TW455589B - 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazine derivatives - Google Patents

Description

4 5^5 β Β 9 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明涉及新的8-胺基-10-(氮雜二環烷基）-砒啶並[1， 2,3-d，e] [1，3,4]苯並噁二螓衍生物，其製備方法，以及 含有這些化合物的抗菌組合物。 已經知道這種類型的ait啶並苯並嘌二螓羧酸化合物具有 抗菌活性。這些化合物的實例參見ΕΡ-0 259804、ΕΡ-0 343524和European Journal of Medicinal Chemistry 26 889 (1991X。 本發明涉及： 1.通式（I )新的8-胺基-l〇-(氮雜二環烷基啶並[l，2, 3-d，e] [1,3,4]苯並噁二螓衍生物， C請先閲讀背面之注項再填寫本頁) •裝.

R2 ⑴. 、vs 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 其中 R1代表氫或者可被經基或南素任選取代的Ci气4烷 基， R2獨立於ri，代表氫或甲基， R3代表氫或(：i -C4垸基， R4代表氫、有1〜4個碳原子的垸基，所述烷基可被嬅 基、甲氧基、胺基、甲胺基或二甲胺基任選取代， 或者代表（5-曱、奉-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）-甲基， j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210X297公酱） 其中 R7代表氫、羥基、-NRi〇RU、m甲基、 -CH2 -NKWR11、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基， 其中 R10代表氫、可被經基任選取代的Ci -C3烷 基、在烷氧基部分有1〜4個碳原子的烷氧 毅基，或者Ci -Cs链基， R11代表氫或甲基， R8代表氫、直鏈或支鏈的Ci -C3烷基或者環丙 基， R9代表氫或甲基， R6代表氫或甲基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 'f 4 5 55 89 A: B/ 五、發明説明（2 ) X1代表氫或#素， Z 代表具有下述結構的基圏 ,r7ρ8_Λ^Ν

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R5代表氫、甲基、或者結構爲-CH=CH-C〇2R5i、 -ch2 -ch2 -co2r5, > -ch2 -co-ch3 > -CH2 _CH2 _CN的基图， RY代表甲基或乙\基， B 代表-CH2_、〇或者直連鍵。 ·- 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐） V 4.5 55 8 9 A7 B7 五、發明説明（3 ) 式（I )化合物可《以外消旋髖形式或者作爲對映雒純的 化合物存在，並且可以以其可萑用的水合物和酸加成霣 的形式以及其撿金屬轚、鹼土金屬璽、銀鹽和銥鹽的形 式存在。 2.製備式（I )新的8-胺基1〇-(氮雜二環烷基）-毗啶並[1, 2,3-d,e] [1,3,4]苯並嗞二螓衍生物的方法，

(请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) •裝· 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 其中 R1代表氫或者可被I*基或由素任選取代的Cl -C4烷 基， R2獨立於R1，代表氳或甲基， R3代表氫或C1-C4炫基， R4代表氳、有〗〜4個碳原子的垸基，所述烷基可被择 基、甲氧基、胺基、甲胺基或二f胺基任選取代， 或者代表（5-甲基-2-氡代-1, 3-二氧雜環戊烯-4-基）_甲基， X1代表氫或由素， z 代表具有下迷結構的基圑 訂_ <紙張尺度遑用中a國家橾率（CNS > A4规格（2丨0X297公釐）

^ 4 5 55 8 9 A? ___ B7 五、發明説明（4 ) R7 於 其中 R7代表氫、羥基、-NR10RU、麟甲基、 4 -CH2 -NR10RU、羧基、甲氧羰基或乙氧瘐基， 其中 R10代表氫、可被鲽基任選取代的Ci -C3烷 基、在烷氧基部分有1~4個碳原子的烷氧 默基，或者Ci -C3確基， RU代表氫或甲基， R8代表氲、直鏈或支鏈的Ci -C3烷基或者環丙 基， R9代表氫或甲基， R6代表氫或甲基， R5代表氫、甲基、或者結構爲-CH=CE-C〇2R5'、 -CH2 -CH2 -CO2R5’、-CH2 -C0-CH3、 -CH2 -CE2 ~CN的基图， R5’代表甲基或乙基， B 代表-CH 2 _、〇或者直連键， 該方法的特徵在於··啤式U )化合物與式（ΙΠ )化合物反 應，如果合適，在酸結合劑存在下進行該反應，· 太紙張尺度適用中國國家標準^邮丨以祝格^^狀加公整） ---------1〕裝------訂------' X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 fi 4 5 5 5 8 9 at _'_ B7 五、發明説明（5 ) νη2 ο X\ JL ^COOR4

其中 R1、R2f、R3、R4和χΐ如上定義，並且 X2代表卤素，尤其是氧或氣， ζ - η (m ) 其中Z如上定義。 3.式（H )化合物

、 其中 R1、R2、R3、R4和XI具有第i部分中所述定義， 並且 X2代表鹵素。 4.製備式（I )化合物的方法，該方法的特徵在於：將式 (IV)化合物與硝化劑反應，然後將所得硝基化合物還 原， \ 詹谲用中國國家標準i CNS ) A4規格（210X29?公釐） ---------^ >裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 455589 A7 B7 五、發明説明（6 0

R (IV). i. .: 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 'R^ 'R3 >R4 ^Yljfoyo η, T Α #Χ2具有第3部分中所 述定義' 與上述結構類型的已知代表性化合物相比較，本發明化 合物具有更㈣抗菌仙，尤其是革軌陽_抗菌譜。 囡此本發⑽合物適於人㈣醫針作爲活性化合物。 優選的式（I )化合物是下述式⑴化合物以及其可禁用 的水合物和酸加成鹽，及其鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽 和瓠鹽，其中 R1代表氫或者可被羥基任選取代的c 1 _C3垸基， R2獨立於R1，代表氫或者甲基， R3代表氫、甲基或者乙基， R4代表氫、有1〜4個碳原子的烷基，所述烷基可被鲽基 、甲氧基、胺基、甲胺基或二甲胺基任選取代，或者 代表（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戌稀-4-基）_ 甲基， X1代表氫、氟或者氯， Ζ代表具有下述結構的基國 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -..J-裝. 訂 • 1--1 11--

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 4 5^55 8 9 A? B7 五'發明説明（7 ) R7 R8—— R9 其中 R7代表氫、羥基、-NRi〇 RU、羥甲基或 -CH2 -NRi〇 RH » 其中 R1G代表氫、可被鍥基任選取代的Ci -C2烷基 、在烷氧基部分有1〜4個碳原子的烷氧羰基 ，或者C 1 -C 3酿基， RU代表氫或者甲基， R8代表氫、直鏈或支鏈的(：1-03垸基或者環丙基， R9代表氫或者甲基， R5代表氫或者甲基， R6代表氫， B 代表-CH2-、〇或者直連鍵。 尤其優選的式（I )化合物是下述式（I )化合物及其可禁 用的水合物和酸加成鹽，及其鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀 鹽和瓠鹽，其中 R1代表氫或曱基， P代表氫， '、 R3代表曱基或乙基， * - 9 ~ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Μ 5^5 5 8 9 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) R4代表氳、甲基或乙基， X 1代表敦， Z 代表具有下述結構的基國

N — R/

Rv 1 ,Ν· Ν — R6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 R7代表氳、m基、-NiiWRii、羥甲基或者 -€H2 -NR i〇 R11 » 其中 R10代表氫、甲基、在烷氧基部分有1〜4個碳原 子的燒氧默基或者Cl -C3感基， RU代表氳或者甲基， R8代表氫、直鏈或支鏈的Ci-C3烷基或者環丙基， R6代表氫， R9代表氫或者甲基， R5代表氫或者甲基， B 代表-CH 2 -、〇或者直連鍵。 具體提到的有下列式（I )化合物： 10 本纸張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 5 5 8 9 at B7 五、發明説明（9 )

00 經濟部中央橾隼局員工消費合作社中製

R, R3 R4 z X Η Me H N 〇>- F Η Me H ch3 _ ccn- V F Η Me H ch3 F Η Me Et •a i==b==J H N 〇> F -11- 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 f 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） 4 5 5^5 8 9 A7 B7 五、發明説明（10) 續

X Z

\ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R' R3 R4 z X Η Et H H 1 cx- F Me Me H 〇CN- F Me Me H H N CCN- F CHjOH Me H H Oc- F Η H H s 〇CN- nh2 F -12- 請 先 閱讀背 面 之 注意事 項 再 t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 55^3 9 五、發明説明（11 ) A7 B7

X z

COOR4 (I)， 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

Η R1 R3 R4 Ζ X Η Η 已基 CCN- νη2 F Η Η Η νη2 F Η Η Η - 〇Cn~ 、νη2 F ch3 Η 乙基 pCN- νη2 F Η Η -fHrCHrNH2 \ ςο- νη2 F -13 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） A7 45 55 B9 B7 五、發明说明（12 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 RJ R4 ζ X Η Η -ch2-ch2-och3 π νη2 :Ν— F ch3 Η Η F χ CH, CH, Η - 沪- 、νη2 F Η CH; 乙基 νη2 、Ν— F Η ch3 ^CHrCHrNH3 \ Q： νη2 、Ν— F -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規>备（210X：297公釐） 89 五、發明説明（13 績： A7 B7

睛 先 閱 背 © 之 注 意 事 項 再 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R1 R3 R4 z X Η ch3 -CHrCH2-OCH3 qcn- nh2 F Η H 乙基 〇Cn- nh2 F ch3 H H 〇Cn- nh2 F CHj ch3 H pc- nh2 F —15 t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 4 5 55 S 9 A7 B7 五、發明説明（14續：

R’ (I). 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R' R3 R4 z X Η Me H nh2 Me^CN~ F Η Me H nh2 F Η Me H ch2nh2 UCn-. F Η Et H NHCH^ F Me Me 、H \ nh2 &n- F —16— 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；Z97公釐） 4555 89 五、發明説明（15 ) A7 B7 續

00 清 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R1 R3 R4 Z X CH2OH Me H nh2 F Η Me H NH, F Η Me H F Η Me H nhc2h5 03n- F Η Me H % \ N(CH3)2 〇Cn" F & 之 事 η- i 裝 訂 条 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） :455539 五、發明説明（16 ) 續： A7 B7

JUI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

COOR4 ⑴· R1 R3 R* Z X Η ' Me H ch2nh, 0C- F Η Me H CH-NHCH, F Η Me H nh2 F Η Me H ^CN- ch3 F Η Me H \ NH, 0> ch3 F —18* 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事I h 填 、 本裝 頁 訂

.iV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 455589 A7 B7 五、發明説明（17 ) .

丫 經濟部t央標準局員工消費合作社印製

R1 R3 K4 Z X- Η Me H NHC02Et i〇- F Η Me H 〇CN- F Η Me H ch2oh 6> F Η Me H CH2NHC02Et 0CN- F Me Me H s \ nhch3 N- F Ο {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 455589 五、發明説明（i&)

X z

OR4 (i), 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 R1 R3 R4 Z -,.. X Me Me H ch2nh2 F 0 二N- CHjOH Me H NH, F 6 CH20H Me H — nhch3 F •0 CN- CHjOH Me H CH,NH, F Η Et H mh2 F \ c N — -20- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 455589 五、發明説明（19 續： A7 B7

COOR" I). R3 R1 R3 R4 Z X Η Et H nhch3 丄 F 0CN- Η Me Et nh2 F 0^n- Η Me Et F 〇Cn- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~~J,--Μ,:....!;···;.π,— -21- 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

；45 5¾ 8 9 A7 B7 五、發明説明（20 ) 例如，如果用胺基-9，1〇_二氟-3-甲基-7-氧代-2，3 -二氫_711-蚍啶並[1，2，3-d，e] [1，3，4]苯並嘧二螓一 6-簸酸和2, 8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬烷來製備式（I)化 合物，則可用下列方程式表示反應過輕：

用作原料化合物的式（I)化合物是新的，可按下法製備 :在溶劑例如水、硫酸、乙酸、乙酸酐或其混合液中於 -50〜200ec，優選-20〜100ec下將式（IV)化合物與硝化劑 例如硝酸和硝酸鹽（S旨）反應，然後還原所得的硝基化合物，

其中R1、R2、R3、R4、χΐ和X2如上定義。 金屬氫化物、過渡金屬和過渡金屬鹽可用於硝基的還原 ;優選在催化劑例如鈀/炭、阮内鎳和鉑存在下使用氳。 可以使用的溶劑例如有水、鹽酸、醇、乙酸或其混合液。 式U)化合物也可按·下列反應路線製備，其中R1、R2 、R3、R4、χΐ和X2如上定義： --22 - 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------k S裝------訂------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局肩工消費合作社印製 ^~~J. MTJ-I7:—· f 45 55 8 9 A7 B7 五、發明説明（21 )

xL .COOH

J. Med. Chem. 34. 1142 (1991)

1) HjN-NfR^Roc 幻鹼 ▼

(CHO)n

COOEt (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

υ NaOH R»0

COOH FT

Hy催化劑 -訂 (H) 如果需要 i)活化 *♦-

i) R4-〇H 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 23 - 本紙張尺度適用中國國家標隼< CNS ) A4規格,（210X297公釐）

COOH fT

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 一KH! --i r I: I 45 55 89 at Β7 五、發明説明（22 ) 上述化合物可以作爲外消旋體，對映體或純的#對決體 應用。 可提及的實例有： 8-胺基-,9, 10-二氟甲基-7-氧代-2, 3-二氫-7H-0比啶 並[1, 2, 3-d, e][l，3，4]苯並噁二螓-6-羧酸乙酯 8-胺基-9，10-二氟_2，3-二甲基氧代-2, 3-二氫-7H-〇比啶並[1, 2, 3-d, e][l, 3，4]苯並嘧二螓-6-羧酸 8-胺基-9，10-二氟_2-(羥甲基）-3_f基-7-氧代-2，3-· 二氫-7Η-σ«:啶並[1，2，3-d, 3, 4]苯並噁二蜂_ 羧酸 8-胺基-9，10-二氟-3-乙基-7-氧代-2, 3-二氫-7H-0比啶 並[1，2，3-d, e][l, 3，4]苯並嘌二螓-6-羧酸 8-胺基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-0比啶 並[1, 2, 3-d, e]-[l, 3，4]苯並噁二螓-6-羧酸乙酯 用作原料化合物的式（ΪΒ )的胺是已知的。手性胺既可作 爲外消旋體應用，也可作爲對映體或非對映體純的化合物 應用。 可提及的實例有： 2, 7-二氮雜二環[3.3.0]辛烷 2-甲基-2，7-二氮雜二環[3.3.0]辛烷 2，8-二氮雜二環[4·3.0]壬烷 2-甲基-2, 8-二氮雜二環[4.3.0]壬烷 2-氧雜-5，8-二氮雜二碌[4.3.0]壬烷 5-甲基-2-氧雜-5, 8-二氮雜二環[4.3.0]壬烷 本紙强:尺度適用中國國家榡準（CNS > Α4规格（210X297公嫠) mfli m !ί^— VI In ! ^ I l I I I I- (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁) 455589 A7 B7 五、發明説明（23 ) 2-胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-烯 2-甲胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-烯 4- 甲基-2-甲胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-婦 5- 甲基-.2-甲胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-烯 2-二f胺基-8-氮雜二環[4.3,0]壬-3-烯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ ΐΜί..Γ:“Λ'ί:ί. l·. 2-乙胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-烯 2-甲胺基甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-烯 2-羥基-8-^雜二環[4.3.0]壬-3-烯 5-異丙基-2-f胺基-8-氮雜二環[4.3,0]壬-3-婦 2-胺基-5-異丙基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-埽 5-胺基-5-甲基-8-氮雜二環[4.3，0]壬-3-烯 2-冁甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-歸 2-胺基-5-環丙基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-埽 氮雜二環[4.3.0] 士-2-烯 氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯 2-嬅甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-8-氮雜二環[4.3.0] 士-4-烯 2-乙氧羰基胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 2-第三丁氧羰基胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-歸 2_苄氡黢基胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-歸 2-烯丙氧羰基胺基甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-稀 2-胺基甲基-8-氮雜二環[4.3.0]去-4-歸 2_乙氧羰基胺基甲基-8τ氮雜二環[4.3· 0]壬-4-烯 2-第三丁氧羰基胺基甲基-8-氮雜二環[4 3 〇]壬_4_烯 尽紙張尺度通用中國國家標準（CMS ) Μ规格（210X2Sn公釐） 4555^89 a? ___ _ B7 五、發明説明（24 ) 2-甲胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 2-乙胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-埽 2-環丙胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 2-二甲胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 2-〔（2-嬅乙基）-胺基〕-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4_歸 2·胺基-1-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-2-甲基-8-氮雜二環[4.3 ·0]壬-4-烯 胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 2-乙氧鞔基胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-歸 2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-婦 2_苄氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-婦 2-烯丙氡羰基胺基甲基-3-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺基-4-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 胺基-5-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 胺基-6-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬_4_烯 2-胺基-7-甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-9-甲基-8-氮雜二環[4 _ 3.0]壬-4-烯 取代的8-氮雜二環[4.3 0]壬-4-婦和8-氮雜二環[4,3 〇] 壬-2-烯類化合物是本申請人德國專利申請DE_p 4230804 6 的主題，先有技術部分還沒有該主題。 通式（IV)化合物可按下法製得， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2IOX297公釐> f 4555 89 A7 _'____B7 五、發明説明（25 )

7 R

R 其中 R7、R8和R9如上定義： 將合適的·1稀化合物與合適的親二稀體進行狄爾斯-阿德 爾反應’該反應可在分子間或分子内進行；然後如果合適· ’進行另外的化學反應’以合成她哈燒環並且引入生物作 用所需的取代基’作爲取後步碟，除去她洛燒氮上的保護 基。 當分子内進行狄爾斯-阿德爾反應時，使式⑴或⑵化合 物反應，以式⑴化合物爲原料製得式⑶化合物，或者以式 ⑵化合物爲原料製得式⑷化合物，

(请先閱讀背面之注意事項存填寫本瓦) ，装 -、ΤΓ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n™一 ΪΤΓ「;J.. .rJd.·. 式⑴和⑵中 R8和R9如上定義，並且 P代表保護基，例如烯丙基、醯基、胺基甲醯基或三苯甲 基’ Z代表氫、羧基、羧酸酯或羧酿胺（carboxamide)基團、 --27 - 本紙張尺度適用中國固家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 4 5 55-8 9 A7 B7

iVp (3). 五、發明说明（26 ) CN或 NO 2，

(4)， 式⑶和式⑷中 R8、R9、P和Z如上定義。 類似類型的分子内狄爾斯··阿德爾反應是公知的，參見 :J. M. Mellor, A. M. Wagland; J. Chem. Soc.

Perkin I, 997-1005 (1989); ff. R. Roush, S. E. Hall； J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980); E. Ciganek; Organic Reactions. 32^, 1-374 (1984)。但是，在這些 出版物中，沒有保護基的參考資料，所述保護基既適用於 該反應，同時又能沒有困難地脱去。 當進行分子間狄爾斯-阿德爾反應時，式⑸二烯化合物 與式⑹親二烯體反應，得到式⑺化合物，然後經基國Z1 和Z 2的修飾，例如將環羧酸酑轉化成二酯同時除去保護 基或者P1和P2後，任選進行環合反應得到式⑻内醢 胺0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央椹準局員工消費合作社印製 —J sw-l‘:,i rV-

.t + y (5) -28 -

Re,R9 ⑹ 本紙張尺及遇州T圈因家操率（CNS > M说格（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^455589 A7 B7 五、發明説明（27 ) 21 or t R».R9 (B) 在式⑸、⑹,、⑺和⑻中，R 8和R 9如上定義， Pi代表醯基或胺基甲醯基保護基，如果 P2代表氫，或者 pi和P2 —起形成醯亞胺， Z1和Z2代表氫、羧基、羧酸酯或羧醯胺基、CN或no2， 其中Zi或Z2兩個基團中至少一個必須是羧酸酯基或 羧醯胺基或者CN，或者Z1和Z2 —起形成橋以致形成 環狀羧酸酑。 優選的保護基P、Pi、P2是下述保護基，其中在脱去 保護基所採用的條件下，環合生成内醯胺的反應以及與用 作爲溶劑的醇進行的任選酯化第二個仍然游離的羧基官能 國的反應以這樣的方式進行，即全部的反應步驟能夠以一 鍋法進行，並且不會發生非對映體純和對映體純的原料不 受控制地轉化成不能分離或者難以分離的異構體混合物。 可提及的實例是： 1. 第三丁氧羰基保護基（用含水酸或醇酸脱去） 2. 鄰苯二曱醯亞胺基保專基（在作爲溶劑的含水醇或無水 醇中用伯胺胺解） ,Z1 orZ2 R'R9 z2 or Z1

V (7) ---------裝------1τ-----广 V線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ίε格（210X297公釐〉 455589 A7 B7 五、發明説明（28 二甲苯,20小時回流 CH, Ο

N CHa GS: trans^1：l γ>° ο 、CHCI3_ 15 小時 飞— 室溫 h〇3c m

Ctx：

H 外消旋的主要產物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ -訂 Ο

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外消旋體B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 30 — 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 5 5 8 9 A7 B7 五、發明説明（29 ) P * A:B -H2C^ 甲苯 15小時回流 3:2 ^ ch3 « 甲苯 II Lch3 6小時回流 4:1 人弋h3

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CH 3 •CH, Ο 甲笨，15小時，6〇t； CH，

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NH 人 外消旋體 CH， CH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X1297公釐） 455589 A7 B7 五、發明説明（3〇 )

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〇 C2Hrj0?0 α ,conczh5 ΧΟΝΟ,Κ —--------^ Ϊ裝------訂------叙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 外消旋體 cox儿 2天回流 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 4 5 55 8 9 五、發明説明（31 ) A7 B7

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H5C2〇2C C LNH 外消旋體 外消旋體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所有的惰性有機溶劑均適合用作狄爾斯-阿德爾反應的 稀釋劑。所述惰性有機溶劑包括醚類例如二異丙基醚、二 正丁基醚、二甲氧基乙烷、四氫〇夫喃和茴香醚，烴類例如 己烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯和莱以及卣代烴類例如 氯仿、1，2-二氣乙烷和氣苯。但是，狄爾斯-阿德爾反應 也可不用溶劑進行。 反應溫度能在相當寬的範園内變化。一般而言，反應在 約-20°C〜+200eC之間，優選在-2CTC〜+150¾之間進行。 該狄爾斯-阿德爾反應通常在常壓下進行。但爲加速反應 ，也可採用最高至1.5 GPa的壓力。 按實施例所述方法或〜考按有機化學的公知方法，將式⑺ 化合物進一步反應以生成式⑻化合物。 -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 〇 ί 4 5 5 5 8 9 A7 B7 五、發明説明（32 ) 爲了以式⑶、⑷或⑻化合物爲原料製得式（通）化合物， 需要進一步的反應。 可以提及的實例是：水解酯生成羧酸；還原获基（例如 酯的羰基）生成醛或醇，或者還原内醯胺基图生成〇比咯烷 化合物；將羯基官能團轉化成胺基官能國；轉化羧基官能 面或其一種衍生物同時降解一個碳原子生成胺基官能國； 將在分子中，存在胺基官能國的醛進行還原性胺化作用；用 胺將分子中存在的醛官能國進行還原性胺化作用；引入保 護基；脱去咯垸氮上的保護基以致保留分子中可能存在 的另外的保護基。 按實施例中所述方法或者按有機化學中的常规方法進行 上述反應。 由式⑶、⑷或⑻化合物生成式（m )化合物的進一步的反 .應可以例如通過下列反應式説明： CH, (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

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KOH CH3OH/H2〇 〇 CH, 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 ho2c 34 -

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外消旋體 CH, 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） !，4 5 5 5 8 9 Α7 Β7 五、發明説明（33 ) h5c2o κ- ΝΗ L CjHjOCOCI/NEtg 2· NaN3 3. Λ. ΕίΟΗ

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ΝΗ 外消旋體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 4555 89 A7 B7 五、發明説明（34 H5^2^2C ,. Ο

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H CH, 外消旋體 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4规格（210X297公釐） 455589 A7 B7 五·•發明説明（35 0JI h5c2o^nh

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CpNH Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 外消旋趙 原料物質式⑴、⑵、⑸和⑹是已知或者可按有機化學的. 已知方法製備。 優選在稀釋劑例如二甲亞ί風、Ν, 二甲基甲醯胺、Ν- 甲基oit咯垸酮、六甲基磷醯胺、四氫0塞吩ί風、乙骑、水、 醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、乙二醇單甲基酸或 〇比啶t進行式U)化合物與式（m )化合物的反應，其中式 (Η )化合物還可採用其里例如里酸里的形式。還可以使用 上述稀.释劑的混合液。 所用的酸結合劑可以是所有常用的無機和有機酸結合 。所述酸結合劑包括鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸邀、 機胺和脉。具體可提及的特别合適的酸結合劑有··=、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛燒（加800)、1，8-二氡雜胺 環[5.4.0]十一碳-7-烯（08!1)或過量的胺（組）。 〜 反應溫度可以在相當寬的範園内變化。一般而言， 在約20〜200ec，優選80〜180¾之間進行。 反應 反應可在常壓下進行、丨但也可在升高的壓力下進行 般而言，反應在1〜100巴，優選1〜10巴的壓力下連彳 --------r、裝-- (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^'4555 89 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) 當進行本發明的方法時，相對於lm〇l化合物（Π )，使用 1〜15mo 1，優選1〜6mo 1的化合物（皿）。 在反應中可以用合適的胺基保護基例如用第三丁氧黢基 保護游離的胺基，並且在反應完成以後再通過用合適的酸 洌如鹽酸或三氟乙酸處理脱去保護基（參見Houben-Weyl,

Methoden der Organischen Chemie〔有機化學方法〕， Tol. E4, PJ44 (1983); J. F. W. Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), P43) ° 本發明的酯可按下法製得：在溶劑例如二甲基甲醯胺、 二甲基乙醢胺、N-甲基〇比咯烷酮、二甲基亞ί風或四甲基胧 中，在约0〜1001〇 (優選〇〜50eC )的溫度下，使羧酸（ 所述酯以該羧酸爲基礎製備）的鹼金屬鹽與合適的鹵代垸 基衍生物反應，其中可用保護基例如第三丁氧羰基任選保 護所述羧酸的氮原子。 按常規方法製備本發明化合物的酸加成鹽，例如將内鞍 鹽（betaine)溶解在適量的稀酸中並用與水混溶的有機溶 劑例如甲醇、乙醇、丙酮或乙觭使鹽析出。還可以在水或 醇例如乙二醇單乙基醚中加熱等當量的内銨鹽和酸，然後 蒸發至乾或者抽濾出沉析的鹽。可藥用的鹽意義上可理解 爲例如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、乙酵酸鹽、乳酸鹽、破 珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽 、半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、雙鲽蓁酸鹽、谷胺酸鹽或天 冬胺酸鹽。本發明化合场還可與酸性或鹼性離子交換劑 合〇 ' 本紙張尺度適用中國國家操率（CNS ) M说格（21〇><297公釐） 1_1 nn ^HI n^l fn ^^^1 -: - ^^1 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 卜諌 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 5 5 8 9 Α7 ___ Β7 五、發明説明（37 ) 本發明幾酸的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽可按下法製得：例 如將内銨鹽溶解在過量的鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物溶液 中’過據不溶解的内銨鹽並將濾液蒸發至乾。藥學上適用 的鹽是其鈉盥、鉀鹽或鈣鹽β通過將鹼金屬鹽或鹼土金屬 藍與合適的銀鹽例如硝酸銀反應，可以製得相應的銀鹽。 本發明化合物具有強的抗生素作用並且毒性低、抗革蘭 氏陽性和革,蘭氏陰性微生物的抗菌譜廣，尤其是可以對抗 對各種抗生素（例如音霉素、頭孢霉素、胺基糖式、磺胺. 和四環素）具有抗性的微生物。 這些有用的性質使用本發明化合物可用作醫藥或獸醫藥 領域的化學治療劑，並且可作爲無機或有機物質（尤其是 所有類型的有機物質例如衆合物、潤滑劑、染料、纖維、 皮革、紙件、木材以及食品和水）的防腐物質。 本,發明化合物對相當廣譜的微生物具有活性。用本發明 化合物可以防治革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌以及類細菌 的微生物’並可預防、改善和/或治療由所述病原體引起 的疾病^ 本發明化合物的特歡在於其對潛伏期微生物和抗性微生 物具有增強的作用。對於潛伏期細菌，即未顯示其生長的 Μ菌，本發明化合物在低於類似物質的濃度下起作用《這 不僅涉及倉後用的數量，而且還涉及其破壞速率。在革蘭 氏陽性菌和革蘭氏陰性菌中，尤其是在金黄色葡萄球菌、 不動桿菌屬菌株、藤黄，部:球菌和糞鏈球菌中，可以觀察到 上文所述的結果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格< 210X 297公釐） ---------ί 裝----ί I 訂 11 (請先閲^:面之注f項再填寫本頁) 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 4555 89 五、發明説明（38 ) 本發明化合齡心菌祕方面還顯諸驚人的 所述細菌尤其是具有抗性的金黄色菌葡球菌和: 紂類似物質較不敏感◊ 本發明化合㈣細_和類細_微生物尤其具有 此本發明化合物尤料常適合在人和獸醫料用二 化學治療由所述致病菌引起的局部和全身感染。 本發明化舍物還適合用於防治原蟲病和蠕蟲痗。 本發明活性化合物對溫血動物無毒性，並且優壤適用於 防治在生長和養育的動物、動物園、實驗室和貧聆^ ^ 以及動物保管和養育的寵物中發生的細菌疾病。衣發明活 性化合物對正常敏感菌株和抗性菌株以及對其全部和各個 發育階段均有活性。通過防治細菌疾病，降低了疾病、死 亡發生率，並減少了產量降低的情況（例如指肉、奶羊 毛、獸皮、蛋、蜜等的生產〉。因此利用本發明活性化合 物’可更經濟和更簡單地飼育動物。 生產和養育的動物包括喃乳動物例如牛、馬、綿羊、諸 、山羊、路驗、水牛、驢、兔、鹿、馴康、毛皮動物例 如水貂、灰鼠、浣熊，烏類例如難、鵝、火難、鴨、鴿和 各種家養和動物園飼育的烏類。所述動物還包括生產和觀 赏用的魚類。 實驗室和實驗用動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金蒼鼠、 狗和貓。 寵物包括狗和貓。 ' 魚包括在淡水和鹹水中生長的各種令期的生產、養育、 40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） ίίί ^^^1 ^^J>r i^i ...... (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) -訂. -康 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 45 55 8 9 A7 B7 五、發明説明（39) 水族館和觀賞用的魚。生產和養育的魚包括例如鋰魚、鰻 氛、白鮭、鮭、烏鲂、斜齒Μ、紅眼魚、鳎科魚、鰾、庸 錄、曰本黄條鯽（Seriola quinqueradiata)、曰本緩鱺 〔Anguilla japonica)、紅鯛（Pagurus major)、海爐 (Dicentrarchus labrax)、灰羊魚（Mugilus cephaius)、 北箱好、鲷科食用魚（Sparus auratus)、羅非魚屬、 Chichlidae, species例如Plagioscion、斑點叉尾辆。本 發明藥劑尤其適用於處理2〜4cm體長的魚苗（例如鯉魚苗 )。在鳗的飼育中本發明藥劑也非常適用。 可以預防給藥，也可以治療給藥。 以合適的製劑形式將本發明活性化合物直接或者經腸、 非經胃腸、經皮或經鼻進行給蔡。 本發明活性化合物的經腸給藥例如可以粉劑、栓劑、片 劑、膠囊劑、糊劑、飲劑、顆粒劑、獸用頓服劑、大丸劑 、含藥飼料、含禁飲用水的形式中服進行。經皮給藥例如 可以浸、噴、浴、洗、澆、點和撒的形式進行。非經胃腸 給蔡例如可以注射（肌内、皮下、靜脈内、腹膜内注射） 的形式或者通過植入進行。 合適的製劑是： 溶液劑例如注射溶液、口服溶液、稀释後用於口服給蔡 的濃縮液、皮膚上或體腔内使用的溶液、澆注用製劑、凝 膠劑； 用於口服或經皮給禁％及用於注射的乳劑和懸浮液劑； 其中將活性化合物置於軟膏基質或者水包油或油包水的 '-41 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Λ 5 55 89 Α7 _______ _Β7 _ 五、發明説明（40 )"" ' 轧液基質中加工的製劑； 固體製劑例如粉劑、預混合料或濃縮物、顆粒劑、丸劑 、片劑、大丸劑、賸囊劑；氣霧劑和吸入劑，含活性化合 杨的成型物品。 靜脈内、肌内和皮下施用的注射溶液劑。 注射溶液劑的配製方法是：將活性化合物溶解在合適的 溶劑中’並可能加入添加劑例如穩定劑、酸、鹼缓衝里 、抗氧化劑或防腐劑。將溶液劑無菌過濾並裝入瓶内。 可提及的溶劑是：生理上耐受的溶劑例如水、醇例如乙 醇、丁醇、苄醇、甘油、烴類、丙二醇、聚乙二醇、況_甲 基砒咯烷酮及其混合液。 活性化合物還可任選溶解在適於注射用的生理上耐受的 植物油或合成油中。 可提及的穩定劑是：促進活性化合物溶於主溶劑中或者 防止溶液沉殿的溶劑。實施有：聚乙烯瞅略燒酮、聚乙氧 基化的篦麻油、聚乙氧基化的脱水山梨耱醇酿。 防腐劑是：苄醇、三氣丁醇、對鲽基苯甲酸酯、正丁醇 〇 直接施用口服溶液劑。在將濃縮物稀释至給禁濃度之後 口服施用。按上文注射溶液劑所述配製方法配製口服溶浪 劑和濃縮物，可以免去無菌操作。 通過滴、塗、擦、喷、潑或者通過浸、浴、洗在皮膚上 應用溶液劑。按上文注今溶液劑所述的配製方法配製這熒 溶液劑。 • - 42 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210 X 297公楚） 裳— (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂- 4 5 5 5 B 9 A7 B7 五、發明説明（41) 在配製過程中，加入增稠劑可能是有利的。增稠劑是： 無機增稠费I例如膨.满土、膠態二氧化矽、單硬脂酸鋁，有 機增稠劑例如纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯 酸酯和甲基丙烯酸蜡。 凝膠劑是用於或塗在皮膚上或者引入到體腔内。凝膠劍 的製備方法是：將按上文注射溶液劑所述的配製方法配製 好的溶液用,一定量的增稠劑處理，以致產生具有軟膏樣稍 庋的透明物質β所用的增稠劑是進一步在上文給出的增铜 劑〇 將澆注製劑（pouring-on formulation)澆在或喷在皮膚 的限定部位，活性化合物或者透過皮膚並全身起作用，或 . 者分佈在體表。 洗注製劑的配製方法是：將活性化合物溶解、懸浮或乳 化在合適的皮膚相容的溶劑或溶劑混合液中。可任選加入 其它助劑例如著色劑、促進吸收的物質、抗氧化劑、遮光 劑或勒結劑。 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可提及的溶劑是：水、鏈烷醇、二醇類、聚乙二醇、聚 两二醇、甘油，芳族醇例如辛醇、苯乙醇、苯氧乙醇，酯 例如乙酸乙醋、乙酸丁酯、苯甲酸苄酯，醚例如亞烷基二 醇烷基醚例如一縮丙二醇單甲醚、二甘醇單丁醚，酮例如 丙酮、甲乙酮，芳族和/或脂肪族烴，植物油或合成油， DMF，二甲基乙醯胺，N-甲基毗咯垸酮或2-二甲基-氧基化 的脱水山梨糖醇酯。' 防腐劑是：苄醇、三氣丁醇、對玀基苯甲酸酯、正丁醇 '-43 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 5 5 5* 8 9 A7 _:___B7____ 五、發明説明（42 ) 〇 直接施用口服溶液劑。在將濃縮物稀釋至給禁濃度之後 口服施用〇按上文注射溶液劑所述配製方法配製〇服溶液 制和濃縮物，可以免去無菌操作。 通遇滴、塗、擦、噴、潑或者通過浸、浴、洗在皮膚上 應用溶液劑。按上文注射溶液劑所述的配製方法配製道些 溶液劑, 在配製過程中，加入增稠劑可能是有利的。增稠劑是：. 無機增稠劑例如膨潤土、膠態二氧化矽、單硬脂酸鋁，有 機增稠劍例如纖維素衍生物、聚乙婦醇及其共衆物、丙婦 酸酯和甲基丙烯酸酯。 凝膠劑是用於或塗在皮庸上或者引入到體腔内。凝膠劑 的製備方法是··將按上文注射溶液劑所述的配製方法配製 好的溶液用一定量的增稠劑處理，以致產生具有軟膏樣稠 度的透明物質。所用的增稠劑是進一步在上文給出的增稠 劑。_ 將澆注製劑（pouring-on formul at ion)澆在或喷在皮膚 的限定_位，活性化合物或者透過皮膚並全身起作用，或 者分佈在體表。 澆注製劑的配製方法是：將活性化合物溶解、懸浮或乳 化在合適的皮膚相容的溶劑或溶劑混合液中。可任選加入 其它助劑例如著色劑、促進吸收的物質、抗氧化劑、遮光 劑或粘結劑。 、 可提及的溶劑是：水、鍵燒醇、二醇類、聚乙二醇、聚 一 44 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210><297公楚） --1------- .v^^n — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 455^89 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（43 ) 丙二醇、甘油，芳族醇例如苄醇、苯乙醇、苯氧乙醇，酯 例如乙酸乙酯、乙酸丁醏、苯甲酸苄酯，醚例如亞烷基二 醇垸基醚例如一縮丙二醇單甲醚、二甘醇單丁醚，酮例如 丙酮、甲乙酮，芳族和/或脂肪族烴，植物油或合成油， DMF，二甲基乙醢胺，N-甲基毗咯烷酮或2-二甲基-4-氧_£ 甲基-1, 3-二氧戊環。 著色劑是，全部的可用於動物並且能夠溶解或懸浮的色素 〇 促進吸收的物質是例如DMSO，塗佈油例如肉豆蔻酸異丙 基酯、一縮丙二醇壬酸酯、聚矽氧烷油、脂肪酸酯、甘油 三酯或脂肪醇。 抗氧化劑是亞硫酸鹽或焦亞硫酸氫鹽例如焦亞硫酸氫鉀 ，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基躍基茴香醚和生育酚。 遮光费1是例如二苯甲綱類物質或novantisol ic acid。 粘結劑是例如纖維素衍生物、澱粉衍生物、聚丙烯酸酯 、夭然聚合物（例如藻酸鹽）以及明膠。 乳劑可以口服給禁、經皮給禁，或者作爲注射劑。 乳劑是油包水類型的，或者是水包油類型的。 乳劑的配製方法是：將活性化合物溶解在疏水或親水相 中，並借助合適的乳化劑使該栢與其它相的溶劑均相，任 選加入其它助劑例如著色劑、促進吸收的物質、防腐劑、 抗氧化劑、遮光劑和增加粘稠度的物質。 可提及的疏水相（油1是•·石蠟油、聚矽氧烷油、天然 植物油例如芝麻油、束仁油、星麻油，合成的甘油三酸錯 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X29*7公楚:） ---------!裝------訂------ik {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4555^89 A7 ____B7__ 五、發明説明（44 ) 例如辛酸/癸酸的甘油二酸酯、甘油三酸酯與鏈長C812 的植物脂肪酸或其它特定的天然脂肪酸的混合物，可能還 含有m基的飽和或不飽和脂肪酸的部分甘油酷混合物， C8 脂肪酸的甘油單酸酷和甘油二酸|旨。 脂肪酸酯例如是硬脂酸乙酯、己二酸二正丁醯酯、月桂 酸己酯、一縮丙二醇壬酸酯、含有鏈長(^6418的飽和脂 肪醇的中鏈*長的支鏈脂肪酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫊酸 異丙酯、鏈長(:12-(:½的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸醏、硬 脂酸異丙自旨、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯 、蠟狀脂肪酸酯例如鄰苯二甲酸二丁酯、已二酸二異丙酯 、涉及後者的醏混合物，特别是脂肪醇例如異十三燒醇、 2_辛基十二烷醇、鯨蠟基硬脂醇和油醇。 脂肪酸是例如油酸和其混合物。 可提及的親水相是： 水、醇例如丙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合液。 可提及的乳化劑是：非離子型表面活性劑例如聚乙氧基 化的蓖麻油、聚乙氧基化的脱水山梨糖醇單油酸酯、脱水 山梨糖醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、衆氧乙基硬脂酸 酯、燒基苯盼聚乙二醇謎； 兩性表面活性劑是例如η-月桂基-石-亞胺基-二两酸二 鈉或卵磷脂；， 陰離子型表面活性劑是例如月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫 酸鹽、單/二烷基衆二、_醚正磷酸酯單乙醇胺鹽；陽離子 型表面活性劑例如氧化鯨蠟基三甲基銨。 '-46 - 本紙張尺度適用中國國家ϋ (CNS) Α4规格—(·210><297公釐） —.1111 i I —V I I! I 訂—— tl I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 45 55 89 五、發明説明（45 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可提及的其它助劑是：增加粘稠度的物質和穩定乳劑的 物質例如羧甲基織維素、甲基纖維素和其它的纖維以及澱 粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸酯、阿拉伯凝膠、聚乙烯0比 咯烷蘭、*衆乙烯醇、甲基乙烯基醚與馬來酑的共聚物、聚 乙二醇、蠟、膠態二氧化矽或所述物質的混合物。 懸浮劑可口服、經皮或者作爲注射劑給禁。懸浮劑的配 製方法是：裨活性物質懸浮在載裢中，任選加入其它助劑 例如潤濕劑、著色劑、促進吸收的物質、防腐劑、抗氧化 劑、遮光劑。 可提及的載體是所有均相的溶劑和溶劑混合物。 可提及的潤濕劑（分散劑）是上文進一步給出的表面活 性劑。 可提及的另外的助劑是上文中進一步給出的助劑， 半固體製劑可口服或經皮給禁。半固體製劑與上述懸浮 液劑和乳劑的區别僅在於半固體製劑有更高的粘稠度。 爲製備固體製劑，將活性化合物與合適的賦形劑混合’ 任選加入助劑，並製成所需形式。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 可提及的賦形劑是所有的生理上耐受的固體惰性物質。 所有這些惰性物質包括無機和有機物質。無機物質是例如 氣化鈉，碳酸鹽例如碳酸鈣、碳酸氳鹽，礬土，矽酸*粘 土，沉澱矽膠或膠態矽膠，磷酸鹽。 有機物質是例如糖，纖維素，食品和飼料例如奶粉、動 物粉、豆面和穀粉、毁命。 助劑是防腐劑、抗氧化劑和著色劑，這些已在上文中提 -47 - 國家標準（CNS ) Α4雛（21GXZ97公幻 4555^89 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（46 ) 及。 其它合適的助劑是潤滑劑和滑動劑例如硬脂酸鎂、硬脂 睃、滑石、膨潤土，促進崩解的物質例如澱粉或交聯的衆 烯Oit咯烷酮，粘結劑例如澱粉、明膠或直鏈的沩乙烯〇比咯 皖酮，以及無水枯結劑例如微晶織維素。 本發明活性化合物還可與增效劑或與其它活性化合物以 混合物存在，於製劑中。 備用的製劑含有lOppm〜20%(重量），優選0.1〜10%(重 量）濃度的活性化合物。 在用前稀釋的製劑含有0.5〜90%(重量），優選1〜50% ( 重量）濃度的活性化合物。 一般而言，已經證明，爲獲得有效結果，每天每公斤體 重施用約0.5〜约50mg，優選1〜20mg活性化合物是有利的 〇 也可將活性化合物與動物的飼料或飲用水一起施用。 與合適的可食用物質並用，飼料和食品中含有0.01〜100 ppm，優選0.5〜50ppm活性化合物。 上述飼料和食品既可用於治療目的，亦可用於預防目的 〇 這種飼料和食品的配製方法是•·將含有0.5〜30% (優選 1〜20%)(重量）活性化合物並混有可食用有機或無機載體 的濃縮物或預混物與常規飼料混合。可食用載體是例如玉 米面或玉米和大豆面或_機鹽，其中優選含有少量可食用 的防塵油例如玉米油或大豆油。以這種方法得到的預混物

-H 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4C格（210X297公釐） ---1 I------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4555 89 A7 B7 五、發明説明（47 ) 然後在餵飼給動物之前加到全部的飼料中。 在Iso-Sensitest瑗脂（Oxoid)上通過系列稀釋法測定本 發明化合物的最小抑制濃度（MIC)。對於每一試驗物質， 製備一系列瓊腊板，在每板中含有雙倍稀釋逐漸降低濃度 的活性化合物用多點接種器（Deniy)接種各瓊脂板。爲 了接種，使用已預先稀釋的培養過夜的病原菌，使得每一 接種點含有约能形成〗〇4菌落的顆粒。將接種過的瓊脂板 在37¾培養，並在约20小時後計數微生物的生長情沉。 MIC値（ug/m丨）是指裸眼檢測不到微生物生長情況的最低 的活性化合物濃度。 在下表中列出了 一些本發明化合物的MIC値。 ---------,,\β-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 >-年 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ^ 45-55 8 9

7 B 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（48 ) 表：MIC値 菌種 菌株 貧施例編珑 4 5 7 11 大腸桿菌 Neumann 0.03 <0.015 <0.015 <0.015 'ATCC 25922 0.03 <0.015 <0.015 二、()川 5 肺炎克雷伯 8085 0.06 0.03 0.03 MJ.0I5 氏菌 63 0.06 0.03 0.03 <0.015 普羅威登斯 12012 0.06 <0.015 0.03 <0.015 菌屬 12052 4 2. 2 16 藤黄微球菌 严 9341 <0.015 <0.015 <0.015 0,5 金黄色葡萄 ICB 25701 0.5 0.125 0.25 0.5 球菌 ATCC 29213 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 133 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 ICB 25768 1 0.25 0.5 16 糞鏈球菌 27101 0.06 0.03 <0.015 <0.015 9790 0.06 0.03 0.03 ^).015 不動桿菌屬 14068 <0.015 <0.015 ^0.015 <).0!? -50 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 'IT' ▲ 本纸張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX：297公釐） 1455589 五、發明説明（49 ) 活性化合物的製備 實施例1 A7 B7

8-胺基-9-氟-3-甲基-10- ( 2-氣雜-5, 8-二氮雜二環『4 + 3.01壬-8-基）-7-氣代-2，3-二氳-7心〇比啶並[~1,2,3-(}， el f 1,3，41笨並嗓二嗔-6-錄酸 在110¾和氬氣氛下將l〇〇mg(0,336mmo丨）8-胺基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫啶並[l，2,3-d，e] [1,3,4]苯並噁二#-6-羧酸與86mg (0,671随〇1 )2-氧雜-5，8-二氮雜二環[4.3.0]壬烷一起在3mlait啶中加熱6小時 。在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙醇中重結晶，乾燥 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

---------\ 裝------訂------ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 5 S' 8 9 A7 B7 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 五、發明説明（50 ) ( 2, 8-二氮雜二環丨4. 3. 0〗壬-8-基）-9-氟 氧代-2, 3-二氪啶並「1.2.3-d,ein，3, 蝽-6-羧酸 在120力和氬氣氛下將100呢（0.336111111〇1)8-胺基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-〇tt嚏並[l，2,3-d, e] [1，3,4]笨並噁二嗪-6，羧酸與127呢（1.01111)11〇〖）2,8-二 氮雜二環[4 3.0]壬烷一起在3mi二甲亞颯（DMS0)中加熱2 小時β在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙醇中重結晶， 乾燥。 產量：99mg (理論値的73¾), 熔點·· 2841〇 (分解）。 實施例3 ΝΗ, Ο

8-胺墓-10-((15,65)-2，8-二氮雜二瑗丨4.3.0〗壬-8-基 1-9-氟-3-甲基-7_氣代-2，3-二氳-7H-OA嘧並Π, 2, 3-L e】「l，3,41笨並噁二蜷-6-羧酸 在130勺和氬氣氛下將10〇11^(0.3361111!1〇1)8-胺基-9，1〇-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7Η-α比啶並[l，2,3-d, e] [1，3,4]苯並福二蜂-6_1^酸與85呢（0.674則1〇1)(1$，63)-2，8-二氮雜二環[4.3.0]壬垸一起在3111二甲亞讽（皿30) - 52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公金） 丨 . ( ----------rί' 裝------訂------r·,^ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) ^'4555 89 a7 B7 五、發明説明（51 ) 中加熱2小時。在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙醇中 重結晶，乾燥。 產量：lOling (理論値的74%)， 熔點：>300°C (分解）。 實施例4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8-胺基-9-氟-3-甲基-10- ( 2-甲胺基-8-氮雜二環丨4.3.01 壬歸-8-基）-7-氧代-2，3-二氳-7H-pfc咬並 Π，2，3_d， el『1,3,4〗苯並喂二嗔-6-援酸 在 13(TC 和氬氣氛下將 200mg(0.673ni]nol)8-胺基-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-att咬並[l,2,3-d, e] [1,3,4]苯並噁二螓-6-羧酸與20〇11^(1.31111111〇1)2-曱胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-烯一起在6ml DMS0中加熱3小時 。在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙醇中重結晶，乾燥 〇 產量：274mg (理論値的95%)， 熔點：256°C。 實施例5 -53 - 、*1 % ΝΗ, Ο

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ^5 55 8 9 ΑΊ Β7 五、發明説明（52 ΝΗ, Ο

COOH S-腺甚-10- (2-胺基-8-氡雜二環「4.3.01去-3-烯-8-基） 氪-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氳-7H-tnh嘧並l~l,2,3-d，e] [1Τ3.4〗笨並噁二螓-6-豬酸 在120<〇和氬氣氛下將200呢（0.673龍〇1)8-胺基-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氫-7H-tnfc啶並[l，2,3-d，e] [1，3,4]苯並噁二螓-6-羧酸與186呵（1.35111111〇1)2-胺基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-歸一起在6ml DMS0中加熱2小時。 在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙醇中重結晶，乾燥。 產量：193mg (理論値的69%)， 熔點：274〜275°C。 實施例6 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 NH,

COOH 8-胺基-10- ( 2-胺基異丙基-8-氮雜二環丨4.3.01丰 烯-8-基> -9-氟-3-甲基-7-氣代-2, 3-二氫-7H~砒唸亦fi , 54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2.97公釐） 455589 A7 B7 五、發明説明（53 ) 2,3-d, e〗『l,3,41苯並噁二蝽-6-鑀酸 在1301〇和氬氣氛下將1〇〇呢（〇.336龍〇1)8-胺基-9，1〇-二氟_3-甲基氧代-2，3-二氫-7H-ott咬並[l，2,3-d, e] [1，3,4]苯並噁二螓-6-羧酸與121耶（0‘671111111〇1)2-胺基-5 -異丙基-8_氮雜二環[4.3.0]壬-3_婦一起在3ml DMS0中 加熱2小時。在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙醇中重 結晶，乾燥。 產量：69mg (理論値的45% )， 熔點：227eC。 實施例7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

訂 8-胺基-10- ( 2-胺基-5-甲基-8-氣雜二環f 4.3 ·01壬-3-烯 -8-基）-9-氟-3-甲基-7-氣代-2，3-二氳-7H-砒啶並「1, 2，3_d, el丨1,3,4〗苯並鳴二嘻-6-竣酸 在100它和氬氣氛下將200呢（0.673]»〇1)8-胺基-9,10-二氣-3_甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-utfc咬並[l，2,3-d, e] [1，3,4]苯並噁二_-6-羧酸與205mg(l ·35βιπιο1 )2-胺基-5-甲基-8-氮雜二環[4.3、]壬-3-烯一起在6 mloA啶中加熱5 小時。在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙醇中重結晶， -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） Λ. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 5 5589 at B7 五、發明説明（54 ) 乾燥。產量·· 233mg (理論値的81% )， 熔點：225TC。 實施例8 ΝΗ, Ο

經濟部中央搮準总貝工消費合作社印繁 8-胺基-10- ( 2-羥甲基-8-氮雜二環『4.3.0〗壬-3-烯-8-基 )-9-氟-3-甲基-7-氣代-2, 3-二氳-7H-〇it啶並il,2,3-d, eUl,3,41笨並噁二蝽-6-羧酸 在 13(TC 和氬氣氛下將 100mg(0.336ramol)8-胺基-9, 10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7^-〇比啶並[1,2,3-(1，6] [1,3,4]苯並嘌二嗪-6-羧酸與1031^(0.672111111〇丨）2-钱甲 基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-烯一起在3ml DMS0中加熱3小 時。在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙酵中重結晶，乾 燥。 產量：105mg (理論値的73¾)， 熔點：278〜280¾。 實施例9 -56 - 本紙張尺度適用中國固家標牟（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 45 55*89 A7 B7 五、發明説明（55 ) 0

COOH 8-胺基-10- ( 2-甲胺基甲基-8-氮雜二環[4,3.01壬-3-烯-8-基）-9-氟-3-甲基-7-氣代-2, 3-二氳-7H-0比啶並『1,2, 3-d, el〖l，3,41苯並嚼二嗔-6-駿酸 在110eC和氬氣氛下將〗〇〇呵（〇.336題〇1)8-胺基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氫-7Ε-αΑ咬並[l，2,3-d，e] [1，3,4]苯並噁二螓-6-羧酸與1121^(0.672则1〇1)2-甲胺 基甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-烯一起在啶中加熱 14時。在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙醇中重結晶， 乾燥。 產量：136mg (理論値的91%)， 熔點：2501C。 實施例10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΝΗ, Ο

8-胺基-10- ( 2-鲽基-8-氮雜二環丨4.3.0〗壬-3-烯-8-基） -9-獻-3-甲基-7-氧代3-二氫-7H-〇tb咬並 Π，2,3-d，el Π,3,41苯並噁二蝽-6-羧酸 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） r〇55 89 A7 B7_ ____ 五、發明说明（56 ) 在120亡和氬氣氛下將1〇〇11^(0.336111111〇1)8-胺基·9，10- 二氟·3_甲基-7-氧代-2，3-二氳-7H-0A啶並[1,2,3-d，e】 [1,3,4]苯並噫二螓-6-羧酸與941^(0.675111111〇1)2-浅基_8-氮雜二環[4.3.0]壬-3-烯一起在3ml DMSO中加熱4小時。 在高眞空下濃縮混合物，殘餘物在乙醇中重結晶，乾煉° 產量：83mg (理論值的59%)， 熔點：>30(TC (分解）。 會施例11

(请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 裝. 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印製 8-胺基-10-( (1SR, 2RS, 6RS)-2-胺基-8-备艟二瑗『4.3. 01 壬-4-烯-8-基）-9-氟-3-甲基-7-氣代-2. 3-二氪-7H-政咬並〖1,2.3-d, el丨1,3,41笨並嚙二睐-6-播醴 在 601C 和氮氣氛下將 90mg(0_303naol)8-胺基-9，10-二 氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氫-7H-CJ比嚏並[l,2,3-d,e][l, 3,4]苯並噁二嗪-6-羧酸舆54mg (0.391mmol)(lSR, 2RS, 6 R S) - 2 -胺基-8 -氣雜二環[4 · 3 · 0 ]壬-4 -歸一起在1 〇 m 1 nit咬 中加熱7小時。在高眞空下濃縮泥合物，殘餘物在乙酵中 重結晶，乾燥。 產量：120ag (理論値的#6%)， 熔點：>300·〇;。 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) Α4媒格（2丨οχ297公嫠） 4555 89 A7 B7 五、發明説明（57 ) 實施例12

外消旋的 8-胺基-9-氟-3-甲基-10- ( (1SR, 2RS, 6RS)-2-甲胺基-8-氮雜二環丨4.3.01壬-4-烯-8-基）-7-氣代-2, 3-二氫-7H-蚍啶並「1，2,3-(3,61[1，3,4〗苯並噁二蝽-6-羧酸 按實施例11所述方法，使445mg (1.5mmol) 8-胺基-9, 1〇_二氣_3~甲基-7-氧代-2，3-二氫-7Ε-〇Α咬並[1，3-d, 6][1，3,4]苯並噁二嗔-6-狻酸與295耶（1.95111111〇1)(1511， 2於，抓$)-2-甲胺基-8-氪雜二環[4.3.0]壬-4-烯（實施 例N的產物）反應。 產量：540mg (理論値的84%)， 熔點：292¾ (分解）。 實施例13 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝.

*tT ,c_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

外消旋的 8-胺基-10-( (1SR, 2S' 6RS)-2-胺基-8-氮雜二環『4·3· 01 壬-4-烯-8-基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氫-7Η- --59 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中決標準局員工消費合作社印裝 4555 89 at __B7_ 五、發明説明（58 ) 口比被並n，2,3-<i，eni，3,41笨並喝二竣-6-竣酸 按實施例11所述方法，使445mg (1.5则1〇丨）8-胺基-9， 10-二氟-3-曱基-7-氧代-2，3-二氫啶並[l，2,3-d， 6][1，3,4]笨並噁二螓-6-羧酸與37〇11^(1.95111111〇1)(1$11， 2SR，6RS)-2-胺基-8-氮雜二環[4·3·0]壬-4-烯反應。 產量：490mg (理論値的79%)， 熔點：246·ς；(分解）。 實施例14

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 」裝. 、.^τ 8-胺基-9-氟-3-甲基-7-氣代-10-( (1SR, 2SR，6SR)-2-(第三丁氡羰基）胺基甲基-8-氮雜二環丨4.3.01壬-4-烯-8-基）-2, 3-二氫-7H-pit啶並丨l,2,3-d,e〗n,3,4〗笨並噁 二蝽-6-羧醢 按實施例11所述方法，使370mg(1.25mmol) 8-胺基-9, 10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氳-7H-砒啶並[l，2,3-d, e][l，3,4]苯並噁二嗔-6-羧酸與410mg (1.6mmol) (1SR, 2SR, 6RS)-2-(第三丁氧默基）胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3.0]去-4-烯反應。 產量：470mg (理論値的/1%)， 點：2 2 7 (分解）。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4555 89 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 )

CF3CD〇H 8-胺基-10-( (1SR. 2SR, 6SR)-2-胺甲基-8-氮雜二象 3.01壬-4-，-8-基）-9-氟-3-甲基-7-氣代 比咬並H,2,3-d,e〗n，3,4Ί笨並咳二雜酸的三範_^ 酸鹽 將400mg (0.74ramol)實施例14的產物懸浮在lOmi冰泠卻 的三氟乙酸中。在1小時内將混合物熱至室溫。加入甲醇 後抽濾出沉澱的產物並在乾燥箱中於50eC乾燥。 產量：400mg (定量的）， 熔點：235·〇 (分解）。

[胺基-2- f橥三丁氣羰基）胺基-8-氮雜二環[4.3.01壬 -4-烯-8-基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-10- ( (1SR, 2SR, 邱长—)-2, 3-二氤-7H-〇fe啶並n,2,3-d, eUl,3,41 笨並琦 按實施例Π所述的方法，使595mg(2.0imol) 8**胺基-9, -61 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------"裝------訂-------r ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 5l5 8 9 A7 B7 五、發明説明（60 ) 10-二氟-3-甲基-7-氣代-2, 3-二氫-7H-P比啶並『l,2,3-d, e]fl，3,4〗苯並噁二樓-6-羧酸輿620mg (2.6mmol) (1SR, 2SR, 6RS)-2-(第三丁氧羰基）胺基-8-氮雜二環U.3.01 壬-4-烯反應。 產量：850mg (理論値的82%)， 熔點：259eC (分解）。

8-胺基-10- ( (1SR, 2SR，6SR)-2-胺基-8-氮雜二環Ν·3. 〇~|壬-4-烯~8_基）氟-3-曱基氧代-2，3-二氫-7H-ο比咬並「1，2,3~d,el丨1,3,41笨並嚼二嘻-6-駿酸的三氟乙 酸鹽 按實施例16所述方法，使實施例16的產物（700mg; 1.3 mmol)與三氟乙酸反應。 產量：600mg (理論値的90% )， 熔點：258eC (分解）。 實施例18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .一裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

外消旋的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 5 5 8 9 A7 B7 五、發明説明（61 ) 8-胺基-2- (N-第三丁氧羰基甲基）胺基-8-氮雜二環 「4.3.〇1壬~4-歸-8-基）-9_氟-3-甲基-7-氧代-10- ( (1SR ,2SR, 6SR)-2, 3-二氳-7H-ait啶並「l，2,3-d, eUl，3,41 笨並噁二螓-6-羧酸 按實施例11所述方法，使595mg (2·3ιηιηο1) 8-胺基-9， 10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-mt啶並[l，2,3-d， e][l,3,4]苯並噁二嗔-6-羧酸與 755mg(3.0mmol)(lSR， 2SR，6RS)-2- (N-第三丁氧羰基甲基）胺基-8-氮雜二, 環[4.3.0]壬-4-稀反應。 產量：1.05mg (理論値的66%)， 熔點：255eC (分解）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 外消旋的 8-胺基-9-氟-3-甲基-10- ( (1SR, 2SR, 6SR)-2-甲胺基-8-氮雜二環丨4.3.0〗壬-4-烯-8-基）-7-氣代-2, 3-二氫-7心〇11；啶並「1，2,3-(1,61丨1，3,41苯並噁二皞-6-羧酸的三 氟乙酸鹽 按實施例15所述方法，使實施例18的產物（l.Og; 1.9 mmol)與三氟乙酸反應。 產量：l.Og (理論値的·97%)。 \ 熔點：290°C (分解）。 63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 4555 S9 A7 B7 五、發明説明（62 ) 中間體的製備 實施例A 8-氮雜二環「4,3.0〗壬-2-烯 A. 1. (E)_l~溪-2，4_戊二稀 首先在〇eC加入84g (l.Omol) 1，4-戊二烯-3-醇。在攪 拌下滴加150ml (約1.3mo〖）48%濃度的氫溴酸水溶液，使 得内溫不超過5°C。加畢，室溫攪拌1小時。分離有機相 ，無需純化而進一步反應。 產量：107〜129g (理論値的73〜88%)。 A.2. (E)-l- ( 2-丙烯基胺基）-2, 4-戊二烯 1 Η 首先加入228g(4.0mol) 1-胺基-2-丙烯。在攪拌下滴加 58.8g (0.4mol) (E)-l-溴-2, 4-戊二烯（實施例A.1 的標 題化合物）。通過冷卻，使内溫保持在20〜30eC範園内。 室溫授拌5小時，在150亳巴的壓力下濃縮混合物。加入 溶解在200ml水中的20g(0.5mol)氫氧化鈉，用二氯曱烷 (100mlx2)萃取，用硫酸納.乾燥，加入0:lg 4-經基茴香 醚，濃縮並在40毫巴壓力下蒸餾。爲了穩定，向餾出液中 加入10〜20ρρηι的4-雜墓\菌香越。 產量：33_35g (理論値的67-72%)， _ 64 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1T_ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 455589 A7 B7 五、發明説明（63 ) 沸點：77〜82eC/40毫巴。 1 H-NMR (CDC1 3 ) ： 5=6.07-6.48 (m, 2E); 5.64-6.07 (m, 2H); 5.00-5.27 (m; 4H); 3.19-3.36 ppm (m, 4H). A.3. N-‘（（E)-2，4-戍二烯基〕-N- (2-两烯基 > -已醯胺 Ο Λ

产 CH 首先加入24.6g(0.2iB〇l) (Ε)-1- ( 2-丙烯基胺基）-2, 4-戊二烯（實施例A.2.的標題化合物），再滴加22.4g乙 酸酐並室溫攪拌過夜。濃縮並作爲產物粗品進一步反應。 A.4. 8-乙醯基-8-氮雜二環『4,3.01壬-2-烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂

N CH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 义 將33.1g(0.2mol) Ν-〔（E)-2，4-戊二烯基〕-N- (2-丙 烯基）_乙醯胺（實施例A.3.的標題化合物 > 溶解在200ml 二甲苯中，導入氮氣激流達15分鐘，加入O.lg 4-羥基茴 香醚，然後加熱回流過夜並在高眞空下蒸餾。 產量：23.lg (基於實施例A.2的標題化合物計算：理論値 的 70%)， ' 沸點：88-93eC/〇.〇5毫巴。 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 455589 A7 ___B7__ 五、發明説明（64 )A.5. 8-氮雜二環[4.3.01 壬-2-烯

在100ml 45%濃度的氫氧化鈉溶液、50ml水和100ml 1， 2-乙二醇的，混合物中將16.5g (〇.lm〇l) 8_乙醯基氮雜 二環[4.3.0]壬-2-烯（實^例土.4.的標題化合物）加熱回. 流3小時。冷卻後，用乙醚（50ml X 4)萃取。合併的有機 相用硫酸鈉乾燥並在高眞空下蒸餾。 產量：6.6g (理論値的54¾)，沸點：36-44eC/0.35毫巴。 】H-NMR (CDC13): δ = 5.79 (rrUH); 5.74 (吼 1H); 3.02·3.17 机 2H); 2.47-2.72 (itl 2H); 2.06-2.30 (m, 2H); 1.91-2.06 (m, 2H); 1.6S (m, 1H); 1.45 ppm (m, 1H). 眚施例B (1RS，2RS, 酯（非對映體A )和（IRS. 2RS. 6RS)-g_-氮雜二瑾「4 J ίη 壬-4-烯-2-賴酸乙酯（非對映體Β )_ B.l. 〔（Ε)-2Τ 4-戍二蘇甚Ί -鄰苯士甲醢亞_ C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V裝. 、1Τ 經濟部中央標準局貝工消費合作衽印製 〇

本紙張尺度逋用中國國家檩率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -m n^i ...... 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4555Bg A7 ------ B7 五、發明説明（65 ) 首先加入在8〇〇顶1 DMF中的185g (1_0瓜〇1)鄰苯二曱酿亞 胺卸。在授拌下滴加147g(l.〇m〇l) (E)-卜溴-2，4-戊二 稀（實施例A‘l.的標題化合物 >，同時通過冷卻使内溫保 持在30¾以下。室溫攪拌過夜。然後在攪拌下將該批料加 至1.6L冰-水中，過濾出沉澱，用水洗滌並在室溫下乾燥 直至恢重。 產量；177-2〇〇g (理論値的83〜94¾)， 熔點：118-121¾ (乙醇中重結晶的樣品）。 lH-NMR(CDCl3):3=7.85W.72(m，4H，#；S：-H); 6.2-6.4 (m, 2H，C-3和C-4上的H); 5.75 (dt, 1E，C-2 上的H, J=14和6 Hz); 5.20 (d，C-5上的Ha，J=15 Hz); 5.10 (d, 1H，C-5上的Eb，Hz); 4.33 ppm (d, 2H, C-l上的H, J=6 Hz). B.2. (E)-l-胺-基4-戍二烯 首先將4〇〇g二（2-胺基乙基）胺和213g(1.0mol) N-〔 (E)-2，4-戍二烯基〕鄰苯二甲醯亞胺（實施例B.l.的標 題化合物）加至2L裝有10cln Vigreux柱的蒸餾儀中並將混 合物在60毫6•的歷力下加熱至沸騰。產物在60毫巴的壓力 下在45~6〇·0的範圍内蒸餾。爲了穩定，向餾出液中加入 '10〜20ρρ®的輕基茴香謎。 產量： 7l'8〇g (理論値杓86〜96¾)。 B.3. ( (E)-2，4-戊二烯基胺基]-2-丁烯酸乙醏 67 - i CNs7a4^ ( 210X297^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（66 A7 B7 0 I oc2hs 在〇eC卞首先加入41.6g (〇.5mol) (E)-l-胺基-2，4-戊 烯（實施例B_2.的標題化合物 > 和在250ml THF中的 50‘6g(0.5mol)三乙胺並滴加溶解在25〇10丨THF中的96 5g (Ojmol) (E)_4-溴-2-丁烯酸乙醏。通過冰冷卻使内溫保 持在5·〇以下。在0¾攪拌5小時然後室溫攪拌過夜。加入 500ml MTBE，然後加入500mi in氳氧化鈉溶液，板搖，分 離相，用MTBE(lOOjiixi)萃取水相，合併的有機相用硫酸 鈉乾燥，加入100ml甲苯和〇.lg 4-嬅基茴香醚並濃縮（在 該過程中要避免溫度高於4〇ec)。在1 kg矽膠（63〜200 um)上通過柱色譜法純化殘餘物，用環己烷/丙酮（2:1) 洗脱。在濃縮前再次加入O.lg 4-羥基茴香醚並且在濃繪 遇程中避免溫度高於40¾。 產量：52.7-58.6g (理論値的54-60¾)黄色油狀物， Rf=0.24。 二 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -岽' r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ή-NMR (CDC13)： δ=6.99 (dt, lli J = 15 and 5.5 Hz); 6.1-6.45 (m, 2H); 5.9S (d, 1H, J = 15 Hz); 5.75 (dt, 1H, J = 15 and 6.5 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 15 Hz); 5.06 (d. 1R J = 10 Hz); 4.19 (q? 2H); 3.42 (del 2H); 3.31 (d, 211); 1.29 ppm (t, 311). B.4. (IRS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氡羰基-8-氮雜二摄[4. 3.01壬-4-烯-2-羧酸乙酯（非對映體A、jfo (IRS. 2RS, 6RS)'-8-第三 瘐基-8-氣雜二瑗「4. 3.01壬-4-烯-2-敍酸乙酯@對映體R、 *- 68 - 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS > Α4規格（21〇><297公楚） 4 5 5 5 8 97^^—發明說明（67)

外消旋的 外消旋的 經濟部中央標準局黃工消費合作社印製 首先加入溶解在25〇1111甲苯中的97.5宮（〇‘5姐〇1)(£)-4-〔 (E) 2，4-戌二烯基胺基〕-2-丁烯酸乙酯（實施例B 3的 檩題化合物，），再滴加溶解在250m丨甲苯中的114.5g(〇.525 ®〇l)二碳酸二第三丁酯並且室溫攪拌過夜。隨後導入氮氣.. 激流逹15分鐘，加入O.lg 4-羥基茴香醚，然後加熱回流 6小時。濃縮，在1 kg矽膠（63-200wm)上通過柱色譜法純 化殘餘物，用環己烷/丙酮（8 : 1)洗脱。 產量：109-134g (理論値的74-91%)淡黄色油狀物；兩種 非對映體A和B的混合物，比率爲A ·· B=4 : 1。 Rf—0.25 ° Ή-ΝΜΚ(α2ΕΧ：-αΧ：12; 80°C): δ = 5.77 (m, 1H(A) and 1H(B)); 5.68 (m, 1H(A) and 1H(B)); 4.14 (m, 2H(A) and 2H(B)); 3.65 (m, 2H(A) and 1H(B)); 3.48 (dd, lHfB)); 3.27 fdd, 1H(B)); 3.00 (m, 111(A) and 1H(R)); 2.85 (dd, 1Π(Λ^; 2.1G (m, 2.60 (m, 1H(A)); 2.25-2.55 (m, 311(Λ) and 411(B)); 1.93 (m, ΠΙ(Λ)); 1.51 (s, 9H(B)); 1.44 (s, 9H(A)); 1.25 ppm (t, 3H(A) and 3H(B)). B.5. (1RS，2RS, 6SR)-8-氣雜二環丨4.3.0]壬-4-烯-2-_^ 酸乙酯（非對映體A)和 (IRS. 2RS, 6RS)-8-氡雜二環U.3.0]士-4-烯羧 酸乙酯（非對映體) -------- ^ V 裝 — I (請先閱讀背面之注項再填寫本頁)

，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡） 4 5 8 9 A7 B7

五、發明説明（68〉 外消旋的 外消旋的 首先如入在20ml二噁烷中的6.0g(20mmol)實施例的 標題化合物，再在冷卻下滴加20ml濃鹽酸，以致使得内溫 不超過30¾。加完後攪拌1〇分鐘。加入40ml二氣甲烷並滴 加入40id 2,0¾濃度的冰冷卻的氫氧化鈉溶液，同時用冰冷 卻。分離機相，用二氣甲烷萃取水相一次，合併的有機相 用硫酸鈉乾燥並濃縮。在l〇〇g矽膠（60-200ttm)上通過柱 色譜法純化3.0g產物粗品，用環己烷/乙醇/17¾胺水（1 :2:0.1)洗聪。 產量：〇.8g非對映體A和〇.8g非對映體B，

Rf=0.79實施例B，4的標題化合物， 0.21非對映體B， 0.11非對映體A， 1 H-NMR (CDC1 3 )： 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 非對映體A : 5=5.83 (d，1H); 5.69 (m，1H); 4.15 (q, 2H); 3.21-3.38 (m, 2H); 2.52-2.89 (m, 3H); 2.21-2.52 (m, 3H); 1.95 (m; IE); 1.28 ppm (t, 3H). 非對陕體B : δ=5·64-5·87 (m，2H); 4.16 (q，2H); 3.14-3.33 (m, 2H); 2.82 (dd; IE); 2.15-2.74 (m, 6H); 1.28 ppm (t, 3H). 實施例C \ (15121^,655)-2-乙氧羰基胺基-8-氮雜二環丨4.3.0]圭 .-70 _ 本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） 455589 A7 _____B7__ 五、發明説明（69 ) 4·烯 C.1· (IRS, 2RS, ^三丁氳镟某·8-备錐二癀μ 3.01壬-4-婦-2-敲酸

經濟部中央榇準局I工消費合作'社印製 外消旄的 首先加入溶解在500ml水中的3〇 8g(〇 55ηι〇1)氫氧化卸 。加入溶解在5〇〇m丨甲醇中的5m〇1)實施例Β 4 的標題化合物’並且在6G.C和氮氣氛下挽拌8小時。冷卻 後，_(kl水騎反應溶液，在鱗下㈣傾^咖乙 酸中。加畢，在冰浴中靜置3G分鐘，_出簡，用 並且在5(Tc下乾燥至恆重〇 產量：84-98g (理論値的63-73¾)， 熔點：174-176TC(在異丙醇/水（1:1)中重結晶 1 丑-臓（c12D〇cdci2; 8(rc):心5 83 (m, fHwc二 .上的H); 5.74 (m, 1H, C-4上的H); 3.65-3.80 (m, 2H, C-7上的Ha 和C-9上的Ha); 3.09 (dd, 1H, C-9上的Hb) ;2.92 (dd，IH, 07上的Hb ); 1,70 (m，iE, c_2上的E ),2 ·35 2.60 (m, 3H，C_3上的H a 和g b . 上的h) 2*01 (m, 1H，C-l上的H); 1.5 ppa (s，9H). C·2· i]^R，ggg上第兰默基髂其 -8-氮雜二菝「4.3'01壬-4-烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *ΤΓ ρ·^ 4555 89 A7 B7 五、發明説明（70

CiHsO

經濟部中央榡準局員工消費合作衽印u 外消旋的 首先加入53.3g(0.2m〇l)實施例C.I.的標題化合物和溶 解在200ml無水THF中的22.2g(0.22mol)三乙胺。滴加溶解 在40ml THF,中的22.8g(0.21inol)氯甲酸乙酯，同時用冰/ 氣化鈉混合物冷卻，以使得内溫不超過-10¾。加畢，在. 低溫下攪拌1 +時，隨後在激烈攪拌下滴加冰冷卻的在50 姐1水中的15.6g(〇.24mol)疊氮化鈉，以使得内溫不超過 -10eC。加畢，在低溫下攪掉30分鐘，隨後依次加入3〇〇ml 水和400ml甲苯。 分離有機相，用疏酸納乾燥並在15毫巴壓力下漠縮至原 始體積的一半（浴溫低於251〇〉。加入100ml乙酸，在搜 拌下慢慢加熱（其速率爲可使氮氣冒出），在氮氣完全冒 出後回流4小時。濃縮並在甲醇/水（85:15)中重結晶產 物粗品，在50eC!下乾燥至恆重。 產量：24,2-28,5@(理論値的39.46%>標題化合物， 熔點：120-122*C。 1卜龍卩（00(：13):3=5.78和5.73(2(1，：^,(：-5上的丘） ;5·64 (m, IE, C-4上的H); 4.59 (br. s, 1H，皿）； 4‘12 (m，2H，乙氧基-CH2); 3.90 (m，1H，〇2上的H); 3.74和3.67 (2m, 1H, $-7上的Ha ); 3.67和3.56 (2m, 〇9上的); 3.12 (m, 1H, C-9上的Hb ); 2.92 72 - 本紙張尺度壌用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 A7 B7 五、發明説明（η ) (m, 1H，C-7上的Hb ); 2.67 (m, 1H，C-3上的％); 2.49 (m，1H，C-6上的H); 1.95 (m，1H，C-3上的Hb ); 1.83 (m, 1H，C-l上的H); 1,46 (s，9H); 1.24 ppm (m， 3H,乙氧基-CH3 ). 通過加入10%濃度的鹽酸，將水相調至pH 2-3，在冰浴 中靜置30分鐘，抽濾出沉澱，用水洗並在50eC下乾燥至恆 重。 產量：16.0-19.2&(實施例(：.1.標題化合物的30-36%)(回 收原料化合物）。 C·3* (1邡，21^,651〇-2-乙氣羰基胺某-8-氙雜二環丨4.3 〇1壬-4-烯 〇 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) l·裝· Η

經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 不消旋的 首先加入31.0g (0. lmol)實施例C.2·的標題化合物在 100ml甲醇/水（1:1)混合物中的懸浮液。快速加入1〇〇ΒΙι 濃鹽酸（稍微放熱，最高至約40*C，得到均相溶液）並授 拌直至氣體放出完畢（约1〇分鐘）。在攪拌和冰泠卻的同 時加入200ml冰水並滴加70ml 45%濃度的氫氧化鈉溶液。 用二氣甲垸（50ml X 4)萃取，合併的有機相用硫酸鈉乾燥 ，濃縮並在高眞空下蒸發溶劑殘餘物。該物質在濃縮時固 化。 ， \ ι 產量：13‘7〜16,6g (理論値的65-79% )粉棕色無定形固 -73 本紙iMJl適用中國耽標準（⑽）从胁（21()><：297公董） A7 455589 B7 五、發明説明（72) 體。

Rf=0,81實施例C.2.的標題化合物 0.11標題化合物 二氣甲烷/甲醇/17¾濃度的胺水（15:4:0.5) 1 H-NMR (CDC1 3 ) : δ=5.78 (d, 1H，05上的E); 5.63 (ra, 1H，04上的H); 4.94 (br. d，1H，NE); 4.10 (m, 2H，乙氧基：CH2 ); 3.88 (m，IE, 02上的H); 3.28 (m， 1H, 07上的Ha ); 3_19 (m，1H，C-9上的Ha ); 2.84 (ro，1H, 09上的Hb ); 2.57-2.62 (m, 2H, C-3上的Ha 和C-7上的Hb ); 2.43 (m, 1H, C-6上的E); 1.95 (m, IE, C-3上的Hb ); 1.79 (m, 1H, C-3上的H); 1.23 ppm (m, 3H, 6 氧基_CH3 )·

實施例D (15^2只5,65们-2-甲胺基-8-氤雜二環「4.3.01壬-4-烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

經濟部中失標準局員工消費合作社印製 外消旋的 在氮氣氛下首先加入在25ml無水乙醚中的1.9g(50mmol) 氲化裡鋁。滴加在50ml無水四氫蚨喃中的5.25g (25mmol) 實施例C.3.的標題化合物並加熱回流3小時。進一步加入 0.95g (25mmol)氫化裡铭並再次加熱回流3 .小時。在冰冷 卻下慢慢滴加水直至形成了白色沉澱。抽濾出沉澱，用乙 醇（100mlX2)煮沸。將\醇萃取液與反應母液合併，加入 50ml甲苯，濃縮並在高眞空下蒸發溶劑殘餘物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 455589 A7 B7 ΊΤ

五、發明説明（） 產量：1.95g (理論値的77%)無定形固體，Rf=〇.ll, 二氣甲烷/甲醇/17%濃度的胺水（2:4:1) 1 H-NMR, (CDC13 ) : δ=5.77 (d, 1H, 05上的H); 5 67 (姐，1H, 04上的H); 3.33 (dd, 1H, C-7上的Ha ;; 3 % ((1(1,111,〇-9上的1&);2.73-2-82和2.54-2‘63(^140 C-2上的H, 03上的Ha , C-7上的Hb和C-9上的日b ’ 2.41 (s, 3H, CH3N); 2‘34 (m, 1H, 06上的η). 1 如 (m, 1H, 03上的); 1，70 ppm (m，1H, C~1 上的g) 营施例E (1RS，ML 6SR)-2-耧甲基-8-氮雜二 E.l. m_S, 2RS, 6SR)-8-第三丁 氫羰基 雜名環丨4.3.01壬-4-烯（非對映體A (ljS，2RS, 6RS)-8-第三丁氣羰基 藥三環『4.3.01壬-4-烯（非對映體B

H〇H?C

Θ CH, 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 外消旋的 外消旋的 在氮氣氛下首先加入在200ml無水1，2-二甲氧基乙繞中 的29.5g(0.1m〇i)實施例β·4_的標題化合物。在内溫低於 -65eC的情沉下滴加150ml 1.5Μ DIBAH的甲苯溶液（0.225 mol)。加畢，移去冷卻、浴並使反應升至室溫。在室溫下攪 拌2小時。 ' 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4説格（210X 297公嫠） ---------.'i^------,玎------t {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4555 89 a? _____ B7 五、發明説明（74 ) 在激烈擾拌下滴加6Gml甲醇（放熱反應）；通遇用冷水 浴冷卻’使内溫保持在35〜45*C之間。随後滴加加…5% 濃度的氫氧化鈉溶液。加畢攪拌10分鐘。抽濾出沉澱，在 授拌下用乙醇（150mlx2)煮沸’將乙醇萃取液與反應溶液 合併，濃縮，在高眞空下蒸發溶劑殘餘物並且在250g矽膠 (63-200um)上通過柱色譜法純化殘餘物，用環己烷/丙 酮（4:1)洗鵰。 產量：12.9-17.7g (理論値的51-70%)淡黄色油狀物；非: 對映體A和B的混合物，比率爲4 : 1。

Rf=0.36實施例B.4,的標題化合物， 0.12標題化合物A和B， 經較長時間放置後產物粗品固化。通過在乙醚/石油醚 中重結晶，可以得到主要是非對映體A的非對映體純的樣 品0 1 H-NMR (CDC1 3 ):(非對映體Α)δ=5·67-5.82 (m，2H, C-4和05上的H); 3.50-3.77 (m, 4Η, C-7上的, C-9 上的 Ha 和嬅甲基-CH2 ); 3.02 (dt, 1H, C-9 上的 Hb ); 2.85 (m, 1H, C-7上的^);2.2-2.4(111，3";1.87-2.00 (瓜，3H); 1.62 (m，1H，〇1 上的H); 1.46 ppm (s， 9H). E.2. (11^,21^.651~)-2-鲽甲某-8-氮雜二環『4,3.01壬-4-烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------<v裝------訂------^w (請先間讀背面之注Wih項再填寫本頁) ^455589 A7 ____B7

外消旋的 五、發明説明（75 ) 經濟部中央襟準爲員工消費合作社印製 首先加入在10ml甲醇中的2.5以lOmmoI)實施例E.1.的標 是化合物A。快速加入l〇ml濃鹽酸並攪拌30分鐘。用水稀 釋至2倍體積然後在攪拌和冰冷卻下滴口 45%濃度的氫氧 化鈉溶液至pHg 12。濃縮，在攪拌下用乙醇將殘餘物煮沸 兩次，濃縮乙醇萃取液並在高眞空下蒸發溶劑殘餘物。 產量：2.1g (產物含有NaCl殘餘物）

Rf=0.20 二氣甲烷/甲醇/17¾濃度的胺水（2:4:1)

1 H-NMR (d6 -DMS0) : 5=5.76 (d, 1H); 5.62 (d, 1H)； 3.47-3.56 (m, 2H，C-7上的Ha 和C-9上的113);3.32-3.47 U，1H，羥甲基-CH2 的Ha ); 3‘23-3.32 (m，1H， 嬅甲基-CH2 的Hb ); 2.77 (t，1H, C-9上的Hb ); 2.64 (t, 1H, 07上的Hb ); 2.10-2.24 (m，2H，C-3上的Ha 和C-6上的H); 1.77-1.88 (m, 1H，C~3上的Hb ); 1.69 (m，1H, C-2上的H); 1.40 ppm (m，1H, C-l上的H). 實施例F (IKS, 2RS, 6SR)-2-乙氣羰基胺基甲甚-8-翁.雜二環丨 0]壬-4-烯 F.l. (IRS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氣鈸某-2-(4-甲茉媒$ 氣基甲基）-8-氮_二環丨4.3.01壬-4-烯（非對晻@ A )和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45^589 A7 _____B7 五、發76) 〜 ； '~ ills, 2RS，6RS)-j„-—第Ixgj^_2_ ( 4_甲苽碲年 氩基甲基> -8-氮#二環-烯（非掛睑練

Bl_ 〇

HiC^^-^pA〇ir ^^so3y^A〇^：H3 外消旋的 外消旋的 首先加入在25ml無水战咬中的I2.7g(〇.〇5m〇i)實施例 E.1.的標題化合物（非對映體八和8的混合物粗品）並冷 卻至-15¾ 〇分批加入ll,〇g (0·0575助丨）4_甲苯磺醢氣， 使得内溫不超過-5*C β加畢，在-5〜-15¾的溫度下授拌 2小時，然後在室溫挽拌3小時。加入5g冰，搜拌5分鐘 ，加至50ml水中，抽濾出沉澉，用水洗滌並在5〇它下乾燥 至板重。 產量：14.4-16.3g (理論値的71-80% )粉白色固體’非對 映饉A和B的混合物。 經在甲醇中重結晶，製得主要是非對映體八的非對映體純 的樣品。 熔點：111-113¾ 1 H-NMR (CDC1 3 ):(非對映體Α)δ=7·79 (m，2H，芳基 -H); 7.36 (d, 2H, 5.74^»5.78 (2d, 1H, C-5 上的H); 5.64 (m, 1H, C-4上的H); 3.87-3.97 (m, 2H, 甲苯磺醯-0邙2-);3.59和3.67(2(1(1，111，〇7上的11&) ;3.48 (dd，1H, 09上'的Ha ); 2.78-2.96 (m，2H，C-7 上的Hb 和C-9上的Hb); 2.47 (s，3H,芳基-CH3); --78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 4555 89 經濟部中央搮準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（77 ) 2.22-2.36 (m，2H，03上的Ha 和06上的H); 2.06 (m, 1H, C-2上的E); 1.80-1.98 (m, 1H，03上的Hb); 1·59 (di, 1Η，C-1 上的H); 1.45和 1.47 ppm (2s, 9Ε). F.2. (MS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氣羰基-2-乙氣羰基胺基 甲基-8-氮雜二環U.3.0〗壬-4-烯（非對映體a )和 (1SS. 2RS, 6RS1-8-篦三丁氣羰基-2-乙氡蒺基胺基 甲基-8-氮雜二環『4.3.01壬-4-烯（非針映艚TB ) C2H50 外消旋的 在70eC下將20.5g(0.05mol)實施例F.l.的標題化合物（ #對映體A和B的混合物粗品）和6.5g(〇.lmo丨）疊氮化鈉 在100ml DMF中加熱4小時。將反應溶液加至200ml水中， 用石油醚（200ml X 1)萃取，石油醚相用50ml水洗滌一次， 用硫酸鈉乾燥並在室溫下濃縮。 將殘餘物溶解在80ml THF中並滴加至溶於80ml THF的 I3.1g(0,05mol)三苯膦中。加畢，在室溫下攪拌20小時， 然後慢慢滴加150ml水並且在加完後攪拌15分鐘。在冷卻 下滴加鹽酸（濃HC1/水1 : 3)直至pH爲3-4。在室溫和眞 空下蒸發TEF，冷卻反應溶液至〇·〇並抽濾出沉澱的氧化三 苯麟（或者如果是油狀物，用MTBE溶解）。 通過加入10%濃度的、辱氧化鈉溶液，將水相調至PH爲$ 12,用二氣甲垸（l〇〇m丨χ2)萃取，合併的萃取液用硫酸鈉 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） —-------厂}裝------訂------C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

0 CH, Ν 人。Λ-ch, I CH, 义阳^义。 V-V i CH,

4555 89 A7 B7 五、發明説明（78 ) 乾燥，隨後加入6.0g(0.06则丨）三乙胺，在攪拌下滴加溶 解在20ml二氣甲燒中的6.〇g(〇,〇55mol)氣甲酸乙酯，在室 溫下攪拌過夜，用100ml水將反應溶液洗滌一次，用硫酸 鈉乾燥並濃縮。 在100g矽膠(M-ZOOum)上通過柱色譜法純化23g產物粗 品，用環己燒^/丙_(4:1)洗脱。 產量· 12‘4g (理論値的76%)拍稍濟狀物，非對映體a和 B的混合物。 lif値（環己垸/丙嗣2 : 1 ): 0.32非對映體a 0.29非對映體b 在250g發膠（35-70 fim)上通過柱色譜法分離非對映體a 和B，用環己烷/丙酮（8: i)洗脱。 產量：4.如（理論値的26%)非對映體A (粘稠油狀物）， 2*4g (理論値的15%)混合級份， 〇_6怒（理論値的4%>非對映體B。 1 H-NMR (Cl 2 DC-CDCI 2 ； 80β〇)： 非對映體A : 5 二5.75 (d, 1Η，C-5上的H); 5.66 (m， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H，C_4上的H); 4.67 (br, 1H，NH); 4.08 (q, 2H,乙 氧基—CH2 ); 3.62 (br, 2H, C-7上的Ha 和C-9上的Ha ); 3.19 (br, 1H，CH2 -NH上的Ha ); 3.05 (br, CH2 -NH上 的Hb ); 2.% (dd, iH，c-9上的Hb ); 2.81 (dd, 1H, C-7上的Hb ); 2.24-2^4 (m，2H，C-3上的Ha 和C-6上的 H); 1‘78、1,94 (m，2H，c-2上的H和03上的Hb); 1.54 80 - 本紙張财賴§1制^ ( CNS ) ( 2iQx2+97公瘦 A7 ^ 4555 89 五、發明説明（79 ) (m, 1H, C-1 上的H); 1‘43 (s，9H); 1.22 ppm (t，3H, 乙氧基-ce3)· 非對映體 B : δ=5.69 (m，1E，C-4 上的 H); 5.57 (m， 1H, C-5土的H); 4.65 (br，1H，NH); 4.08 (q，2H，乙 氧基-CH2 ); 3.52 (dd，1H，C-7上的Ha ); 3.41 (dd, 1H，C-9上的Ha ); 3.29 (dd, 1H，09上的Hb ); 3,24 (dd, 1H, CH2 -NH上的Ha ); 3.03-3.12 (m，2E，C-7上 的Hb 和CH2 -NH上的EU); 2‘68 (m} 1H，C-6上的H); 2.12-2.22 (m，2E，C-l上的H 和C-3上的匕）；1.74-1.87 (m，2H，C-2上的H和C-3上的Hb ); 1.43 (s，9H); 1.22 ppm (t，3H，乙氧基-0S3 ). F.3. (IRS, 2RS, 6SR)-2-乙氧羰基胺基甲基-8-氮雜二環 Γ4.3 · 0 ~j 壬 ~4-稀 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) L裝. 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先加入在10ml甲醇中的1.6g (5.7丽〇1)實施例F.2.的 標題化合物。快速加入8ml濃鹽酸並攪拌30分鐘。用水稀 釋至兩倍體積然後在攪拌和冰冷卻下滴加45%濃度的氫氧 化鈉溶液至ρΗ^12。用二氯甲烷萃取4次，合併的有機相 用硫酸鈉乾燥，濃縮並在高眞空下蒸發溶劑殘餘物。 產量：0.8g (理論値的)粘稠油狀物，

Rf二0.16 . 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4555*89 at B7 五、發明説明（80 ) 二氣甲烷/甲醇/Π%濃度的胺水（15:4:0.5) 1 腿R (CDC1 3 ) : δ=5·81 (d，1H，C-5上的H); 5.67 (m, 1H, 04上的H); 5.00 (br，1H，NH); 4.10 (q, 2H， 乙氧基-〇2);3.18-3.28和3.08(111，331和111，111:(：-7上 的Ha , C-9上的Ha , CH2 -NH-C0上的Ha 和Hb ); 2.67 (dd, 1H，C-9上的Hb ); 2.53 (dd, 1H, C-7上的Hb ); 2.34 (m, 1,H，C-3上的Ha ); 2.25 (m，1H，C-6上的H); 1.79-1.96 (m，2H，C-2上的H 和03上的Hb ); 1_50 (m，.‘ 1H，C-l上的H); 1.24 ppm (t，3H,乙氧基-CH3 ).

實施例G (lItS,2SR.6RS)-2-經甲基-8-氮雜二環「4.3.01壬-4-鍤 G.l. (E)-l-第三丁氣羰基胺基-2, 4-戊二烯 、 S f <¾¾^^N人o十CH3 I CH3

H 首先加入在50ml MTBE中的8.3g (O.lmol) (E)-l-胺基 -2，4-戊二烯（實施例Β·2·的標題化合物）並加入20mg 4-嬅基茴香醚。随後在内溫20〜30TC下滴加溶解在50ml ΜΊΒΕ中的22_9g (0.105mol)二碳酸二第三丁酯。加畢，在 室溫下攪拌20小時。濃縮並在40eC和高眞空下蒸發二碳酸 二第三丁酯的殘餘物。 產量：18.9g (產物粗品）無色油狀物，

Ri=0‘25，環己烷/ 丙酮、(4:1)。 U-NMR (CDC13): 3=6.05-6.43 (m，2H，C-3和04上 '-82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

4555ff9 A7 B7 五、發明説明（81) 的H); 5.68 (dd, 1H，02上的H, J=14和6 Hz); 5.17 (dd, 1H，C-5上的Ha , J二16 Hz); 5.07 (dd, 1H, C-5上 的Hb，J=l〇 Hz); 4,75 (br, 1H, NH); 3.77 (t, 2H, C-l上的fl); 1.45 ppm (s, 9H). G.2. (IRS, 2RS, 6RS)-2-l三丁氧羰基胺基甲基-7t q-二氣代氣雜二環『4.3.01壬-4-嫌 ch3 ch3

M 外消旋的 首先加入在250ml MTBE中的83.2g(l,0m〇l) (E)-l-胺基 -2，4-戊二烯（實施例B.2.的標題化合物）並加入〇 lg 4-羥基茴香醚。隨後在20-30eC的内溫下滴加溶解在250ml MTBE中的229.2g (1.05讯〇1)二碳酸二第三丁酯〇加畢，於 室溫攪袢20小時。濃縮反應混合物並溶解在1L甲苯中加 入103,0g(1.05mol)馬來酐並在60¾的内溫下攪拌24小時 。抽濾出沉澱，用甲苯洗滌並在50eC下乾燥至恆重。 產量：208.2g (理論値的74%)白色晶體， 溶點：157〜159β(〇 〇 1 Η-ΝΜ (d6 -DMS0) : δ=5·81 (m，1Η，04上的E); 5.59 (d，1H，C-3上的H); 3.77 (dd，1H，CH2-NH上的 Ha ); 3.44 (m，2H, C-l上的H和CH2 -NH上的Hb ); 2.94 (m，1H, C-2上的H); 2^66 (m, 1H, C-6上的H); 2‘16 (m, 1H，C-5上的Ha ); 2.06 (m, 1H, C-5上的Hi)); 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------,}裝------訂------L/ί^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 45558§ A7 B7 五、發明説明（82 ) 1·43 ppm (s， 9H). G.3. (1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4_ 烯-2-羧酸甲醏

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 外消旋的 首先加入在250ml THF中的83.2g(1.0mol)(E)-]L-胺基-. 2，4-戌二烯（實施例B.2.的標題化合物）並加入〇.lg 4-羥基茴香醚。隨後在2〇-3〇ti的内溫下滴加溶解在250ml THF中的229.2g(1.05mol)二碳酸二第三丁酯。加畢，於室 溫攪拌20小時。加入103_0g(：L05mol)馬來酑並加熱回流 5小時。濃縮並將殘餘物溶解在500ml甲醇中，加入 對甲苯罐酸，然後再次加熱回流5小時〇冷卻後，快速滴 加溶解在500m丨水中的20g碳酸鈉的溶液，同時用冰冷卻和 攪拌，並將混合物在冰浴中靜置另外的30分鐘。抽渡出沉 濺，用少量水洗滌，在501〇下乾燥至恆重。 產量：125-148g (理論値的64-76% )白色晶體， 熔點：190-193¾。1 H-NMR (d6 -DMS0) ： 5=7.50 (s, 1H, NH)； 5,77 (m, 1H，C-4上的H); 5.56 (m，1H, C-5上的H); 3.60 (sCH30); 3.42 (dd, 1H, C-7上的Ha); 3.16 (dd, 1H, c-l上的E); 3.00 (m,C-6上的H); 2,88 (dd, 1H C-7上的Hb ); 2.67 (m，1H，C-2上的H); 2.02-2.18 叩饥• - 84 - (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) )裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標率{ CMS ) A4規格（210X297公釐） 455589 五、發明説明（83 ) (m，2H, C-3上的Ha 和Hb )· G.4. (IRS, 2SR, 6KS)-2-羥甲基-8-氤錐二瑾 U 2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先在惰性氣氛下加入19.6g (O.lmol)實施例G.3.的標 題化合物在100ml THF中的懸浮液。在10-20*C的内溫下滴 加100al(0,15inol) 1.5M DIBAH的曱苯溶液。將如此得到 的透明均相溶液滴加到1.9g氫化鋰鋁在50ml TEF的懸浮液 中。加畢，於室溫挽拌15分鐘，然後在回流溫度下授拌3〇 分鐘。冷卻後，分批加入3.8g(0.1ffl〇l)氫化鋰鋁，然後加 熱回流24小時。冷卻後，依次滴加50ml水和i〇mi 1M氫氧 化鈉溶液，抽濾出沉澱並用乙醇（150ml X 3)煮沸。合併 濾液和萃取液並濃縮。 產量：16.4g (產物含有氫氧化鋰和氫氧化鋁）， Rf=0.3 二氯甲烷/甲醇/17%濃度的胺水（2:4:1)〇 實施例Η (1及5，2只5,61^)-2-乙氣羰基胺基甲18-氮雜二環丨4.31 〇~[壬—4-埽 H.1‘ (IRS, 2SR. 第三丁氧霞產-2-羥甲基-8-< 雜二環[4.3.01 士-4- C諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 _ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐）

iL55 89 b77 五、發明説明（84 ) ch3 0七叫 * 外消旋的 將16.4g實施例G.4.的產物粗品（相當於〇 lffi0丨實施例 G. 4.的標題化合物）溶解在i〇〇mi THF中。在0-5¾的内溫 下滴加溶解在100m〖THF中的22.98(〇.1〇5姐〇1)二碳酸二第 二丁睹，在0C下挽掉24小時，然後於室溫授样另外的24 小時。濃縮並在250g矽膠（63-200Wm)上通過色譜法純化 產物粗品，用環己烷/丙酮（2:1)洗脱。 產量：13.7g(兩步理論値的54%);粘稠油狀物。 Rf=0.21標題化合物， 0.08實施例G.4.的標題化合物。 H. 2. (IRS, 2SR, 6RS)-8-第三丁氣m- ( 4-甲茉碏链 氣基甲基> -8-氮雜二環『4.3.0〗去-4-烯

外消旋的 按類似於實施例F.I.的方法，由實施例H.I.的標題化合 物製得標題化合物。 產量：理論値的81-83%， 熔點：160-162¾，、 1 H-NMR (CDCU ) : 5=7.79 (m，2H，芳基-H); 7.37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公疫） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、ΤΓ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 455589 A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（85 ) (d，2E,芳基~H); 5.67 (m, 1H，C-4上的H); 5‘47 (m， 1H, 05上的H); 3.78-3.97 (in, 2H,甲苯磺醢-〇CH2-); 3.13-3.42 (di, 3H, CH2-N); 2.95 (t, 1H, CH2-N); 2.74 (m，，1H); 2·54 (m, 1H); 2‘47 (s, 3H,芳基-CH3 ) ;2‘32 (m, 1H, C-2上的H); 2_06 (m, 1H, C-3上的Ha ) ;1.66-1.83 (m, 1H, C-3上的Hb ); 1.44 ppm (s, 9H). H.3, (IRS, 2SR, 6RS)-8-第三丁氣羰基-2-乙氣羰基胺甚 1 ~ _ " ~ ' 甲基-8-氤雜二環「4.3.0〗壬-4-烯

按類似於實施例F.2.的方法，由實施例H.2.的標題化合 物製得標題化合物。 在矽膠（63-20〇αι«)上通過柱色譜法純化產物粗品，用 環己垸/两酮（2 : 1)洗脱。 產量：理論値的76% ;造明的粘稠油狀物，

Rf二0.35 (環己烷/丙酮2 : 1) 1 H-NMR (Cl 2 DC-CDC1 2 ； 80°C) ： 5=5.69 (m, 1H? C-4 上的H); 5.47 (d, 1H, C-5上的H); 4·59 (br，1H, NH); 4.10 (q, 2H,乙氧基-CH2); 3.38 (dd, 1H); 3‘32 (m, IE); 3.24 (m, 1H); 3.01-3.08 (m, 3H); 2.79 (m, 1H) ；2.47 (m, 1H); 2.07^(m, 2H); 1.78 (m, 1H); 1.42 (s，9H); 1.22 ppm (t, 3H,乙氧基-CH3 )· • - 87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r_ 訂 455589 μ Β7 五、發明説明（86 ) Η.4. (1SS, 2SR，6RS)-2-乙氣羰基胺基甲基-8-氮雜二環 『4.3.0〗壬-4-.烯 〇

外消旋的 按類似於實施例C.3.的方法，由實施例H.3.的標題化合 物製得標題化合物。 產量·•理論値的42%。

Rf=0.93實施例H.3.的標題化合物， 0.23標題化合物， 二氯甲垸/甲醇/17%濃度的胺水（15:4:0.5)

實施例I (1SR, 2RS, 3RS, 6SR)-2-乙氡羰基胺基-3-甲基-8-氮雜 二環丨4.3.01壬-4-烯 1.1. N- [ (2E, 4E)-2，4-己二烯基1 -鄰笨二甲醯亞胺 ----------r— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 〇

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 按類似於實施例B.I.的方法，由（2E, 4E)-1-溴-2, 4-己二烯製得標題化合物。 產量：理論値的77-79%·， 熔點：114-117eC(乙醇中重結晶的樣品）。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） #55589 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（87 ) Ή-NMR (CDCI3)： δ = 7.85 (m, 2H); 7.72 (m, 2H); 6.25 (dd, 1H); 6.00 (ddd, 1H); 5.5-5.8 (m, 2H); 4.29 (d, 2H); 1.74 ppm (d, 3H). 1.2.. (2E, 4E)-1-胳基-2, 4-己二烯 h3c 八〆 類似於實施例B.2.的方法，由實施例1.1的標題化合物 製得標題化合物； 沸程：40-70°C/16-18毫巴。 產量：理論値的67-83%。 1.3. (E)-4- f (2E，4E)-2, 4-己二烯基胺基]-2-丁烯酸 乙酯 H 0¾¾ 按類似於實施例B.3.的方法，由實施例1.2.的標題化合 物製得標題化合物。 產量：理論値的46%。 Ή-NMR (CDC13): δ = 6.98 (dt, 1H); 5.9-6.25 (m, 3H); 5.5-5.8 (m, 2H); 4.19 (q, 2H); 3.40 (dd 2H); 3.27 (d, 2H); 1.76 (d, 3H); 1.29 ppm (t, 3H). 1.4. (IRS, 2RS，3RS, 6SR)-8-第三丁氣羰基-3-甲基-8-氮雜二環[4.3.014-4-烯-2-鑀酸乙酯（非對映體A )和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 【裝_ 455589 A7 B7 五、發明説明（88 ) (IRS, 2RS, 3SR, 6RS)-8-第三丁氣羰基-3-甲基-8-氤雜二環『4.3.01壬-4-烯-2-藉酸乙酯（非對映體B )

0 CH,A 士 CH3 CH3

經濟部中夹標準局員工消費合作社印製 A 外消旋的 按類似於實施例B.4.的方法，由實施例1.3.的標題化合 物製得標題化合物。 產量：理論値的70%; 2種非對映體A和B的混合物，其 比率爲A : B=4 : 1。 Rf=0.49 (環己烷/丙酮2 : 1)。 1.5. (IRS, 2RS, 3RS, 6SR)-8-第三丁氣菝基-3-甲基-8-氮雜二環丨4,3.01壬-4-烯-2-羧酸 H〇2cyi^N. 外消旋的 首先加入溶解在20ml水中的1.17g (21πιπη)1)氫氧化鉀。 加入溶解在20ml曱醇中的5.9g(19mmol)實施例1.4.的標題 化合物並在氮氣氛中加熱回流48小時。濃縮，溶解在水中 ，用二氣曱烷萃取一次，用乙酸調水相至pH 3-4，抽濾出 沉澱，用水洗，在室溫下乾燥並在環己烷/丙酮（6 : 1)中 重結晶c \ 產量：2.25g (理論値的42% )。 I Γ 人〇十叫 ch3 -90 本紙張尺度適用中國國家標準（匚呢）人4規>§>(210/297公釐） (請先閲嘴背面之注意事項再填寫本頁) 455589 A7 B7 五、發明説明（89 ) 熔點：189ec。 Ή-NMR (de-DMSO): δ = 5.77 (d, 1H); 5.61 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.54 (nv 1H); 2.61-2.95 (m, 4H); 2.30 (m, 1H); 1.82 (m, 1H); 1.40 (s, 9H); 0.90 ppm (d, 3H). 1.6. (1SR, 2RS, 3RS, 6SR)-8-第三丁氡羰基-2-乙氣羰 基胺基-3-甲基-8-氮雜二環丨4.3.01壬-4-烯 〇 ch3人。士％ ch3

---------iv. J-裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 按類似於實施例C.2.的方法，由2.25g(8mmol)實施例 1.5.的標題化合物製得標題化合物。與實施例C.2·比較的 變化在於：在乙醇中回流8小時而不是4小時；在100g矽 膠（63-200un〇上通過色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯（2 :1)洗脱。 產量·· 1.6g (理論値的59%)透明油狀物。 1H-NMR(CDa3); δ = 5.68 and 5.72 (2d, 1H); 5.61 (m, 1H); 4.81 (m, 1H); 4.0-4.2 (m, 3H); 3.53 (m), 3.62 (m) and 3.72 (dd) [2H]; 3.08 (t, 1H); 2.92 (t 1H); 2.75 (m, 1H); 2.47 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 1.47 (m, 9H); 1.25 (m, 3H); 0.97 ppm (4 3H). 1.7. (1SR, 2RS, 3RS, 6SR)-2-乙氣羰基胺基-3-甲基-8-氮雜二環『4.3.01壬-4-烯 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 4 5 55 89 A7 ____B7五、發明説明（9〇 )

按類似於實施例C.3.的方法，由1.6g(4.7mmol)實施例 1.6.的標題化合物製得標題化合物。 產量：〇.7g〆理論値的70% )淡黄色油狀物； Rf=0.09 二氣甲垸/甲醇/17%濃度的胺水（15:4:0.5) 實施例K (11^,2尺5,61^)-2-乙氣羰基胺基甲基-8-氮雜二環「4.3. 01壬_4_歸 K.I. 3-鄰笨二甲醢亞胺基甲基-環己-4-烯-1, 2-二羧酸 二乙B旨 ---------^-卜裝-- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

將 10.67g(50mmol)N-〔（E)-2, 4-戊二烯基〕-鄰苯二甲 醯亞胺（實施例Β·1.的辱題化合物）和8.61g富馬酸二乙 酯在50ml甲笨中加熱回流2天。濃縮混合物，殘餘物在矽 '-92 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4栽^ ( 2〖0X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1455589 A7 B7五、發明説明（91 ) 膠上色譜法純化（洗脱劑：環己烷/丙酮8 : 1)。 產量：14.8g (理論値的77% ) 熔點：80-84¾ K.2. (lkS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯_2-綾酸己自旨（A)和 (1RS，2RS，6SR)-9-氧代-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4- 烯-2-羧酸乙酯（B) EtOOC 〇 Η 外消旋的 Α 首先將150.3g(0.39mol)實施例Κ.1的標題化合物加到 720ml乙醇中並在冰冷卻下滴加173.3g(2.9mol)乙二胺。 在室溫下攪拌混合物20小時，眞空中濃縮，用水（约700 ml)稀釋，用濃鹽酸調至pH 2-3並用二氯甲烷（500mlx3) 萃取。乾燥有機相（硫酸鈉）並眞空中濃縮。經色譜法分 離非對映體（洗脱劑：環己烷/丙酮1 : 1)。 產量：36.7g產物A (理論値的45% > Rf=0.47 (環己烷/丙酮1 : 1 ) 27,0g產物B (理論値的45% ) Rf=0.22 (環己烷/丙酮1 : 1) 〇 E.3. (IRS, 2RS，6RS)-2-羥甲基-8-氮雜二環M.3.0〗壬-4,烯 、

EtOOC H 〇

ΝΗ Η 外消旋的 Β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4政格（210X297公釐）

! 4555 89 五、發明説明（92 ) HO-HX A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 外消旋的在氮氣氛下將5.2g(25mmol)URS，2KS，6RS)-9-氧代、 8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-豨-2-羧酸乙酯（實施例Κ·2·的 產物A >溶.解在50ml四氫蚨喃中，随後滴加130ml 1.5Μ氫 化二（異丁基〉艇溶液（195mmol)。將溶液在回流下加熱 16小時。反應完全後，依次滴加60ml甲醇、3〇ml第三丁基 甲基醚和10ml水，加入Tonsil,抽濾出固體。將抽濾漏斗 上的殘餘物與乙醇/濃胺水/水（10:1:1)的混合物一起攪 拌兩次並再次抽濾。濃縮純化的濾液，產物粗品經色譜法 純化（洗脱劑：二氣平烷/甲醇/濃胺水2:4:1) 產量：2.7g (理論値的71%> 'H-NMRCDMSOd^: 5.69 (m, 1H, 4-H); 5.60 (m, 1H, 5-H); 3.39 (dd, iH, l〇a-H)； 3.26 (dd, 1H, 10tvH); 2.97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H), 2.63 (m, 1H, 9b-H); 2.38 (bs, IE 6-H)M; 2.32 (dd, 1H, 7b-H); 2.06 (m, 1H, 3a-H); 1.95 (m, iH, M 〇； l .77 (nv ^]-3b-H); 1.44 ppm (m, lli 2-H).K.4. (IRS, 2RS, 63RS)-8-第三丁氣羰基-j-鲽甲基 雜二環〖4.3.01壬-4-烯 H〇'H2C m y CH3 N^O—

H 外消旋的 CH, ---------」r装-- {請先聞讀背面之注拿項再填寫本頁) 訂 CH, 94 - 本紙張尺度逍用中®國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 455589 A7 _B7__ 五、發明説明（93 ) 按實施例H.1所述方法使實施例K.3的產物（8.87g; 58 mino 1)反應0 產量：11.Og (理論値的75%)

Rf二0.25、環己垸/丙酮2 : 1) K.5. (IRS，2RS, 6RS)-8-第三丁氣羰基-2-( 4-甲基苯磺 醯氣基甲基〉-8-氮雜二環『4 + 3.01壬-4-烯

H CH3 外消旋的 按類似於實施例F.I.的方法，由實施例K.4.的產物製得 標題化合物。 產量：理論値的97%，

Rf=0.40 (環己垸/丙酮2 : 1) K.6. (IRS, 2RS, 6RS)-8-第三丁氧羰基-2-疊氮基甲基-8-氮雜二環丨4.3,0〗壬-4-烯

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 外消旋的 在70eC下將332(0.0細〇1)(11^，2RS，6RS)-8_第三丁氧 羰基-2- ( 4-甲苯磺醯氧基甲基）-8-氮雜二環[4.3.0]壬- '-95 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A杉克格（210X297公釐） 455589 A7 __ B7__ 五、發明説明（94 ) 4_烯（實施例R.5.的標題化合物）和15.8g(〇.24mol)疊氮 化鈉在200ml N, N-二甲基甲醢胺中的溶液攪拌40小時。 用水（500ml)稀釋冷卻的溶液並用石油醚（250ml X 3)萃取 。合併岛有機相用5%濃度的碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥（硫 酸鈉）並濃縮。 產量：21.6g (97%)。 'H-NMRCCDCy： 5.71 (m, 1H, C=CH); 5.58 (m, 1H, C=CH); 3.61-3.22 (m, 2H); 3.10 (m, 1H); 2,70 (bs, 1H); 2.24 (m, 2H); 1.91 (m, 2H), 1.47 ppm (s, 9H, tert-butyl). K.7. (IRS, 2RS, 6RSV8-第三丁氳羰基-2-胺某甲甚-8-氮雜二環〖4.3.0〗壬-4-烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 .裝

訂 冷卻下用硫化氫將實施例K.6.的疊氮基化合物（21.6g， 78皿〇1)在150ml〇it啶/水（5:1)中的溶液飽和，隨後在室 溫靜置20小時。待轉化完全後，眞空下濃縮，用甲苯反覆 蒸餾數次，殘餘物進行色譜法純化（洗聪劑：環己燒/两 酮 1 : 1) 〇 產量：11.〇g (理論値的66¾)

Rf=0.12(環己烷/丙命1:1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規> ( 210X297公釐） 0線 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 4 5-5 5 8 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（95 ) R.8. (IRS, 2RS，6RS)-8-第三丁氣羰基-2-(乙氣羰基胺 基甲基-8-II雜二環「4.3.01壬-4-烯 C2H50

外消旋的 首先將3,7忌（15麗〇1)(1旧，21^，61^)-8-第三丁氧羰基 -2-胺基甲基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4,烯加到40ml二噁烷 和15ml水中，加入2.3g (16丽〇1)竣酸_並在室溫下滴加 1.75g(16M〇l)氣甲酸乙酯。攪拌2小時後，眞空下濃縮 混合物，將殘餘物溶解在二氣甲垸（70ml)中，該溶液通過 振搖用水（25ml X 2)萃取，乾燥（硫酸鈉〉並濃縮。產物 粗品用色譜法純化（環己烷/丙酮2:1)。 產量：2.8g (理論値的59% )

Rf二0.53(環己烷/丙酮1:1)。 K.9. (IRS, 2RS，6RS)-2-(乙氧羰基胺基甲基）-8-氮雜 二環丨4.3.01壬-4-烯 97 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人衫尤格（210Χ297公釐） ---------r^------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^455589 A7 B7 五、發明説明（邪） 〇

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 外消旋的 首先將7.5g(23mmol)實施例K.8.的產物加到i〇〇mi曱醇 /水（1 : 1)中並在室溫下加入30ml半濃的里酸溶液。待氣 體放出完全後，將混合物攪拌30分鐘，用冰水（約l〇〇mi) 稀釋並用濃氫氧化鈉調至pH 12。水相用二氯甲垸（l〇〇mi X4)萃取。合併萃取液，用硫酸鈉乾燥並在眞空下濃縮。 產量：3.9g (理論値的76% >， 1^=0.45(二氣甲垸/甲醇/濃胺水（2:4:0.1)。 f施例X (IRS, 2RS, 6RSV2-胺基甲基-8-氤錐二環『4.3.01 壬-4-烯-二（三氟甲螬酸）鹽 H2N——H2C u NH +2 CF3COOH 將2*0g(8nm〇l) (1RS，2RS，6RS)-8_第三丁氧黢基-2- 胺基甲基-8-氮雜二環IX.3.0]壬-4-烯（實施例K.7.的產 物）在30ml二氣甲垸中的溶液用30ml三氟乙酸處理並在室 溫靜置30分鐘。在甲苯存在下蒸除溶劑和酸，並將混合物 用甲苯反覆蒸餾數次◊將產物用氳氧化鉀/五氧化二鱗 (1: 1)在乾燥器中乾燥。 雇量：1 掠咨.油狀物。__- 98 - 本紙張目 S1 家標準（CNS ) Α4^^· ( 210X297公釐^ 一 ϋ·—— ϋ ----I .^裝— — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 • -^

455589 A7 B7 五、發明説明（97 ) 'H-NMR (DMSCH): 5.78 (m, 1H, CCH); 5.60 (m, 1H, C=CH); 3.34 (M, 2H); 3.03 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.22 〇l 1H); 1.94 ppm (m, 2H). FAB-MS: M+l = 153. 實施例M (1尺5,2尺5,6尺5)-2-乙氧羰基胺基甲基-8-氮雜二環「4.3. 〇壬-4-稀, (該產物與實施例F的標題化合物相同〉 M.l. (IRS, 2RS, 6SR)-2-m f l：-8-|L#^^[4.3.01^-4-烯

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 外消旋的 按類似於實施例K.3.的方法使（IRS, 2RS, 6RS)-9-氧代 -8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯（實施例K.2.的 產物）反應。 產量：理論値的75%， Rf=0.22(二氯甲烷/甲醇/濃胺水（15: 4: 0.5) M.2. (IRS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氣羰基-2-羥甲基-8-氮 雜二環『4.3.01壬-4-烯 I.— -------1 裝------訂------'.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 4555 89 at B7 五、發明説明（98 )

CH3 ch3 ch3 外消旋的 按類似於實施例κ.4.的方法使實施例Μ.1.的產物反應。 產量：理論，値的64%。 Rf=0.23 (環己烷/丙酮2 : 1 ) M.3. (IRS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氧羰基-2- ( 4-甲笨磺醯 氣基甲基）-8-氮雜二環丨4,3.01壬-4-烯H3C-<Q)—S〇3

Η 0Η3 外消旋的 按類似於實施例F.l.的方法由實施例Μ.2.的產物製得標 題化合物。 產量：理論直的91-98%，Rf=0.59(環己烷/丙酮2: 1) M.4. (1RS，2RS, 6SR)-8-第三丁氣羰基-2-疊氮基甲基-8-氮雜二環「4.3.01壬-4-烯 100 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再

寫 本 ‘I 455589 A7 B7

五、發明説明（99 ) n3—h2c Η 外消旋的 、 將13.0g(32mmol)實施例Μ·3.的產物在80ml Ν，Ν-二甲 基甲醯胺中，的溶液用4.15g(64mmol)疊氮化鈉處理，並在 7〇eC下攪拌4小時。然後再次加入相同數量的疊氮化鈉並 將混合物在100°C下攪拌另外的6小時。然後按實施例K.6. 所述方法進行處理。 產量：7.0g (理論値的79%).

Rf=0.55 (環己烷/丙酮2 : 1) M.5. (IKS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氳羰基-2-胺基甲基-8-氮雜二環『4.3.01壬-4-烯 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝

CH 〇- 3 -CH, CH, 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 按實施例K.7.所述的方法使實施例M.4.的疊氮基化合物 反應。 進行色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷/濃胺水（15 : 2 : 0.1)洗脱。 、 產量：理論値的75%， -101 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 455589 A7 B7 五、發明説明（100 ) Rf=0,12 (甲醇/二氯甲烷/濃胺水15 : 2 : 0.1) M.6. (IRS, 2RS，6SIO-8-第三丁氣羰基-2-(乙氣羰基甲 基）氛雜二環『4·3.0〗壬-4-稀 又 C2H5〇/ HN—H2C h

Ο

H CH3 CH,

-CH 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 外消旋的 首先將4.38(17丽〇丨）實施例14.5.的胺基化合物和1.9这 (19mmoi)三乙胺加到50ml二氣甲烷中，在0·(〇下滴加溶解 在10ml二氣曱烷中的2.2g(20mmol)氯甲酸乙酯並將混合物 在室溫攪拌24小時。該溶液用水（50ml)處理並且分離各相 。水相進一步用二氣甲垸（40ml X 3)萃取。合併有機相， 乾燥（硫酸鈉）並濃縮。 產量：5.3g (理論値的96% ) 1 H-NMR (CDC1 2 -CDC1 2，80.C) : 5.79 (ddd，1E，C=CH );5.58 (m, 1E，C=CH); 4.61 (bs，1H,胺基甲酸酯-NH );4.23 (m，1H); 4.12 (q，2H，乙基-CH2 ); 3.99 (m， 1H); 3.20-3.08 (m, 2E); 2.82 (m, 2H); 2.25 (m, 2E) ;2.09 (m, 1H); 1‘84 (m, 2H); 1.42 (s, 9H,第三丁 基）；1.37 ppm (t，3H,乙基-CHs ). M.7. (IRS, 2RS, 6SRV^_ (乙氣羰基胺基曱基）-8-氮雜 二環『4.3.(Π壬-4-稀反應。 - 102 - 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

*tT 4555 89 A7 五、發明説明（101) 產量：定量的， Rf二0.55 (甲醇/二氣甲烷/濃胺水15 : 4 : 0.5) 實施例N (15只，21^,61?5)-2-甲胺基-8-氮雜二環丨4.3.01壬-烯 N.I. (^5,21^,6旧）-9-氧代-氮雜二環『4.3.01壬-4-烯 -2-羧酸 HOOC u 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 外消旋的 在6〇t!下將8.36g(4〇M〇l)(lRS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯（實施例K.2_的產 物A >與30ml水和5ml濃硫酸一起攪拌40小時。冷卻過程 中產物沉澱。用少量冷水洗滌沉澱並於5(TC在眞空乾燥箱 中乾燥。 產量：4.80g (理論値的66%) H-NMR (DMSCH): 12.35 (s, 1H, COOH); 7.60 (s, 1H, lactam-NH); 5.74 (m, 1H, C=CH); 5.59 (m, 1H, C=CH); 3.45 (dd, 1H, 7a-H); 2.95-2.85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 71>H); 2.29 (m, 1H, 3a-H); 2.00 ppm (m, 1H, 3b-H). N.2. (1SR, 2RS, 6RS)-2-乙氧羰基胺基-9-氣代-8-氮雜 二環「4.3.01 壬-4-烯 訂 線 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 455589 ^ 五、發明説明（l〇2 ) 0

按類似於實施例C.2.的方法使（1RS，2RS，6RS)-9-氧代 -8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸（實施例N.I.的標題 化合物）反應。 產量：理論値的68%，

Rf=0.06(環己烷/丙酮1:1)。 N.3. (1SR, 2RS, 6RS)-2-f^l："8-i,#^€r4.3.Ql^-4-烯 H3C、nh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

外消旋的 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 按類似於實施例K.3.的方法，使實施例N.2.的產物與10 當量的氫化二（異丁基）鋁反應並且進行處理，製得標題 化合物。 產量：理論値的51%， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4 5 55 8 9 A7 B7 五、發明説明（103 ) lH-NMR(CDCl3): 5.72 (m, 1¾ 〇CH)； 5:68 ^ 1Η» °=CH)； 3.19-3.10 (m, 2H); 2.88 (dd, 1H); 2.60 (dd, 1H); 2.50 144 ^ 3H> N_CH3)« 233-2.28 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.89 ppm (m, lH)·

實施例O

(1SR, 2SR, 6RS)-2-甲胺基举三環【4_3‘〇1壬隻 0.1. nRS, 2SR, 6RS)_9-氧^&^^^』4.3.〇】壬-11 缔-2-鑀酸 HOOC

外消旋的 經濟部中喪摞準扃負玉消費合作社印裳 ---- rt ----卜裝-t (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 首先在60¾下加入0.2g濃硫酸、25ηι1水和25ml乙酸。分 次小量加入9.8g(50mmol)實施例G.3.的產物。在60勺下將 混合物攪拌5小時。爲進行處理，加入〇.8g碳酸氫鈉在10 ml水中的溶液並在眞空下濃縮混合物。將殘餘物懸浮在40 ml水中並在冰冷卻下通過加入濃氫氧化鈉溶液使之成爲溶 液。抽濾掉不溶成分後，用半濃的鹽酸使混合物呈酸性並 再次冷卻至(TC。沉澱的產物用少量冷水洗滌，隨後於50 °〇在眞空乾燥箱中乾燥。 產量：4.8g (理論値的53% ) 熔點：192-193*C。 、 〇 · 2. (1SR，2SR，6RS)-2-乙氣狡基胺某-9-氳代-8-fL 雜 • - 105 - 本紙珉尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4555 89 A7 B7 五、發明説明（104 ) 二環『4.3.01壬- 烯 Ο 〇Λν Ο Η

ΝΗ Η 外消旋的 按實施例C.2.所述方法使（IRS, 2SR，6RS)-9-氧代-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸（實施例0.1.的標題化 合物）反應。 產量：理論値的68% 熔點：160-164eC。 0.3. (1SR, 2SR, 6RS)-2-甲胺基-8-氮雜二環C4.3.01 壬 4-烯 η^νη Η

ΝΗ ---------.1 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 外消旋的 按類似於實施例Κ,3.的方法，將實施例0·2.的產物與10 當量的氫化二（異丁基）鋁反應並進行處理，製得標題化 合物。 產量：理論値的81%。 -106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---- '455589五、發明説明（105 ) A7 B7 實施例p 9, 10-二氟-3-甲基-8-硝基-7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A^2, 3-. 並il’2,3-d，β1Π，3,4]笔 將3.78(36.6111111。1)硝酸鉀分批加入零解在9_濃硫 的7.0g(24.8mmol)9，10-二氟-3-甲基_7_氧代_2, 3_二扣 署她唉並[1,2,3-(1,6][1，3，似私二__6_錢中= 室溫攪拌1小時。將反應混合物加到27〇mi冰水中。抽濾 形成的沉澱，用水洗滌並且乾燥。 產量：6.9g (理論値的85%) 熔點：>300°C。 實施例Q 8_肤.碁二9，10-二氟-3-1 基-7--2，3-二氫-7Η-ρ$ 並[~1,2,3_d, el Π ,3,4~|苯並ϋ夸二畴_ 將 4,0g( 12,2顧〇 1)9，10-二氟-3-甲基-8-硝基-7-氧代— 2，3_ 二氫-7Η-σΑ唉並[l，2,3-d，e][l，3,4]苯並 0 寄二嗔-6-羧酸和1.2g鈀/活性炭（10%鈀）懸浮在280ml乙醇中並在 室溫和常壓下氫化2夭。用280ml水處理反應混合物，然 後用2N氫氧化鈉溶液調至pH 10-11。過濾掉氫化催化劑， 濾液用2N鹽酸調至pH 5-6。過濾所形成的沉澱，用甲醇洗 滌並乾燥（級份A )。、 將過濾出的氫化催化劑在二甲基甲醢胺（DMF) (100mlx 7E-0fc〇^ tlla -.1 HH I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -,1T』 1^· -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） 455589_b7 _ 五、發明説明（106 ) 3)中回流加熱1小時，然後再次過濾。合併的DMF溶液在 眞空下濃縮並乾燥（級份B)。 產量：3.0g (理論値的83¾) 熔點：>300eC。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、1T_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍d 5 55 8 9 專利申請案第84103734號 ROC Patent Appln. No. 84103734 修正之申請專利範圍中文本_附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國90年4月25日送呈) (Submitted on April 25 , 2001) 1.一種具式（I)之8-胺基-10-(氮雜二環烷基)-吡啶並[1，2,3-d，e][l,3,4]苯並噁二嗪衍生物，以及其可藥用之酸加成 鹽，及其鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和觚鹽， ΝΗ^ Ο ,CO〇H

   其中 R3 代表CVC4烷基，X1代表函，鲁\，Z 代表唭I下述結構的基團

   其中R7代表羥基 中 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) I

   N

   N. -NR10Rn ' 羥曱基、或-CH2-NR10Rn，其 -109 - 84101b

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 455589 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 κ'°代表氫或在垸氧基部分有1〜4個碳原子的 烷氧羰基， R11代表氫或甲基， RS代表氫或直鏈或支鏈的〇 -c3烷基， B 代表_CH2-或0。 2. —種製備式（I )8-胺基-10-(氮雜二環烷基）_晚咬並[ l，2,3-d,e] [1，3〆]苯並噁二嗪衍生物的方法，

   其中 R3代表Ci-G垸基， X1代表自素， 2 代表具#下述結構的基團 y -------------k--------訂---------線， (請先閲讀背面之>±-意事項再填寫本頁> · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中 0〇¥ R7代表羥基、、羥曱基、或HNR〗0R1·， -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐) 455589 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R10代表氫或在烷氧基部分有1〜4個碳原子的 烷氧羰基， R11代表氫或曱基， R8 代表氫或直鏈或支鏈的Cl - C3燒基， B 代表-CH2-或0， 該方法的特徵在於：將式（π)化合物與式（m )化合物 反應，如果合適，在酸每合劑存在下進行該反應， NH， Λ 〇 x1\ 义 I I I X2」 V I 入 -COOH (II)， RJ 其中 R3和X1如上定義，並且 X2代表尤其是氟或氣，/ζ - η (m 其中Z如上定義。 3. —種具式U )之化合物，’ . 00? -------------^ -------I ^--------1^. · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中

   COOH -111 (II). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 455589 A8 B8 C8 D8 '申請專利範圍 R3和χι如申請專利範圍第1項中之定義，並且 X2代表卣素。 么一種製備和申請專利範圍第3項之式（Η)化合物的方 珐，該方法的特徵在於：將式（IV)化合物與硝化劑反 應，然後將所得硝基化合物還原，

   COOH (tv). 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3、χι和X2具有如申請專利範園第3項中之定義 〇 5‘如申請專利範園第1項之式（\ )之8-胺基_10_(氮雜 二環垸基）-吡啶並[1，2,3-(1']['1,3,4]苯並喔二嗤衍生 物’叹及其可禁用之醆加成鹽’及其鹼禽屬:罩、鹼土 金屬鹽、銀犟和銥鹽，其中 炉代表坪墓或乙基， P代表氟或氣， 1 代表具有下述結構的基图.

   ------------- 裝--------—訂----------線、'' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -112 又尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格⑽ X 297公釐） 455589六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 R7 代表羥基-NWR11、羥曱基、或-CH2-NR1GR11， 其中 R10 代表氫或在烷氧基部分有1〜4個碳原 子的烷氧默基， R1'代表氫或曱基， R* 代表氫、直鏈或支鏈的匕-(：3烷基， B 代表-CH2-或0。 <5.如申請專利範圍第1項之式（I )之8-胺基-10-(氮雜 二環烷基）-毗啶並[1,2,3-d, e][l，3，4]笨並噁二嗓衍生 物，以及其可辏用之綾加成鹽，及其鹼金屬鹽、鹼土 金屬鹽、銀鹽和孤鹽，其中 R3 代表甲基或乙基， X1代表氟， Z 代表具有下述結構的基團’

   (_請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝'------.丨訂·---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R7 代表羥基R"， 其中 TV

   -NR10RU、羥甲基、或-CH2-NR10 -113 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2ICU 297公釐） 4555 89 f 六、申請專利範圍 Γ 代表氫或在烷氧基部分有1〜4個碳原 子的烷氧默基， R" 代表氫或甲基， R8代表氫、直鏈或支鏈的0 -C3烷基， B 代表-CH2-或0。 7.—種抗菌組合物，其係含有如申請專利範圍第1項之 式（I)化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l --------1 訂·---- 線 -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐）

   經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍d 5 55 8 9 專利申請案第84103734號 ROC Patent Appln. No. 84103734 修正之申請專利範圍中文本_附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國90年4月25日送呈) (Submitted on April 25 , 2001) 1.一種具式（I)之8-胺基-10-(氮雜二環烷基)-吡啶並[1，2,3-d，e][l,3,4]苯並噁二嗪衍生物，以及其可藥用之酸加成 鹽，及其鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和觚鹽， ΝΗ^ Ο ,CO〇H

   其中 R3 代表CVC4烷基，X1代表函，鲁\，Z 代表唭I下述結構的基團

   其中R7代表羥基 中 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) I

   N

   N. -NR10Rn ' 羥曱基、或-CH2-NR10Rn，其 -109 - 84101b

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）