CN1042132C - N－肉桂酰基－2－甲基－5－甲氧基－3－吲哚乙酸酯、其制造方法及含有这种化合物的药物组合物 - Google Patents

N－肉桂酰基－2－甲基－5－甲氧基－3－吲哚乙酸酯、其制造方法及含有这种化合物的药物组合物 Download PDF

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CN1042132C CN95105716A CN95105716A CN1042132C CN 1042132 C CN1042132 C CN 1042132C CN 95105716 A CN95105716 A CN 95105716A CN 95105716 A CN95105716 A CN 95105716A CN 1042132 C CN1042132 C CN 1042132C
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Abstract

本发明涉及通式(I)新的8-氨基-10-(氮杂双环烷基)-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并二嗪衍生物、其制备方法及其在抗菌组合物中的应用，
其中R1、R2、R3、R4、Z和X1如说明书中定义。

Description

8-氨基-10-(氮杂双环烷基)-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪衍生物及其制备方法和药物用途
本发明涉及新的8-氨基-10-(氮杂双环烷基)-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪衍生物，其制备方法，以及含有这些化合物的抗菌组合物。
已经知道这种类型的吡啶并苯并噁二嗪羧酸化合物具有抗菌活性。这些化合物的实例参见EP-0259804、EP-0343524和EuropeanJournal of Medicinal Chemistry 26,889(1991)。
本发明的目的之一是提供下述的式(Ⅰ)化合物及其制备方法；本发明的目的之二是提供用于制备下述式(Ⅰ)化合物的下述的式(Ⅱ)中间体；本发明的目的之三是提供一种含有一式(Ⅰ)化合物的药物及式Ⅰ化合物的医药用途。
因此，本发明涉及：
1．通式(Ⅰ)新的8-氨基-10-(氮杂双环烷基)-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪衍生物，
Figure C9510571600081
其中
R1代表氢或者可被羟基或卤素任选取代的C1-C4烷基，R2独立于R1，代表氢或甲基，R3代表氢或C1-C4烷基，R4代表氢、有1～4个碳原子的烷基，所述烷基可被羟基、甲
氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基任选取代，或者代表(5-
甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，X1代表氢或卤素，Z代表具有下述结构的基团其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11、羟甲基、-CH2-NR10R11、
    羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，其中
R10代表氢、可被羟基任选取代的C1-C3烷基、在烷氧
    基部分有1～4个碳原子的烷氧羰基，或者C1-C3
    酰基，
R11代表氢或甲基，
R8代表氢、直链或支链的C1-C3烷基或者环丙基，
R9代表氢或甲基，
R6代表氢或甲基，
R5代表氢、甲基、或者结构为-CH=CH-CO2R5＇、
    -CH2-CH2-CO2R5′、-CH2-CO-CH3、-CH2-CH2-CN
    的基团，
  R5＇代表甲基或乙基，
  B代表-CH2-、O或者直连键。
式(Ⅰ)化合物可以以外消旋体形式或者作为对映体纯的化合物存在，并且可以以其可药用的水合物和酸加成盐的形式以及其碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐的形式存在。
2．制备式(Ⅰ)新的8-氨基-10-(氮杂双环烷基)-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪衍生物的方法，
Figure C9510571600101
其中
R1代表氢或者可被羟基或卤素任选取代的C1-C4烷基，
R2独立于R1，代表氢或甲基，
R3代表氢或C1-C4烷基，
R4代表氢、有1～4个碳原子的烷基，所述烷基可被羟基、甲
    氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基任选取代，或者代表(5-
    甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
X1代表氢或卤素，
Z代表具有下述结构的基团
Figure C9510571600111
其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11、羟甲基、-CH2-NR10R11、
羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，
其中
R10代表氢、可被羟基任选取代的C1-C3烷基、在烷氧
    基部分有1～4个碳原子的烷氧羰基，或者C1-C3
    酰基，
R11代表氢或甲基，
R8代表氢、直链或支链的C1-C3烷基或者环丙基，
R9代表氢或甲基，
R6代表氢或甲基，
R5代表氢、甲基、或者结构为-CH=CH-CO2R5′、
    -CH2-CH2-CO2R5′、-CH2-CO-CH3、-CH2-CH2-CN
    的基团，
R5＇代表甲基或乙基，
B代表-CH2-、O或者直连键，该方法的特征在于：将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，如果合适，在酸结合剂存在下进行该反应，其中
R1、R2、R3、R4和X1如上定义，并且
X2代表卤素，尤其是氟或氯，
        Z-H        (Ⅲ)其中Z如上定义：
3．式(Ⅱ)化合物
Figure C9510571600122
其中
R1、R2、R3、R4和X1具有第1部分中所述定义，并且
X2代表卤素。
4．制备式(Ⅱ)化合物的方法，该方法的特征在于：将式(Ⅳ)化合物与硝化剂反应，然后将所得硝基化合物还原，
Figure C9510571600131
其中R1、R2、R3、R4、X1和X2具有第3部分中所述定义。
与上述结构类型的已知代表性化合物相比较，本发明化合物具有更强的抗菌作用，尤其是革兰氏阳性菌抗菌谱。因此本发明化合物适于人和兽医药中作为活性化合物。
优选的式(Ⅰ)化合物是下述式(Ⅰ)化合物以及其可药用的水合物和酸加成盐，及其碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐，其中
R1代表氢或者可被羟基任选取代的C1-C3烷基，
R2独立于R1，代表氢或者甲基，
R3代表氢、甲基或者乙基，
R4代表氢、有1～4个碳原子的烷基，所述烷基可被羟基、甲
    氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基任选取代，或者代表(5-
    甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
X1代表氢、氟或者氯，
Z代表具有下述结构的基团其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11、羟甲基或-CH2-NR10R11，
其中
R10代表氢、可被羟基任选取代的C1-C2烷基、在烷氧
    基部分有1～4个碳原子的烷氧羰基，或者C1-C3
    酰基，
  R11代表氢或者甲基，
R8代表氢、直链或支链的C1-C3烷基或者环丙基，
R9代表氢或者甲基，
R5代表氢或者甲基，
R6代表氢，
B代表-CH2-、O或者直连键。
尤其优选的式(Ⅰ)化合物是下述式(Ⅰ)化合物及其可药用的水合物和酸加成盐，及其碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐，其中
R1代表氢或甲基，
R3代表氢，
R3代表甲基或乙基，
R4代表氢、甲基或乙基，
X1代表氟，
Z代表具有下述结构的基团
Figure C9510571600151
其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11、羟甲基或者-CH2-NR10R11，其中
  R10代表氢、甲基、在烷氧基部分有1～4个碳原子的烷氧
    羰基或者C1-C3酰基，
  R11代表氢或者甲基，
R8代表氢、直链或支链的C1-C3烷基或者环丙基，
R6代表氢，
R9代表氢或者甲基，
R5代表氢或者甲基，
B代表-CH2-、O或者直连键。具体提到的有下列式(Ⅰ)化合物：
Figure C9510571600161
续：
Figure C9510571600171
Figure C9510571600172
续：
Figure C9510571600181
Figure C9510571600182
续：
Figure C9510571600192
续：
Figure C9510571600202
续：
Figure C9510571600211
Figure C9510571600212
续：
Figure C9510571600221
Figure C9510571600222
续：
Figure C9510571600231
Figure C9510571600232
续：
Figure C9510571600241
Figure C9510571600242
续：
Figure C9510571600251
Figure C9510571600252
续：
Figure C9510571600261
Figure C9510571600262
例如，如果用8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸和2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷来制备式(Ⅰ)化合物，则可用下列方程式表示反应过程：
Figure C9510571600271
用作原料化合物的式(Ⅱ)化合物是新的，可按下法制备：在溶剂例如水、硫酸、乙酸、乙酸酐或其混合液中于-50～200℃，优选-20～100℃下将式(Ⅳ)化合物与硝化剂例如硝酸和硝酸盐(酯)反应，然后还原所得的硝基化合物，
Figure C9510571600272
其中R1、R2、R3、R4、X1和X2如上定义。
金属氢化物、过渡金属和过渡金属盐可用于硝基的还原；优选在催化剂例如钯/炭、阮内镍和铂存在下使用氢。可以使用的溶剂例如有水、盐酸、醇、乙酸或其混合液。
式(Ⅱ)化合物也可按下列反应路线制备，其中R1、R2、R3、R4、X和X2如上定义：
上述化合物可以作为外消旋体，对映体或纯的非对映体应用。
可提及的实例有：8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸8-氨基-9,10-二氟-2,3-二甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3,-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸8-氨基-9,10-二氟-2-(羟甲基)-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e]-[1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸8-氨基-9,10-二氟-3-乙基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3,-d,e]-[1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e]-[1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯
用作原料化合物的式(Ⅲ)的胺是已知的。手性胺既可作为外消旋体应用，也可作为对映体或非对映体纯的化合物应用。
可提及的实例有：2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷2-甲基-2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷2-甲基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷2-氧杂-5,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷5-甲基-2-氧杂-5,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯4-甲基-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯5-甲基-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯2-二甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯2-乙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯2-甲氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯2-羟基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯5-异丙基-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯2-氨基-5-异丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯2-氨基-5-环丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-乙氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-叔丁氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-苄氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-烯丙氧羧基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-叔丁氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-乙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-环丙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-二甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-[(2-羟乙基)-氨基]-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基-1-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基-2-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-苄氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-烯丙氧羰基氨基甲基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基-4-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基-6-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基-7-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯2-氨基-9-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
取代的8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯和8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯类化合物是本申请人德国专利申请DE-P4230804.6的主题，先有技术部分还没有该主题。
通式(Ⅳ)化合物可按下法制得，
Figure C9510571600321
其中R7、R8和R9如上定义：将合适的二烯化合物与合适的亲二烯体进行狄尔斯-阿德尔反应，该反应可在分子间或分子内进行；然后如果合适，进行另外的化学反应，以合成吡咯烷环并且引入生物作用所需的取代基；作为最后步骤，除去吡咯烷氮上的保护基。
当分子内进行狄尔斯-阿德尔反应时，使式(1)或(2)化合物反应，以式(1)化合物为原料制得式(3)化合物，或者以式(2)化合物为原料制得式(4)化合物，
Figure C9510571600322
式(1)和(2)中
R8和R9如上定义，并且
P代表保护基，例如烯丙基、酰基、氨基甲酰基或三苯甲基，
Z代表氢、羧基、羧酸酯或羧酰胺(carboxamide)基团、CN或NO2，
Figure C9510571600331
式(3)和式(4)中
R8、R9、P和Z如上定义。
类似类型的分子内狄尔斯-阿德尔反应是公知的，参见：J.M.Mellor,A.M.Wagland；J.Chem.Soc.Perkin I,997-1005(1989)；W.R.Roush,S.E.Hall；J.Am.Chem.Soc.103,5200(1980)；E.Ciganek；Oranic Reactions.32,1-374(1984)。但是，在这些出版物中，没有保护基的参考资料，所述保护基既适用于该反应，同时又能没有困难地脱去。
当进行分子间狄尔斯-阿德尔反应时，式(5)二烯化合物与式(6)亲二烯体反应，得到式(7)化合物，然后经基团Z1和Z2的修布，例如将环羧酸酐转化成二酯同时除去保护基P1或者P1和P2后，任选进行环合反应得到式(8)内酰胺。
Figure C9510571600341
在式(5)、(6)、(7)和(8)中，R8和R9如上定义，
P1代表酰基或氨基甲酰基保护基，如果
P2代表氢，或者
P1和P2一起形成酰亚胺，
Z1和Z2代表氢、羧基、羧酸酯或羧酰胺基、CN或NO2，其中Z1或Z2两个基团中至少一个必须是羧酸酯基或羧酰胺基或者CN，或者Z1和Z2一起形成桥以致形成环状羧酸酐。
优选的保护基P、P1、P2是下述保护基，其中在脱去保护基所采用的条件下，环合生成内酰胺的反应以及与用作为溶剂的醇进行的任选酯化第二个仍然游离的羧基官能团的反应以这样的方式进行，即全部的反应步骤能够以一锅法进行，并且不会发生非对映体纯和对映体纯的原料不受控制地转化成不能分离或者难以分离的异构体混合物。
可提及的实例是：1．叔丁氧羧基保护基(用含水酸或醇酸脱去)2．邻苯二甲酰亚氨基保护基(在作为溶剂的含水醇或无水醇中用伯胺氨解)
Figure C9510571600361
Figure C9510571600362
Figure C9510571600371
Figure C9510571600381
所有的惰性有机溶剂均适合用作狄尔斯-阿德尔反应的稀释剂。所述惰性有机溶剂包括醚类例如二异丙基醚、二正丁基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和茴香醚，烃类例如己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯和莱以及卤代烃类例如氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯。但是，狄尔斯-阿德尔反应也可不用溶剂进行。
反应温度能在相当宽的范围内变化。一般而言，反应在约-20℃～+200℃之间，优选在-20℃～+150℃之间进行。该狄尔斯-阿德尔反应通常在常压下进行。但为加速反应，也可采用最高至1.5GPa的压力。
按实施例所述方法或者按有机化学的公知方法，将式(7)化合物进一步反应以生成式(8)化合物。
为了以式(3)、(4)或(8)化合物为原料制得式(Ⅲ)化合物，需要进一步的反应。
可以提及的实例是：水解酯生成羧酸；还原羰基(例如酯的羰基)生成醛或醇，或者还原内酰胺基团生成呲咯烷化合物；将羟基官能团转化成氨基官能团；转化羧基官能团或其一种衍生物同时降解一个碳原子生成氨基官能团；将在分子中存在氨基官能团的醛进行还原性胺化作用；用胺将分子中存在的醛官能团进行还原性胺化作用；引入保护基；脱去吡咯烷氮上的保护基以致保留分子中可能存在的另外的保护基。
按实施例中所述方法或者按有机化学中的常规方法进行上述反应。
由式(3)、(4)或(8)化合物生成式(Ⅲ)化合物的进一步的反应可以例如通过下列反应式说明：
Figure C9510571600391
Figure C9510571600401
Figure C9510571600421
原料物质式(1)、(2)、(5)和(6)是已知或者可按有机化学的已知方法制备。
优选在稀释剂例如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、四氢噻吩砜、乙腈、水、醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、乙二醇单甲基醚或呲啶中进行式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应，其中式(Ⅲ)化合物还可采用其盐例如盐酸盐的形式。还可以使用上述稀释剂的混合液。
所用的酸结合剂可以是所有常用的无机和有机酸结合剂。所述酸结合剂包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺和脒。具体可提及的特别合适的酸结合剂有：三乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或过量的胺(Ⅲ)。
反应温度可以在相当宽的范围内变化。一般而言，反应在约20～200℃，优选80～180℃之间进行。
反应可在常压下进行，但也可在升高的压力下进行。一般而言，反应在1～100巴，优选1～10巴的压力下进行。
当进行本发明的方法时，相对于1mol化合物(Ⅱ)，使用1～15mol，优选1～6mol的化合物(Ⅲ)。
在反应中可以用合适的氨基保护基例如用叔丁氧羰基保护游离的氨基，并且在反应完成以后再通过用合适的酸例如盐酸或三氟乙酸处理脱去保护基(参见Houben-Weyl,Methoden der OrganischenChemie[有机化学方法]，Vol.E4,P144(1983)；J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry(1973),P43)。
本发明的酯可按下法制得：在溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或四甲基脲中，在约0～100℃(优选0～50℃)的温度下，使羧酸(所述酯以该羧酸为基础制备)的碱金属盐与合适的卤代烷基衍生物反应，其中可用保护基例如叔丁氧羰基任选保护所述羧酸的氮原子。
按常规方法制备本发明化合物的酸加成盐，例如将内铵盐(betaine)溶解在适量的稀酸中并用与水混溶的有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈使盐析出。还可以在水或醇例如乙二醇单乙基醚中加热等当量的内铵盐和酸，然后蒸发至干或者抽滤出沉析的盐。可药用的盐意义上可理解为例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、双羟萘酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。本发明化合物还可与酸性或碱性离子交换剂结合。
本发明羧酸的碱金属盐或碱土金属盐可按下法制得：例如将内铵盐溶解在过量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶解的内铵盐并将滤液蒸发至干。药学上适用的盐是其钠盐、钾盐或钙盐。通过将碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐例如硝酸银反应，可以制得相应的银盐。
本发明化合物具有强的抗生素作用并且毒性低、抗革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的抗菌谱广，尤其是可以对抗对各种抗生素(例如青霉素、头孢霉素、氨基糖甙、磺胺和四环素)具有抗性的微生物。
这些有用的性质使得本发明化合物可用作医药或兽医药领域的化学治疗剂，并且可作为无机或有机物质(尤其是所有类型的有机物质例如聚合物、润滑剂、染料、纤维、皮革、纸件、木材以及食品和水)的防腐物质。
本发明化合物对相当广谱的微生物具有活性。用本发明化合物可以防治革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及类细菌的微生物，并可预防、改善和/或治疗由所述病原体引起的疾病。
本发明化合物的特征在于其对潜伏期微生物和抗性微生物具有增强的作用。对于潜伏期细菌，即未显示其生长的细菌，本发明化合物在低于类似物质的浓度下起作用。这不仅涉及使用的数量，而且还涉及其破坏速率。在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中，尤其是在金黄色葡萄球菌、不动杆菌属菌株、藤黄微球菌和粪链球菌中，可以观察到上文所述的结果。
本发明化合物在抗细菌活性方面还显示出惊人的提高，所述细菌尤其是具有抗性的金黄色菌葡球菌和粪链球菌，对类似物质较不敏感。
本发明化合物对细菌和类细菌微生物尤其具有活性。因此本发明化合物尤其非常适合在人和兽医药中用于预防和化学治疗由所述致病菌引起的局部和全身感染。
本发明化合物还适合用于防治原虫病和蠕虫病。
本发明活性化合物对温血动物无毒性，并且优选适用于防治在生长和养育的动物、动物园、实验室和实验用动物以及动物保管和养育的宠物中发生的细菌疾病。本发明活性化合物对正常敏感菌株和抗性菌株以及对其全部和各个发育阶段均有活性。通过防治细菌疾病，降低了疾病、死亡发生率，并减少了产量降低的情况(例如指肉、奶、羊毛、兽皮、蛋、蜜等的生产)。因此利用本发明活性化合物，可更经济和更简便地饲育动物。
生产和养育的动物包括哺乳动物例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、黇鹿、驯鹿，毛皮动物例如水貂、灰鼠、浣熊，鸟类例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽和各种家养和动物园饲育的鸟类。所述动物还包括生产和观赏用的鱼类。
实验室和实验用动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金苍鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
鱼包括在淡水和咸水中生长的各种令期的生产、养育、水族馆和观赏用的鱼。生产和养育的鱼包括例如鲤鱼、鳗鱼、白鲑、鲑、乌鲂，斜齿鳊、红眼鱼、鳎科鱼、鲽、庸鲽、日本黄条 (Seriolaquinqueradiata)、日本鳗鲡(Anguilla japortica)、红鲷(Pagurus major)、海鲈(Dicentrarchus labrax)、灰羊鱼(Mugilus cephalus)、北鲳鲹、鲷科食用鱼(Sparus auratus)、罗非鱼属、Chichlidae species例如Plagioscion、斑点叉尾鲴。本发明药剂尤其适用于处理2～4cm体长的鱼苗(例如鲤鱼苗)。在鳗的饲育中本发明药剂也非常适用。
可以预防给药，也可以治疗给药。
以合适的制剂形式将本发明活性化合物直接或者经肠、菲经胃肠、经皮或经鼻进行给药。
本发明活性化合物的经肠给药例如可以粉剂、栓剂、片剂、胶囊剂、糊剂、饮剂、颗粒剂、兽用顿服剂、大丸剂、含药饲料、含药饮用水的形式口服进行。经皮给药例如可以浸、喷、浴、洗、浇、点和撒的形式进行。非经胃肠给药例如可以注射(肌内、皮下、静脉内、腹膜内注射)的形式或者通过植入进行。
合适的制剂是：
溶液剂例如注射溶液、口服溶液、稀释后用于口服给药的浓缩液、皮肤上或体腔内使用的溶液、浇注用制剂、凝胶剂：
用于口服或经皮给药以及用于注射的乳剂和悬浮液剂；
其中将活性化合物置于软膏基质或者水包油或油包水的乳液基质中加工的制剂；
固体制剂例如粉剂、预混合料或浓缩物、颗粒剂、丸剂、片剂、大丸剂、胶囊剂；气雾剂和吸入剂，含活性化合物的成型物品。
静脉内、肌内和皮下施用的注射溶液剂。
注射溶液剂的配制方法是：将活性化合物溶解在合适的溶剂中，并可能加入添加剂例如稳定剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂或防腐剂。将溶液剂无菌过滤并装入瓶内。
可提及的溶剂是：生理上耐受的溶剂例如水、醇例如乙醇、丁醇、苄醇、甘油、烃类、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮及其混合液。
活性化合物还可任选溶解在适于注射用的生理上耐受的植物油或合成油中。
可提及的稳定剂是：促进活性化合物溶于主溶剂中或者防止溶液沉淀的溶剂。实施有：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脱水山梨糖醇酯。
防腐剂是：苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇。
直接施用口服溶液剂。在将浓缩物稀释至给药浓度之后口服施用。按上文注射溶液剂所述配制方法配制口服溶液剂和浓缩物，可以免去无菌操作。
通过滴、涂、擦、喷、泼或者通过浸、浴、洗在皮肤上应用溶液剂。按上文注射溶液剂所述的配制方法配制这些溶液剂。
在配制过程中，加入增稠剂可能是有利的。增稠剂是：无机增稠剂例如膨润土、胶态二氧化硅、单硬脂酸铝，有机增稠剂例如纤维素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝胶剂是用于或涂在皮肤上或者引入到体腔内。凝胶剂的制备方法是：将按上文注射溶液剂所述的配制方法配制好的溶液用一定量的增稠剂处理，以致产生具有软膏样稠度的透明物质。所用的增稠剂是进一步在上文给出的增稠剂。
将浇注制剂(pouring-on formulation)浇在或喷在皮肤的限定部位，活性化合物或者透过皮肤并全身起作用，或者分布在体表。
浇注制剂的配制方法是：将活性化合物溶解、悬浮或乳化在合适的皮肤相容的溶剂或溶剂混合液中。可任选加入其它助剂例如着色剂、促进吸收的物质、抗氧化剂、遮光剂或粘结剂。
可提及的溶剂是：水、链烷醇、二醇类、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油，芳族醇例如苄醇、苯乙醇、苯氧乙醇，酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄酯，醚例如亚烷基二醇烷基醚例如一缩丙二醇单甲醚、二甘醇单丁醚，酮例如丙酮、甲乙酮，芳族和/或脂肪族烃，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基呲咯烷酮或2-二甲基-4-氧亚甲基-1,3-二氧戊环。
着色剂是全部的可用于动物并且能够溶解或悬浮的色素。
促进吸收的物质是例如DMSO，涂布油例如肉豆蔻酸异丙基酯、一缩丙二醇壬酸酯、聚硅氧烷油、脂肪酸酯、甘油三酯或脂肪醇。
抗氧化剂是亚硫酸盐或焦亚硫酸氢盐例如焦亚硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚和生育酚。
遮光剂是例如二苯甲酮类物质或novantisolic acid。
粘结剂是例如纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物(例如藻酸盐)以及明胶。
乳剂可以口服给药、经皮给药，或者作为注射剂。
乳剂是油包水类型的，或者是水包油类型的。
乳剂的配制方法是：将活性化合物溶解在疏水或亲水相中，并借助合适的乳化剂使该相与其它相的溶剂均相，任选加入其它助剂例如着色剂、促进吸收的物质、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂和增加粘稠度的物质。
可提及的疏水相(油)是：石蜡油、聚硅氧烷油、天然植物油例如芝麻油、杏仁油、蓖麻油，合成的甘油三酸酯例如辛酸/癸酸的甘油二酸酯、甘油三酸酯与链长C8-12的植物脂肪酸或其它特定的天然脂肪酸的混合物，可能还含有羟基的饱和或不饱和脂肪酸的部分甘油酯混合物，C8/C10脂肪酸的甘油单酸酯和甘油二酸酯。
脂肪酸酯例如是硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酰酯、月桂酸己酯、一缩丙二醇壬酸酯、含有链长C15-C18的饱和脂肪醇的中链长的支链脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、链长C12-C18的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡状脂肪酸酯例如邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、涉及后者的酯混合物，特别是脂肪醇例如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡基硬脂醇和油醇。
脂肪酸是例如油酸和其混合物。
可提及的亲水相是：
水、醇例如丙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合液。
可提及的乳化剂是：非离子型表面活性剂例如聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚；
两性表面活性剂是例如N-月桂基-β-亚氨基-二丙酸二钠或卵磷脂：
阴离子型表面活性剂是例如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、单/二烷基聚二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐；阳离子型表面活性剂例如氯化鲸蜡基三甲基铵。
可提及的其它助剂是：增加粘稠度的物质和稳定乳剂的物质例如羧甲基纤维素、甲基纤维素和其它的纤维以及淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸酯、阿拉伯凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚与马来酐的共聚物、聚乙二醇、蜡、胶态二氧化硅或所述物质的混合物。
悬浮剂可口服、经皮或者作为注射剂给药。悬浮剂的配制方法是：将活性物质悬浮在载体中，任选加入其它助剂例如润湿剂、着色剂、促进吸收的物质、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂。
可提及的载体是所有均相的溶剂和溶剂混合物。
可提及的润湿剂(分散剂)是上文进一步给出的表面活性剂。
可提及的另外的助剂是上文中进一步给出的助剂。
半固体制剂可口服或经皮给药。半固体制剂与上述悬浮液剂和乳剂的区别仅在于半固体制剂有更高的粘稠度。
为制备固体制剂，将活性化合物与合适的赋形剂混合，任选加入助剂，并制成所需形式。
可提及的赋形剂是所有的生理上耐受的固体惰性物质。所有这些惰性物质包括无机和有机物质。无机物质是例如氯化钠，碳酸盐例如碳酸钙、碳酸氢盐，矾土，硅酸，粘土，沉淀硅胶或胶态硅胶，磷酸盐。
有机物质是例如糖，纤维素，食品和饲料例如奶粉、动物粉、豆面和谷粉、淀粉。
助剂是防腐剂、抗氧化剂和着色剂，这些已在上文中提及。
其它合适的助剂是润滑剂和滑动剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、膨润土，促进崩解的物质例如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，粘结剂例如淀粉、明胶或直链的聚乙烯吡咯烷酮，以及无水粘结剂例如微晶纤维素。
本发明活性化合物还可与增效剂或与其它活性化合物以混合物存在于制剂中。
备用的制剂含有10ppm～20％(重量)，优选0.1～10％(重量)浓度的活性化合物。
在用前稀释的制剂含有0.5～90％(重量)，优选1～50％(重量)浓度的活性化合物。
一般而言，已经证明，为获得有效结果，每天每公斤体重施用约0.5～约50mg，优选1～20mg活性化合物是有利的。
也可将活性化合物与动物的饲料或饮用水一起施用。
与合适的可食用物质并用，饲料和食品中含有0.01～100ppm，优选0.5～50ppm活性化合物。
上述饲料和食品既可用于治疗目的，亦可用于预防目的。
这种饲料和食品的配制方法是：将含有0.5～30％(优选1～20％)(重量)活性化合物并混有可食用有机或元机载体的浓缩物或预混物与常规饲料混合。可食用载体是例如玉米面或玉米和大豆面或无机盐，其中优选含有少量可食用的防尘油例如玉米油或大豆油。以这种方法得到的预混物然后在喂饲给动物之前加到全部的饲料中。
在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上通过系列稀释法测定本发明化合物的最小抑制浓度(MIC)。对于每一试验物质，制备一系列琼脂板，在每板中含有双倍稀释逐渐降低浓度的活性化合物。用多点接种器(Denly)接种各琼脂板。为了接种，使用已预先稀释的培养过夜的病原菌，使得每一接种点含有约能形成104菌落的颗粒。将接种过的琼脂板在37℃培养，并在约20小时后计数微生物的生长情况。MIC值(μg/ml)是指裸眼检测不到微生物生长情况的最低的活性化合物浓度。
在下表中列出了一些本发明化合物的MIC值。
表：MIC值
菌种 菌株                   实施例编号
     4     5      7     11
大肠杆菌 NeumarmATCC 25922  0.030.03 ≤0.015≤0.015 ≤0.015≤0.015 ≤0.015≤0.015
肺炎克雷伯氏菌 808563  0.060.06  0.030.03  0.030.03 ≤0.015≤0.015
普罗威登斯菌属 1201212052  0.064 ≤0.015  0.032 ≤0.01516
藤黄微球菌 9341 ≤0.015 ≤0.015 ≤0.015  0.5
金黄色葡萄球菌 ICB 25701ATCC 29213133ICB 25768  0.5≤0.015≤0.015  0.125≤0.015≤0.0150.25  0.25≤0.015≤0.0150.5  0.5≤0.015≤0.01516
粪链球菌 271019790  0.060.06  0.030.03 ≤0.0150.03 ≤0.015≤0.015
不动杆菌属 14068 ≤0.015 ≤0.015 ≤0.015 ≤0.015
活性化合物的制备
              实施例1
Figure C9510571600531
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(2-氧杂-5,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-呲啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在110℃和氩气氛下将100mg(0.336mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与86mg(0.671mmol)2-氧杂-5,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷一起在3ml吡啶中加热6小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：102mg(理论值的72％)，熔点：295～296℃。
            实施例28-氨基-10-(2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在120℃和氩气氛下将100mg(0.336mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与127mg(1.01mmol)2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷一起在3ml二甲亚砜(DMSO)中加热2小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：99mg(理论值的73％)，熔点：284℃(分解)。
            实施例3
Figure C9510571600551
8-氨基-10-((1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在130℃和氩气氛下将100mg(0.336mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与85mg(0.674mmol)(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷一起在3ml二甲亚砜(DMSO)中加热2小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：101mg(理论值的74％)，熔点：＞300℃(分解)。
            实施例4
Figure C9510571600561
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在130℃和氩气氛下将200mg(0.673mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-呲啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与200mg(1.31mmol)2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-起在6mlDMSO中加热3小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：274mg(理论值的95％)，熔点：256℃。
          实施例5
Figure C9510571600571
8-氨基-10-(2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-呲啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在120℃和氩气氛下将200mg(0.673mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与186mg(1.35mmol)2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯一起在6ml DMSO中加热2小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：193mg(理论值的69％)，熔点：274～275℃。
            实施例6
Figure C9510571600581
8-氨基-10-(2-氨基-5-异丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在130℃和氩气氛下将100mg(0.336mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-呲啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与121mg(0.671mmol)2-氨基-5-异丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯一起在3ml DMSO中加热2小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：69mg(理论值的45％)，熔点：227℃。
            实施例78-氨基-10-(2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在100℃和氩气氛下将200mg(0.673mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与205mg(1.35mmol)2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯一起在6ml吡啶中加热5小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：233mg(理论值的81％)，熔点：225℃。
            实施例8
Figure C9510571600601
8-氨基-10-(2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在130℃和氩气氛下将100mg(0.336mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7 H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与103mg(0.672mmol)2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯一起在3mlDMSO中加热3小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：105mg(理论值的73％)，熔点：278～280℃。
            实施例98-氨基-10-(2-甲氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在110℃和氩气氛下将100mg(0.336mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7 H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与112mg(0.673mmol)2-甲氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯一起在3ml吡啶中加热14小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：136mg(理论值的91％)，熔点：250℃。
            实施例10
Figure C9510571600621
8-氨基-10-(2-羟基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在120℃和氩气氛下将100mg(0.336mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与94mg(0.675mmol)2-羟基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯一起在3ml DMSO中加热4小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：83mg(理论值的59％)，熔点：＞300℃(分解)。
            实施例11
Figure C9510571600631
8-氢基-10-(1SR,2RS,6RS)-2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
在60℃和氮气氛下将90mg(0.303mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与54mg(0.391mmol)(1SR,2RS,6RS)-2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯一起在10ml吡啶中加热7小时。在高真空下浓缩混合物，残余物在乙醇中重结晶，干燥。产量：120mg(理论值的96％)，熔点：＞300℃。
            实施例12
Figure C9510571600641
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-((1SR,2RS,6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
按实施例11所述方法，使445mg(1.5mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与295mg(1.95mmol)(1SR,2RS,6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(实施例N的产物)反应。产量：540mg(理论值的84％)，熔点：292℃(分解)。
            实施例138-氨基-10-((1SR,2SR,6RS)-2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
按实施例11所述方法，使445mg(1.5mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与270mg(1.95mmol)(1SR,2SR,6RS)-2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯反应。产量：490mg(理论值的79％),熔点：246℃(分解)。
            实施例14
Figure C9510571600661
8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((1SR,2SR,6SR)-2-(叔丁氧羰基)氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基)-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
按实施例11所述方法，使370mg(1.25mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-呲啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与410mg(1.6mmol)(1SR,2SR,6RS)-2-(叔丁氧羰基)氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯反应。产量：470mg(理论值的71％)，熔点：227℃(分解)。
            实施例15
Figure C9510571600671
8-氨基-10-((1SR,2SR,6SR)-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸的三氟乙酸盐
将400mg(0.75mmol)实施例14的产物悬浮在10ml冰冷却的三氟乙酸中。在1小时内将混合物热至室温。加入甲醇后抽滤出沉淀的产物并在干燥箱中于50℃干燥。产量：400mg(定量的)，熔点：235℃(分解)。
              实施例16
Figure C9510571600672
8-氨基-2-(叔丁氧羰基)氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((1SR,2SR,6SR)-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
按实施例11所述的方法，使595mg(2.0mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与620mg(2.6mmol)(1SR,2SR,6RS)-2-(叔丁氧羰基)氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯反应。产量：850mg(理论值的82％)，熔点：259℃(分解)。
            实施例17
Figure C9510571600681
8-氨基-10-((1SR,2SR,6SR)-2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸的三氟乙酸盐
按实施例16所述方法，使实施例16的产物(700mg；1.3mmol)与三氟乙酸反应。产量：600mg(理论值的90％)，熔点：258℃(分解)。
            实施例18
Figure C9510571600691
8-氨基-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((1SR,2SR,6SR)-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
按实施例11所述方法，使595mg(2.3mmol)8-氨基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸与755mg(3.0mmol)(1SR,2SR,6RS)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯反应。产量：1.05mg(理论值的66％)，熔点：255℃(分解)。
            实施例19
Figure C9510571600701
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-((1SR,2SR,6SR)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸的三氟乙酸盐
按实施例15所述方法，使实施例18的产物(1.0g；1.9mmol)与三氟乙酸反应。产量：1.0g(理论值的97％)。熔点：290℃(分解)。中间体的制备
            实施例A8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯A.1.(E)-1-溴-2,4-戊二烯
首先在0℃加入84g(1.0mol)1,4-戊二烯-3-醇。在搅拌下滴加150ml(约1.3mol)48％浓度的氢溴酸水溶液，使得内温不超过5℃。加毕，室温搅拌1小时。分离有机相，无需纯化而进一步反应。产量：107～129g(理论值的73～88％)。A.2.(E)-1-(2-丙烯基氨基)-2,4-戊二烯
Figure C9510571600711
首先加入228g(4.0mol)1-氨基-2-丙烯。在搅拌下滴加58.8g(0.4mol)(E)-1-溴-2,4-戊二烯(实施例A.1的标题化合物)。通过冷却，使内温保持在20～30℃范围内。室温搅拌5小时，在150毫巴的压力下浓缩混合物。加入溶解在200ml水中的20g(0.5mol)氢氧化钠，用二氯甲烷(100ml×2)萃取，用硫酸钠干燥，加入0.1g 4-羟基茴香醚，浓缩并在40毫巴压力下蒸馏。为了稳定，向馏出液中加入10～20ppm的4-羟基茴香醚。产量：33-35g(理论值的67-72％)，沸点：77～82℃/40毫巴。1H-NMR(CDCl3):δ=6.07-6.48(m,2H)；5.64-6.07(m,2H)；5.00-5.27(m,4H)；3.19-3.36ppm(m,4H).A.3.N-[(E)-2,4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)-乙酰胺
Figure C9510571600721
首先加入24.6g(0.2mol)(E)-1-(2-丙烯基氨基)-2,4-戊二烯(实施例A.2的标题化合物)，再滴加22.4g乙酸酐并室温搅拌过夜。浓缩并作为产物粗品进一步反应。A.4.8-乙酰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯
将33.1g(0.2mol)N-[(E)-2,4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)-乙酰胺(实施例A.3的标题化合物)溶解在200ml二甲苯中，导入氮气激流达15分钟，加入0.1g 4-羟基茴香醚，然后加热回流过夜并在高真空下蒸馏。产量：23.1g(基于实施例A.2的标题化合物计算：理论值的70％)，沸点：88-93℃/0.05毫巴。A.5.8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯
Figure C9510571600731
在100ml 45％浓度的氢氧化钠溶液、50ml水和100ml 1,2-乙二醇的混合物中将16.5g(0.1mol)8-乙酰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯(实施例A.4的标题化合物)加热回流3小时。冷却后，用乙醚(50ml×4)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在高真空下蒸馏。产量：6.6g(理论值的54％)，沸点：36-44℃/0.35毫巴。
1H-NMR(CDCl3):δ=5.79(m,1H)；5.74(m,1H)；3.03-3.17(m,2H)；2.47-2.72(m,2H)；2.06-2.30(m,2H)；1.91-2.06(m,2H)；1.68(m,1H)；1.45ppm(m,1H).
            实施例B(1RS,2RS,6SR)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映体B)B.1.N-[(E)-2,4-戊二烯基]-邻苯二甲酰亚胺
Figure C9510571600741
首先加入在800ml DMF中的185g(1.0mol)邻苯二甲酰亚胺钾。在搅拌下滴加147g(1.0mol)(E)-1-溴-2,4-戊二烯(实施例A.1的标题化合物)，同时通过冷却使内温保持在30℃以下。室温搅拌过夜。然后在搅拌下将该批料加至1.6L冰-水中，过滤出沉淀，用水洗涤并在室温下干燥直至恒重。产量：177-200g(理论值的83～94％)，熔点：118-121℃(乙醇中重结晶的样品)。1H-NMR(CDCl3):δ=7.85和7.72(m,4H，芳基-H)；6.2-6.4(m,2H,C-3和C-4上的H)；5.75(dt,1H,C-2上的H,J=14和6Hz)；5.20(d,1H,C-5上的Ha,J=15Hz)；5.10(d,1H,C-5上的Hb,J=8Hz)；4.33ppm(d,2H,C-1上的H,J=6Hz).B.2.(E)-1-氨基-2,4-戊二烯
Figure C9510571600742
首先将400g二(2-氨基乙基)胺和213g(1.0mol)N-[(E)-2,4-戊二烯基]邻苯二甲酰亚胺(实施例B.1的标题化合物)加至2L装有10cm Vigreux柱的蒸馏仪中并将混合物在60毫巴的压力下加热至沸腾。产物在60毫巴的压力下在45～60℃的范围内蒸馏。为了稳定，向馏出液中加入10～20ppm的4-羟基茴香醚。产量：71～80g(理论值的86～96％)。B.3.(E)-4-[(E)-2,4-戊二烯基氨基]-2-丁烯酸乙酯
Figure C9510571600751
在0℃下首先加入41.6g(0.5mol)(E)-1-氨基-2,4-戊二烯(实施例B.2的标题化合物)和在250ml THF中的50.6g(0.5mol)三乙胺并滴加溶解在250ml THF中的96.5g(0.5mol)(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯。通过冰冷却使内温保持在5℃以下。在0℃搅拌5小时然后室温搅拌过夜。加入500.mlMTBE，然后加入500ml1M氢氧化钠溶液，振摇，分离相，用MTBE(100ml×1)萃取水相，合并的有机相用硫酸钠干燥，加入100ml甲苯和0.1g 4-羟基茴香醚并浓缩(在该过程中要避免温度高于40℃)。在1Kg硅胶(63～200μm)上通过柱色谱法纯化残余物，用环己烷/丙酮(2∶1)洗脱。在浓缩前再次加入0.1g 4-羟基茴香醚并且在浓缩过程中避免温度高于40℃。产量：52.7-58.6g(理论值的54-60％)黄色油状物，Rf=0.24。1H-NMR(CDCl3):δ=6.99(dt,1H,J=15和5.5Hz)；6.1-6.45(m,2H)；5.98(d,1H,J=15Hz)；5.75(dt,1H,J=15和6.5Hz),5.18(d,1H,J=15Hz)；5.06(d,1H,J=10Hz)；4.19(q,2H)；3.42(dd,2H)；3.31(d,2H)；1.29ppm(t,3H).B.4.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映体B)
Figure C9510571600761
首先加入溶解在250ml甲苯中的97.5g(0.5mol)(E)-4-[(E)-2,4-戊二烯基氨基]-2-丁烯酸乙酯(实施例B.3的标题化合物)，再滴加溶解在250ml甲苯中的114.5g(0.525mol)二碳酸二叔丁酯并且室温搅拌过夜。随后导入氮气激流达15分钟，加入0.1g 4-羟基茴香醚，然后加热回流6小时。浓缩，在1Kg硅胶(63-200μm)上通过柱色谱法纯化残余物，用环己烷/丙酮(8∶1)洗脱。产量：109-134g(理论值的74-91％)淡黄色油状物：两种非对映体A和B的混合物，比率为A∶B=4∶1。Rf=0.25。1H-NMR(Cl2DC-CDCl2；80℃):δ=5.77(m,1H(A)和1H(B))；5.68(m,1H(A)和1H(B))；4.14(m,2H(A)和2H(B))；3.65(m,2H(A)和1H(B))；3.48(dd,1H(B))；3.27(dd,1H(B))；3.00(m,1H(A)和1H(B))；2.85(dd,1H(A)；2.76(m,1H(B))；2.60(m,1H(A))；2.25-2.55(m,3H(A)和4H(B))；1.93(m,1H(A)；1.51(s,9H(B))；1.44(s,9H(A))；1.25ppm(t,3H(A)和3H(B)).B.5.(1RS,2RS,6SR)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映体B)
Figure C9510571600771
首先加入在20ml二噁烷中的6.0g(20mmol)实施例B.4的标题化合物，再在冷却下滴加20ml浓盐酸，以致使得内温不超过30℃。加完后搅拌10分钟。加入40ml二氯甲烷并滴加入40ml 20％浓度的冰冷却的氢氧化钠溶液，同时用冰冷却。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相一次，合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。在100g硅胶(63-200μm)上通过柱色谱法纯化3.0g产物粗品，用环己烷/乙醇/17％氨水(1∶2∶0.1)洗脱。产量：0.8g非对映体A和0.8g非对映体B，Rf=0.79实施例B.4的标题化合物，
0.21非对映体B，
0.11非对映体A，1H-NMR(CDCl3)：非对映体A:δ=5.83(d,1H)；5.69(m,1H)；4.15(q,2H)；3.21-3.38(m,2H)；2.52-2.89(m,3H)；2.21-2.52(m,3H)；1.95(m,1H)；1.28ppm(t,3H).非对映体B:δ=5.64-5.87(m,2H)；4.16(q,2H)；3.14-3.33(m,2H)；2.82(dd,1H)；215-274(m,6H)；1.28ppm(t,3H).
      实施例C(1SR,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯C.1.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸
Figure C9510571600781
首先加入溶解在500ml水中的30.8g(0.55mol)氢氧化钾。加入溶解在500ml甲醇中的147.7g(0.5mol)实施例B.4的标题化合物，并且在60℃和氮气氛下搅拌8小时。冷却后，用500ml水稀释反应溶液，在搅拌下慢慢倾入125ml乙酸中。加毕，在冰浴中静置30分钟，抽滤出沉淀，用水洗并且在50℃下干燥至恒重。产量：84-98g(理论值的63-73％)，熔点：174-176℃(在异丙醇/水(1∶1)中重结晶的样品)。1H-NMR(Cl2DC-CDCl2；80℃):δ=5.83(m,1H,C-5上的H)；5.74(m,1H,C-4上的H)；3.65-3.80(m,2H,C-7上的Ha和C-9上的Ha)；3.09(dd,1H,C-9上的Hb)；2.92(dd,1H,C-7上的Hb)；2.70(m,1H,C-2上的H)；2.35-2.60(m,3H,C-3上的Ha和Hb,C-6上的H)；2.01(m,1H,C-1上的H)；1.5ppm(s,9H).C.2.(1SR,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571600791
首先加入53.3g(0.2mol)实施例C.1的标题化合物和溶解在200ml无水THF中的22.2g(0.22mol)三乙胺。滴加溶解在40mlTHF中的22.8g(0.21mol)氯甲酸乙酯，同时用冰/氯化钠混合物冷却，以使得内温不超过-10℃。加毕，在低温下搅拌1小时，随后在激烈搅拌下滴加冰冷却的在50ml水中的15.6g(0.24mol)叠氮化钠，以使得内温不超过-10℃。加毕，在低温下搅拌30分钟，随后依次加入300ml水和400ml甲苯。
分离有机相，用硫酸钠干燥并在15毫巴压力下浓缩至原始体积的一半(浴温低于25℃)。加入100ml乙酸，在搅拌下慢慢加热(其速率为可使氮气冒出)，在氮气完全冒出后回流4小时。浓缩并在甲醇/水(85∶15)中重结晶产物粗品，在50℃下干燥至恒重。产量：24.2-28.5g(理论值的39.46％)标题化合物，熔点：120-122℃。1H-NMR(CDCl3):6=5.78和5.73(2d,1H,C-5上的H)；5.64(m,1H,C-4上的H)；4.59(br.s,1H,NH)；4.12(m,2H,乙氧基-CH2)；3.90(m,1H,C-2上的H)；3.74和3.67(2m,1H,C-7上的Ha)；3.67和3.56(2m,1H,C-9上的Ha)；3.12(m,1H,C-9上的Hb)；2.92(m,1H,C-7上的Hb)；2.67(m,1H,C-3上的Ha)；2.49(m,1H,C-6上的H)；1.95(m,1H,C-3上的Hb)；1.83(m,1H,C-1上的H)；1.46(s,9H)；1.24ppm(m,3H,乙氧基-CH3).
通过加入10％浓度的盐酸，将水相调至pH2-3，在冰浴中静置30分钟，抽滤出沉淀，用水洗并在50℃下干燥至恒重。产量：16.0-19.2g(实施例C.1标题化合物的30-36％)(回收原料化合物)。C.3.(1SR,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571600801
首先加入31.0g(0.1mol)实施例C.2的标题化合物在100ml甲醇/水(1∶1)混合物中的悬浮液。快速加入100ml浓盐酸(稍微放热，最高至约40℃，得到均相溶液)并搅拌直至气体放出完毕(约10分钟)。在搅拌和冰冷却的同时加入200ml冰水并滴加70ml45％浓度的氢氧化钠溶液。用二氯甲烷(50ml×4)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩并在高真空下蒸发溶剂残余物。该物质在浓缩时固化。产量：13.7～16.6g(理论值的65-79％)粉棕色无定形固体。Rf=0.81实施例C.2的标题化合物
0.11标题化合物二氯甲烷/甲醇/17％浓度的氨水(15∶4∶0.5)1H-NMR(CDCl3):δ=5.78(d,1H,C-5上的H)；5.63(m,1H,C-4上的H)；4.94(br.d,1H,NH)；4.10(m,2H,乙氧基-CH2)；3.88(m,1H,C-2上的H)；3.28(m,1H,C-7上的Ha)；3.19(m,1H,C-9上的Ha)；2.84(m,1H,C-9上的Hb)；2.57-2.62(m,2H,C-3上的Ha和C-7上的Hb)；2.43(m,1H,C-6上的H)；1.95(m,1H,C-3上的Hb)；1.79(m,1H,C-3上的H)；1.23ppm(m,3H,乙氧基-CH3).
    实施例D(1SR,2RS,6SR)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571600811
在氮气氛下首先加入在25ml无水乙醚中的1.9g(50mmol)氢化锂铝。滴加在50ml无水四氢呋喃中的5.25g(25mmol)实施例C.3的标题化合物并加热回流3小时。进-步加入0.95g(25mmol)氢化锂铝并再次加热回流3小时。在冰冷却下慢慢滴加水直至形成了白色沉淀。抽滤出沉淀，用乙醇(100ml×2)煮沸。将乙醇萃取液与反应母液合并，加入50ml甲苯，浓缩并在高真空下蒸发溶剂残余物。产量：1.95g(理论值的77％)无定形固体，Rf=0.11.二氯甲烷/甲醇/17％浓度的氨水(2∶4∶1)1H-NMR(CDCl3):δ=5.77(d,1H,C-5上的H)；5.67(m,1H,C-4上的H)；3.33(dd,1H,C-7上的Ha)；3.26(dd,1H,C-9上的Ha)；2.73-2.82和2.54-2.63(2m,4H,C-2上的H,C-3上的Ha,C-7上的Hb和C-9上的Hb)；2.41(s,3H,CH3N)；2.34(m,1H,C-6上的H)；1.90(m,1H,C-3上的Hb)；1.70 ppm(m,1H,C-1上的H).
    实施例E(1RS,2RS,6SR)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯E.1.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映体B)
在氮气氛下首先加入在200ml无水1,2-二甲氧基乙烷中的29.5g(0.1mol)实施例B.4的标题化合物。在内温低于-65℃的情况下滴加150ml 1.5M DIBAH的甲苯溶液(0.225mol)。加毕，移去冷却浴并使反应升至室温。在室温下搅拌2小时。
在激烈搅拌下滴加60ml甲醇(放热反应)，通过用冷水浴冷却，使内温保持在35～45℃之间。随后滴加20ml 5％浓度的氢氧化钠溶液。加毕搅拌10分钟。抽滤出沉淀，在搅拌下用乙醇(150ml×2)煮沸，将乙醇萃取液与反应溶液合并，浓缩，在高真空下蒸发溶剂残余物并且在250g硅胶(63-200μm)上通过柱色谱法纯化残余物，用环己烷/丙酮(4∶1)洗脱。产量：12.9-17.7g(理论值的51-70％)淡黄色油状物；非对映体
A和B的混合物，比率为4∶1。Rf=0.36实施例B.4的标题化合物，
0.12标题化合物A和B，
经较长时间放置后产物粗品固化。通过在乙醚/石油醚中重结晶，可以得到主要是非对映体A的非对映体纯的样品。1H-NMR(CDCl3)：(非对映体A)δ=5.67-5.82(m,2H,C-4和C-5上的H)；3.50-3.77(m,4H,C-7上的Ha,C-9上的Ha和羟甲基-CH2)；3.02(dt,1H,C-9上的Hb)；2.85(m,1H,C-7上的Hb)；2.2-2.4(m,3H)；1.87-2.00(m,3H)；1.62(m,1H,C-1上的H)；1.46ppm(s,9H).E.2.(1RS,2RS,6SR)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571600841
首先加入在10ml甲醇中的2.5g(10mmol)实施例E.1的标题化合物A。快速加入10ml浓盐酸并搅拌30分钟。用水稀释至2倍体积然后在搅拌和冰冷却下滴加45％浓度的氢氧化钠溶液至pH≥12。浓缩，在搅拌下用乙醇将残余物煮沸两次，浓缩乙醇萃取液并在高真空下蒸发溶剂残余物。产量：2.1g(产物含有NaCl残余物)Rf=0.20二氯甲烷/甲醇/17％浓度的氨水(2∶4∶1)1H-NNR(d6-DMSO):δ=5.76(d,1H)；5.62(d,1H)；3.47-3.56(m,2H,C-7上的Ha和C-9上的Ha)；3.32-3.47(m,1H,羟甲基-CH2的Ha)；3.23-3.32(m,1H,羟甲基-CH2的Hb)；2.77(t,1H,C-9上的Hb)；2.64(t,1H,C-7上的Hb)；2.10-2.24(m,2H,C-3上的Ha和C-6上的H)；1.77-1.88(m,1H,C-3上的Hb)；1.69(m,1H,C-2上的H)；1.40ppm(m,1H,C-1上的H).
    实施例F(1RS,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯F.1.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映体B)
Figure C9510571600851
首先加入在25ml无水吡啶中的12.7g(0.05mol)实施例E.1的标题化合物(非对映体A和B的混合物粗品)并冷却至-15℃。分批加入11.0g(0.0575mol)4-甲苯磺酰氯，使得内温不超过-5℃。加毕，在-5～-15℃的温度下搅拌2小时，然后在窒温搅拌3小时。加入5g冰，搅拌5分钟，加至50ml水中，抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下干燥至恒重。产量：14.4-16.3g(理论值的71-80％)粉白色固体，非对映体A和B的混合物。经在甲醇中重结晶，制得主要是非对映体A的非对映体纯的样品。溶点：111-113℃1H-NMR(CDCl3)：(非对映体A)δ=7.79(m,2H，芳基-H)；7.36(d,2H,芳基-H)；5.74和5.78(2d,1H,C-5上的H)；5.64(m,1H,C-4上的H)；3.87-3.97(m,2H,甲苯磺酰-OCH2-)；3.59和3.67(2dd,1H,C-7上的Ha)；3.48(dd,1H,C-9上的Ha)；2.78-2.96(m,2H,C-7上的Hb和C-9上的Hb)；2.47(s,3H,芳基-CH3)；2.22-2.36(m,2H,C-3上的Ha和C-6上的H)；2.06(m,1H,C-2上的H)；1.80-1.98(m,1H,C-3上的Hb)；1.59(m,1H,C-1上的H)；1.45和1.47ppm(2s,9H).F.2.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映体A)和
(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映体B)
Figure C9510571600861
在70℃下将20.5g(0.05mol)实施例F.1的标题化合物(非对映体A和B的混合物粗品)和6.5g(0.1mol)叠氮化钠在100ml DMF中加热4小时。将反应溶液加至200ml水中，用石油醚(200ml×1)萃取，石油醚相用50ml水洗涤-次，用硫酸钠干燥并在室温下浓缩。
将残余物溶解在80ml THF中并滴加至溶于80ml THF的13.1g(0.05mol)三苯膦中。加毕，在室温下搅拌20小时，然后慢慢滴加150ml水并且在加完后搅拌15分钟。在冷却下滴加盐酸(浓HCl/水1∶3)直至pH为3-4。在室温和真空下蒸发THF，冷却反应溶液至0℃并抽滤出沉淀的氧化三苯膦(或者如果是油状物，用MTBE溶解)。
通过加入10％浓度的氢氧化钠溶液，将水相调至pH为≥12，用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥，随后加入6.0g(0.06mol)三乙胺，在搅拌下滴加溶解在20ml二氯甲烷中的6.0g(0.055mol)氯甲酸乙酯，在室温下搅拌过夜，用100ml水将反应溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并浓缩。
在100g硅胶(63-200μm)上通过柱色谱法纯化23g产物粗品，用环己烷/丙酮(4∶1)洗脱。产量：12.4g(理论值的76％)粘稠油状物，非对映体A和B的混合物。Rf值(环己烷/丙酮2∶1)：
0.32非对映体A
0.29非对映体B
在250g硅胶(35-70μm)上通过柱色谱法分离非对映体A和B，用环己烷/丙酮(8∶1)洗脱。产量：4.3g(理论值的26％)非对映体A(粘稠油状物)，
2.4g(理论值的15％)混合级份，
0.6g(理论值的4％)非对映体B。1H-NMR(Cl2DC-CDCl2；80℃)：非对映体A:δ=5.75(d,1H,C-5上的H)；5.66(m,1H,C-4上的H)；4.67(br,1H,NH)；4.08(q,2H,乙氧基-CH2)；3.62(br,2H,C-7上的Ha和C-9上的Ha)；3.19(br,1H,CH2-NH上的Ha)；3.05(br,CH2-NH上的Hb)；2.96(dd,1H,C-9上的Hb)；2.81(dd,1H,C-7上的Hb)；2.24-2.34(m,2H,C-3上的Ha和C-6上的H)；1.78-1.94(m,2H,C-2上的H和C-3上的Hb)；1.54(m,1H,C-1上的H)；1.43(s,9H)；1.22ppm(t,3H,乙氧基-CH3).非对映体B:δ=5.69(m,1H,C-4上的H)；5.57(m,1H,C-5上的H)；4.65(br,1H,NH)；4.08(q,2H,乙氧基-CH2)；3.52(dd,1H,C-7上的Ha)；3.41(dd,1H,C-9上的Ha)；3.29(dd,1H,C-9上的Hb)；3.24(dd,1H,CH2-NH上的Ha)；3.03-3.12(m,2H,C-7上的Hb和CH2-NH上的Hb)；2.68(m,1H,C-6上的H)；2.12-2.22(m,2H,C-1上的H和C-3上的Ha)；1.74-1.87(m,2H,C-2上的H和C-3上的Hb)；1.43(s,9H)；1.22 ppm(t,3H,乙氧基-CH3).F.3.(1RS,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571600881
首先加入在10ml甲醇中的1.6g(5.7mmol)实施例F.2的标题化合物。快速加入8ml浓盐酸并搅拌30分钟。用水稀释至两倍体积然后在搅拌和冰冷却下滴加45％浓度的氢氧化钠溶液至pH≥12。用二氯甲烷萃取4次，合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩并在高真空下蒸发溶剂残余物。产量：0.8g(理论值的63％)粘稠油状物，Rf=0.16二氯甲烷/甲醇/17％浓度的氨水(15∶4∶0.5)1H-NMR(CDCl3):δ=5.81(d,1H,C-5上的H)；5.67(m,1H,C-4上的H)；5.00(br,1H,NH)；4.10(q,2H,乙氧基-CH2)；3.18-3.28和3.08(m,3H和m,1H:C-7上的Ha,C-9上的Ha,CH2-NH-CO上的Ha和Hb)；2.67(dd,1H,C-9上的Hb)；2.53(dd,1H,C-7上的Hb)；2.34(m,1H,C-3上的Ha)；2.25(m,1H,C-6上的H)；1.79-1.96(m,2H,C-2上的H和C-3上的Hb)；1.50(m,1H,C-1上的H)；1.24ppm(t,3H,乙氧基-CH3).
    实施例G(1RS,2SR,6RS)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯G.1.(E)-1-叔丁氧羰基氨基-2,4-戊二烯
首先加入在50ml MTBE中的8.3g(0.1mol)(E)-1-氨基-2,4-戊二烯(实施例B.2的标题化合物)并加入20mg 4-羟基茴香醚。随后在内温20～30℃下滴加溶解在50ml MTBE中的22.9g(0.105mol)二碳酸二叔丁酯。加毕，在室温下搅拌20小时。浓缩并在40℃和高真空下蒸发二碳酸二叔丁酯的残余物。产量：18.9g(产物粗品)无色油状物，Rf=0.25，环己烷/丙酮(4∶1)。1H-NMR(CDCl3):δ=6.05-6.43(m,2H,C-3和C-4上的H)；5.68(dd,1H,C-2上的H,J=14和6Hz)；5.17(dd,1H,C-5上的Ha,J=16Hz)；5.07(dd,1H,C-5上的Hb,J=10Hz)；4.75(br,1H,NH)；3.77(t,2H,C-1上的H)；1.45ppm(s,9H).G.2.(1RS,RS,6RS)-2-叔丁氧羰基氨基甲基-7,9-二氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯
Figure C9510571600901
首先加入在250ml MTBE中的83.2g(1.0mol)(E)-1-氨基-2,4-戊二烯(实施例B.2的标题化合物)并加入0.1g 4-羟基茴香醚。随后在20-30℃的内温下滴加溶解在250ml MTBE中的229.2g(1.05mol)二碳酸二叔丁酯。加毕，于室温搅拌20小时。浓缩反应混合物并溶解在1L甲苯中。加入103.0g(1.05mol)马来酐并在60℃的内温下搅拌24小时。抽滤出沉淀，用甲苯洗涤并在50℃下干燥至恒重。产量：208.2g(理论值的74％)白色晶体，熔点：157～159℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ=5.81(m,1H,C-4上的H)；5.59(d,1H,C-3上的H)；3.77(dd,1H,CH2-NH上的Ha)；3.44(m,2H,C-1上的H和CH2-NH上的Hb)；2.94(m,1H,C-2上的H)；2.66(m,1H,C-6上的H)；2.16(m,1H,C-5上的Ha)；2.06(m,1H,C-5上的Hb)；1.43ppm(s,9H).G.3.(1RS,2SR,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸甲酯
Figure C9510571600911
首先加入在250ml THF中的83.2g(1.0mol)(E)-1-氨基-2,4-戊二烯(实施例B.2的标题化合物)并加入0.1g 4-羟基茴香醚。随后在20-30℃的内温下滴加溶解在250ml THF中的229.2g(1.05mol)二碳酸二叔丁酯。加毕，于室温搅拌20小时。加入103.0g(1.05mol)马来酐并加热回流5小时。浓缩并将残余物溶解在500ml甲醇中，加入30ml对甲苯磺酸，然后再次加热回流5小时。冷却后，快速滴加溶解在500ml水中的20g碳酸钠的溶液，同时用冰冷却和搅拌，并将混合物在冰浴中静置另外的30分钟。抽滤出沉淀，用少量水洗涤，在50℃下干燥至恒重。产量：125-148g(理论值的64-76％)白色晶体.熔点：190-193℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.50(s,1H,NH)；5.77(m,1H,C-4上的H)；5.56(m,1H,C-5上的H)；3.60(s,3H,CH3O)；3.42(dd,1H,C-7上的Ha)；3.16(dd,1H,C-1上的H)；3.00(m,1H,C-6上的H)；2.88(dd,1H,C-7上的Hb)；2.67(m,1H,C-2上的H)；2.02-2.18ppm(m,2H,C-3上的Ha和Hb).G.4.(1RS,2SR,6RS)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571600921
首先在惰性气氛下加入19.6g(0.1mol)实施例G.3的标题化合物在100ml THF中的悬浮液。在10-20℃的内温下滴加100ml(0.15mol)1.5M DIBAH的甲苯溶液。将如此得到的透明均相溶液滴加到1.9g氢化锂铝在50ml THF的悬浮液中。加毕，于室温搅拌15分钟，然后在回流温度下搅拌30分钟。冷却后，分批加入3.8g(0.1mol)氢化锂铝，然后加热回流24小时。冷却后，依次滴加50ml水和10ml 1M氢氧化钠溶液，抽滤出沉淀并用乙醇(150ml×3)煮沸。合并滤液和萃取液并浓缩。产量：16.4g(产物含有氢氧化锂和氢氧化铝)，Rf=0.3二氯甲烷/甲醇/17％浓度的氨水(2∶4∶1)。
      实施例H
(1RS,2SR,6RS)-2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯H.1.(1RS,2SR,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
将16.4g实施例G.4的产物粗品(相当于0.1mol实施例G.4的标题化合物)溶解在100ml THF中。在0-5℃的内温下滴加溶解在100ml THF中的22.9g(0.105mol)二碳酸二叔丁酯，在0℃下搅拌24小时，然后于室温搅拌另外的24小时。浓缩并在250g硅胶(63-200μm)上通过色谱法纯化产物粗品，用环己烷/丙酮(2∶1)洗脱。产量：13.7g(两步理论值的54％)；粘稠油状物。Rf=0.21标题化合物，
0.08实施例G.4的标题化合物。H.2.(1RS,2SR,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571600941
按类似于实施例F.1的方法，由实施例H.1的标题化合物制得标题化合物。产量：理论值的81-83％，熔点：160-162℃，
1H-NMR(CDCl3):δ=7.79(m,2H，芳基-H)；7.37(d,2H,芳基-H)；5.67(m,1H,C-4上的H)；5.47(m,1H,C-5上的H)；3.78-3.97(m,2H,甲苯磺酰-OCH2-)；3.13-3.42(m,3H,CH2-N)；2.95(t,1H,CH2-N)；2.74(m,1H)；2.54(m,1H)；2.47(s,3H,芳基-CH3)；2.32(m,1H,C-2上的H)；2.06(m,1H,C-3上的Ha)；1.66-1.83(m,1H,C-3上的Hb)；1.44ppm(s,9H).H.3.(1RS,2SR,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
按类似于实施例F.2的方法，由实施例H.2的标题化合物制得标题化合物。
在硅胶(63-200μm)上通过柱色谱法纯化产物粗品，用环己烷/丙酮(2∶1)洗脱。产量：理论值的76％；透明的粘稠油状物，Rf=0.35(环己烷/丙酮2∶1)1H-NMR(Cl2DC-CDCl2；80℃):δ=5.69(m,1H,C-4上的H)；5.47(d,1H,C-5上的H)；4.59(br,1H,NH)；4.10(q,2H,乙氧基-CH2)；3.38(dd,1H)；3.32(m,1H)；3.24(m,1H)；3.01-3.08(m,3H)；2.79(m,1H)；2.47(m,1H)；2.07(m,2H)；1.78(m,1H)；1.42(s,9H)；1.22 ppm(t,3H,乙氧基-CH3).H.4.(1RS,2SR,6RS)-2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571600952
按类似于实施例C.3的方法，由实施例H.3的标题化合物制得标题化合物。产量：理论值的42％。Rf=0.93实施例H.3的标题化合物，
0.23标题化合物，二氯甲烷/甲醇/17％浓度的氨水(15∶4∶0.5)
实施例I(1SR,2RS,3RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯I.1.N-[(2E,4E)-2,4-己二烯基]-邻苯二甲酰亚胺
Figure C9510571600961
按类似于实施例B.1的方法,由(2E,4E)-1-溴-2,4-己二烯制得标题化合物。产量：理论值的77-79％，熔点：114-117℃(乙醇中重结晶的样品)。1H-NMR(CDCl3):δ=7.85(m,2H)；7.72(m,2H)；6.25(dd,1H)；6.00(ddd,1H)；5.5-5.8(m,2H)；4.29(d,2H)；1.74ppm(d,3H).I.2.(2E,4E)-1-氨基-2,4-己二烯
Figure C9510571600971
类似于实施例B.2的方法,由实施例I.1的标题化合物制得标题化合物；沸程：40-70℃/16-18毫巴。产量：理论值的67-83％。I.3.(E)-4-[(2E,4E)-2,4-己二烯基氨基]-2-丁烯酸乙酯
按类似于实施例B.3的方法,由实施例I.2的标题化合物制得标题化合物。产量：理论值的46％。1H-NMR(CDCl3):δ=6.98(dt,1H)；5.9-6.25(m,3H)；5.5-5.8(m,2H)；4.19(q,2H)；3.40(dd,2H)；3.27(d,2H)；1.76(d,3H)；1.29ppm(t,3H).I.4.(1RS,2RS,3RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映体A)和(1RS,2RS,3SR,6RS)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映体B)
Figure C9510571600981
按类似于实施例B.4的方法,由实施例I.3的标题化合物制得标题化合物。产量：理论值的70％；2种非对映体A和B的混合物，其比率为A∶B=4∶1。Rf=0.49(环己烷/丙酮2∶1)。I.5.(1RS,2RS,3RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸
Figure C9510571600982
首先加入溶解在20ml水中的1.17g(21mmol)氢氧化钾。加入溶解在20ml甲醇中的5.9g(19mmol)实施例I.4的标题化合物并在氨气氛中加热回流48小时。浓缩，溶解在水中，用二氯甲烷萃取一次，用乙酸调水相至pH3-4，抽滤出沉淀，用水洗，在室温下干燥并在环己烷/丙酮(6∶1)中重结晶。产量：2.25g(理论值的42％)。熔点：189℃。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=5.77(d,1H)；5.61(m,1H)；3.67(m,1H)；3.54(m,1H)；
2.61-2.95(m,4H)；2.30(m,1H)；1.82(m,1H)；1.40(s,9H)；0.90ppm(d,3H).I.6.(1SR,2RS,3RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
按类似于实施例C.2的方法,由2.25g(8mmol)实施例I.5的标题化合物制得标题化合物。与实施例C.2比较的变化在于：在乙醇中回流8小时而不是4小时；在100g硅胶(63-200μm)上通过色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。产量：1.6g(理论值的59％)透明油状物。1H-NMR(CDCl3):δ=5.68 and 5.72(2d,1H)；5.61(m,1H)；4.81(m,1H)；4.04.2(m,3H)；3.53(m),3.62(m)and 3.72(dd)[2H]；3.08(t,1H)；2.92(t,1H)；2.75(m,1H)；2.47(m,1H)；1.83(m,1H)；1.47(m,9H)；1.25(m,3H)；0.97ppm(d,3H).I.7.(1SR,2RS,3RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
按类似于实施例C.3的方法,由1.6g(4.7mmol)实施例I.6的标题化合物制得标题化合物。产量：0.7g(理论值的70％)淡黄色油状物：Rf=0.09二氯甲烷/甲醇/17％浓度的氨水(15∶4∶0.5)
      实施例K
(1RS,2RS,6RS)-2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环
[4.3.0]壬-4-烯
K.1.3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-环己-4-烯-1,2-二羧
酸二乙酯
Figure C9510571601002
将10.67g(50mmol)N-[(E)-2.4-戊二烯基]-邻苯二甲酰亚胺(实施例B.1的标题化合物)和8.61g富马酸二乙酯在50ml甲苯中加热回流2天。浓缩混合物，残余物在硅胶上色谱法纯化(洗脱剂∶环己烷/丙酮8∶1)。产量：14.8g(理论值的77％)熔点：80-84℃K.2.(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(A)和(1RS,2RS,6SR)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(B)
Figure C9510571601011
首先将150.3g(0.39mol)实施例K.1的标题化合物加到720ml乙醇中并在冰冷却下滴加173.3g(2.9mol)乙二胺。在室温下搅拌混合物20小时，真空中浓缩，用水(约700ml)稀释，用浓盐酸调至pH2-3并用二氯甲烷(500ml×3)萃取。干燥有机相(硫酸钠)并真空中浓缩。经色谱法分离非对映体(洗脱剂∶环己烷/丙酮1∶1)。产量：36.7g产物A(理论值的45％)
Rf=0.47(环己烷/丙酮1∶1)
27.0g产物B(理论值的45％)
Rf=0.22(环己烷/丙酮1∶1)。K.3.(1RS,2RS,6RS)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
在氮气氛下将5.2g(25mmol)(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(实施例K.2.的产物A)溶解在50ml四氢呋喃中，随后滴加130ml1.5M氢化二(异丁基)铝溶液(195mmol)。将溶液在回流下加热16小时。反应完全后，依次滴加60ml甲醇、30ml叔丁基甲基醚和10ml水，加入Tonsil，抽滤出固体。将抽滤漏斗上的残余物与乙醇/浓氨水/水(10∶1∶1)的混合物一起搅拌两次并再次抽滤。浓缩纯化的滤液，产物粗品经色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/浓氨水2∶4∶1)产量：2.7g(理论值的71％)1H-NMR(DMSO-d6):5.69(m,1H,4-H)；5.60(m,1H,5-H)；3.39(dd,1H,10a-H)；3.26(dd,1H,10b-H)；2.97(m,2H,7a-H,9a-H),2.63(m,1H,9b-H)；2.38bs,1H,6-H)M；2.32(dd,1H,7b-H)；2.06(m,1H 3a-H)；1.95(m,1H,1-H)；1.77(m,1H,3b-H)；1.44ppm(m,1H,2-H).K.4.(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601031
按实施例H.1所述方法使实施例K.3的产物(8.87g；58mmol)反应。产量：11.0g(理论值的75％)Rf=0.25(环己烷/丙酮2∶1)K.5.(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601032
按类似于实施例F.1的方法，由实施例K.4的产物制得标题化合物。产量：理论值的97％，Rf=0.40(环己烷/丙酮2∶1)K.6.(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-叠氮基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601041
在70℃下将33g(0.08mol)(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(实施例K.5的标题化合物)和15.8g(0.24mol)叠氮化钠在200ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌40小时。用水(500ml)稀释冷却的溶液并用石油醚(250ml×3)萃取。合并的有机相用5％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。产量：21.6g(97％)。1H-NMR(CDCl3):5.71(m,1H,C=CH)；5.58(m,1H,C=CH)；3.61-3.22(m,2H)；3.10(m,1H)；2.70(bs,1H)；2.24(m,2H)；1.91(m,2H),1.47ppm(s,9H,叔丁基).K.7.(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601051
冷却下用硫化氢将实施例K.6的叠氮基化合物(21.6g,78mmol)在150ml吡啶/水(5∶1)中的溶液饱和，随后在室温静置20小时。待转化完全后，真空下浓缩用甲苯反复蒸馏数次，残余物进行色谱法纯化(洗脱剂∶环己烷/丙酮1∶1)。产量：11.0g(理论值的66％)Rf=0.12(环己烷/丙酮1∶1)K.8.(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
首先将3.7g(15mmol)(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯加到40ml二噁烷和15ml水中，加入2.3g(16mmol)碳酸钾并在室温下滴加1.75g(16mmol)氯甲酸乙酯。搅拌2小时后，真空下浓缩混合物，将残余物溶解在二氯甲烷(70ml)中，该溶液通过振摇用水(25ml×2)萃取，干燥(硫酸钠)并浓缩。产物粗品用色谱法纯化(环己烷/丙酮2∶1)。产量：2.8g(理论值的59％)Rf=0.53(环己烷/丙酮1∶1)。K.9.(1RS,2RS,6RS)-2-(乙氧羰基氨基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601061
首先将7.6g(23mmol)实施例K.8的产物加到100ml甲醇/水(1∶1)中并在室温下加入30ml半浓的盐酸溶液。待气体放出完全后，将混合物搅拌30分钟，用冰水(约100ml)稀释并用浓氢氧化钠调至pH12。水相用二氯甲烷(100ml×4)萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。产量：3.9g(理论值的76％)，Rf=0.45(二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2∶4∶0.1)。
      实施例L(1RS,2RS,6RS)-2-氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-二(三氟甲磺酸)盐
Figure C9510571601071
将2.0g(8mmol)(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羧基-2-氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(实施例K.7的产物)在30ml二氯甲烷中的溶液用30ml三氟乙酸处理并在室温静置30分钟。在甲苯存在下蒸除溶剂和酸，并将混合物用甲苯反复蒸馏数次。将产物用氢氧化钾/五氧化二磷(1∶1)在干燥器中干燥。产量：1.5g棕色油状物。1H-NMR(DMSO-d6):5.78(m,1H,C=CH)；5.60(m,1H,C=CH)；3.34(M,2H)；3.03(m,1H),2.87(m,2H),2.73(m,1H)；2.45(m,1H)；2.34(m,1H)；2.22(M,1H)；1.94ppm(m,2H).FAB-MS:M+1=153.
      实施例M(1RS,2RS,6RS)-2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(该产物与实施例F的标题化合物相同)M.1.(1RS,2RS,6SR)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601081
按类似于实施例K.3的方法使(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(实施例K.2的产物)反应。产量：理论值的75％,Rf=0.22(二氯甲烷/甲醇/浓氨水(15∶4∶0.5)M.2.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
按类似于实施例K.4的方法使实施例M.1的产物反应。产量：理论值的64％。Rf=0.23(环己烷/丙酮2∶1)M.3.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601092
按类似于实施例F.1的方法由实施例M.2的产物制得标题化合物。产量：理论值的91-98％,Rf=0.59(环己烷/丙酮2∶1)M.4.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-叠氮基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
将13.0g(32mmol)实施例M.3的产物在80ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液用4.15g(64mmol)叠氮化钠处理,并在70℃下搅拌4小时。然后再次加入相同数量的叠氮化钠并将混合物在100℃下搅拌另外的6小时。然后按实施例K.6所述方法进行处理。产量：7.0g(理论值的79％)Rf=0.55(环己烷/丙酮2∶1)M.5.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
按实施例K.7所述的方法使实施例M.4的叠氮基化合物反应。
进行色谱法纯化,用甲醇/二氯甲烷/浓氨水(15∶2∶0.1)洗脱。产量：理论值的75％,Rf=0.12(甲醇/二氯甲烷/浓氨水15∶2∶0.1)M.6.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601111
首先将4.3g(17mmol)实施例M.5的氨基化合物和1.9g(19mmol)三乙胺加到50ml二氯甲烷中，在0℃下滴加溶解在10ml二氯甲烷中的2.2g(20mmol)氯甲酸乙酯并将混合物在室温搅拌24小时。该溶液用水(50ml)处理并且分离各相。水相进一步用二氯甲烷(40ml×3)萃取。合并有机相，干燥(硫酸钠)并浓缩。产量：5.3g(理论值的96％)1H-NMR(CDCl2-CDCl2,80℃):5.79(ddd,1H,C=CH)；5.58(m,1H,C=CH)；4.61(bs,1H,氨基甲酸酯-NH)；4.23(m,1H)；4.12(q,2H,乙基-CH2)；3.99(m,1H)；3.20-3.08(m,2H)；2.82(m,2H)；2.25(m,2H)；2.09(m,1H)；1.84(m,2H)；1.42(s,9H,叔丁基)；1.37ppm(t,3H,乙基-CH3).M.7.(1RS,2RS,6SR)-2-(乙氧羰基氨基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
按实施例K.9所述的方法使(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羧基氨基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯反应。产量：定量的，Rf=0.55(甲醇/二氯甲烷/浓氨水15∶4∶0.5)
      实施例N(1SR,2RS,6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-烯N.1.(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸
Figure C9510571601121
在60℃下将8.36g(40mmol)(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(实施例K.2的产物A)与30ml水和5ml浓硫酸一起搅拌40小时。冷却过程中产物沉淀。用少量冷水洗涤沉淀并于50℃在真空干燥箱中干燥。产量：4.80g(理论值的66％)1H-NMR(DMSO-d6):12.35(s,1H,COOH)；7.60(s,1H内酰胺-NH)；5.74(m,1H,C=CH)；5.59(m,1H,C=CH)；3.45(dd,1H,7a-H)；2.95-2.85(m,4H,1-H,2-H,6-H,7b-H)；2.29(m,1H,3a-H)；2.00ppm(m,1H,3b-H).N.2.(1SR,2RS,6RS)-2-乙氧羰基氨基-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601131
按类似于实施例C.2的方法使(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸(实施例N.1的标题化合物)反应。产量：理论值的68％,Rf=0.06(环己烷/丙酮1∶1)。N.3.(1SR,2RS,6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601141
按类似于实施例K.3的方法，使实施例N.2的产物与10当量的氢化二(异丁基)铝反应并且进行处理，制得标题化合物。产量：理论值的51％，1H-NMR(CDCl3)5.72(m,1H,C=CH)；5-68(m,1H,C=CH)；3.19-3.10(m,2H)；2.88(dd,1H)；2.0(dd,1H)；2.50(m,1H)；2.44(s,3H,N-CH3)；2.33-2.28(m,2H)；2.19(m,1H)；1.89ppm(m,1H).
      实施例O(1SR,2SR,6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯O.1.(1RS,2SR,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸
Figure C9510571601142
首先在60℃下加入0.2g浓硫酸、25ml水和25ml乙酸。分次小量加入9.8g(50mmol)实施例G.3的产物。在60℃下将混合物搅拌5小时。为进行处理，加入0.8g碳酸氢钠在10ml水中的溶液并在真空下浓缩混合物。将残余物悬浮在40ml水中并在冰冷却下通过加入浓氢氧化钠溶液使之成为溶液。抽滤掉不溶成分后，用半浓的盐酸使混合物呈酸性并再次冷却至0℃。沉淀的产物用少量冷水洗涤，随后于50℃在真空干燥箱中干燥。产量：4.8g(理论值的53％)熔点：192-193℃。O.2.(1SR,2SR,6RS)-2-乙氧羰基氨基-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9510571601151
按实施例C.2所述方法使(1RS,2SR,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸(实施例O.1的标题化合物)反应。产量：理论值的68％熔点：160-164℃。O.3.(1SR,2SR,6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
接类似于实施例K.3的方法，将实施例O.2的产物与10当量的氢化二(异丁基)铝反应并进行处理，制得标题化合物。产量：理论值的81％。1H-NMR(CDCl3):5.72(m,1H,C=CH)；5.50(m,1H,C=CH)；3.04-2.77(m,6H)；2.60(m,1H)；2.49(s,3H,N-CH3)；2.31(bs,2H,2×NH；2.25(m,1H)；1.89ppm(m,1H).
      实施例P9,10-二氟-3-甲基-8-硝基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
将3.7g(36.6mmol)硝酸钾分批加入溶解在90ml浓硫酸中的7.0g(24.8mmol)9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸中并室温搅拌1小时。将反应混合物加到270ml冰水中。抽滤形成的沉淀，用水洗涤并且干燥。产量：6.9g(理论值的85％)熔点：＞300℃。
      实施例Q8-氨基-9,10-二氧-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸
将4.0g(12.2mmol)9,10-二氟-3-甲基-8-硝基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪-6-羧酸和1.2g钯/活性炭(10％钯)悬浮在280ml乙醇中并在室温和常压下氢化2天。用280ml水处理反应混合物，然后用2N氢氧化钠溶液调至pH10-11。过滤掉氢化催化剂，滤液用2N盐酸调至pH5-6。过滤所形成的沉淀，用甲醇洗涤并干燥(级份A)。将过滤出的氢化催化剂在二甲基甲酰胺(DMF)(100ml×3)中回流加热1小时，然后再次过滤。合并的DMF溶液在真空下浓缩并干燥(级份B)。产量：3.0g(理论值的83％)熔点：＞300℃。

Claims (7)

1．通式(Ⅰ)的8-氨基-10-(氮杂双环烷基)-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪衍生物及其可药用的水合物、酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐：其中
R1代表氢，
R2代表氢，
R3代表C1-C4烷基，
R4代表氢，
X1代表卤素，
Z代表具有下述结构的基团其中
R7代表羟基、-NR10R11、羟甲基、-CH2-NR10R11,其中
  R10代表氢、C1-C3烷基、烷氧基部分有1～4个碳原子的烷氧
    基羰基，
  R11代表氢或甲基，
R8代表氢、或直链或支链的C1-C3烷基，
R9代表氢，
R6代表氢，
R5代表氢，
B代表-CH2-或O。
2．制备通式(Ⅰ)的8-氨基-10-(氮杂双环烷基)-吡啶并[1,2,3-d,e][1,3,4]苯并噁二嗪衍生物的方法，
Figure C9510571600031
其中
R1代表氢，
R2代表氢，
R3代表C1-C4烷基，
R4代表氢，
X1代表卤素，
Z代表具有下述结构的基团其中
R7代表羟基、-NR10R11、羟甲基、-CH2-NR10R11，其中
R10代表氢、C1-C3烷基、在烷氧基部分有1～4个碳原子的烷
    氧基羰基，
R11代表氢或甲基，
R8代表氢、或直链或支链的C1-C3烷基，
R9代表氢，
R6代表氢，
R5代表氢，
B代表-CH2-或O，该方法的特征在于：将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，如果合适，在酸结合剂存在下进行该反应，
Figure C9510571600042
其中
R1、R2、R3、R4和X1如上定义，并且
X2代表卤素，
Z-H    (Ⅲ)其中Z如上定义。
3．式(Ⅱ)化合物
Figure C9510571600051
其中
R1、R2、R3、R4和X1如权利要求1中定义，并且
X2代表卤素。
4．权利要求1的式(Ⅰ)化合物及其可药用的水合物、酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐，其中
R1代表氢，
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表氢，
X1代表氟，
Z代表具有下述结构的基团其中
R7代表羟基、-NR10R11、羟甲基、或-CH2-NR10R11，其中
  R10代表氢、C1-C2烷基、在烷氧基部分有1～4个碳原子的烷
    氧基羰基，
  R11代表氢或者甲基，
R8代表氢、直链或支链的C1-C3烷基，
R9代表氢，
R5代表氢，
R6代表氢，
B代表-CH2-或O。
5．权利要求1的式(Ⅰ)化合物及其可药用的水合物、酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐，其中
R1代表氢，
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表氢，
X1代表氟，
Z代表具有下述结构的基团
Figure C9510571600071
其中
R7代表羟基、-NR10R11羟甲基或者-CH2-NR10R11，其中
  R10代表氢、甲基、在烷氧基部分有1～4个碳原子的烷氧基羰
    基，
  R11代表氢或者甲基，
R8代表氢、直链或支链的C1-C3烷基，
R6代表氢，
R9代表氢，
R5代表氢，
B代表-CH2-或O。
6．含有权利要求1所述式(Ⅰ)化合物的药物。
7．权利要求1所述式(Ⅰ)化合物在制备抗菌药物中的应用。
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