冷水で洗浄し、
真空乾燥炉において５０℃で乾燥する。
【０３７３】収量：４．８０ｇ（理論値の６６％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．３５（ｓ，１
Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．６０（ｓ，１Ｈ，ラクタム−Ｎ
Ｈ）；５．７４（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５．５９
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．４５（ｄｄ，１Ｈ，７ａ
−Ｈ）；２．９５〜２．８５（ｍ，４Ｈ，１−Ｈ，２−
Ｈ，６−Ｈ，７ｂ−Ｈ）；２．２９（ｍ，１Ｈ，３ａ−
Ｈ）；２．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，３ｂ−Ｈ） Ｎ．２． （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−エトキシ
カルボニルアミノ−９−オキソ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン
Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．６０（ｓ，１Ｈ，ラクタム−Ｎ
Ｈ）；５．７４（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５．５９
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．４５（ｄｄ，１Ｈ，７ａ
−Ｈ）；２．９５〜２．８５（ｍ，４Ｈ，１−Ｈ，２−
Ｈ，６−Ｈ，７ｂ−Ｈ）；２．２９（ｍ，１Ｈ，３ａ−
Ｈ）；２．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，３ｂ−Ｈ） Ｎ．２． （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−エトキシ
カルボニルアミノ−９−オキソ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン
【０３７４】
【化１０３】
【０３７５】（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−
カルボン酸（実施例Ｎ．１．からの標題化合物）を実施
例Ｃ．２．と同様にして反応させる。
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−
カルボン酸（実施例Ｎ．１．からの標題化合物）を実施
例Ｃ．２．と同様にして反応させる。
【０３７６】収率：理論値の６８％ ＲＦ＝０．０６（シクロヘキサン／アセトン１：１） Ｎ．３． （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−メチルア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３７７】
【化１０４】
【０３７８】実施例Ｎ．２．からの生成物を実施例Ｋ．
３．と同様にして１０当量のジ（イソブチル）アルミニ
ウムハイドライドと反応させ仕上げることにより標題化
合物を得る。
３．と同様にして１０当量のジ（イソブチル）アルミニ
ウムハイドライドと反応させ仕上げることにより標題化
合物を得る。
【０３７９】収率：理論値の５１％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝
ＣＨ）；５．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．１９〜
３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８８（ｄｄ，１Ｈ）；２．
６０（ｄｄ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．４４
（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；２．３３〜２．２８（ｍ，
２Ｈ）；２．１９（ｍ，１Ｈ）；１．８９ｐｐｍ（ｍ，
１Ｈ）実施例Ｏ： （１ＳＲ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−メチルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン Ｏ．１． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−９−オキソ−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カ
ルボン酸
ＣＨ）；５．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．１９〜
３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８８（ｄｄ，１Ｈ）；２．
６０（ｄｄ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．４４
（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；２．３３〜２．２８（ｍ，
２Ｈ）；２．１９（ｍ，１Ｈ）；１．８９ｐｐｍ（ｍ，
１Ｈ）実施例Ｏ： （１ＳＲ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−メチルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン Ｏ．１． （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−９−オキソ−
８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カ
ルボン酸
【０３８０】
【化１０５】
【０３８１】０．２ｇの濃硫酸、２５ｍｌの水及び２５
ｍｌの酢酸を最初に６０℃で導入する。９．８ｇ（５０
ミリモル）の実施例Ｇ．３．からの生成物を少しづつ加
える。混合物を６０℃で５時間撹拌する。仕上げのため
に１０ｍｌの水中の０．８ｇの炭酸水素ナトリウムの溶
液を加え、混合物を真空中で濃縮する。残留物を４０ｍ
ｌの水に懸濁し、氷冷しながら濃水酸化ナトリウム溶液
を加えることにより溶液とする。不溶成分を吸引濾過し
た後、混合物を半−濃度塩酸を用いて酸性とし、再度０
℃に冷却する。沈澱する生成物を少量の冷水で洗浄し、
続いて真空乾燥炉において５０℃で乾燥する。
ｍｌの酢酸を最初に６０℃で導入する。９．８ｇ（５０
ミリモル）の実施例Ｇ．３．からの生成物を少しづつ加
える。混合物を６０℃で５時間撹拌する。仕上げのため
に１０ｍｌの水中の０．８ｇの炭酸水素ナトリウムの溶
液を加え、混合物を真空中で濃縮する。残留物を４０ｍ
ｌの水に懸濁し、氷冷しながら濃水酸化ナトリウム溶液
を加えることにより溶液とする。不溶成分を吸引濾過し
た後、混合物を半−濃度塩酸を用いて酸性とし、再度０
℃に冷却する。沈澱する生成物を少量の冷水で洗浄し、
続いて真空乾燥炉において５０℃で乾燥する。
【０３８２】収量：４．８ｇ（理論値の５３％） 融点：１９２〜１９３℃ Ｏ．２． （１ＳＲ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−エトキシ
カルボニルアミノ−９−オキソ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン
カルボニルアミノ−９−オキソ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネン
【０３８３】
【化１０６】
【０３８４】（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−９−オキソ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−
カルボン酸（実施例Ｏ．１．からの標題化合物）を実施
例Ｃ．２．と同様にして反応させる。
−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−
カルボン酸（実施例Ｏ．１．からの標題化合物）を実施
例Ｃ．２．と同様にして反応させる。
【０３８５】収率：理論値の６８％ 融点：１６０〜１６４℃ Ｏ．３． （１ＳＲ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−メチルア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
【０３８６】
【化１０７】
【０３８７】実施例Ｏ．２．からの生成物を実施例Ｋ．
３．と同様にして１０当量のジ（イソブチル）アルミニ
ウムハイドライドと反応させ仕上げることにより標題化
合物を得る。
３．と同様にして１０当量のジ（イソブチル）アルミニ
ウムハイドライドと反応させ仕上げることにより標題化
合物を得る。
【０３８８】収率：理論値の８１％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝
ＣＨ）；５．５０（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．０４〜
２．７７（ｍ，６Ｈ）；２．６０（ｍ；１Ｈ）；２．４
９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；２．３１（ｂｓ，２Ｈ，
２ｘＮＨ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；１．８９ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ）実施例Ｐ ９，１０−ジフルオロ−３−メチル−８−ニトロ−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６
−カルボン酸 ３．７ｇ（３６．６ミリモル）の硝酸カリウムを、９０
ｍｌの濃硫酸に溶解した７．０ｇ（２４．８ミリモル）
の９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カル
ボン酸に分けて加え、室温で１時間撹拌する。反応混合
物を２７０ｍｌの氷−水に加える。得られる沈澱を吸引
濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
ＣＨ）；５．５０（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３．０４〜
２．７７（ｍ，６Ｈ）；２．６０（ｍ；１Ｈ）；２．４
９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；２．３１（ｂｓ，２Ｈ，
２ｘＮＨ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；１．８９ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ）実施例Ｐ ９，１０−ジフルオロ−３−メチル−８−ニトロ−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６
−カルボン酸 ３．７ｇ（３６．６ミリモル）の硝酸カリウムを、９０
ｍｌの濃硫酸に溶解した７．０ｇ（２４．８ミリモル）
の９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カル
ボン酸に分けて加え、室温で１時間撹拌する。反応混合
物を２７０ｍｌの氷−水に加える。得られる沈澱を吸引
濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
【０３８９】収量：６．９ｇ（理論値の８５％） 融点：＞３００℃実施例Ｑ ８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６
−カルボン酸 ４．０ｇ（１２．２ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−８−ニトロ−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び１．２
ｇの活性炭担持パラジウム（１０％パラジウム）を２８
０ｍｌのエタノールに懸濁し、室温で、常圧下において
２日間水添する。反応混合物を２８０ｍｌの水で処理
し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１０
〜１１に調節する。水添触媒を濾過し、濾液を２Ｎ塩酸
を用いてｐＨ５〜６に調節する。得られる沈澱を濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥する（画分Ａ）。濾過さ
れた水添触媒を各回１００ｍｌのジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中で１時間、３回加熱還流し、次いで再度濾
過する。合わせたＤＭＦ溶液を真空中で濃縮し、乾燥す
る（画分Ｂ）。
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６
−カルボン酸 ４．０ｇ（１２．２ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−８−ニトロ−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び１．２
ｇの活性炭担持パラジウム（１０％パラジウム）を２８
０ｍｌのエタノールに懸濁し、室温で、常圧下において
２日間水添する。反応混合物を２８０ｍｌの水で処理
し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１０
〜１１に調節する。水添触媒を濾過し、濾液を２Ｎ塩酸
を用いてｐＨ５〜６に調節する。得られる沈澱を濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥する（画分Ａ）。濾過さ
れた水添触媒を各回１００ｍｌのジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中で１時間、３回加熱還流し、次いで再度濾
過する。合わせたＤＭＦ溶液を真空中で濃縮し、乾燥す
る（画分Ｂ）。
【０３９０】収量：３．０ｇ（理論値の８３％） 融点：＞３００℃ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０３９１】１．一般式（Ｉ）
【０３９２】
【化１０８】
【０３９３】［式中、Ｒ1は水素又は場合によりヒドロ
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキ
ルを示し、Ｒ4は水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｚは構造
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキ
ルを示し、Ｒ4は水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｚは構造
【０３９４】
【化１０９】
【０３９５】を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒ
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニル又
はエトキシカルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４
のアルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、
Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の８−アミノ−１０−（アザビ
シクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体。
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニル又
はエトキシカルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４
のアルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、
Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の８−アミノ−１０−（アザビ
シクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体。
【０３９６】２．式（ＩＩ）
【０３９７】
【化１１０】
【０３９８】［式中、Ｒ1は水素又は場合によりヒドロ
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキ
ルを示し、Ｒ4は水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｘ2はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示
す］の化合物を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキ
ルを示し、Ｒ4は水素、場合によりヒドロキシル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより
置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｘ2はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示
す］の化合物を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造
【０３９９】
【化１１１】
【０４００】を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒ
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニル又
はエトキシカルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４
のアルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、
Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の化合物と、適宜酸結合剤の存
在中で反応させることを特徴とする一般式(Ｉ)
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニル又
はエトキシカルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４
のアルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、
Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の化合物と、適宜酸結合剤の存
在中で反応させることを特徴とする一般式(Ｉ)
【０４０１】
【化１１２】
【０４０２】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＺ
は上記と同義である］の８−アミノ−１０−（アザビシ
クロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン誘導体の製造法。
は上記と同義である］の８−アミノ−１０−（アザビシ
クロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン誘導体の製造法。
【０４０３】３．式（ＩＩ）
【０４０４】
【化１１３】
【０４０５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸ1は上
記１項におけると同義であり、Ｘ2はハロゲンを示す］
の化合物。
記１項におけると同義であり、Ｘ2はハロゲンを示す］
の化合物。
【０４０６】４．式（ＩＶ）
【０４０７】
【化１１４】
【０４０８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2
は上記３項におけると同義である］の化合物をニトロ化
剤と反応させ、得られるニトロ化合物を次いで還元する
ことを特徴とする上記３項に記載の式（ＩＩ）の化合物
の製造法。
は上記３項におけると同義である］の化合物をニトロ化
剤と反応させ、得られるニトロ化合物を次いで還元する
ことを特徴とする上記３項に記載の式（ＩＩ）の化合物
の製造法。
【０４０９】５．Ｒ1が水素又は場合によりヒドロキシ
ルにより置換されていることができるＣ1−Ｃ3−アルキ
ルを示し、Ｒ2がＲ1と無関係に水素又はメチルを示し、
Ｒ3が水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ4が水素、場合
によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ
又はジメチルアミノにより置換されていることができる
炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを示
し、Ｘ1が水素、フッ素又は塩素を示し、Ｚが構造
ルにより置換されていることができるＣ1−Ｃ3−アルキ
ルを示し、Ｒ2がＲ1と無関係に水素又はメチルを示し、
Ｒ3が水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ4が水素、場合
によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ
又はジメチルアミノにより置換されていることができる
炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを示
し、Ｘ1が水素、フッ素又は塩素を示し、Ｚが構造
【０４１０】
【化１１５】
【０４１１】を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒ
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル又は−Ｃ
Ｈ2−ＮＲ10Ｒ11を示し、ここでＲ10は水素、場合によ
りヒドロキシルにより置換されていることができるＣ1
−Ｃ2−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４の
アルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ
11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もしく
は分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを示
し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチル
を示し、Ｒ6は水素を示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直接
結合を示す上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならび
にそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、なら
びにそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及び
グアジニウム塩。
ドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル又は−Ｃ
Ｈ2−ＮＲ10Ｒ11を示し、ここでＲ10は水素、場合によ
りヒドロキシルにより置換されていることができるＣ1
−Ｃ2−アルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４の
アルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ
11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もしく
は分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを示
し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチル
を示し、Ｒ6は水素を示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直接
結合を示す上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならび
にそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、なら
びにそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及び
グアジニウム塩。
【０４１２】６．Ｒ1が水素又はメチルを示し、Ｒ2が水
素を示し、Ｒ3がメチル又はエチルを示し、Ｒ4が水素、
メチル又はエチルを示し、Ｘ1がフッ素を示し、Ｚが
素を示し、Ｒ3がメチル又はエチルを示し、Ｒ4が水素、
メチル又はエチルを示し、Ｘ1がフッ素を示し、Ｚが
【０４１３】
【化１１６】
【０４１４】を示し、ここでＲ7は水素、ヒドロキシ
ル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ10Ｒ11を示し、ここでＲ10は水素、メチル、アルコキ
シ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル又はＣ
1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ11は水素又はメチルを示し、
Ｒ8は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキ
ル又はシクロプロピルを示し、Ｒ6は水素を示し、Ｒ9は
水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチルを示し、
Ｂが−ＣＨ2−、Ｏ又は直接結合を示す上記１項に記載
の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用
な水和物及び酸付加塩、ならびにそれらのアルカリ金
属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
ル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ10Ｒ11を示し、ここでＲ10は水素、メチル、アルコキ
シ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル又はＣ
1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ11は水素又はメチルを示し、
Ｒ8は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキ
ル又はシクロプロピルを示し、Ｒ6は水素を示し、Ｒ9は
水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチルを示し、
Ｂが−ＣＨ2−、Ｏ又は直接結合を示す上記１項に記載
の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用
な水和物及び酸付加塩、ならびにそれらのアルカリ金
属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【０４１５】７．上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物を
含む医薬品。
含む医薬品。
【０４１６】８．上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物の
医薬品の製造のための利用。
医薬品の製造のための利用。
【０４１７】９．上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物の
殺バクテリア性組成物における利用。
殺バクテリア性組成物における利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウベ・ペーターゼン ドイツ51375レーフエルクーゼン・アウフ デムフオルスト４ (72)発明者 トーマス・シエンケ ドイツ51469ベルギツシユグラートバツ ハ・ミユーレンシユトラーセ113 (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 カール−ゲオルク・メツツガー ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ75 (72)発明者 マルテイン・シエール ドイツ42113ブツペルタール・ヘルベルツ カテルンベルク７ (72)発明者 ミヒヤエル・シユテゲマン ドイツ51381レーフエルクーゼン・グルン デルミユーレンベーク29 (72)発明者 ハインツ−ゲオルク・ベツツシユタイン ドイツ51377レーフエルクーゼン・シユラ イアーマツハーシユトラーセ13
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素又は場合によりヒドロキシルもしく
はハロゲンにより置換されていることができるＣ1−Ｃ4
−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水素又はメチル
を示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ4
は水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、
メチルアミノ又はジメチルアミノにより置換されている
ことができる炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロゲンを示し、Ｚは
構造 【化２】 を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒドロキシル、
−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2−ＮＲ10Ｒ
11、カルボキシル、メトキシカルボニル又はエトキシカ
ルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合によりヒドロ
キシルにより置換されていることができるＣ1−Ｃ3−ア
ルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシ
カルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、 Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の８−アミノ−１０−（アザビ
シクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体。 - 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ1は水素又は場合によりヒドロキシルもしく
はハロゲンにより置換されていることができるＣ1−Ｃ4
−アルキルを示し、Ｒ2はＲ1と無関係に水素又はメチル
を示し、Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ4
は水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、
メチルアミノ又はジメチルアミノにより置換されている
ことができる炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
−メチルを示し、Ｘ1は水素又はハロゲンを示し、Ｘ2は
ハロゲン、特にフッ素又は塩素を示す］の化合物を式
（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造 【化４】 を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒドロキシル、
−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2−ＮＲ10Ｒ
11、カルボキシル、メトキシカルボニル又はエトキシカ
ルボニルを示し、ここでＲ10は水素、場合によりヒドロ
キシルにより置換されていることができるＣ1−Ｃ3−ア
ルキル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシ
カルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、 Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ6は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ5は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを有する基を示
し、Ｒ5’はメチル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、
Ｏ又は直接結合を示す］の化合物と、適宜酸結合剤の存
在中で反応させることを特徴とする一般式(Ｉ) 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＺは上記と同義
である］の８−アミノ−１０−（アザビシクロアルキ
ル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベ
ンズオキサジアジン誘導体の製造法。 - 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸ1は請求項１におけ
ると同義であり、Ｘ2はハロゲンを示す］の化合物。 - 【請求項４】 式（ＩＶ） 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は請求項３に
おけると同義である］の化合物をニトロ化剤と反応さ
せ、得られるニトロ化合物を次いで還元することを特徴
とする請求項３に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造法。 - 【請求項５】 Ｒ1が水素又は場合によりヒドロキシル
により置換されていることができるＣ1−Ｃ3−アルキル
を示し、Ｒ2がＲ1と無関係に水素又はメチルを示し、Ｒ
3が水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ4が水素、場合に
よりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又
はジメチルアミノにより置換されていることができる炭
素数が１〜４のアルキル、又は（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを示
し、Ｘ1が水素、フッ素又は塩素を示し、Ｚが構造 【化８】 を有する基を示し、ここでＲ7は水素、ヒドロキシル、
−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−ＮＲ10
Ｒ11を示し、ここでＲ10は水素、場合によりヒドロキシ
ルにより置換されていることができるＣ1−Ｃ2−アルキ
ル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカル
ボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、 Ｒ11は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ6は水素を示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直
接結合を示す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、なら
びにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、な
らびにそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及
びグアジニウム塩。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の殺
バクテリア性組成物における利用。
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|---|---|---|---|
| DE4416622.2 | 1994-05-11 | ||
| DE4416622A DE4416622A1 (de) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate |
Publications (1)
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
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