HU219562B - 8-Amino-9,10-dihalogén-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazinszármazékok, valamint eljárás azok előállítására - Google Patents
8-Amino-9,10-dihalogén-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazinszármazékok, valamint eljárás azok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219562B HU219562B HU0000337A HU0000337A HU219562B HU 219562 B HU219562 B HU 219562B HU 0000337 A HU0000337 A HU 0000337A HU 0000337 A HU0000337 A HU 0000337A HU 219562 B HU219562 B HU 219562B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- benzoxadiazine
- methyl
- pyrido
- dihydro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány új 8-amino-9,10-dihalogén-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-származékokra vonatkozik – a képletben aszubsztituensek jelentései a következők: R1 jelentése hidrogénatom; R2jelentése hidrogénatom; R3 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport; R4jelentése hidrogénatom; X1 jelentése halogénatom és X2 jelentésehalogénatom. ŕ
Description
A találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R3, R4, X1 és X2 jelentése a fenti. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R2, R3, R4, X1 és X2 jelentése a fenti nitrálóreagensekkel reagáltatunk, majd a kapott nitrovegyületeket redukáljuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásában például 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e][ 1,3,4]benzoxadiazin6-karbonsavat és 2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt használunk, akkor a reakció az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon játszódik le.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását célszerűen úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket nitrálóreagensekkel, így salétromsavval és nitrátokkal reagáltatjuk oldószerben, mint például vízben, kénsavban, ecetsavban, ecetsavanhidridben vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében -50 °C és 200 °C közötti, előnyösen -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott nitrovegyületeket redukáljuk.
A nitrocsoport redukciójához fém-hidrideket, átmenetifémeket és átmenetifémek sóit használhatjuk. Előnyös a redukciót hidrogénnel végrehajtani katalizátorok, így például csontszenes palládium, Raney-nikkel és platina jelenlétében. Oldószerként például vizet, sósavat, alkoholokat, ecetsavat vagy ezek elegyeit használhatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlat szerinti módon is előállíthatok, ahol R1, R2, R3, R4, X1 és X2 jelentése a fentebb adott meghatározás szerinti. A vegyületek előállíthatok racemátokként, enantiomerekként vagy tiszta diasztereomerekként is.
A (II) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat nevezzük meg:
HU 219 562 Β
8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,
8-amino-9,10-difluor-2,3-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro7H-pirido[ 1,2,3-d,e)[ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,
8-amino-9,10-difluor-2-(hidroxi-metil)-3 -metil-7-οχο2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,
8-amino-9,10-difluor-3-etil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav, 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavetil-észter.
Az alapbejelentés szerinti eljárásban kiindulási vegyületként felhasznált (III) általános képletű aminok ismert vegyületek.
A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatása - ahol a (III) általános képletű vegyületek sóik, így például hidrokloridjaik alakjában is jelen lehetnek - előnyösen hígítószerben, így például dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametilfoszforsavtriszamidban, szulfolánban, acetonitrilben, vízben, egy alkoholban, így metanolban, etanolban, npropanolban, izopropanolban, glikol-monometil-éterben vagy piridinben folytathatók le. Ezeknek a hígítószereknek az elegyei is használhatók.
Savmegkötő szerként az összes szokásos szervetlen, és szerves savmegkötő szer alkalmazható. Ezek közé tartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok, az alkálifém-karbonátok, a szerves aminok és amidinek. Különösen előnyös savmegkötő szerként említjük a trietil-amint, az l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (DABCO), az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) vagy a feleslegben alkalmazott amint (III).
A reakció-hőmérsékletek széles tartományban változtathatók. Általában 20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 80 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten célszerű dolgozni.
Az átalakítást rendes nyomáson előnyös végezni, de alkalmazható emelt nyomás is. Általában 1 bar és 100 bar közötti, előnyösen 1 bar és 10 bar közötti nyomásokon érdemes dolgozni.
Az alapbejelentés szerinti eljárás lefolytatásakor a (II) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1-15 mól, előnyösen 1-6 mól (III) általános képletű vegyületet kell alkalmazni.
Az átalakítás közben a szabad aminocsoportok megfelelő amino-védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal védhetők, és a védőcsoportok a reakció befejeződése után megfelelő savval, így hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval ismét lehasíthatók [lásd Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, E4 kötet, 144. oldal (1983); J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában), 43. oldal (1973)].
Az alapbejelentés szerinti észterek előállítása során a megfelelő karbonsav alkálifémsóját, amely adott esetben a nitrogénatomon védőcsoporttal, így például tercbutoxi-karbonil-csoporttal védve lehet, megfelelő halogén-alkil-származékokkal reagáltatjuk oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metilpirrolidonban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrametil-karbamidban 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Az alapbejelentés szerinti vegyületek savaddíciós sói a szokásos módon állíthatók elő, például bétáin elegendő térfogatú vizes savban történő oldásával, és a só vízzel elegyedő szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal, acetonnal vagy acetonitrillel való kicsapásával. Úgy is el lehet járni, hogy ekvivalens mennyiségű betaint és savat vízben vagy egy alkoholban, így glikolmonoetil-éterben felmelegítünk, majd szárazra párolunk vagy a kicsapódott sót leszívatjuk. Gyógyászatilag alkalmazható sók példájaként megemlítjük a sósavas, kénsavas, ecetsavas, glikolsavas, tejsavas, borostyánkősavas, citromsavas, borkősavas, metánszulfonsavas, 4toluolszulfonsavas, galakturonsavas, glukonsavas, embonsavas, glutaminsavas vagy aszparaginsavas sókat. A találmány szerinti vegyületek savas vagy bázikus ioncserélőkhöz kötődnek.
Az alapbejelentés szerinti karbonsavak alkálifémés alkáliföldfémsói például előállíthatok bétáin kis koncentrációjú alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidban történő oldásával, az oldatlan bétáin leszűrésével és a szűrlet szárazra párolásával. Gyógyászatilag felhasználhatók a nátrium-, kálium- és kalciumsók. Egy alkálifém- vagy alkáliföldfémsónak megfelelő ezüstsóval, így ezüst-nitráttal való reagáltatása útján a megfelelő ezüstsók képződnek.
1. példa
8-Amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro7H-pirido[l ,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása
1. lépés
9,10-Difluor-3-metil-8-nitro-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpiridof1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása
7,0 g (24,8 mmol) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6karbonsav 90 ml tömény kénsavval készített oldatához részletekben 3,7 g (36,6 mmol) kálium-nitrátot adunk, majd az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezt követően 270 ml jeges vízre öntjük. A képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 6,9 g (az elméleti érték 85%-a).
Olvadáspont: >300 °C.
2. lépés
8-Amino-9,10-difluor-3-metil- 7-oxo-2,3-dihidro7H-pirido[1,2,3-d, e][l, 3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav előállítása
4,0 g (12,2 mmol) 9,10-difluor-3-metil-8-nitro-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 1,2 g palládiumot csontszénen (10% palládiumtartalommal) szuszpendálunk 280 ml etanolban, majd 2 napon át rendes nyomáson szobahőmérsékleten hidráljuk. Ezután a reakcióelegyhez 280 ml vizet adunk és pH-ját 2 N nátronlúggal 10—11re állítjuk be. A hidráló katalizátort leszűrjük és a szűr3
HU 219 562 Β let pH-ját 2 N sósavval 5-6-ra állítjuk be. A képződő csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk (A frakció). A leszűrt hidráló katalizátort háromszor 100 ml dimetil-formamidban egy-egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd leszűrjük. Az egyesített dimetil-formamidos oldatokat vákuumban betöményítjük és megszárítjuk (B frakció).
Hozam: 3,0 g (az elméleti érték 83%-a).
Olvadáspont: >300 °C.
2-17. példa:
a (II) általános képletű vegyületek alkalmazása
2. példa
8-Amino-9-fluor-3-metil-10-(2-oxa-5,8-diaza-bicikIo[4.3.0]nonán-8-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(V) képletű vegyület] előállítása
100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e][ 1,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsavat 86 mg (0,671 mmol) 2-oxa5.8- diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal melegítünk 3 ml piridinben 6 órán át argonatmoszférában 110 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, majd megszárítjuk.
Hozam: 102 mg (az elméleti érték 72%-a). Olvadáspont: 295-296 °C.
3. példa
8-Amino-10-(2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-8-il)-9fluor-3-metil- 7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d, e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(VI) képletű vegyület] előállítása
100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsavat 127 mg (1,01 mmol) 2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal 3 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) 2 órán át argonatmoszférában melegítünk 120 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
Hozam: 99 mg (az elméleti érték 73%-a).
Olvadáspont: 284 °C (bomlással).
4. példa
8-Amino-l 0-[(lS, 6S)-2,8-diaza-biciklo[4.3. OJnonán8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[1,2,3d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(VII) képletű vegyület] előállítása
100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 85 mg (0,674 mmol) (1S,6S)2.8- diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal melegítünk 3 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) 2 órán át argonatmoszférában 130 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
Hozam: 101 mg (az elméleti érték 74%-a). Olvadáspont: >300 °C (bomlással).
5. példa
8-Amino-9-fluor-3-metil-10-(2-metil-amino-8-azabiciklo[4.3.0)non-3-én-8-il)-7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[1,2,3-d, e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(VIII) képletű vegyület] előállítása
200 mg (0,673 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsavat 200 mg (1,31 mmol) 2-metilamino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-énnel melegítünk 6 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) 3 órán át argonatmoszférában 130 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
Hozam: 274 mg (az elméleti érték 95%-a). Olvadáspont: 256 °C.
6. példa
8-Amino-10-(2-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3én-8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(IX) képletű vegyület] előállítása
200 mg (0,673 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 186 mg (1,35 mmol) 2-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-énnel melegítünk 6 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) 2 órán át argonatmoszférában 120 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
Hozam: 193 mg (az elméleti érték 69%-a). Olvadáspont: 274-275 °C.
7. példa
8-Amino-l 0-(2-amino-5-izopropil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[1,2,3-d,e][l, 3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(X) képletű vegyület] előállítása
100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 121 mg (6,671 mmol) 2-amino-5-izopropil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-énnel melegítünk 3 ml dimetil-szulfoxidban 2 órán át argonatmoszférában 130 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
Hozam: 69 mg (az elméleti érték 45%-a).
Olvadáspont: 227 °C.
8. példa
8-Amino-10-(2-amino-5-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XI) képletű vegyület] előállítása
200 mg (0,673 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil7- oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 205 mg (1,35 mmol) 2-amino-5-metil8- aza-biciklo[4.3.0]non-3-énnel melegítünk 6 ml piridinben 5 órán át argonatmoszférában 100 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
HU 219 562 Β
Hozam: 233 mg (az elméleti érték 81%-a). Olvadáspont: 225 °C.
9. példa
8-Amino-10-[2-(hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-én-8-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XII) képletű vegyület] előállítása
100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 103 mg (0,672 mmol) 2-(hidroxi-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-énnel melegítünk 3 ml dimetil-szulfoxidban 3 órán át argonatmoszférában 130 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
Hozam: 105 mg (az elméleti érték 73%-a). Olvadáspont: 278-280 °C.
10. példa
8-Amino-10-[2-(metil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-én-8-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[1,2,3-d, e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XIII) képletű vegyület] előállítása
100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat melegítünk 112 mg (0,673 mmol) 2-(metil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-énnel 3 ml piridinben 14 órán át argonatmoszférában 110 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
Hozam: 136 mg (az elméleti érték 91%-a). Olvadáspont: 250 °C.
11. példa
8-Amino-10-(2-hidroxi-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][1,3,4)benzoxadiazin-6-karbonsav [(XIV) képletű vegyület] előállítása
100 mg (0,336 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 94 mg (0,675 mmol) 2-hidroxi-8-aza-biciklo[4.3.0]non-3-énnel melegítünk 3 ml dimetil-szulfoxidban 4 órán át argonatmoszférában 120 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagy vákuumban betöményítjük, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
Hozam: 83 mg (az elméleti érték 59%-a).
Olvadáspont: >300 °C (bomlással).
12. példa
8-Amino-10-(lSR,2RS,6RS)-2-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-8-il)-9-fluor-3-metil- 7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XV) képletű vegyület] előállítása mg (0,303 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4)-benzoxadiazin-6-karbonsavat 54 mg (0,391 mmol) (1SR,2RS,6RS)2-amino-8-aza-biciklo[4.3.0)non-4-énnel melegítünk ml piridinben 7 órán át nitrogénatmoszférában 60 °C hőmérsékleten. Az elegyet nagyvákuumban betöményítjük, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk.
Hozam: 120 mg (az elméleti érték 96%-a). Olvadáspont: >300 °C.
13. példa
8-Amino-9-fluor-3-metil-10-((lSR,2RS,6RS)-2-metil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-8-il)-7-oxo
2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3-d,e][l, 3,4]benzoxadiazin6-karbonsav [(XVI) képletű vegyület] előállítása
445 mg (1,5 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 295 mg (1,95 mmol) (1 SR,2RS,6RS)-2-metil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-ént (az N példa terméke) all. példában ismertetett módon reagáltatunk.
Hozam: 540 mg (az elméleti érték 84%-a). Olvadáspont: 292 °C.
14. példa
8-Amino-10-((lSR,2SR, 6RS)-2-amino-8-azabiciklo[4.3.0]-non-4-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo2,3-dihidro- 7H-pirido[l, 2,3-d, e][l, 3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XVII) képletű vegyület] előállítása
445 mg (1,5 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 270 mg (1,95 mmol) (lSR,2SR,6RS)-2-amino-8-aza-biciklo[4.3.0)non-4ént a 11. példában ismertetett módon reagáltatunk. Hozam: 490 mg (az elméleti érték 79%-a). Olvadáspont: 246 °C (bomlással).
75. példa
8-Amino-9-fhior-3-metil- 7-oxo-10-((1SR,2SR, 6SR)2-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-8-il)-2,3-dihidro- 7H-pirido[l,2,3d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XVIIa) képletű vegyület] előállítása
370 mg (1,25 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 410 mg (1,6 mmol) (1 SR,2SR,6RS)-2-(terc-butil-oxi-karbonil)-aminometil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-ént reagáltatunk a 11. példában ismertetett módon.
Hozam: 470 mg (az elméleti érték 71%-a). Olvadáspont: 227 °C (bomlással).
16. példa
8-Amino-2-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-10((1 SR.2SR, 6SR)-2,3-dihidro-7H-pirido[l ,2,3d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XIX) képletű vegyület] előállítása
595 mg (2,0 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 620 mg (2,6 mmol) (1 SR,2SR,6RS)-2-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-85
HU 219 562 Β aza-biciklo[4.3.0]non-4-ént all. példában ismertetett módon reagáltatunk.
Hozam: 850 mg (az elméleti érték 82%-a).
Olvadáspont: 259 °C (bomlással).
17. példa
8-Amino-2-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-metil)amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-8-il]-9-fluor-3-metil- 7-oxo-10-((lSR,2SR,6SR)-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(XXI) 10 képletű vegyület] előállítása
595 mg (2,3 mmol) 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 755 mg (3,0 mmol) (lSR,2SR,6RS)-2-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-me- 15 til]-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-ént reagáltatunk a 11. példában ismertetett módon.
Hozam: 1,05 g (az elméleti érték 66%-a).
Olvadáspont: 255 °C (bomlással).
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (II) általános képletű 8-amino-9,10-dihalogénpirido[ 1,2,3-d,e][ 1,3,4]benzoxadiazin-származékok 5 a képletbenR1 jelentése hidrogénatom,R2 jelentése hidrogénatom,R3 jelentése C14 alkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom,X1 jelentése halogénatom és X2 jelentése halogénatom.
- 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti, (II) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R1, R2, R3, R4, X1 és X2 jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti -, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületeket - amely képletben R1, R2, R3, R4, X1 és X2 jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - nitrálóreagensekkel reagáltatunk, majd a kapott nitrovegyületeket redukáljuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4416622A DE4416622A1 (de) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate |
| HU9501377A HU219301B (en) | 1994-05-11 | 1995-05-10 | 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazine derivatives and process for preparing them antibacterial pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0000337D0 HU0000337D0 (en) | 2000-03-28 |
| HU219562B true HU219562B (hu) | 2001-05-28 |
Family
ID=25936518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000337A HU219562B (hu) | 1994-05-11 | 1995-05-10 | 8-Amino-9,10-dihalogén-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazinszármazékok, valamint eljárás azok előállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU219562B (hu) |
-
1995
- 1995-05-10 HU HU0000337A patent/HU219562B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU0000337D0 (en) | 2000-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3040720C (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
| PT1879893E (pt) | Método de síntese de compostos da 1h-imidaz0[4,5-c]quinolin- 4-amina 1-substituída e intermediários dos mesmos | |
| JP2023532317A (ja) | カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 | |
| JP2024009896A (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
| HU207995B (en) | Process for producing 3,5-dimethyl-4-methoxy-pyridine derivatives | |
| NZ202362A (en) | Process for the preparation of eburnamonine and indolo(2,3-a)quinolizine derivatives | |
| AU751060B2 (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| US4803270A (en) | Process of producing fluoroaniline derivatives | |
| BR112021014815A2 (pt) | Método para preparação de 4-amino-5-metilpiridona | |
| HU219562B (hu) | 8-Amino-9,10-dihalogén-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazinszármazékok, valamint eljárás azok előállítására | |
| EP0237899B1 (en) | Production of fluoroaniline derivatives | |
| HU225459B1 (en) | Process for preparing substituted imidazopyridine compound | |
| AU731262B2 (en) | 9,10-diazatricyclo{4.2.1.12,5}decane and 2,7-diazatricyclo{4.4.0.03,8}decane derivatives having analgesic activity | |
| CA2707421A1 (en) | Process for the preparation of 2-(primary/secondary amino)hydrocarbyl)- carbamoyl-7-oxo-2,6-diaza-bicyclo[3.2.0.]heptane-6-sulfonic acid derivatives | |
| KR0134534B1 (ko) | (-)3(s)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
| HU180927B (en) | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives | |
| JPH0372073B2 (hu) | ||
| KR910010080B1 (ko) | 9- 또는 11-치환 아포빈카민산 유도체의 제조방법 | |
| Sanchez et al. | The synthesis of a series of 7‐amino‐1‐cyclopropyl‐8‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐1, 6‐naphthyridine‐3‐carboxylic acids as potential antibacterial agents | |
| JPH04169583A (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| US5952494A (en) | Method for the preparation of pyrido benzoxazine derivatives | |
| AU2004326103A1 (en) | A process for preparation of 4-Amino-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-quinoline (Imiquimod) | |
| JPS58225092A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体 | |
| JP3066286B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR100230132B1 (ko) | 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및그 중간체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |