HU219301B - 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazine derivatives and process for preparing them antibacterial pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Abstract

A találmány baktériumellenes hatású, (I) általános képletű 8-amino-10-(aza-bicikloalkil)-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]- benzoxadiazin-származékokra vonatkozik – a képletben a szubsztituensek fontosabbjelentései a következők: R1 jelentése hidrogénatom; R2 jelentésehidrogénatom; R3 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentésehidrogénatom; X1 jelentése halogénatom; Z jelentése (a), (b) vagy (c)általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidroxilcsoport, –NR10R11általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy –CH2–NR10R11általános képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom vagy (1–4szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; R11 jelentése hidrogénatom vagymetilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–3 szénatomosalkilcsoport; R5, R6 és R9 jelentése hidrogénatom; és B jelentése–CH2– csoport vagy oxigénatom. A találmány tárgya továbbá eljárás az(I) általános képletű vegyületek előállítására, valamint azokalkalmazására baktériumellenes szerek előállításában. ŕ

Description

A találmány új 8-amino-10-(aza-bicikloalkil)-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-származékokra, továbbá ezeknek a vegyületeknek az előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó baktériumellenes szerekre vonatkozik.

Ismeretes, hogy az ilyen pirido-benzoxadiazin-karbonsavak hatásosak baktériumokkal szemben. Ilyen vegyületeket ismertetnek például a 259 804 számú és a 343 524 számú európai szabadalmi leírások, továbbá az European Journal of Medicinái Chemistry [26, 889 (1991)].

Közelebbről a találmány az (I) általános képletű új 8-amino-10-(aza-bicikloalkil)-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-származékokra vonatkozik, amely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom;

R² jelentése hidrogénatom;

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom;

X¹ jelentése halogénatom;

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidroxilcsoport, -NR¹⁰R^H általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH₂-NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R⁵, R⁶ és R⁹ jelentése hidrogénatom; és B jelentése -CH₂- csoport vagy oxigénatom.

A találmány az (I) általános képletű vegyületek racemátjaira vagy enantiomer vegyületeire, továbbá gyógyászatilag felhasználható hidrátjaira és savaddíciós sóira, valamint alkálifémsóira, alkáliföldfémsóira, ezüstsóira és guanidiniumsóira is vonatkozik.

A találmány tárgya továbbá eljárás a (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom;

R² jelentése hidrogénatom;

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom;

X¹ jelentése halogénatom;

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidroxilcsoport, -NR¹⁰Rⁿ általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH₂-NR¹⁰R^h általános képletű csoport, ahol

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R⁵, R⁶ és R⁹ jelentése hidrogénatom; és B jelentése -CH₂- csoport vagy oxigénatom.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (II) általános képletű vegyületeket - amely képletben R¹, R²,

R³, R⁴ és X¹ jelentése a fentebb adott meghatározás szerinti és X² jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom vagy klóratom - (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk - amely képletben Z jelentése a fentebbi meghatározás szerinti - adott esetben savmegkötő szerek jelenlétében.

A találmány szerinti vegyületek az ilyen szerkezetű ismert vegyületekhez viszonyítva erősebb baktériumellenes hatást mutatnak különösen a Gram-pozitív tartományban. Ezért a vegyületek hatóanyagként használhatók fel az ember- és az állatgyógyászatban.

Előnyösek az olyan, (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom,

X¹ jelentése fluoratom vagy klóratom,

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidroxilcsoport, -NR¹⁰R^H általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy CH₂NR¹⁰Rⁿ általános képletű csoport, ahol R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,

R^H jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R⁸ jelentése hidrogénatom vagy Cj_₃ alkilcsoport,

R⁵, R⁶ és R⁹ jelentése hidrogénatom és B jelentése -CH₂- csoport vagy oxigénatom, és ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag alkalmazható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint alkálifémsói, alkáliföldfémsói, ezüstsói és guanidiniumsói.

Különösen előnyösek az olyan, (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom,

X¹ jelentése fluoratom,

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidroxilcsoport, -NR¹⁰Rⁿ általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH₂-NR¹⁰R^h általános képletű csoport, ahol

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R⁵, R⁶ és R⁹ jelentése hidrogénatom,

B jelentése -CH₂- csoport vagy oxigénatom, és ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag alkalmazható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint alkálifémsói, alkáliföldfémsói, ezüstsói és guanidiniumsói.

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek közül az alábbi I. táblázatban az (la) általános képletű vegyületeket mutatjuk be.

HU 219 301 Β

I. táblázat

R1	R3	R4	Z	X>
H	Et	H	(g) képletű csoport	F
H	H	H	(i) képletű csoport	F
H	H	H	(j) képletű csoport	F
H	H	H	(k) képletű csoport	F

A találmány oltalmi körébe tartozó, (Ib) általános képletű vegyületeket az alábbi II. táblázatban mutatjuk be.

II. táblázat

Rí	R3	R4	Z	X'
H	Me	H	(m) képletű csoport	F
H	Me	H	(o) képletű csoport	F
H	Et	H	(p) képletű csoport	F
H	Me	H	(r) képletű csoport	F
H	Me	H	(s) képletű csoport	F
H	Me	H	(t) képletű csoport	F
H	Me	H	(u) képletű csoport	F
H	Me	H	(v) képletű csoport	F
H	Me	H	(x) képletű csoport	F
H	Me	H	(y) képletű csoport	F
H	Me	H	(z) képletű csoport	F
H	Me	H	(aa) képletű csoport F	F
H	Me	H	(ab) képletű csoport F	F
H	Me	H	(ac) képletű csoport F	F
H	Me	H	(ad) képletű csoport F	F
H	Me	H	(ae) képletű csoport F	F
H	Et	H	(r) képletű csoport F	F
H	Et	H	(s) képletű csoport F	F

Ha az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásában például 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin6-karbonsavat és 2,8-diaza-biciklo[4,3,0]nonánt használunk, akkor a reakció az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon játszódik le.

A kiindulási vegyületekként használt (II) általános képletű vegyületek újak, és olyan módon állíthatók elő, hogy (IV) általános képletű vegyületeket - ahol R¹, R², R³, R⁴, X¹ és X² jelentése a fentebbi meghatározás szerinti - nitrálóreagensekkel, így salétromsavval és nitrátokkal reagáltatunk oldószerben, mint például vízben, kénsavban, ecetsavban, ecetsavanhidridben vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében -50 °C és 200 °C közötti, előnyösen -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott nitrovegyületeket redukáljuk.

A nitrocsoport redukciójához fém-hidrideket, átmenetifémeket és átmenetifémek sóit használhatjuk. Előnyös a redukciót hidrogénnel végrehajtani katalizátorok, így például csontszenes palládium, Raney-nikkel és platinajelenlétében. Oldószerként például vizet, sósavat, alkoholokat, ecetsavat vagy ezek elegyeit használhatjuk.

A (II) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerinti módon is előállíthatjuk, ahol R¹, R², R³, R⁴, X¹ és X² jelentése a fentebb adott meghatározás szerinti. A vegyületek előállíthatok racemátokként, enantiomerekként vagy tiszta diasztereomerekként is.

A (II) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat nevezzük meg:

8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,

8-amino-9,10-difluor-2,3-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,

8-amino-9,10-difluor-2-(hidroxi-metil)-3-metil-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,

8-amino-9,10-difluor-3-etil-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,

8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavetil-észter.

A kiindulási vegyületként felhasznált (III) általános képletű aminok ismert vegyületek. A királis aminokat racemátokként, valamint enantiomer vagy tiszta diasztereomer vegyületekként használhatjuk fel. Példaként az alábbi vegyületeket nevezzük meg:

2.7- diaza-biciklo[3,3,0]oktán,

2-metil-2,7-diaza-biciklo[3,3,0]oktán,

2.8- diaza-biciklo[4,3,0]nonán,

2-metil-2,8-diaza-biciklo[4,3,0]nonán,

2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4,3,0]nonán,

5-metil-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4,3,0]nonán,

2-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én,

2-(metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én,

4- metil-2-(metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én,

5- metil-2-(metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én, 2-(dimetil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én, 2-(etil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én, 2-(metil-amino)-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én, 2-hidroxi-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én, 5-izopropil-2-(metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3én,

2-amino-5-izopropil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én, 2-amino-5-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én, 2-(hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én, 2-amino-5-ciklopropil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én, 8-aza-biciklo[4,3,0]non-2-én,

8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter,

2-(hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-(etil-oxi-karbonil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4én,

2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-(allil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

HU 219 301 Β

2-(amino-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én, 2-(etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo- [4,3,0]non-4-én,

2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]-non-4-én,

2-(metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-(etil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-(ciklopropil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-(dimetil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4én,

2-amino-l-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-amino-2-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-(etil-oxi-karbonil-amino)-3-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-3-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]-non-4-én,

2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]-non-4-én,

2-(allil-oxi-karbonil-amino-metil)-3-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-amino-4-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-amino-5-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-amino-6-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-amino-7-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én,

2-amino-9-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én.

A szubsztituált 8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-ént és 8aza-biciklo[4,3,0]non-2-ént a 4 230 804.6 számú saját német szabadalmi bejelentésünk ismerteti, amely nem tartozik a technika állásához.

Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fentebbi meghatározás szerinti, olyan módon állíthatunk elő, hogy megfelelő diéneket megfelelő dienofilekkel Diels-Alder-reakcióban reagáltatunk. Ezt a reakciót intermolekulárisan vagy intramolekulárisan folytathatjuk le, és adott esetben ezt követően további vegyi reakciókat is lefolytathatunk annak érdekében, hogy adott esetben felépítsük a pirrolidingyűrűt és a biológiai hatáshoz megkívánt szubsztituenseket építsünk be, amikor is utolsó lépésben lehasítjuk a pirrolidin nitrogénatomjának védőcsoportját.

A Diels-Alder-reakció intramolekuláris lefolytatásához (1) vagy (2) általános képletű vegyületeket ahol

R⁸ és R⁹ jelentése a fentebbi meghatározás szerinti,

P jelentése védőcsoport (például allilcsoport, acilcsoport, karbamoilcsoport vagy tritilcsoport) és Z jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, karbonészter-csoport vagy karbonamidcsoport, cianocsoport vagy nitrocsoport (3) általános képletű vegyületekké [(1) általános képletű vegyületekből kiindulva] vagy (4) általános képletű vegyületekké [(2) általános képletű vegyületekből kiindulva] - ahol R⁸, R⁹, P és Z jelentése a fentebbi meghatározás szerinti - alakítunk át.

Hasonló típusú intramolekuláris Diels-Alder-reakciók részben már ismertek [J. M. Mellor és A. M. Wagland, J. Chem. Soc. Perkin I, 997-1005 (1989); W. R. Roush és S. E. Hall, J. Am. Chem. Soc. 103,

5200 (1980); E. Ciganek, Organic Reactions 32, 1-374 (1984)]. Ezekben a munkákban azonban nem található utalás olyan védőcsoportokra, amelyek a reakcióban felhasználhatók és a reakció befejeztével minden nehézség nélkül lehasíthatók.

A Diels-Alder-reakció intermolekuláris lefolytatására példát a 3. reakcióvázlaton mutatunk be, ahol (5) általános képletű diéneket (6) általános képletű dienofilekkel reagáltatunk (7) általános képletű vegyületekké, és adott esetben a Z¹ és Z² csoportok módosítása után, például egy ciklusos karbonsavanhidridnek a P¹ vagy P¹ és P² védőcsoportok lehasítása mellett egy diészterré való átalakítás után ciklizálással a (8) általános képletű laktámokká alakítjuk. Az (5), (6), (7) és (8) általános képletekben

R⁸ és R⁹ jelentése a fenti,

P¹ jelentése acil- vagy karbamoil-védőcsoport, amikor

P² jelentése hidrogénatom, vagy

P¹ a P² szubsztituenssel együtt imidcsoportot képez,

Z¹ és Z² jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, karbon-észter-csoport vagy karbonamidcsoport, cianocsoport vagy nitrocsoport, mimellett a Z¹ és Z² csoportok közül legalább az egyiknek karbon-észter-csoportnak vagy karbonamidcsoportnak vagy cianocsoportnak kell lennie, vagy Z¹ és Z² együtt hidat képeznek, úgyhogy ciklusos karbonsavanhidrid képződik. Előnyösek az olyan P, P¹ és P² védőcsoportok, amelyek esetében a lehasításukhoz felhasznált körülmények között a laktámmá való ciklizálás és adott esetben egy második, még szabad karboxilfunkció észteresítése az oldószerként használt alkohollal megy végbe olyan módon, hogy az összes reakciólépés egyedényes reakcióban folytatható le, és nem megy végbe adott esetben tiszta diasztereomer és enantiomer kiindulási vegyületek ellenőrizetlen átalakulása nem vagy csak nehezen elkülöníthető izomer elegyekké.

Példaként az alábbiakat nevezzük meg:

1. a terc-butil-oxi-karbonil védőcsoportot (lehasítás vizes vagy alkoholos savakkal),

2. a ftálimido védőcsoportot (aminolízis primer aminokkal vizes vagy vízmentes alkoholokban mint oldószerben), továbbá a 4. reakcióvázlaton, az 5. reakcióvázlaton és a 6. reakcióvázlaton bemutatott reakciókat.

A 6. reakcióvázlat szerinti reakcióban az A és a B racemátok aránya a P szubsztituens kémiai minőségének függvényében az alábbi táblázat szerinti módon változik:

P		A:B
-CH2-CH=CH2	Toluol 15 h visszafolyatás	3:2
-CO-O-C(CH3)3	Toluol 15 h visszafolyatás	4:1

További példákként a 7. reakcióvázlaton, a 8. reakcióvázlaton, a 9. reakcióvázlaton és a 10. reakcióvázlaton bemutatott reakciókat adjuk meg.

A Diels-Alder-reakciókhoz oldószerként az összes inért szerves oldószert felhasználhatjuk. Ilyen oldósze4

HU 219 301 Β rek előnyös példáiként megemlítjük az étereket, így a diizopropil-étert, a di(n-butil)-étert, a dimetoxi-etánt, a tetrahidrofuránt és az anizolt, a szénhidrogéneket, így például a hexánt, a metil-ciklohexánt, a toluolt, a xilolt és a mezitilént, továbbá a halogénezett szénhidrogéneket, így például a kloroformot, az 1,2-diklór-etánt és a klór-benzolt. A Diels-Alder-reakciót azonban oldószer nélkül is le lehet folytatni.

A reakció-hőmérsékletek széles tartományon belül változtathatók. Általában mintegy -20 °C és +200 °C közötti, előnyösen -20 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A Diels-Alder-reakciót általában rendes nyomáson hajtjuk végre. A reakció meggyorsítása érdekében azonban 1,5 GPa-ig teijedő nyomásokat is lehet alkalmazni.

A (7) általános képletű vegyületeknek a (8) általános képletű vegyületekké való átalakítását a példákban ismertetett módon vagy a szerves kémia ismert módszerei szerint végezhetjük.

Ahhoz, hogy a (3), (4) vagy (8) általános képletű vegyületekből kiindulva a (III) általános képletű vegyületekhez jussunk, további reakciókra van szükség.

Példaként az alábbiakat említjük meg: egy észter hidrolízise karbonsavvá, karbonilcsoportok redukciója, például észterek redukciója aldehidekké vagy alkoholokká, vagy laktámcsoportok redukciója pirrolidinekké, egy hidroxilfunkció átalakítása aminofunkcióvá, egy karboxilfunkció vagy e funkció származékainak átalakítása egy szénatom kilépése mellett aminfunkcióvá, egy aldehid reduktív aminezése a molekulában jelen levő aminfunkcióval, egy, a molekulában jelen levő aldehidfunkció reduktív aminezése egy aminnal, védőcsoportok bevitele, a védőcsoport lehasítása a pirrolidin nitrogénjéről olyan módon, hogy a molekulában adott esetben jelen levő további védőcsoportok megmaradjanak.

Ezek az átalakulások a példákban ismertetett módon vagy a szerves kémia szokásos módszereivel végezhetők.

A (3), (4) vagy (8) általános képletű vegyületek további átalakítását a (III) általános képletű vegyületekké például all. reakcióvázlat, a 12. reakcióvázlat vagy a 13. reakcióvázlat szerinti módon végezhetjük.

Az (1), (2), (5) és (6) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy a szerves kémia ismert módszereivel állíthatók elő.

A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását - ahol a (III) általános képletű vegyületek sóik, így például hidrokloridjaik alakjában is jelen lehetnek - előnyösen hígítószerben, így például dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametilfoszforsav-triszamidban, szulfolánban, acetonitrilben, vízben, egy alkoholban, így metanolban, etanolban, npropanolban, izopropanolban, glikol-monometil-éterben vagy piridinben folytathatjuk le. Ezeknek a hígítószereknek az elegyeit is használhatjuk.

Savmegkötő szerként az összes szokásos szervetlen és szerves savmegkötő szert alkalmazhatjuk. Ezek közé tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, az alkáli-karbonátok, a szerves aminok és amidinek. Különösen előnyös savmegkötő szerként említjük a trietil-amint, az l,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktánt (DABCO), az 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU) vagy a feleslegben alkalmazott amint (III).

A reakció-hőmérsékleteket széles tartományban változtathatjuk. Általában 20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 80 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az átalakítást rendes nyomáson végezzük, de dolgozhatunk emelt nyomáson is. Általában 1 bar és 100 bar közötti, előnyösen 1 bar és 10 bar közötti nyomásokon dolgozunk.

A találmány szerinti eljárás lefolytatásakor a (II) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1-15 mól, előnyösen 1-6 mól (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

Az átalakítás közben a szabad aminocsoportokat megfelelő aminovédő csoporttal, például terc-butoxikarbonil-csoporttal védhetjük, és a védőcsoportokat a reakció befejeződése után megfelelő savval, így hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval ismét lehasíthatjuk [lásd Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, E4 kötet, 144. oldal (1983); J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában), 43. oldal (1973)].

A találmány szerinti észtereket olyan módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő karbonsav alkálifémsóját, amely adott esetben a nitrogénatomon védőcsoporttal, így például terc-butoxi-karbonil-csoporttal védve lehet/ megfelelő halogén-alkil-származékokkal reagáltatjuk? oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrametil-karbamidban 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.

A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állíthatjuk elő például úgy, hogy a betaint elegendő térfogatú vizes savban oldjuk, és a sót vízzel elegyedő szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal, acetonnal vagy acetonitrillel kicsapjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy ekvivalens mennyiségű betaint és savat vízben vagy egy alkoholban, így glikol-monoetil-éterben felmelegítünk, majd szárazra párolunk vagy a kicsapódott sót leszívatjuk. Gyógyászatilag alkalmazható sók példájaként megemlítjük a sósavas, kénsavas, ecetsavas, glikolsavas, tejsavas, borostyánkősavas, citromsavas, borkősavas, metánszulfonsavas, 4-toluolszulfonsavas, galakturonsavas, glukonsavas, embonsavas, glutaminsavas vagy aszparaginsavas sókat. A találmány szerinti vegyületek savas vagy bázikus ioncserélőkhöz kötődnek.

A találmány szerinti karbonsavak alkálifém és alkáliföldfémsóit például olyan módon állíthatjuk elő, hogy a betaint kis koncentrációjú alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxidban oldjuk, az oldatlan betaint leszűijük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Gyógyászatilag felhasználhatók a nátrium-, kálium- és kalciumsók. Egy alkálifém- vagy alkáliföldfémsónak megfelelő ezüstsóval, így ezüstnitráttal való reagáltatása útján a megfelelő ezüstsókat kapjuk.

A találmány szerinti vegyületek erős antibiotikus hatást mutatnak, és csekély toxicitás mellett széles bakté5

HU 219 301 Β riumellenes spektrumot mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív csírákkal szemben, különösen olyanokkal szemben, amelyek különböző antibiotikumokkal, így penicillinekkel, cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, szulfonamidokkal és tetraciklinekkel szemben rezisztensek.

Ezek az értékes tulajdonságok lehetővé teszik a vegyületek felhasználását kemoterapeutikumokként a gyógyászatban és az állatgyógyászatban, valamint konzerválószerekként szervetlen és szerves anyagok, különösen a legkülönbözőbb szerves anyagok, így például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálasanyagok, bőrök, papír és fa, továbbá élelmiszerek és víz esetében.

A találmány szerinti vegyületek a mikroorganizmusok nagyon széles spektrumával szemben hatékonyak. Segítségükkel Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokat és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusokat lehet leküzdeni, továbbá meg lehet akadályozni és/vagy gyógyítani lehet az ilyen mikroorganizmusok által előidézett betegségeket.

A találmány szerinti vegyületek a nyugvó és rezisztens csírákra kifejtett erős hatással tűnnek ki. Nyugvó, vagyis olyan baktériumokkal szemben, amelyek nem növekednek kimutatható mértékben, a vegyületek kisebb koncentrációban hatnak, mint a hasonló vegyületek. Ez nemcsak a felhasználandó mennyiségre, hanem a hatás kifejtésének gyorsaságára is vonatkozik. Ilyen eredményeket tudtunk megfigyelni Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal, különösen Staphylococcus aureus, Acinetobacter, Micrococcus luteus és Enterococcus faecalis mikroorganizmusokkal szemben.

A találmány szerinti vegyületek meglepő hatásnövekedést mutatnak olyan baktériumokkal szemben is, amelyek az összehasonlítható vegyületekkel szemben kevésbé érzékenyek, különösen rezisztens Staphylococcus aureus-szal és Enterococcus faecalis-szal szemben.

A találmány szerinti vegyületek különösen hatékonyak baktériumokkal és baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusokkal szemben. Ezért különösen kedvezően felhasználhatók az ember- és állatgyógyászatban olyan lokális és szisztémás fertőzések megelőzésére és gyógyítására, amelyeket ezek a kórokozók idéznek elő.

A találmány szerinti vegyületek előnyösen felhasználhatók protozoák és férgek által okozott betegségek leküzdésére.

A hatóanyagok kedvező meleg vérű toxicitás mellett előnyösen felhasználhatók baktériumok által okozott olyan betegségek leküzdésére, amelyek a haszonállatok, tenyészállatok, állatkerti, laboratóriumi, kísérleti és hobbiállatok tartása és tenyésztése kapcsán előfordulnak. Hatékonyak minden fejlődési stádiumban levő, valamint rezisztens és normálisan érzékeny törzzsel szemben. A baktériumos megbetegedések leküzdése által csökkenthető az állatok halálozásának száma és teljesítményének csökkenése például a hús-, tej-, gyapjú-, bőr-, tojás-, méz- stb. hozam területén, úgyhogy a hatóanyagok felhasználása révén gazdaságosabb és egyszerűbb állattartás válik lehetővé.

A haszon- és tenyészállatokhoz tartoznak az emlősállatok, például a szarvasmarhák, lovak, juhok, disznók, kecskék, tevék, bivalyok, szamarak, nyulak, dámvadak, rénszarvasok, a prémállatok, mint például a nerc, a csincsilla és a mosómedve, továbbá a madarak, mint például a tyúkok, a libák, a pulykák, a kacsák, a galambok, továbbá a lakásban és az állatkertben tartott madárfajok. Idetartoznak a haszon- és a díszhalak is.

A laboratóriumi és a kísérleti állatokhoz tartoznak az egerek, a patkányok, a tengerimalacok, az aranyhörcsögök, a kutyák és a macskák.

A hobbiállatokhoz tartoznak a kutyák és a macskák.

A halakhoz tartoznak a haszon-, tenyész-, akváriumi és díszhalak bármilyen életkorban, amelyek édesvizekben és sós vizekben élnek. A haszon- és tenyészhalakhoz soroljuk például a pontyot, az angolnát, a pisztrángot, a fehérhalat, a lazacot, a dévérkeszeget, a piros szemű kelét, a kárászkeszeget, a fejes domolykót, a közönséges nyelvhalat, a lepényhalat, a laposhalat, a Seriola quinqueradiata-t, az Anguilla japonica-t, a Pagurus major-t, a Dicentrarchus labrax-ot, a Mugilus cephalust, a pompánót, a Sparus auratus-t, a Tilapia spp.-t, a csiklidafajokat, így például a Plagioscion-t és a macskahalat. A találmány szerinti vegyületek különösen kedvezően használhatók halivadékok, például 2-4 cm méretű pontyivadékok kezelésére. Igen kedvezően felhasználhatók az angolnaivadékok tenyésztésénél is.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazása célozhat megelőzést és gyógyítást is.

A hatóanyagokat alkalmazhatjuk közvetlenül, vagy pedig megfelelő enterális, parenterális, dermális vagy nazális készítmények alakjában.

A hatóanyagok enterális alkalmazása történhet például orálisan porok, tabletták, kapszulák, paszták, kanalas orvosságok, granulátumok, bóluszok, hatóanyaggal átitatott takarmány vagy ivóvíz alakjában. A dermális alkalmazás történhet például bemerítéssel, permetezéssel, fürdetéssel, mosdatással, felöntéssel és bepúderezéssel. A parenterális alkalmazás történhet például injekció (intramuszkuláris, szubkután, intravénás vagy intraperitoneális) vagy implantátumok alakjában.

Megfelelő készítmények példáiként felsoroljuk az oldatokat, így az injekciós oldatokat, az orális oldatokat, a hígítás után orális adagolásra alkalmas koncentrátumokat, a bőrön vagy a fejüregekben felhasználható oldatokat, a felönthető készítményeket és a géleket; az orális vagy dermális felhasználásra, valamint az injektálásra alkalmas emulziókat és szuszpenziókat, valamint a félszilárd készítményeket;

azokat a készítményeket, amelyekben a hatóanyag kenőcs alapanyagba, vagy „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” típusú emulziós alapanyagba van bedolgozva; a szilárd készítményeket, így porokat, premixeket vagy koncentrátumokat, granulátumokat, pelleteket, tablettákat, bóluszokat, kapszulákat; aeroszolokat, inhalátumokat és hatóanyag-tartalmú alaktesteket.

Az injekciós oldatokat intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután lehet beadni.

Az injekciós oldatokat olyan módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő oldószerben oldjuk, és adott esetben adalékanyagokat, így oldódást elősegítő

HU 219 301 Β anyagokat, savakat, bázisokat, puffersókat, antioxidánsokat és konzerválószereket adunk hozzá. Az oldatokat steril szűrés után töltjük le.

Oldószerként felhasználhatók a fiziológiailag alkalmazható oldószerek, így a víz, az alkoholok, mint az etanol, a butanol, a benzil-alkohol, a glicerin, a szénhidrogének, a propilénglikol, a polietilénglikolok, az Nmetil-pirrolidon, valamint ezeknek az oldószereknek az elegyei.

A hatóanyagokat adott esetben fiziológiailag alkalmazható olyan növényi vagy szintetikus olajokban oldhatjuk, amelyek felhasználhatók injekciókészítésre.

Oldódást elősegítő anyagokként olyan oldószereket említünk meg, amelyek elősegítik a hatóanyagnak a fő oldószerben való oldódását vagy megakadályozzák a hatóanyag kicsapódását. Ezek példáiként a poli(vinilpirrolidon)-t, a polioxietilezett ricinusolajat és a polioxietilezett szorbitán-észtereket említjük meg.

Konzerválószerként felhasználhatjuk a benzil-alkoholt, a triklór-butanolt, a p-hidroxi-benzoesav-észtert és az n-butanolt.

Az orális oldatokat közvetlenül használjuk fel. A koncentrátumokat először az alkalmazási töménységre hígítjuk fel, és ezután alkalmazzuk őket orálisan. Az orális oldatokat és a koncentrátumokat ugyanolyan módon állíthatjuk elő, mint a fentebb ismertetett injekciós oldatokat, de ilyenkor le lehet mondani a steril körülmények között végzett munkáról.

A bőrön felhasználható oldatokat felcsepegtetjük, felkenjük, feldörzsöljük, felfröcsköljük, felszórjuk vagy pedig bemerítéssel, fürdetéssel vagy mosdatással visszük fel. Ezeket az oldatokat ugyanúgy állíthatjuk elő, mint a fentebb ismertetett injekciós oldatokat.

Előnyös lehet súrítőszereket alkalmazni az előállításnál. Ilyen anyagokként használhatunk szervetlen súrítőszereket, így bentonitot, kolloid kovasavat, alumínium-monosztearátot, továbbá szerves súrítőszereket, így cellulózszármazékokat, poli(vinil-alkohol)-okat és azok kopolimerjeit, akrilátokat és metakrilátokat.

A géleket a bőrre felhordjuk vagy felkenjük, vagy pedig a testüregekbe visszük be azokat. A géleket olyan módon állítjuk elő, hogy az olyan oldatokat, amelyeket az injekciós oldatok kapcsán ismertetett módszerekkel állítunk elő, annyi sűrítőszerrel elegyítjük, amennyi ahhoz elegendő, hogy kenőcs konzisztenciájú tiszta masszát kapjunk. Súrítőszerként a fentebb ismertetett anyagokat használhatjuk. A felöntéses készítményeket a bőr elhatárolt felületeire öntjük vagy szórjuk fel; ilyenkor a hatóanyag áthatol a bőrön, vagy szisztémásán hat, vagy pedig a test felületén eloszlik.

Felöntéses készítményeket olyan módon állítunk elő, hogy a hatóanyagot a bőr által elviselhető oldószerekben vagy oldószerelegyekben feloldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Adott esetben további segédanyagokat, így színezékeket, felszívódást elősegítő anyagokat, antioxidánsokat, fényvédő anyagokat, tapadást elősegítő anyagokat adunk hozzá.

Oldószerként az alábbiakat nevezzük meg: víz, alkanolok, glikolok, polietilénglikolok, polipropilénglikolok, glicerin; aromás alkoholok, mint benzil-alkohol, fenil-etanol, fenoxi-etanol, továbbá észterek, mint ecetészter, butil-acetát, benzil-benzoát; éterek, mint alkilénglikol-alkil-éterek, mint dipropilénglikol-monometil-éter, dietilénglikol-monobutil-éter; ketonok, mint aceton, metil-etil-keton; aromás és/vagy alifás szénhidrogének, növényi vagy szintetikus olajok, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, 2-dimetil-4-oxi-metilén-1,3-dioxolán.

Színezékként felhasználhatunk minden olyan színezéket, amely engedélyezett állatoknál való alkalmazásra, és amely feloldható vagy szuszpendálható.

Felszívódást elősegítő anyagokként megemlítjük például a dimetil-szulfoxidot, a szétterülő olajokat, így az izopropil-mirisztátot, a dipropilénglikol-pelargonátot, a szilikonolajokat, a zsírsavésztereket, a triglicerideket és a zsíralkoholokat.

Antioxidánsként felhasználhatunk szulfitokat vagy metabiszulfitokat, így kálium-metabiszulfitot, továbbá aszkorbinsavat, butil-hidroxi-toluolt, butil-hidroxi-anizolt és tokoferolt.

Fényvédő anyagokként alkalmazhatók például a benzofenon vagy a novantiszolsav osztályába tartozó anyagok.

Tapadást elősegítő anyagok például a cellulózszármazékok, a keményítőszármazékok, a poliakrilátok és a természetes polimerek, mint az alginátok és a zselatin.

Az emulziókat orálisan, dermálisan vagy injekció alakjában alkalmazhatjuk. Az emulziók „víz az olajban” vagy „olaj a vízben” típusúak. Olyan módon állíthatók elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk a hidrofób vagy hidrofil fázisban, majd az így kapott oldatot a másik fázis oldószerével homogenizáljuk megfelelő emulgeálószerek és adott esetben további segédanyagok, így színezékek, felszívódást elősegítő anyagok, konzerválószerek, antioxidánsok, fényvédő anyagok és viszkozitásnövelő anyagok hozzáadása mellett.

Hidrofób fázisként (olajok) az alábbiakat nevezzük meg: paraflfinolajok, szilikonolajok, természetes növényi olajok, így szezámolaj, mandulaolaj, ricinusolaj; szintetikus trigliceridek, így kapril/kaprinsav-biglicerid, trigliceridek elegye 8-12 szénatomos növényi zsírsavakkal, vagy egyéb, az adott célnak megfelelően kiválasztott természetes zsírsavakkal, parciális gliceridelegyek telített vagy telítetlen, adott esetben hidroxilcsoportokat is tartalmazó zsírsavakkal, C_g/C₁₀-zsírsavak mono- és digliceridjei.

Hidrofób fázisként felhasználhatunk zsírsavésztereket, így etil-sztearátot, di(n-butiril)-adipátot, laurinsavhexil-észtert, dipropilénglikol-pelargonátot, közepes szénlánchosszúságú, elágazott zsírsavak C₁₆_,₈ lánchosszúságú telített zsíralkoholokkal képzett észtereit, izopropil-mirisztátot, izopropil-palmitátot, C₁₂_₁₈ szénlánchosszúságú telített zsíralkoholok kapril/kaprinsavval képzett észtereit, izopropil-sztearátot, olajsav-oleilésztert, olajsav-decil-észtert, etil-oleátot, tejsav-etil-észtert, viaszszerú zsírsavésztereket, így dibutil-ftalátot, adipinsav-diizopropil-észtert, az utóbbival rokon észterelegyeket, többek között zsíralkoholokat, így izotri7

HU 219 301 Β decil-alkoholt, 2-oktil-dodekanolt, cetil-sztearil-alkoholt és oleil-alkoholt.

Hidrofób fázisként felhasználhatunk zsírsavakat, így például olajsavat és ilyen savak elegyeit is.

Hidrofil fázisként az alábbiakat nevezzük meg: víz, alkoholok, így például propilénglikol, glicerin, szorbit és ezek elegyei.

Az emulgeátorok példáiként megnevezzük a nemionos tenzideket, így a polioxietilezett ricinusolajat, a polioxietilezett szorbitán-monooletátot, a szorbitán-monosztearátot, a glicerin-monosztearátot, a polioxi-etilsztearátot és az alkil-fenol-poliglikol-étereket; az amfolitikus tenzideket, így a dinátrium-N-lauril-3-imino-dipropionátot vagy a lecitint; az anionaktív tenzideket, így a nátrium-lauril-szulfátot, a zsíralkohol-éter-szulfátokat, a mono/dialkil-poliglikol-éter-ortofoszforsav észter-monoetanol-amin-sót; továbbá a kationaktív tenzideket, így például a cetil-trimetil-ammónium-kloridot.

További segédanyagokként említjük a viszkozitásnövelő és az emulziót stabilizáló anyagokat, így a karboxi-metil-cellulózt, a metil-cellulózt és egyéb cellulózés keményítőszármazékokat, a poliakrilátokat, az alginátokat, a zselatint, a gumiarábikumot, a poli(vinil-pirrolidon)-t, a poli(vinil-alkohol)-t, a metil-vinil-éterből és maleinsavanhidridből készített kopolimereket, a polietilénglikolokat, a viaszokat, a kolloid kovasavat, valamint a felsorolt anyagok keverékeit.

A szuszpenziókat orálisan, dermálisan vagy injekció alakjában alkalmazhatjuk. Szuszpenziókat olyan módon állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy hordozófolyadékban szuszpendáljuk adott esetben további segédanyagok, így nedvesítőszerek, színezékek, felszívódást elősegítő szerek, konzerválószerek, antioxidánsok és fényvédő anyagok hozzáadása mellett.

Hordozófolyadékokként használható minden homogén oldószer és oldószerelegy.

Nedvesítőszerként (diszpergálószerként) a fentebb megadott tenzideket használhatjuk fel.

További segédanyagokként a fentebb említett anyagokat nevezzük meg.

A félszilárd készítmények orálisan vagy dermálisan alkalmazhatók. Ezek a készítmények a fentebb ismertetett szuszpenzióktól és emulzióktól csak nagyobb viszkozitásuk révén különböznek.

Szilárd készítmények előállításához a fentebbi hatóanyagot megfelelő hordozóanyagokkal elegyítjük adott esetben segédanyagok hozzáadása mellett, majd az így kapott keveréket a kívánt formára hozzuk.

Hordozóanyagokként felhasználhatók a fiziológiailag alkalmazható szilárd inért anyagok. Ilyen anyagokként alkalmazhatunk szervetlen és szerves anyagokat. Szervetlen anyagokként megnevezzük például a konyhasót, a karbonátokat, így a kalcium-karbonátot, a hidrogén-karbonátokat, továbbá az alumínium-oxidokat, a kovasavakat, a timföldet, a kicsapott vagy kolloid szilícium-dioxidot és a foszfátokat.

Szerves anyagokként megemlítjük például a cukrot, a cellulózt, az élelmiszereket és a takarmányokat, így a tejport, az állatliszteket, a gabonaliszteket és -darákat és a különböző keményítőfajtákat.

A segédanyagok lehetnek konzerválószerek, antioxidánsok, színezékek, amilyeneket fentebb már részletesen felsoroltunk.

További megfelelő segédanyagok lehetnek a kenőés csúsztatóanyagok, mint például magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, bentonitok, szétesést elősegítő anyagok, így keményítő vagy térhálósított poli(vinil-pirrolidon), kötőanyagok, mint például keményítő, zselatin vagy lineáris poli(vinil-pirrolidon), valamint száraz kötőanyagok, mint amilyen a mikrokristályos cellulóz.

A találmány szerinti készítmények egyéb hatóanyagokkal is összekeverhetők.

A felhasználásra alkalmas készítmények a hatóanyagot 10 ppm és 20 tömeg% közötti mennyiségben, előnyösen 0,1-10 tömeg% mennyiségben tartalmazhatják.

A felhasználás előtt felhígítandó készítmények a hatóanyagot 0,5-90 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg% koncentrációban tartalmazhatják.

Általában előnyösnek találtuk az olyan készítmények adagolását, amelyek a hatóanyagot 1 kg testtömegre és 1 napi dózisra vonatkoztatva körülbelül 0,5-50 mg, előnyösen 1-20 mg mennyiségben tartalmazzák.

A hatóanyagokat az állat takarmányával vagy ivóvizével együtt is adagolhatjuk.

A takarmány és az élelmiszer a hatóanyagot 0,01-100 ppm, előnyösen 0,5-50 ppm mennyiségben tartalmazhatja megfelelő ehető anyaggal kombinálva.

Az ilyen takarmány és élelmiszer egyaránt felhasználható gyógyítási és megelőzési célokra.

Az ilyen takarmány vagy élelmiszer előállítását ügy végezhetjük, hogy egy koncentrátumot vagy egy olyan előkeveréket, amely 0,5-30 tömeg%, előnyösen 1 -20 tömeg% hatóanyagot tartalmaz egy ehető szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal összekeverve, a szokásos takarmányanyagokkal elegyítünk. Ehető hordozóanyagok például a kukoricaliszt vagy a szójaliszt, vagy ásványi sók, amelyek előnyösen csekély mennyiségben tartalmaznak porlódást gátló ehető olajat, például kukoricaolajat vagy szójaolajat. Az így kapott előkeveréket azután hozzáadhatjuk a teljes értékű takarmányhoz, mielőtt azt az állatokkal feletetnénk.

A találmány szerinti vegyületek minimális gátló koncentrációit (MHK) sorozathígításos módszerrel határoztuk meg izo-szenziteszt-agaron (oxoid). Minden egyes vizsgálati anyag számára előállítottunk egy sor agarlemezt, amelyek a hatóanyagot növekvő sorrendben mindig kétszeres hígításban tartalmazták. Az agarlemezeket multipoint-inokulátorral (Denley) oltottuk be. Az oltáshoz a vizsgált mikroorganizmus egy éjjelen át tenyésztett olyan kultúráit használtuk, amelyeket előzőleg úgy hígítottunk, hogy minden beoltási pont közelítőleg 10⁴ kolóniaképző részecskét tartalmazzon. A beoltott agarlemezeket 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük, és a csíranövekedést körülbelül 20 óra eltelte után olvastuk le. A gátlókoncentráció értékét (pg/ml) az a legalacsonyabb hatóanyag-koncentráció adja meg, amely mellett puszta szemmel nem észlelhető semmiféle növekedés.

Az alábbi táblázatban néhány találmány szerinti vegyület legkisebb gátlókoncentráció-értékeit adjuk meg.

HU 219 301 Β

III. táblázat

Legkisebb gátlókoncentráció-értékek

Faj	Törzs	A pclda sorszáma
4	5	7	11
E. coli	Neumann	0,03	<0,015	<0,015	<0,015
	ATCC 25922	0,03	<0,015	<0,015	<0,015
Klebsiella pneumoniae	8085	0,06	0,03	0,003	<0,015
	63	0,06	0,03	0,003	<0,015
Providencia sp.	12012	0,06	<0,015	0,03	<0,015
	12052	4	2	2	16
Micrococcus luteus	9341	<0,015	<0,015	<0,015	0,5
Staphylococcus aureus	ICB 25701	0,5	0,125	0,25	0,5
	ATCC 29213	<0,015	<0,015	<0,015	<0,015
	133	<0,015	<0,015	<0,015	<0,015
	ICB 25768	1	0,25	0,5	16
Enterococcus faecalis	27101	0,06	0,03	<0,015	<0,015
	9790	0,06	0,03	0,03	<0,015
Acinetobacter	14068	<0,015	<0,015	<0,015	<0,015

A hatóanyagok előállítása

1. példa

8-Amino-9-fluor-3-metil-10-(2-oxa-5,8-diaza-bicikloj4,3,0]nonán-8-il)-7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido(l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(V) képletű vegyület] előállítása

100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 86 mg (0,671 mmol) 2-oxa5,8-diaza-biciklo[4,3,0]nonánnal melegítünk 3 ml piridinben 6 órán át argonatmoszférában 110 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, majd megszárítjuk.

Hozam: 102 mg (az elméleti érték 72%-a).

Olvadáspont: 295-296 °C.

2. példa

8-Amino-10-(2,8-diaza-biciklo[4,3,0]nonán-8-il)9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(VI) képletű vegyület] előállítása

100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 127 mg (1,01 mmol) 2,8diaza-biciklo[4,3,0]nonánnal 3 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) 2 órán át argonatmoszférában melegítünk 120 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.

Hozam: 99 mg (az elméleti érték 73%-a).

Olvadáspont: 284 °C (bomlással).

3. példa

8-Amino-l 0-((lS,6S)-2,8-diaza-biciklo[4,3,0] nonán-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piri25 do[l,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(VII) képletű vegyület] előállítása

100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 85 mg (0,674 mmol) (lS,6S)-2,8-diaza-biciklo[4,3,0]nonánnal melegítünk 3 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) 2 órán át argonatmoszférában 130 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.

Hozam: 101 mg (az elméleti érték 74%-a). Olvadáspont: >300 °C (bomlással).

4. példa

8-Amino-9-fluor-3-metil-10-(2-metil-amino-8-azabiciklo[4,3,0]non-3-én-8-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(VIII) képletű vegyület] előállítása

200 mg (0,673 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsavat 200 mg (1,31 mmol) 2-metilamino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-énnel melegítünk 6 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) 3 órán át argonatmoszférában 130 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.

Hozam: 274 mg (az elméleti érték 95%-a). Olvadáspont: 256 °C.

5. példa

8-Amino-l 0-(2-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(IX) képletű vegyület] előállítása

200 mg (0,673 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsavat 186 mg (1,35 mmol) 2-ami9

HU 219 301 Β no-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-énnel melegítünk 6 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) 2 órán át argonatmoszférában 120 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.

Hozam: 193 mg (az elméleti érték 69%-a).

Olvadáspont: 274-275 °C.

6. példa

8-Amino-10-(2-amino-5-izopropil-8-aza-biciklo[4,3,0]non3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d, ej [1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(X) képletű vegyület] előállítása

100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e][ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 121 mg (6,671 mmol) 2amino-5-izopropil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-énnel melegítünk 3 ml dimetil-szulfoxidban 2 órán át argonatmoszférában 130 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.

Hozam: 69 mg (az elméleti érték 45%-a).

Olvadáspont: 227 °C.

7. példa

8-Amino-10-(2-amino-5-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[l, 2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XI) képletű vegyület] előállítása

200 mg (0,673 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 205 mg (1,35 mmol) 2-amino-5-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-énnel melegítünk 6 ml piridinben 5 órán át argonatmoszférában 100 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk. Hozam: 233 mg (az elméleti érték 81%-a). Olvadáspont: 225 °C.

8. példa

8-Amino-10-(2-/hidroxi-metil/-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d,e][l, 3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XII) képletű vegyület] előállítása

100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 103 mg (0,672 mmol) 2-(hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-énnel melegítünk 3 ml dimetil-szulfoxidban 3 órán át argonatmoszférában 130 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.

Hozam: 105 mg (az elméleti érték 73%-a).

Olvadáspont: 278-280 °C.

9. példa

8-Amino-10-(2-metil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XIII) képletű vegyület] előállítása

100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat melegítünk 112 mg (0,673 mmol)

2-metil-amino-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-énnel 3 ml piridinben 14 órán át argonatmoszférában 110 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.

Hozam: 136 mg (az elméleti érték 91%-a). Olvadáspont: 250 °C.

10. példa

8-Amino-10-(2-hidroxi-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XIV) képletű vegyület] előállítása

100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 94 mg (0,675 mmol) 2hidroxi-8-aza-biciklo[4,3,0]non-3-énnel melegítünk 3 ml dimetil-szulfoxidban 4 órán át argonatmoszférában 120 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.

Hozam: 83 mg (az elméleti érték 59%-a).

Olvadáspont: >300 °C (bomlással).

77. példa

8-Amino-10-((lSR,2RS,6RS)-2-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d, e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XV) képletű vegyület] előállítása mg (0,303 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsavat 54 mg (0,391 mmol) (1SR, 2RS, 6RS)-2-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-énnel melegítünk 10 ml piridinben 7 órán át nitrogénatmoszférában 60 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.

Hozam: 120 mg (az elméleti érték 96%-a). Olvadáspont: >300 °C.

72. példa

8-Amino-9-fluor-3-metil-l 0-((1 SR,2RS,6RS)-2metil-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-8-il)~ 7-oxo2,3-dihidro- 7H-pirido[1,2,3-d, e][l, 3,4]benzoxadiazin6- karbonsav [(XVI) képletű vegyület] előállítása

445 mg (1,5 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil7- oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 295 mg (1,95 mmol) (1SR, 2RS, 6RS)-2-metil-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4ént (az N példa terméke) all. példában ismertetett módon reagáltatunk.

Hozam: 540 mg (az elméleti érték 84%-a). Olvadáspont: 292 °C.

13. példa

8-Amino-10-((lSR,2SR,6RS)-2-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]-non-4-én-8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo-2,3-di10

HU 219 301 Β hidro-7H-pirido[1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XVII) képletű vegyület] előállítása

445 mg (1,5 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 270 mg (1,95 mmol) (1SR, 2SR, 6RS)-2-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-ént all. példában ismertetett módon reagáltatunk.

Hozam: 490 mg (az elméleti érték 79%-a). Olvadáspont: 246 °C (bomlással).

14. példa

8-Amino-9-fluor-3-metiI- 7-oxo-l 0-((1 SR, 2SR, 6SR)2-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-8-il)-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XVIIa) képletű vegyület] előállítása

370 mg (1,25 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 410 mg (1,6 mmol) (1SR, 2SR, 6RS)-2-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-metil-8aza-biciklo[4,3,0]non-4-ént reagáltatunk a 11. példában ismertetett módon.

Hozam: 470 mg (az elméleti érték 71%-a). Olvadáspont: 227 °C (bomlással).

15. példa

8-Amino-l 0-((1 SR,2SR, 6SR)-2-(amino-metil)-8aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin6-karbonsav trifluor-ecetsav [(XVIII) képletű vegyület] előállítása

A 14. példa 400 mg (0,75 mmol) termékét szuszpendáljuk 10 ml jéghideg trifluor-ecetsavban. Az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten melegítjük, miközben tiszta oldat keletkezik. Metanol hozzáadása után a kivált terméket leszívatjuk, és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Hozam: 400 mg (kvantitatív).

Olvadáspont: 235 °C (bomlással).

16. példa

8-Amino-2-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-8-azabiciklo[4,3,0]non-4-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-10(lSR,2SR,6SR)-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XIX) képletű vegyület] előállítása

595 mg (2,0 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 620 mg (2,6 mmol) (1SR, 2SR, 6RS)-2-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-8-aza-biciklo[4,3,0)non-4-ént all. példában ismertetett módon reagáltatunk.

Hozam: 850 mg (az elméleti érték 82%-a). Olvadáspont: 259 °C (bomlással).

17. példa

8-Amino-10-((lSR,2SR,6SR)-2-amino-8-azabicikloj4,3,0]non-4-én-8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,9]benzoxadiazin-6karbonsav trifluor-ecetsavas sója [(XX) képletű vegyület] előállítása

A 16. példa 700 mg (1,3 mmol) termékét trifluor-ecetsawal reagáltatjuk a 16. példában ismertetett módon. Hozam: 600 mg (az elméleti érték 90%-a). Olvadáspont: 258 °C (bomlással).

18. példa

8-Amino-2-(N-/terc-butil-oxi-karbonil/-N-metil)amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo-10-(l SR, 2SR, 6SR)-2,3-dihidro- 7H-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XXI) képletű vegyület] előállítása

595 mg (2,3 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil7- oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e][l ,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsavat és 755 mg (3,0 mmol) (1SR, 2SR, 6RS)-2-(N-/terc-butil-oxi-karbonil/-N-metil)-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-ént reagáltatunk la 11. példában ismertetett módon.

Hozam: 1,05 g (az elméleti érték 66%-a).

Olvadáspont: 255 °C (bomlással).

19. példa

8-Amino-9-fluor-3-metil-l 0-((1 SR,2SR,6SR)-2metil-amino-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-8-il)-7-oxo2.3- dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin6-karbonsav trifluor-ecetsavas só [(XXII) képletű vegyület] előállítása

A 18. példa 1,0 g (1,9 mmol) termékét trifluor-ecetsavval reagáltatjuk a 15. példában ismertetett módon. Hozam: 1,0 g (az elméleti érték 97%-a).

Olvadáspont: 290 °C (bomlással).

A közbenső termékek előállítása

A) példa

8- Aza-biciklo[4,3,0]non-2-én előállítása

A)l. (E)-l-Bróm-2,4-pentadién [(XXIII) képletű vegyület] előállítása g (1,0 mól) l,4-pentadién-3-olt 0 °C hőmérsékletre hűtünk le, majd keverés közben hozzácsöpögtetünk 150 ml (körülbelül 1,3 mól) 48%-os vizes hidrogénbromidot olyan módon, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg az 5 °C-ot. Ezután az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tovább keveijük. A szerves fázist elkülönítjük, és tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.

Hozam: 107-129 g (az elméleti érték 73-88%-a).

A)2. (E)-l-(2-Propenil-amino)-2,4-pentadién [(XXIV) képletű vegyület] előállítása

228 g (4,0 mól) l-amino-2-propénhez keverés közben hozzácsöpögtetünk 58,8 g (0,4 mól) (E)-l-bróm2.4- pentadiént (az A)l. példa címvegyülete). Hűtéssel a reakcióelegy belső hőmérsékletét 20 °C és 30 °C között tartjuk. 5 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyet 150 mbar nyomáson betöményítjük. 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá 200 ml vízben oldva, majd kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. 0,1 g 4-hidroxi-anizolt adunk hozzá, majd 40 mbar nyomáson be11

HU 219 301 Β töményítjük. Stabilizálás céljából a desztillátumhoz 10-20 ppm 4-hidroxi-anizolt adunk.

Hozam: 33-35 g (az elméleti érték 67-72%-a). Forráspont: 77-82 °C 40 mbar-on.

Ή-NMR (CDC1₃): 8=6,07-6,48 (m, 2H); 5,64-6,07 (m, 2H); 5,00-5,27 (m, 4H); 3,19-3,36 ppm (m, 4H).

A)3. N-[(E)-2,4-PentadienilJ-N-(2-propeniI)-acetamid [(XXV) képletű vegyület] előállítása

24,6 (0,2 mól) (E)-l-(2-propenil-amino)-2,4-pentadiénhez (az A)2. példa címvegyülete) 22,4 g ecetsavanhidridet csöpögtetünk, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Betöményítés után a kapott nyersterméket tovább reagáltatjuk.

A)4. 8-Acetil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-2-én [(XXVI) képletű vegyület] előállítása

33,1 g (0,2 mól) N-[(E)-2,4-pentadienil]-N-(2-propenil)-acetamidot (az A)3. példa címvegyülete) feloldunk 200 ml xilolban, majd 15 percen át erős nitrogénáramot vezetünk át az oldaton. 0,1 g 4-hidroxi-anizol hozzáadása után az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd nagyvákuumban bepároljuk.

Hozam: 23,1 g (az elméleti érték 70%-a az A)2. példa címvegyületére vonatkoztatva).

Forráspont: 88-93 °C 0,05 mbar-on.

A) 5. 8-Aza-biciklo[4,3,0]non-2-én [(XXVII) képletű vegyület] előállítása

16,5 g (0,1 mól) 8-acetil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-2ént (az A)4. példa címvegyülete) 100 ml 45%-os nátronlúg, 50 ml víz és 100 ml 1,2-etán-diol elegyében 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűlés után négyszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd nagyvákuumban ledesztilláljuk.

Hozam: 6,6 g (az elméleti érték 54%-a).

Forráspont: 36-44 °C 0,35 mbar-on.

’H-NMR CDC1₃): 8=5,79 (m, 1H); 5,74 (m, 1H);

3,02-3,17 (m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H);

2,06-2,30 (m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m,

1H); 1,45 ppm (m, 1H).

B) példa (lRS,2RS,6SR)-8-Aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter (A diasztereomer) és (1RS, 2RS, 6RS)-8-aza-biciklo[4,3,0] non-4-én-2-karbonsav-etil-észter (B diasztereomer)

B)l. N-[(E)-2,4-Pentadienil]-ftálimid [(XXVIII) képletű vegyület előállítása

185 g (1,0 mól) kálium-ftálimid 800 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben hozzácsöpögtetünk 147 g (1,0 mól) (E)-l-bróm-2,4-pentadiént (az A)l. példa címvegyülete), és közben az elegy belső hőmérsékletét hűtéssel 30 °C alatt tartjuk. Éjjelen át szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet keverés közben 1,6 1 jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 177-200 g (az elméleti érték 83-94%-a). Olvadáspont: 118-121 °C (etanolból átkristályosított minta).

Ή-NMR (CDC1₃): 8=7,85 és 7,72 (m, 4H, aril-H);

6,2-6,4 (m, 2H, H a C-3-οη és a C-4-en); 5,75 (dt,

1H, H a C-2-η, J=14 és 6 Hz); 5,20 (d, 1H, H_a a

C-5-ön, J=15 Hz); 5,10 (d, 1H, H_b a C-5-ön,

J=8 Hz); 4,33 ppm (d, 2H, H a C-l-en, J=6 Hz).

B)2. (E)-l-Amino-2,4-pentadién [(XXIX) képletű vegyület előállítása

Egy 10 cm-es Vigreux-kolonnával felszerelt, 2 literes desztillációs készülékbe beadagolunk 400 g bisz(2amino-etil)-amint és 213 g (1,0 mól) N-[(E)-2,4-pentadienil]-ftálimidet (a B)l. példa címvegyülete), és 60 mbar nyomáson forrásig melegítjük. Ezután a terméket 45 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban 60 mbar nyomáson ledesztilláljuk. Stabilizálás céljából a desztillátumhoz 10-20 ppm 4-hidroxi-anizolt adunk.

Hozam: 71-80 g (az elméleti érték 86-96%-a).

B)3. (E)-4-[(E)-2,4-Pentadienil-amino]-2-buténsavetil-észter [(XXX) képletű vegyület előállítása

41,6 g (0,5 mól) (E)-l-amino-2,4-pentadién (a B)2. példa címvegyülete) és 50,6 g (0,5 mól) trietil-amin 250 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 250 ml tetrahidrofuránban oldott 96,5 g (0,5 mól) (E)-4-bróm-2-buténsavetil-észtert. Az elegy belső hőmérsékletét jéghűtéssel 5 °C alatt tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 5 órán át, majd szobahőmérsékleten éjjelen át keveijük. Ezután hozzáadunk 500 ml MTBE-t, majd 500 ml 1 N nátronlúgot. Az elegyet kirázzuk, és a fázisok szétválása után a vizes fázist 100 ml MTBE-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd 100 ml toluolt és 0,1 g 4hidroxi-anizolt adunk hozzá, és 40 °C alatti hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot 1 kg kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegyével oszlopkromatografáljuk, majd ismét 0,1 g 4hidroxi-anizolt adunk hozzá, és 40 °C alatti hőmérsékleten betöményítjük.

Hozam: 52,7-58,6 g (az elméleti érték 54-60%-a) sárgás olaj.

Rf=0,24.

Ή-NMR (CDC1₃): 8=6,99 (dt, 1H, J= 15 és 5,5 Hz);

6,1-6,45 (m, 2H); 5,98 (d, 1H, J=15 Hz); 5,75 (dt,

1H, J=15 és 6,5 Hz); 5,18 (d, 1H, J=15 Hz);

5,06 (d, 1H, J=10 Hz); 4,19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H);

3,31 (d, 2H); 1,29 ppm (t, 3H).

B)4. (lRS,2RS,6SR)-8-terc-Butil-oxi-karbonil-8aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter (A diasztereomer [(XXXIA) képletű vegyület] előállítása és (lRS,2RS,6RS)-8-terc-butil-oxi-karbonil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter (B diasztereomer [(XXXIB) képletű vegyület] előállítása

97,5 g (0,5 mól) (E)-4-[(E)-2,4-pentadienil-amino]2-buténsav-etil-észtert (a B)3. példa címvegyülete) feloldunk 250 ml toluolban, majd hozzácsöpögtetjük

114,5 g (0,525 mól) di-terc-butil-dikarbonát 250 ml toluollal készített oldatát. Az elegyet éjjelen át szobahő12

HU 219 301 Β mérsékleten keverjük, majd 15 percen át erős nitrogénáramot vezetünk rajta keresztül. Hozzáadunk 0,1 g 4hidroxi-anizolt, és ezt követően 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Betöményítés után a maradékot 1 kg kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán és aceton 8:1 térfogatarányú elegyével oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá.

Hozam: 109-134 g (az elméleti értéke 74-91%-a) sárga olaj; az A és a B diasztereomerek 4:1 térfogatarányú elegye.

Rf=0,25.

•H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 °C): δ=5,77 (m, 1H(A) és 1H(B)); 5,68 (m, 1H (A) és 1H (B)); 4, 14 (m, 2H (A) és 2H (B)); 3,65 (m, 2H(A) és 1H(B)); 3,48 (dd, 1H(B)); 3,27 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1H (A) és 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1H(A)); 2,25-2,55 (m, 3H(A) és 4H(B)); 1,93 (m, 1H(A)); 1,51 (s, 9H(B)); 1,44 (s, 9H(A));

1,25 ppm (t, 3H(A) és 3H(B)).

B) 5. (lRS,2RS,6SR)-8-Aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-2karbonsav-etil-észter (A diasztereomer) [(XXXIIA) képletű vegyület] előállítása és (1RS.2RS, 6RS)-8-Aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-2karbonsav-etil-észter (B diasztereomer) [(XXXIIB) képletű vegyület] előállítása

A B)s4. példa címvegyületéból 6,0 grammot (20 mmol) 20 ml dioxánban oldunk, majd hűtés közben hozzáadunk 20 ml tömény sósavat, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a 30 °C-ot. A hozzáadás befejezése után az elegyet 10 percen át tovább keverjük, majd hozzáadunk 40 ml metilén-kloridot, és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 40 ml jéggel hűtött 20%-os nátronlúgot. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A 3,0 g nyersterméket 100 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán, etanol és 17%-os vizes ammónia 1:2:0,1 térfogatarányú elegyével oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá.

Hozam: 0,8 g A diasztereomer és

0,8 g B diasztereomer

Rf=0,79 a B.4. példa címvegyülete 0,21 B diasztereomer 0,11 A diasztereomer •H-NMR (CDClj):

A diasztereomer: δ=5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H);

4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52-2,89 (m, 3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H).

B diasztereomer: δ=5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H);

3.14- 3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H);

2.15- 2,74 (m, 6H); 1,28 ppm (t, 3H).

C) példa (lSR,2RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4,3,0]non-4-én

C)l. (lRS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-8-azabiciklo[4,3,0]non-4-én-2-karbonsav [(XXXIII) képletű vegyület] előállítása

30,8 g (0,55 mól) kálium-hidroxidot feloldunk 500 ml vízben, majd 500 ml metanolban oldva hozzáadjuk a B)4. példa címvegyületének 147,7 grammját (0,5 mól). Az elegyet 8 órán át 60 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keveijük. Lehűlés után a reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, majd keverés közben lassan hozzáöntünk 125 ml ecetsavat. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át jégfürdőn tartjuk, majd a csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk, végül 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 84-98 g (az elméleti érték 63-73%-a). Olvadáspont: 174-176 °C (izopropanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosított minta). •H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 °C): 0=5,83 (m, 1H, H a C-5-ön); 5,74 (m, 1H, H a C-4-en); 3,65-3,80 (m,

2H, H_a a C-7-en és H_a a C-9-en); 3,09 (dd, 1H, H_b a

C-9-en); 2,92 (dd, 1H, H_b a C-7-en); 2,70 (m, 1H, H a C-2-η); 2,35-2,60 (m, 3H, H_a és H_b a C-3-οη és H a C-6-οη); 2,01 (m, 1H, H a C-l-en); 1,5 ppm (s, 9H).

C)2. (lSR,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etiloxi-karbonil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(XXXIV) képletű vegyület] előállítása A C)l. példa címvegyületéból 53,3 grammot (0,2 mól) és 22,2 g (0,22 mól) trietil-amint feloldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofüránban. Jég és konyhasó elegyével végzett hűtés közben hozzácsepegtetünk 40 ml tetrahidrofüránban oldott 22,8 g (0,21 mól) klór-hangyasav-etil-észtert, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a -10 °C-ot. A hozzáadás befejezése után 1 órán át hűtés közben tovább keverjük, majd hozzácsepegtetjük 15,6 g (0,24 mól) nátrium-azid 50 ml vízzel készített és jéggel hűtött oldatát, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a -10 °C-ot. A hozzáadás befejezése után további 30 percen át hűtés közben keverjük, majd egymást követően 300 ml vizet és 400 ml toluolt adunk hozzá.

A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és 15 mbar nyomáson az eredeti térfogat felére betöményítjük (25 °C alatti hőmérsékletű fürdőt alkalmazva). Hozzáadunk 100 ml etanolt, majd keverés közben lassan felmelegítjük (olyan mértékben, ahogyan ezt a nitrogénfejlődés megengedi), és a nitrogénfejlődés befejeződése után 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegy betöményítése után kapott nyersterméket metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, majd a kapott terméket 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 24,2-28,5 g címvegyület (az elméleti érték

39-46%-a)

Olvadáspont: 120-122 °C.

•H-NMR (CDClj): δ=5,78 és 5,73 (2d, 1H, H a C5-ön); 5,64 (m, 1H, H a C-4-en); 4,59 széles s, 1H,

NH); 4,12 (m, 2H etoxi-CH₂); 3,90 (m, 1H, H a C2-n); 3,74 és 3,67 (2m, 1H, H_a a C-7-en); 3,67 és

3,56 (2m, 1H, H_a a C-9-en); 3,12 (m, 1H, H_b a C9-en); 2,92 (m, 1H, H_b a C-7-en); 2,67 (m, 1H, H_a a

C-3-οη); 2,49 (m, 1H, H a C-6-οη); 1,95 (m, 1H, H_b

HU 219 301 Β a C-3-οη); 1,83 (m, 1H, H a C-l-en); 1,46 (s, 9H);

1,24 ppm (m, 3H, etoxi-CH₃).

A vizes fázis pH-ját 10%-os sósav hozzáadásával 23-ra állítjuk be, majd 30 percen át jégfurdőben állni hagyjuk. Az így kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 16,0-19,2 g (a C)l. példa címvegyületének

30-36%-a) (visszanyert kiindulási vegyület).

C) 3. (lSR,2RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil)-amino-8aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(XXXV) képletű vegyület] előállítása

A C)2. példa címvegyületének 31,0 grammját (0,1 mól) szuszpendáljuk 100 ml 1:1 térfogatarányú metanol/víz elegyben, majd gyorsan hozzáadunk 100 ml tömény sósavat (enyhén exoterm reakció mintegy 40 °C-ig). így homogén oldatot kapunk, amelyet a gázfejlődés befejeződéséig (mintegy 10 perc) utókeverünk. Hozzáadunk 200 ml jeges vizet, majd keverés közben hozzácsöpögtetünk 70 ml 45%-os nátronlúgot jéghűtés mellett. Az elegyet négyszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, és az oldószermaradékot erős vákuumban leszívatjuk. Az anyag a betöményítés közben megszilárdul.

Hozam: 13,7-16,6 g (az elméleti érték 65-79%-a) barnás-rózsaszín, amorf anyag.

Rf= 0,81 a C)2. példa címvegyülete

0,11 címvegyület

Oldószer: metilén-klorid, metanol és 17%-os vizes ammóniák 15:4:0,5 térfogatarányú elegye.

Ή-NMR (CDC1₃): 0=5,78 (d, 1H, H a C-5-ön);

5,63 (m, 1H, H a C-4-en); 4,94 (széles d, 1H, NH);

4,10 (m, 2H, etoxi-CH₂); 3,88 (m, 1H, H a C-2-η);

3,28 (m, 1H, H_a a C-7-en); 3,19 (m, 1H, H_a a C9-en); 2,84 (m, 1H, H_b a C-9-en); 2,57-2,62 (m,

2H, H_a a C-3-οη és H_b a C-7-en); 2,43 (m, 1H, H a

C-6-οη); 1,95 (m, 1H, H_b a C-3-οη); 1,79 (m, 1H, H a C-l-en); 1,23 ppm (m, 3H, etoxi-CH₃).

D) példa (1SR.2RS, 6SR)-2-(Metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(XXXVI) képletű vegyület] előállítása

1,9 g (50 mmol) lítium-alumínium-hidrid 25 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük a C.3. példa címvegyületének 5,25 grammját (25 mmol) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 0,95 g (25 mmol) lítium-alumínium-hidrid hozzáadása után további 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd jeges hűtés közben lassan vizet csepegtetünk hozzá mindaddig, amíg fehér csapadék nem képződik. Ezt a csapadékot leszívatjuk és kétszer 100 ml etanollal kifőzzük. Az etanolos extraktumokat egyesítjük a reakció anyalúgjával, majd 50 ml toluolt adunk hozzá, betöményítjük, és az oldószermaradékokat erős vákuumban leszívatjuk. Hozam: 1,95 g (az elméleti érték 77%-a) amorf szilárd anyag.

Rf=0,ll

Oldószer: metilén-klorid, metanol és 17%-os vizes ammóniák 2:4:1 térfogatarányú elegye.

Ή-NMR (CDC1₃): 8=5,77 (d, 1H, H a C-5-ön);

5,67 (m, 1H, H a C-4-en); 3,33 (dd, 1H, H_a a C7-en); 3,26 (dd, 1H, H_a a C-9-en); 2,73-2,82 és 2,54-2,63 (2m, 4H, H a C2-n, H_a a C-3-οη, H_b a C7-en és H_b a C-9-en); 2,41 (s, 3H, CH₃N); 2,34 (m, 1H, H a C-6-οη); 1,90 (m, 1H, H_b a C-3-οη); 1,70 ppm (m, 1H, H a C-l-en).

E) példa (lRS,2RS,6SR)-2-(Hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én előállítása

E)l. (lRS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én (A diasztereomer) [(XXXVIIA) képletű vegyület] előállítása és (lRS,2RS,6RS)-8-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én (B diasztereomer) [(XXXVIIB) képletű vegyület) előállítása A B)4. példa címvegyületéből 29,5 grammot (0,1 mól) oldunk 200 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban, majd nitrogénatmoszférában hozzácsöpögtetünk -65 °C alatti hőmérsékleten 150 ml 1,5 M DIBAH-oldatot 0,225 mól toluolban. A hozzáadás befejezése után a hűtőfiirdőt eltávolítjuk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át utókeverjük.

Erős keverés közben hozzácsöpögtetünk 60 ml metanolt (exoterm reakció), miközben a belső hőmérsékletet hideg vízfürdővel végzett hűtés útján 35 °C és 45 °C között tartjuk. Ezután hozzácsöpögtetünk 20 ml 5%-os nátronlúgot. A hozzáadás befejezése után 10 percig keverjük az elegyet, majd a csapadékot leszívatjuk, és keverés közben kétszer 150 ml etanollal kifőzzük. Az etanolos extraktumokat és a reakcióoldatot egyesítjük, betöményítjük, és az oldószermaradékokat erős vákuumban leszívatjuk. A maradékot 250 g kovasavgélen (63-200 pm) oszlopkromatográfiával tisztítjuk, oldószerként ciklohexán és aceton 4:1 térfogatarányú elegyét használva.

Hozam: 12,9-17,7 g (az elméleti érték 51-70%-a) sárgás olaj; az A és a B diasztereomerek 4:1 arányú elegye.

Rf= 0,36 a B)4. példa címvegyülete 0,12 A és B címvegyület

A nyerstermék hosszabb állás után megszilárdul.

Éter és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás útján az A fődiasztereomer tiszta mintáját kaphatjuk meg. Ή-NMR (CDC1₃): (A diasztereomer) 8=5,67-5,82 (m, 2H, H a C-4-en és a C-5-ön); 3,50-3,77 (m, 4H, H_a a C-7-en, H_a a C-9-en és hidroxi-metilCH₂); 3,02 (dt, 1H, H_b a C-9-en); 2,85 (m, 1H, H_b a C-7-en); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H);

1,62 (m, 1H, H a C-l-en); 1,46 ppm (s, 9H).

E)2. (lRS,2RS,6SR)-2-(Hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(XXXVIII) képletű vegyület] előállítása

Az E)l. példa címvegyületéből 2,5 grammot (10 mmol) feloldunk 10 ml metanolban, majd gyorsan

HU 219 301 Β hozzáfolyatunk 10 ml tömény sósavat, és az elegyet 30 percen át keverjük. Vízzel kétszeres térfogatra felhígítjuk, majd keverés és jéghűtés közben 45 tömeg%-os nátronlúgot csepegtetünk hozzá, amíg a pH el nem éri a > 12-es értéket. Betöményítés után a maradékot keverés közben etanollal kétszer kifőzzük, az etanolos extraktumokat betöményítjük, és az oldószermaradékokat erős vákuummal leszívatjuk.

Hozam: 2,1 g (a termék nátrium-klorid-maradékokat tartalmaz).

Rf=0,20

Oldószer: metilén-klorid, metanol és 17%-os vizes ammóniák 2:4:1 térfogatarányú elegye.

Ή-NMR (d₆-DMSO): δ=5,76 (d, IH); 5,62 (d, IH); 3,47-3,56 (m, 2H, H_a a C-7-en és H_a a C-9-en); 3,32-3,47 (m, IH, H_a a hidroxi-metil-CH₂-ből); 3,23-3,32 (m, IH, H_b hidroxi-metil-CH₂-ből); 2,77 (t, IH, H_b a C-9-en); 2,64 (t, IH, H_b a C-7-en); 2,10-2,24 (m, 2H, H_a a C-3-οη és H a C-6-οη); 1,77-1,88 (m, IH, H_b a C-3-οη); 1,69 (m, IH, H a C-2-η); 1,40 ppm (m, IH, H a C-l-en).

F) példa (lRS,2RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8aza-biciklo[4,3,0Jnon-4-én előállítása

F)l. (lRS,2RS,6SR)-8-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(4toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én (A diasztereomer) [(XXXIXA) képletű vegyület] előállítása és (lRS,2RS,6RS)-8-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0] non-4-én (B diasztereomer) [(XXXIXB) képletű vegyület] előállítása

Az E)l. példa címvegyületéből (amely az A és a B diasztereomerek nyerselegye) 12,7 grammot (0,05 mól) feloldunk 25 ml vízmentes piridinben, majd -15 °C-ra hűtjük az oldatot, és hozzáadunk 11,0 g (0,0575 mól) 4toluolszulfonsav-kloridot részletekben olyan módon, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a -5 °C-ot. A hozzáadás befejezése után -5 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten tartjuk az elegyet 2 órán át, majd 3 órán át szobahőmérsékleten utókeveijük. 5 g jég hozzáadása után 5 percig keveijük, majd 50 ml vízre öntjük, és a képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 14,4-16,3 (az elméleti érték 71-80%-a) sápadt rózsaszín, szilárd anyag, amely az A és a B diasztereomerek elegyéből áll.

Metanolból végzett átkristályosítás útján az A fődiasztereomer tiszta mintáját kaphatjuk meg. Olvadáspont: 111-113 °C.

Ή-NMR (CDClj): (A diasztereomer) δ=7,79 (m, 2H, aril-H); 7,36 (d, 2H, aril-H); 5,74 és 5,78 (2d, IH, H a C-5-ön); 5,64 (m, IH, H a C-4-en); 3,87-3,97 (m, 2H, tozil-OCH₂-); 3,59 és 3,67 (2dd, IH, H_a a C7-en); 3,48 (dd, IH, H_a a C-9-en); 2,78-2,96 (m, 2H, H_b a C-7-en és H_b a C-9-en); 2,47 (s, 3H, aril— CH₃); 2,22-2,36 (m, 2H, H_a a C-3-οη ésHaC6-on); 2,06 (m, IH, H a C-2-η); 1,80-1,98 (m, IH),

H_b a C-3-οη); 1,59 (m, IH, H a C-l-en); 1,45 és

1,47 ppm (2s, 9H).

F)2. (lRS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etiloxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non4-én (A diasztereomer [(XLA) képletű vegyület] előállítása és (lRS,2RS,6RS)-8-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-(etiloxi-karbonil-amino-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4én (B diasztereomer [(XLB) képletű vegyület] előállítása

Az F)l. példa címvegyületének (amely az A és a B diasztereomerek nyerselegye) 20,5 grammját (0,05 mól) és 6,5 g (0,1 mól) nátrium-azidot 100 ml dimetil-formamidban 4 órán át melegítünk 70 °C hőmérsékleten. A reakcióoldatot 200 ml vízre öntjük, 200 ml petroléterrel extraháljuk, a petroléteres fázist 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szobahőmérsékleten betöményítjük.

A maradékot felvesszük 80 ml tetrahidrofuránban, majd hozzácsöpögtetjük 13,1 g (0,05 mól) trifenil-foszfin 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd lassan hozzácsepegtetünk 150 ml vizet. 15 percig tartó utókeverés után hűtés közben tömény sósav és víz 1:3 térfogatarányú elegyét csepegtetjük a reakcióelegyhez mindaddig, amíg a pH el nem éri a

3-4-es értéket. A tetrahidrofuránt szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk, majd a reakcióoldatot 0 °C-ra hűtjük, és a kicsapódott trifenil-foszfin-oxidot leszívatjuk (vagy pedig - ha olajszerű - MTBE-vel felvesszük).

A vizes fázis pH-ját 10 tömeg%-os vizes nátronlúg hozzáadásával > 12-es értékre állítjuk be, kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezután 6,0 g (0,06 mól) trietil-amint adunk az elegyhez, és keverés közben hozzácsepegtetünk 20 ml metilén-kloridban oldott 6,0 g (0,055 mól) klór-hangyasav-etil-észtert. Éjjelen át szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióoldatot 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük.

A 23 g nyersterméket 100 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán és aceton 4:1 térfogatarányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: 12,4 g (az elméleti érték 76%-a) sűrű olaj, amely az A és a B diasztereomerek elegyéből áll. Rf-értékek(oldószer: ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegye):

0,32 A diasztereomer 0,29 B diasztereomer

Az A és a B diasztereomert 250 g kovasavgélen (35-70 pm) ciklohexán és aceton 8:1 térfogatarányú elegyével oszlopkromatográfiásan elkülönítjük.

Hozam: 4,3 g (az elméleti érték 26%-a) A diasztereomer (sűrű olaj)

2,4 g (az elméleti érték 15%-a) elegyffakció

0,6 g (az elméleti érték 4%-a) B diasztereomer. Ή-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 °C):

A diasztereomer: δ=5,75 (d, IH, H a C-5-ön); 5,66 (m, IH, H a C-4-en); 4,67 (széles,

HU 219 301 Β

1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoxi-CH₂);

3,62 (széles, 2H, H_a a C-7-en és H_a a C-9-en); 3,19 (széles, 1H, H_a a CH₂NH-n); 3,05 (széles, H_b a CH₂NH-n); 2,96 (dd, 1H, H_b a C-9-en); 2,81 (dd, 1H, H_b a C-7-en); 2,24-2,34 (m, 2H, H_a a C-3-οη és H a C-6-οη); 1,78-1,94 (m, 2H, H a C2-n és H_b a C-3-οη); 1,54 (m, 1H, H a C-l-en); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

B diasztereomer: δ = 5,69 (m, 1H, H a C-4-en);

5,57 (m, 1H, H a C-5-ön); 4,65 (széles, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoxiCH₂); 3,52 (dd, 1H, H_a a C-7-en); 3,41 (dd, 1H, H_a a C-9-en); 3,29 (dd, 1H, H_b a C-9-en); 3,24 (dd, 1H, H_a a CH₂-NH-n); 3,03-3,12 (m, 2H, H_b a C-7-en és H_b a CH₂-NH-n); 2,68 (m, 1H, H a C-6-οη); 2,12-2,22 (m, 2H, H a C-l-en és H_a a C-3-οη); 1,74-1,87 (m, 2H, H a C-2-η és H_b a C-3-οη); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

F) 3. (lRS,2RS,6SR)-2-(Etoxi-karbonil-amino-metil)8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(XLI) képletű vegyület] előállítása

Az F)2. példa címvegyületéból 1,6 grammot (5,7 mmol) feloldunk 10 ml metanolban, majd gyorsan hozzáfolyatunk 8 ml tömény sósavat, és az elegyet 30 percen át keverjük. Azonos térfogatú víz hozzáadása után a felhígított elegyhez keverés és jéghűtés közben 45%-os vizes nátronlúgoldatot csöpögtetünk mindaddig, amíg a pH el nem éri a >12-es értéket. Ezután az elegyet metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és betöményítés után az oldószermaradékokat erős vákuumban leszívatjuk.

Hozam: 0,8 g (az elméleti érték 63%-a) sűrű olaj. Rf=0,16

Oldószer: metilén-klorid, metanol és 17%-os vizes ammóniák 15:4:0,5 térfogatarányú elegye.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=5,81 (d, 1H, H a C-5-ön);

5,67 (m, 1H, H a C-4-en); 5,00 (széles, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,18-3,28 és 3,08 (m, 3H és m, 1H: H_a a C-7-en, H_a a C-9-en, H_a és H_b a CH₂-NH-CO-n); 2,67 (dd, 1H, H_b a C-9-en); 2,53 (dd, 1H, H_b a C-7-en); 2,34 (m, 1H, H_a a C3-on); 2,25 (m, 1H, H a C-6-οη); 1,79-1,96 (m, 2H, H a C-2-η és H_b a C-3-οη); 1,50 (m, 1H, H a C1-en); 1,24 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

G) példa (lRS,2SR,6RS)-2-(Hidroxi-metil)-8-aza-biciklo(4,3,0]non-4-én előállítása

G)l. (E)-l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-2,4-pentadién [(XLII) képletű vegyület) előállítása 8,3 g (0,1 mól) (E)-l-amino-2,4-pentadién (a B)2.

példa címvegyülete) 50 ml MTBE-vel készített oldatához hozzáadunk 20 mg 4-hidroxi-anizolt, majd hozzácsepegtetünk 20-30 °C belső hőmérséklet mellett 50 ml MTBE-ben 22,9 g (0,105 mmol) di-terc-butildikarbonátot. A hozzáadás befejezése után az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd betöményítjük, és a di(terc-butil)-dikarbonát maradékait erős vákuumban 45 °C hőmérsékleten leszívatjuk.

Hozam: 18,9 g (nyerstermék) színtelen olaj.

Rf=0,25

Oldószer: ciklohexán és aceton 4:1 térfogatarányú elegyeΉ-NMR (CDClj): δ=6,05-6,43 (m, 2H, H a C-3-οη és a C-4-en); 5,68 (dd, 1H, H a C-2-η, J=14 és 6 Hz); 5,17 (dd, 1H, H_a a C-5-ön, J= 16 Hz); 5,07 (dd, 1H, H_b a C-5-ön, J=10 Hz); 4,75 (széles, 1H, NH); 3,77 (t, 2H, H a C-l-en); 1,45 ppm (s, 9H).

G)2. (lRS,2RS,6RS)-2-(terc-Butil-oxi-karbonil-aminometil)-7,9-dioxo-8-oxa-biciklo[ 4,3,0]non-3-én [(XLIII) képletű vegyület] előállítása

83,2 g (1,0 mól) (E)-l-amino-2,4-pentadién (a B)2.

példa címvegyülete) 250 ml MTBE-vel készített oldatához hozzáadunk 0,1 g 4-hidroxi-anizolt, majd 20-30 °C belső hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 229,2 g (1,05 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 250 ml MTBE-vel készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, és 1 1 toluolban felvesszük. 103,0 g (1,05 mól) maleinsavanhidrid hozzáadása után a reakcióelegyet 24 órán át keveijük 60 °C belső hőmérsékleten. A képződött csapadékot leszívatjuk, toluollal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 208,2 g (az elméleti érték 74%-a) fehér kristályos, szilárd anyag.

Olvadáspont: 157-159 °C.

Ή-NMR (ds-DMSO): δ=5,81 (m, 1H, H a C-4-en);

5,59 (d, 1H, H a C-3-οη); 3,77 (dd, 1H, H_a a CH₂NH-n); 3,44 (m, 2H, H a C-l-en és H_b a CH₂-NH-n); 2,94 (m, 1H, H a C-2-η); 2,66 (m, 1H, H a C-6-οη);

2,16 (m, 1H, H_a a C-5-ön); 2,06 (m, 1H, H_b a C5-ön); 1,43 ppm (s, 9H).

G)3. (1RS,2SR, 6RS)-9-Oxo-8-aza-biciklo[4,3,0]non4-én-2-karbonsav-metil-észter [(XLIV) képletű vegyület] előállítása

83,2 g (1,0 mól) (E)-l-amino-2,4-pentadiént (a B)2. példa címvegyülete) feloldunk 250 ml tetrahidrofüránban, és hozzáadunk 0,1 g 4-hidroxi-anizolt, majd hozzácsepegtetünk 20-30 °C belső hőmérsékleten 250 ml tetrahidrofüránban oldott 229,2 g (1,05 mól) di(tercbutil)-dikarbonátot. A hozzáadás befejezése után az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 103,0 g (1,05 mól) maleinsavanhidridet, és 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Betöményítés után a maradékot 500 ml metanolban felvesszük, hozzáadunk 30 ml p-toluolszulfonsavat, majd a reakcióelegyet 5 órán át ismét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után jeges hűtés és keverés közben gyorsan hozzácsöpögtetjük 20 g nátrium-karbonát 500 ml vízzel készült oldatát. Ezután az elegyet 30 percen át jégfurdőn állni hagyjuk, majd a csapadékot leszívatjuk, kevés vízzel mossuk, és 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

HU 219 301 Β

Hozam: 125-148 g (az elméleti érték 64-76%-a) fehér kristályos, szilárd anyag.

Olvadáspont: 190-193 °C.

‘H-NMR (dg-DMSO): 0=7,50 (s, 1H, NH); 5,77 (m, 1H, H a C-4-en); 5,56 (m, 2H, H a C-5-ön); 3,60 (s, 3H, CH₃O); 3,42 (dd, 1H, H_a a C-7-en); 3,16 (dd, 1H, H a C-l-en); 3,00 (m, 1H, H a C-6-οη); 2,88 (dd, 1H, H„ a C7-en); 2,67 (m, 1H, H a C-2-ri); 2,02-2,18 ppm (m, 2H, H_a és H_b a C-3-οη).

G) 4. (lRS,2SR,6RS)-2-(Hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(XLV) képletű vegyület] előállítása

A G)3. példa címvegyületéből 19,6 g-ot (0,1 mól) feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és inért gázatmoszférában hozzácsöpögtetjük 10-20 °C belső hőmérsékleten 100 ml (0,15 mól) DIBAH 1,5 mólos toluolos oldatát. Az így kapott tiszta, homogén oldatot hozzácsöpögtetjük 1,9 g lítium-alanát 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A hozzáadás befejezése után az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten, majd 30 percen át visszafolyatási hőmérsékleten keveijük. Lehűlés után részletekben hozzáadunk 3,8 g (0,1 mól) lítium-alanátot, majd 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után hozzácsepegtetünk 50 ml vizet, majd 10 ml 1 mólos nátronlúgoldatot. A csapadékot leszívatjuk, és háromszor 150 ml etanollal kifőzzük. A szűrletet és az extraktumokat egyesítjük és betöményítjük.

Hozam: 16,4 g (a termék lítium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmaz).

Rf=0,3

Oldószer: metilén-klorid, metanol és 17%-os vizes ammóniák 2:4:1 térfogatarányú elegye.

H) példa (lRS,2SR,6RS)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8aza-biciklo[4,3,0]non-4-én előállítása

H)l. (1RS.2SR, 6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(XLVI) képletű vegyület] előállítása A G)4. példa 16,4 g nyerstermékét (megfelel a G)4.

példa címvegyületéből 0,1 mólnak) feloldjuk 100 ml tetrahidrofuránban, majd 0-5 °C belső hőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 22,9 g (0,105 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 24 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük, utána betöményítjük. A nyersterméket 250 g kovasavgélen (63 -200 pm) ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: 13,7 g (a két lépésre vonatkoztatott elméleti érték 54%-a) sűrű olaj.

Rf=0,21 címvegyület

0,08 a G)4. példa címvegyülete.

H)2. (lRS,2SR,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(4toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non4-én [(XLVII) képletű vegyület] előállítása

Az F)l. példában ismertetett módon kapjuk a H)l. példa címvegyületéből.

Hozam: az elméleti érték 81-83%-a.

Olvadáspont: 160-162 °C.

‘H-NMR (CDC1₃): 5=7,79 (m, 2H, aril-H); 7,37 (d, 2H, aril-H); 5,67 (m, 1H, H a C-4-en); 5,47 (m, 1H, H a C-5-ön); 3,78-3,97 (m, 2H, tozil-OCH₂-); 3,13-3,42 (m, 3H, CH₂-N); 2,95 (t, 1H, CH₂-N); 2,74 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,47 (s, 3H, aril-CH₃);

2.32 (m, 1H, H a C-2-η); 2,06 (m, 1H, H_a a C-3-οη); 1,66-1,83 (m, 1H, H_b a C-3-οη); 1,44 ppm (s, 9H).

H)3. (lRS,2SR,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2(etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo(4,3,0]non-4-én [(XLVIII) képletű vegyület] előállítása

Az F)2. példában ismertetett módon kapjuk a H)2. példa címvegyületéből.

A nyersterméket kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: az elméleti érték 76%-a; tiszta, sűrű olaj.

Rf= 0,35 (oldószer: ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegye) ‘H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 °C): 5=5,69 (m, 1H, H a C-4-en); 5,47 (d, 1H, H a C-5-ön); 4,59 (széles, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,38 (dd, 1H);

3.32 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,01-3,08 (m, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,42 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

H) 4. (lRS,2SR,6RS)-2-(Etoxi-karbonil-amino-metil)8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(XLIX) képletű vegyület] előállítása

A C)3. példa szerinti módon kapjuk a H)3. példa címvegyületéből.

Hozam: az elméleti érték 42%-a.

Rf= 0,93 a H)3. példa címvegyülete

0,23 címvegyület.

Oldószer: metilén-klorid, metanol és 17%-os vizes ammóniák 15:4:0,5 térfogatarányú elegye.

I) példa (lSR,2RS,3RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino)-3metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én előállítása

1)1. N-[(2E,4E)-2,4-Hexadienil]-ftálimid [(L képletű vegyület] előállítása

A B)l. példa szerinti módon kapjuk (2E,4E)-1bróm-2,4-hexadiénből.

Hozam: az elméleti érték 77-79%-a.

Olvadáspont: 114-117 °C (etanolból átkristályosított minta).

‘H-NMR (CDC1₃): 5=7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H);

6,25 (dd, 1H); 6,00 (ddd, 1H); 5,5-5,8 (m, 2H);

4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H).

1)2. (2E,4E)-l-Amino-2,4-hexadién [(LI) képletű vegyület] előállítása

A B)2. példában ismertetett módon kapjuk az 1)1. példa címvegyületéből; forrásponttartomány: 40-70 °C 16-18 mbar nyomáson.

Hozam: az elméleti érték 67-83%-a.

1)3. (E)-4-[2E,4E)-2,4-Hexadienil-amino]-2-buténsavetil-észter [LII) képletű vegyület] előállítása A B)3. példa szerinti módon kapjuk az 1)2. példa címvegyületéből.

HU 219 301 Β

Hozam: az elméleti érték 46%-a.

‘H-NMR (CDClj): 5=6,98 (dt, IH); 5,9-6,25 (m,

3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H);

3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).

1)4. (lRS,2RS,3RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-3metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-én-2-karbonsav-etilészter (A diasztereomer) [LIIIA) képletű vegyület] előállítása és (lRS,2RS,3SR,6RS)-8-(terc-butil-oxi-karbonil)-3metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-én-2-karbonsav-etilészter (B diasztereomer) [LIIIB) képletű vegyület] előállítása

A B)4. példa szerinti módon kapjuk az 1)3. példa szerinti címvegyületből.

Hozam: az elméleti érték 70%-a; az A és a B diasztereomer 4:1 arányú elegye.

Rf= 0,49 (oldószer: ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegye)

1)5. (lRS,2RS,3RS,6SR)-8-(terc-butil-oxi-karbonil)-3metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-2-karbonsav [(LIV) képletű vegyület] előállítása

1,17 g (21 mmol) kálium-hidroxidot oldunk 20 ml vízben, és a kapott oldathoz hozzáadjuk az 1)4. példa címvegyületének 5,9 grammját (19 mmol) 20 ml metanolban oldva. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük, és a maradékot vízben felvesszük. A vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, majd a vizes fázis pH-ját ecetsavval 3-4-es értékre állítjuk be. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk, és végül ciklohexán és aceton 6:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.

Hozam: 2,25 g (az elméleti érték 42%-a).

Olvadáspont: 189 °C.

‘H-NMR (d₆-DMSO): 5=5,77 (d, IH); 5,61 (m, IH);

3,67 (m, IH); 3,54 (m, IH); 2,61-2,95 (m, 4H);

2,30 (m, IH); 1,82 (m, IH); 1,40 (s, 9H); 0,90 ppm (d,3H).

1)6. (lSR,2RS,3RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2(etil-oxi-karbonil-amino)-3-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LV) képletű vegyület] előállítása

A C)2. példa szerinti módon az 1)5. példa címvegyületének 2,25 grammjából (8 mmol) kapjuk a cím szerinti vegyületet, de a C)2. példában ismertetett eljárást annyiban változtatjuk meg, hogy a visszafolyató hűtő alatt etanolban végzett forralást 4 óra helyett 8 órán át végezzük. A terméket 100 g kovasavgélen (63-200 pm) végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, oldószerként toluol és ecetészter 2:1 térfogatarányú elegyét használva.

Hozam: 1,6 g (az elméleti érték 59%-a) tiszta olaj. ‘H-NMR (CDClj): 5=5,68 és 5,72 (2d, IH); 5,61 (m,

IH); 4,81 (m, IH); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (m),

3,62 (m) és 3,72 (dd) [2H]; 3,08 (t, IH); 2,92 (t,

IH); 2,75 (m, IH); 2,47 (m, IH); 1,83 (m, IH);

1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0, 97 ppm (d, 3H).

1)7. (lSR,2RS,3RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino)3-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LVI) képletű vegyület] előállítása

A C)3. példában ismertetett módon az 1)6. példa szerinti 1,6 g (4,7 mmol) címvegyületből kapjuk.

Hozam: 0,7 g (az elméleti érték 70%-a) sárgás olaj. Rf=0,09

Oldószer: metilén-klorid, metanol és 17%-os vizes ammóniák 15:4:0,5 térfogatarányú elegye.

K) példa (lRS,2RS,6RS)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8aza-biciklo[4,3,0]non-4-én előállítása

K)l. 3-(Ftálimido-metil)-ciklohex-4-én-l,2-dikarbonsavdietil-észter [(LVII) képletű vegyület] előállítása

10,67 g (50 mmol) N-[(E)-2,4-pentadienil]-ftálimidet (a B)l. példa címvegyülete) és 8,61 g fumársavdietil-észtert 50 ml toluolban 2 napon át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: ciklohexán és aceton 8:1 térfogatarányú elegye).

Hozam: 14,8 g (az elméleti érték 77%-a).

K)2. Etil-(1RS, 2RS. 6RS)-9-oxo-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-2-karboxilát (A) [LVIIIA) képletű vegyület] előállítása és etil-(lRS,2RS, 6SR)-9-oxo-8-aza-biciklo[4,3,0]non4-én-2-karboxilát (B) [LV1IIB) képletű vegyület] előállítása

A K)l. példa 150,3 g (0,39 mól) címvegyületét feloldjuk 720 ml etanolban, majd jéghűtés közben hozzácsöpögtetünk 173,3 g (2,9 mól) etilén-diamint. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, vákuumban betöményítjük, körülbelül 700 ml vízzel hígítjuk, majd pH-ját tömény sósavval 2-3-ra állítjuk be. Ezután az elegyet háromszor 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A diasztereomereket kromatográfiás úton különítjük el, futtatószerként ciklohexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegyét használva.

Hozam: 36,7 g A termék (az elméleti érték 45%-a).

Rf= 0,47 (oldószer: ciklohexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegye).

27,0 g B tennék (az elméleti érték 45%-a) Rf=0,22 (oldószer: ciklohexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegye).

K.3. (lRS,2RS,6RS)-2-(Hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [LIX) képletű vegyület] előállítása

5,2 g (25 mmol) etil-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4,3,0]non-4-én-2-karboxilátot (a K.2. példa A terméke) nitrogénatmoszférában feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd hozzácsöpögtetünk 130 ml 1,5 mólos di(izobutil)-alumínium-hidrid-oldatot (195 mmol). Az oldatot 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az átalakulás befejeződése után hozzácsöpögetünk 60 ml metanolt, ezt követően 30 ml terc-butil-metil-étert és végül 10 ml vizet. Tonszil hozzáadása után a csapadékot leszívatjuk, és a nuccson maradt anyagot etanol, tömény ammóniák és víz 10:1:1 térfogatarányú elegyével kétszer elkeverjük, és ismét leszívatjuk. Az egyesített szűrleteket betöményítjük és a

HU 219 301 Β nyersterméket kromatográfiás úton tisztítjuk, futtatószerként diklór-metán, metanol és tömény ammóniák 2:4:1 térfogatarányú elegyét használva.

Hozam: 2,7 g (az elméleti érték 71%-a).

Ή-NMR (DMSO-d₆): 5,69 (m, 1H, 4-H); 5,60 (m,

1H, 5H); 3,39 (dd, 1H, lOa-H); 3,26 (dd, 1H, 10bH); 2,97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H); 2,63 (m, 1H, 9b-H);

2,38 (bs, 1H, 6-H)M; 2,32 (dd, 1H, 7b-H); 2,06 (m,

1H, 3a-H); 1,95 (m, 1H, 1-H); 1,77 (m, 1H, 3b-H);

1,44 ppm (m, 1H, 2-H).

K)4. (lRS,2RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2(hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LX) képletű vegyület/] előállítása A K)3. példa 8,87 g (58 mmol) termékét a H)l. példában ismertetett módon reagáltatjuk.

Hozam: 11,0 g (az elméleti érték 75%-a).

Rf= 0,25 (ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegye)

K)5. (1RS.2RS, 6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(4toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3, OJnon4-én [(LXI) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a K)4. példa termékéből az F)l. példa szerinti módon állítjuk elő.

Hozam: az elméleti érték 97%-a.

Rf= 0,40 (ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegye).

K)6. (1RS.2RS, 6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(azido-metil)-8-aza-biciklo-[4,3,0]non-4-én [(LXII) képletű vegyület) előállítása g (0,08 mól) (lRS,2RS,6RS)-8-(terc-butil-oxikarbonil)-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én (a K)5. példa címvegyülete) és 15,8 g (0,24 mól) nátrium-azid 200 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát 40 órán át keverjük 70 °C hőmérsékleten. A lehűlt oldatot ezután 500 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 250 ml petroléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük.

Hozam: 21,6 g (97%).

Ή-NMR (CDC1₃): 5,71 (m, 1H, C=CH); 5,58 (m,

1H, C=CH); 3,61-3,22 (m, 2H); 3,10 (m, 1H);

2,70 (bs, 1H); 2,24 (m, 2H); 1,91 (m, 2H);

1,47 ppm (s, 9H, terc-butil).

K)7. (lRS,2RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2amino-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LXIII) képletű vegyület] előállítása

A K)6. példa szerinti 21,6 g (78 mmol) azidovegyületet feloldjuk 150 ml 5:1 térfogatarányú piridin/víz elegyben, majd az oldatot jeges hűtés közben kén-hidrogénnel telítjük. Ezután az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük, toluollal többször ledesztilláljuk, és végül a maradékot kromatografáljuk, füttatószerként ciklohexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Hozam: 11,0 g (az elméleti érték 66%-a).

Rf= 0,12 (ciklohexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegye).

K)8. (lRS,2RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2(etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [LXIV) képletű vegyület] előállítása

3,7 g (15 mmol) (lRS,2RS,6RS)-8-(terc-butil-oxikarbonil)-2-(amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4ént feloldunk 40 ml dioxánban és 15 ml vízben, majd hozzáadunk 2,3 g (16 mmol) kálium-karbonátot, és a kapott elegyhez szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 1,75 g (16 mmol) klór-hangyasav-etil-észtert. 2 órán át tartó keverés után az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 70 ml diklór-metánban felvesszük, kétszer 25 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A nyersterméket kromatografálással tisztítjuk, füttatószerként ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegyét használva.

Hozam: 2,8 g (az elméleti érték 59%-a).

Rf= 0,53 (ciklohexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegye).

K) 9. (lRS,2RS,6RS)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]-non-4-én [(LXV) képletű vegyület] előállítása

A K)8. példa 7,6 g (23 mmol) termékét feloldjuk 100 ml 1:1 térfogatarányú metanol/víz elegyben, és szobahőmérsékleten hozzáfolyatunk 30 ml féltömény sósavoldatot. A gázfejlódés befejeződése után az elegyet 30 percen át keveijük, majd mintegy 100 ml jeges vízzel hígítjuk, és tömény nátronlúgoldattal a pH-értéket 12-re állítjuk be. A vizes fázist négyszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban betöményítjük.

Hozam: 3,9 g (az elméleti érték 76%-a).

Rf= 0,45 (diklór-metán, metanol és koncentrált ammóniák 2:4:0,1 térfogatarányú elegye).

L) példa (lRS,2RS,6RS)-2-(Amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0Jnon-4-én-bisz(trifiuor-metánszulfonát) [(LXVI) képletű vegyület] előállítása

2,0 g (8 mmol) (lRS,2RS,6RS)-8-(terc-butil-oxikarbonil)-2-(amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én (a K.7. példa terméke) 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 30 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert és a savat toluol jelenlétében ledesztilláljuk, és toluollal többször utándesztilláljuk. A terméket vákuumexszikkátorban kálium-hidroxid és foszforpentoxid 1:1 tömegarányú elegye fölött szárítjuk. Hozam: 1,5 g barna olaj.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 5,78 (m, 1H, C = CH);

5,60 (m, 1H, C=CH); 3,34 (M, 2H); 3,03 (m, 1H);

2,87 (m, 2H), 2,73 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,34 (m,

1H); 2,22 (M, 1H); 1,94 ppm (m, 2H).

FAB-MS: M+l = 153.

M) példa (lRS,2RS,6RS)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8aza-biciklo[4,3,0Jnon-4-én előállítása

A termék azonos az F) példa címvegyületével.

M)I. (lRS,2RS,6SR)-2-(Hidroxi-metil)-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LXV11) képletű vegyület] előállítása

HU 219 301 Β

Etil-(ÍRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én-2-karboxilátot (a K)2. példa B terméke) a K)3. példában ismertetett módon alakítunk át.

Hozam: az elméleti érték 75%-a.

Rf= 0,22 (diklór-metán, metanol és koncentrált ammóniák 15:4:0,5 térfogatarányú elegye).

M)2. (1RS.2RS, 6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LXVIII) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti terméket az M)l. példa termékéből a

K)4. példában ismertetett módon állítjuk elő.

Hozam: az elméleti érték 64%-a.

Rf= 0,23 (ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegye).

M)3. (1RS.2RS, 6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(4toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non4-én [(LXIX) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet az M)2. példa termékéből az F)l. példában ismertetett módon állítjuk elő.

Hozam: az elméleti érték 91 -98%-a.

Rf= 0,59 (ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegye).

M)4. (1RS.2RS, 6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2azido-metil-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LXX) képletű vegyület] előállítása

Az M)3. példa termékének 13,0 grammját (32 mmol) feloldjuk 80 ml N,N-dimetil-formamidban, majd 4,15 g (64 mmol) nátrium-azidot adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át 70 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután még egyszer ugyanazt a mennyiségű nátriumazidot adjuk az elegyhez, és további 6 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten keveijük. Végül a reakcióelegyet a K)6. példa szerinti módon dolgozzuk fel.

Hozam: 7,0 g (az elméleti érték 79%-a).

Rf= 0,55 ciklohexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegye).

M)5. (lRS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LXXI) képletű vegyület] előállítása

Az M)4. példa azidovegyületét a K)7. példa szerinti módon reagáltatjuk.

A kromatografálást metanol, diklór-metán és tömény ammóniák 15:2:0,1 térfogatarányú elegy ével végezzük.

Hozam: az elméleti érték 75%-a.

Rf= 0,12 (metanol, diklór-metán és tömény ammóniák 15:2:0,1 térfogatarányú elegye).

M)6. (lRS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2(etil-oxi-karbonil-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4én [(LXXII) képletű vegyület] előállítása Az M)5. példa szerinti 4,3 g (17 mmol) aminovegyületet és 1,9 g (19 mmol) trietil-amint 50 ml diklórmetánban oldunk, majd 0 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 2,2 g (20 mmol) klór-hangyasav-etil-észter 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük.

Hozam: 5,3 g (az elméleti érték 96%-a).

‘H-NMR (CDC1₂-CDC1₂, 80 °C): 5,79 (ddd, 1H,

C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 4,61 (bs, 1H, karbamát-NH); 4,23 (m, 1H); 4,12 (q, 2H, etil-CH₂); 3,99 (m, 1H); 3,20-3,08 (m, 2H); 2,82 (m, 2H);

2,25 (m, 2H); 2,09 (m, 1H); 1,84 (m, 2H); 1,42 (s, 9H, terc-butil); 1,37 ppm (t, 3H, etil-CH₃).

M) 7. (lRS,2RS,6SR)-2-Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én előállítása (lRS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etiloxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4ént a K)9. példa szerinti módon reagáltatunk.

Hozam: kvantitatív.

Rf= 0,55 (metanol, diklór-metán és tömény ammóniák 15:4:0,5 térfogatarányú elegye).

N) példa (lSR,2RS,6RS)-2-(Metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én előállítása

N) 1. (1RS,2RS, 6RS)-9-Oxo-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én2-karbonsav [(LXXIII) képletű vegyület] előállítása 8,36 g (40 mmol) etil-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4,3,0]non-4-én-2-karboxilátot (a K)2. példa

A terméke) 30 ml vízzel és 5 ml tömény kénsavval 40 órán át keverünk 60 °C hőmérsékleten. Lehűléskor a termék kiválik. A csapadékot kevés hideg vízzel mossuk, és vákuum-szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Hozam: 4,80 g (az elméleti érték 66%-a).

‘H-NMR (DMSO-dJ: 12,35 (s, 1H, COOH); 7,60 (s,

1H, laktám-NH); 5,74 (m, 1H, C=CH); 5,59 (m, 1H, C=CH); 3,45 (dd, 1H, 7a-H); 2,95-2,85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2,29 (m, 1H, 3a-H); 2,00 ppm (m, 1H, 3b-H).

N)2. (1SR, 2RS, 6RS)-2-(Etoxi-karbonil-amino)-9-oxo8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LXXIV) képletű vegyület] előállítása (lRS,2RS,6RS)-9-Oxo-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4én-2-karbonsavat (az N)l. példa címvegyülete) a C)2. példában ismertetett módon reagáltatunk.

Hozam: az elméleti érték 68%-a.

Rf= 0,06 (ciklohexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegye)

N) 3. (1SR.2RS,6RS)-2-(Metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LXXV) képletű vegyület] előállítása

A cím szerinti vegyületet olyan módon állítjuk elő, hogy az N)2. példa termékét 10 egyenértéksúlynyi di(izobutil)-alumínium-hidriddel reagáltatjuk a K)3. példában ismertetett módon, majd a reakcióelegyet ugyanezen példa szerint feldolgozzuk.

Hozam: az elméleti érték 51%-a.

Ή-NMR (CDC1₃): 5,72 (m, 1H, C=CH); 5,68 (m,

1H, C=CH); 3,19-3,10 (m, 2H); 2,88 (dd, 1H);

2,60 (dd, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,44 (s, 3H, N-CH₃);

2,33-2,28 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

O) példa (1SR.2SR, 6RS)-2-(Metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én előállítása

HU 219 301 Β

0)1. (lSR,2SR,6RS)-9-Oxo-8-aza-biciklo[4,3,0]non4-én-2-karbonsav [(LXXVI) képletű vegyület] előállítása

0,2 g tömény kénsav, 25 ml víz és 25 ml ecetsav elegyéhez 60 °C hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk a G.3. példa termékéből 9,8 grammot (50 mmol). Az elegyet 5 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd úgy dolgozzuk fel, hogy 10 ml vízben oldva 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és vákuumban betöményítjük. A maradékot 40 ml vízben szuszpendáljuk, és jeges hűtés közben tömény nátronlúg hozzáadásával feloldjuk. Az oldatlan részekről leszívatjuk, majd az elegyet féltömény sósavval megsavanyítjuk, és ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük le. A kivált terméket kevés hideg vízzel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Hozam: 4,8 g (az elméleti érték 53%-a).

Olvadáspont: 192-193°C.

0)2. (lSR,2SR,6RS)-2-Etoxi-karbonil-amino-9-oxo8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [(LXXVII) képletű vegyület] előállítása (lRS,2SR,6RS)-9-Oxo-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4én-2-karbonsavat (az 0)1. példa címvegyülete) a C)2. példában ismertetett módon reagáltatunk.

Hozam: az elméleti érték 68%-a.

Olvadáspont: 160-164 °C.

O) 3. (lSR,2SR,6RS)-2-(Metil-amino)-8-aza-biciklo[4,3,0]non-4-én [LXXVIII) képletű vegyület] előállítása

A cím szerinti vegyületet olyan módon állítjuk elő, hogy az 0)2. példa szerinti terméket 10 egyenértéksúlynyi di(izobutil)-alumínium-hidriddel a K)3. példában ismertetett módon reagáltatjuk és dolgozzuk fel.

Hozam: az elméleti érték 81 %-a.

Ή-NMR (CDC1₃): 5,72 (m, 1H, C=CH); 5,50 (m,

1H, C=CH); 3,04-2,77 (m, 6H); 2,60 (m, 1H);

2,49 (s, 3H, N-CH₃); 2,31 (bs, 2H, 2xNH); 2,25 (m,

1H); 1,89 ppm (m, 1H).

P) példa

9,10-Difluor-3-metil-8-nitro-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

7,0 g (24,8 mmol) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6karbonsav 90 ml tömény kénsavval készített oldatához részletekben 3,7 g (36,6 mmol) kálium-nitrátot adunk, majd az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezt követően 270 ml jeges vízre öntjük. A képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 6,9 g (az elméleti érték 85%-a).

Olvadáspont: >300 °C.

Q) példa

8-Amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpirido[l,2,3-d, e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása

4,0 g (12,2 mmol) 9,10-difluor-3-metil-8-nitro-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 1,2 g palládiumot csontszénen (10% palládiumtartalommal) szuszpendálunk 280 ml etanolban, majd 2 napon át rendes nyomáson szobahőmérsékleten hidráljuk. Ezután a reakcióelegyhez 280 ml vizet adunk, és pH-ját 2 N nátronlúggal 10-11re állítjuk be. A hidrálókatalizátort leszűrjük és a szűrlet pH-ját 2 N sósavval 5-6-ra állítjuk be. A képződő csapadékot leszűqük, metanollal mossuk és szárítjuk (A frakció). A leszűrt hidrálókatalizátort háromszor 100 ml dimetil-formamidban 1-1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd leszűqük. Az egyesített dimetil-formamidos oldatokat vákuumban betöményítjük és megszárítjuk (B frakció).

Hozam: 3,0 g (az elméleti érték 83%-a).

Olvadáspont: >300 °C.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű 8-amino-10-(aza-bicikloalkil)-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-származékok - a képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom;

   R² jelentése hidrogénatom;

   R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

   R⁴ jelentése hidrogénatom;

   X¹ jelentése halogénatom;

   Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

   R⁷ jelentése hidroxilcsoport, -NR'°R általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH₂-NR¹⁰R általános képletű csoport, ahol R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;

   R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

   R⁵, R⁶ és R⁹ jelentése hidrogénatom; és B jelentése -CH₂- csoport vagy oxigénatom.
2. 2. Eljárás az (I) általános képletű 8-amino-10-(azabicikloalkil)-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazinszármazékok előállítására - a képletben

   R' jelentése hidrogénatom;

   R² jelentése hidrogénatom;

   R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

   R⁴ jelentése hidrogénatom;

   X' jelentése halogénatom;

   Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

   R⁷ jelentése hidroxilcsoport, -NR¹⁰R általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH₂-NR'°R általános képletű csoport, ahol R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;

   R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

   R⁵, R⁶ és R⁹ jelentése hidrogénatom; és B jelentése -CH₂- csoport vagy oxigénatom, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületeket — amely képletben R¹, R², R³, R⁴ és X¹ jelentése

   HU 219 301 Β a fentebb adott meghatározás szerinti és X² jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom vagy klóratom - (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk amely képletben Z jelentése a fentebbi meghatározás szerinti - adott esetben savmegkötő szerek jelenlétében.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek -a képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom;

   R² jelentése hidrogénatom;

   R³ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;

   R⁴ jelentése hidrogénatom;

   X¹ jelentése fluoratom vagy klóratom;

   Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

   R⁷ jelentése hidroxilcsoport, -NR¹⁰R^H általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH₂-NR¹⁰Rⁿ általános képletű csoport, ahol R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;

   R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

   R⁵, R⁶ és R⁹ jelentése hidrogénatom; és B jelentése -CH₂- csoport vagy oxigénatom és ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag alkalmazható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint alkálifémsói, alkáliföldfémsói, ezüstsói és guanidiniumsói.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom;

   R² jelentése hidrogénatom;

   R³ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;

   R⁴ jelentése hidrogénatom;

   X¹ jelentése fluoratom;

   Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

   R⁷ jelentése hidroxilcsoport, -NR¹⁰Rⁿ általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH₂-NR¹⁰R^H általános képletű csoport, ahol R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;

   R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

   R⁵, R⁶ és R⁹ jelentése hidrogénatom; és B jelentése -CH₂- csoport vagy oxigénatom és ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag alkalmazható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint alkálifémsói, alkáliföldfémsói, ezüstsói és guanidiniumsói.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek -ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek -ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - felhasználása baktériumellenes szerekben.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületeket - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - tartalmazó gyógyszerkészítmények.