CN1190958A - 新的抗菌组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及基于被喹诺酮羧酸或naphthyridone羧酸取代的饱和含氮杂环N－氧化物的新抗菌组合物,特别是口服给药组合物,以及新活性化合物及其制备。
Description
本发明涉及基于被喹诺酮羧酸或naphthyridone羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物的新抗菌组合物，特别是口服给药组合物，以及新活性化合物及其制备。
被喹诺酮羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物作为以其为基础的活性化合物的代谢物是已知的。可是，上述代谢物没有抗菌活性也是已知的(J.Guibert等人，Pathol.Biol.1989，37(5)，406-10；Venezia等人，Antimicrob.Agents.Chemot.1989，33(5)，762-6)。
还已知的是，以喹诺酮羧酸或naphthyridone羧酸为基础的抗菌组合物，通过动物饲料和饮用水口服给药通常是成问题的。经常出现的是拒绝饮水和取食而造成药剂剂量不足。通过饲料和饮用水的药疗法对兽医、动物饲养者和被处理的动物来讲是非常简单和无压力型的给药方式，对于口服给药组合物是很需要的。目前，需要能够通过饲养精确地给药喹诺酮羧酸系列如恩氟沙星的高活性的抗菌组合物。
现已发现：
1.基于式(I)或式(II)的被喹诺酮-或naphthyridone-羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物及其可药用水合物、酸加成盐和与碱的盐的抗菌组合物其中X代表氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，NH2，Y代表下述结构的基团
其中
R4代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4烷基，环丙基，具有1至3个碳原子的酰基，
R5代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-C4烷基，
R7代表氢或C1-C4烷基，
R8代表氢或C1-C4烷基，
和
R1代表具有1至3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基或甲基氨基，
R2代表氢或任选被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代的具有1至6个碳原子的烷基，和环己基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧基羰基甲基，新戊酰氧基甲基，
R3代表氢，甲基或乙基和
A代表氮或＝CH-，＝C(卤素)-，＝C(OCH3)-，＝C(CH3)-，
B代表氧，任选被甲基或苯基取代的＝N-，和＝CH2，
Z代表＝CH-或＝N-。
式I和II的化合物可以其外消旋物或以对映体的形式存在。
2.以下述为基础的通过动物饲料或饮用水给药的组合物，
式(I)或式(II)的被喹诺酮-或naphthyridone-羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物及其可药用的水合物、酸加成盐和与碱的盐
其中Z和X具有上述定义，Y代表下述结构的基团
其中
R4代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4烷基，环丙基，具有1至3个碳原子的酰基，
R5代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-C4烷基，
R7代表氢或C1-C4烷基，
R8代表氢或C1-C4烷基，
和
R1代表具有1至3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基或甲基氨基，
R2代表氢或任选被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代的具有1至6个碳原子的烷基和环己基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧基羰基甲基，新戊酰氧甲基，
R3代表氢，甲基或乙基和
A代表氮或＝CH-，＝C(卤素)-，＝C(CH3)-，＝C(OCH3)-，
B代表氧，＝CH2，其任选被甲基或苯基取代。
3.新的式(Ia)的被喹诺酮羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物及其可药用的水合物、酸加成盐和与碱的盐
其中Y代表下述结构的基团
其中
R4代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4烷基，环丙基，具有1至3个碳原子的酰基，
R5代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-C4烷基，
R7代表氢或C1-C4烷基，
R8代表氢或C1-C4烷基，
和
R2代表氢或任选被甲氧基取代的具有1至4个碳原子的烷基，和苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基和乙氧基羰基甲基，
A代表＝N-，＝CH-，＝C(卤素)-，＝C(OCH3)-。进一步发现，可以通过下述方法制备式(Ia)化合物，即a)相应的化合物(III)与供氧剂反应
其中
Y’代表其中N-氧化物基团Z以其为基础的饱和含氮杂环，
A和R1具有上述定义，
或
b)如果适宜，在酸结合剂存在下，式(IV)化合物与式(V)的饱和含氮杂环N-氧化物反应
其中
Z，A，R1，R2具有上述定义和
X表示卤素，优选氟或氯，
Y-H (V)
其中
Y具有上述定义。
优选的式(I)化合物及其可药用水合物和酸加成盐，以及其碱金属，碱土金属，银和鈲盐，
其中A代表＝CH-，R1代表任选被卤素取代的C1-C3-烷基，或环丙基，R2代表氢或C1-C4-烷基，Y代表如下结构的基团：
其中
R4代表任选被羟基取代的直链或支链的C1-C3烷基，或1至4个碳原子的氧烷基，
R5代表氢，甲基或苯基，
R7代表氢或甲基。
特别优选的式(I)化合物及其可药用水合物和酸加成盐，以及以该羧酸为基础的碱金属，碱土金属，银和鈲盐，
其中
A代表＝CH-，
R1代表环丙基，
R2代表氢，甲基或乙基，
Y代表如下结构的基团：其中R4代表甲基，任选被羟基取代的乙基，R5代表氢或甲基，R7代表氢或甲基。
更特别优选下述活性化合物的N-氧化物，其具有下述通用名恩氟沙星、达氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、贝氟沙星(benofloxacin)、沙氟沙星、二氟沙星、奥比沙星、马波沙星。
特别述及的活性化合物恩氟沙星、马波沙星和氧氟沙星的N-氧化物。
如果，根据方法a)使用1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3 羧酸和过氧化氢作为起始物，制备新的N-氧化物，本发明的反应过程可用下述反应图列示：
如果，根据方法b)使用7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯和1-乙基哌嗪N-氧化物作为起始物，本发明的反应过程可用下述反应图列示：
在方法a)和b)中，作为起始物使用的式(III)和式(IV)的喹诺酮羧酸或酯是已知的或可通过已知方法制备的。
可述及的实例为：
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7，4-吡啶并[1，2，3-二]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，
9-氟-5-甲基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]quinolicine-2-羧酸，
6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，
7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，
1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，
7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，
9，10-二氢-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7，4-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-benzoxacine-6-羧酸乙酯，
8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]quinolicine-2-羧酸乙酯，
7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，
6，7，8-三氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯，
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸正丁酯，
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，
1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，
1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。
用作起始化合物的式(III)胺是已知的。可使用手性的胺如外消旋物，和对映体或非对映异构体的纯化合物。
可述及的实例为：
1-甲基哌嗪，
1-乙基哌嗪，
N(2-羟基乙基)-哌嗪，
N(2-甲氧基乙基)-哌嗪，
1-环丙基哌嗪，
1-苯基哌嗪，
1，2-二甲基哌嗪，
2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，
2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，
2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，
2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，
1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
在式(III)化合物与供氧剂的反应中，化合物(III)以其本身或以其盐如甲磺酰基盐的形式使用。
可述及的具体的供氧剂如下述：
过氧化氢，氧，有机-氢过氧化物，如叔丁基氢过氧化物，异丙基苯氢过氧化物。在这种情况下加入金属催化剂是有利的(Mo，V，Ti)。
过酸：如过甲酸，过乙酸，过苯甲酸，单过氧邻苯二甲酸，硫代单过酸。
过氧化物：如苯甲酰基过氧化物，过硼酸，过碳酸。
臭氧
反应温度可在相当宽的范围内变化。通常反应在-20℃至200℃下进行，优选20℃至150℃。
反应可在常压下进行，但也可以在加压下进行。通常，反应在1巴至100巴，优选1至10巴下进行。
反应优选在稀释剂中进行。
可使用的稀释剂是所有惰性有机溶剂。其中包括，特别的，脂族和芳族的任选卤代的烃，如戊烷，己烷，庚烷，环己烷，石油醚，汽油，石脑油，苯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，氯苯和对氯苯，以及醚类如乙醚和二丁基醚，乙二醇二甲基醚和二乙二醇二甲基醚，四氢呋喃和二恶烷，腈类如乙腈和丙腈，苄腈，戊二腈，以及酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及环丁砜和六甲基磷酰胺，醇类如甲醇，乙醇，正丙醇和异丙醇，乙二醇单甲基醚和水。也可使用上述稀释剂的混合物。
反应可在辅助性碱存在下进行，碱如碱金属和碱土金属氢氧化物(Li，Na，K，Mg，Ca)，碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐(Li，Na，K)，磷酸盐，有机酸盐如乙酸Na。
进行根据本发明方法时，对1mol的化合物(III)使用1至6mol的供氧剂。
采用现有技术中已知的方法对反应混合物进行后处理。如果过酸用作氧化剂，可直接获得化合物(I)和(II)相应的酸加成盐：
例如：恩氟沙星+过乙酸→恩氟沙星N-氧化物乙酸盐。
根据本发明化合物的酸加成盐是以常规方法制备的，例如通过将甜菜碱溶解在适当量酸的水溶液中，并用水可混溶有机溶剂如甲醇，乙醇，丙酮和乙腈沉淀。也可将等当量的甜菜碱和酸在水或如乙二醇单甲基醚的醇中加热，然后蒸发至干，或用吸滤的方法使过滤出沉淀的盐。可药用的盐意为，例如：盐酸，硫酸，乙酸，乙醇酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，恩贝酸(embonicacid)，谷氨酸或天冬氨酸的盐。根据本发明的化合物还可与酸或碱离子交换剂结合。
根据本发明羧酸的碱金属或碱土金属盐例如是通过溶解甜菜碱于亚化学计量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，滤出不溶的甜菜碱，并蒸发滤液至干而获得。适于药用的盐是上述钠，钾或钙盐。相应的银盐是通过碱金属或碱土金属盐与适合的银盐如硝酸银反应而制备。
根据本发明的组合物或作为组合物基础的化合物具有很强的抗生作用，并且低毒，具有很宽的防治格兰氏阳性和格兰氏阴性微生物的抗菌谱，特别是防治对各种抗生素如青霉素，头孢菌素，氨基苷类，磺酰胺和四环素类有抗性的微生物。
这些有用的性质使得它们在医疗和兽医中可用作化学疗法活性化合物和保藏无机或有机材料的物质，特别是保藏各种类型的有机材料，例如聚合物，润滑剂，染料，纤维，皮革，纸和木材，食品和水。
根据本发明活性化合物能够防治广谱的微生物。用其可防治格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌和细菌样的微生物，以及预防，改善和/或治疗由上述致病微生物引起的病害。
本活性化合物对温血动物毒性低，非常适合防治动物饲养和动物繁育中发生在生产，繁育，动物园，试验室和试验动物和宠物上的细菌性疾病。它们对全部或单独的发育阶段以及对抗性和正常敏感品系都具有活性。通过控制细菌性疾病，减轻疾病，减少死亡和产量降低(例如，在肉，牛奶，毛，皮，蛋，蜂蜜等的生产中)，使得更经济和简单的动物饲养成为可能。
生产和繁育的动物包括哺乳动物如牛，马，羊，猪，山羊，骆驼，水牛，驴，兔，黄占鹿，驯鹿，毛皮动物例如水貂，灰鼠，浣熊，鸟类如鸡，鹅，火鸟，鸭，鸽子和饲养在室内和动物园内的鸟类。进一步的还包括生产和观赏鱼。
试验室和试验动物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金仓鼠，狗和猫。
宠物包括狗和猫。
鱼包括各种鱼龄，生活在淡水和盐水中的生产，繁育，水族馆和观赏鱼。生产和繁育的鱼例如包括鲤鱼，鳗鱼，虹鳟鱼，白鲑，鲑鱼，鳊鱼，石斑鱼，赤睛鱼，雪鲦，鳎目鱼，鲽，庸鲽，
(Senola quinqueradiata)，日本鳗鲡(Anguilla japonica)，红鲷(Pagurus major)，巴西刺鲈(Dicentrarchus，labrax)，鲻鱼(Mugilus cephalus)，卵鱼参，棘鬣鱼(Sparusauratus，丽鲷属，Chichlidae种类如Plagioscion，鲇鱼。根据本发明组合物特别适合处理鱼苗，例如，2-4cm体长的鲤鱼。本组合物还非常适合鳗鱼饲养。
可以预防或治疗的方式给药。
以适合的制剂形式直接或优选经肠给药活性化合物。
进行经肠给药活性化合物，例如为以粉剂，栓剂，片剂，胶囊剂，糊剂，饮剂，颗粒剂，顿服剂，块剂，加入饲料或饮用水的形式口服。适合的制剂为：
液剂如口服溶液，稀释后口服给药的浓缩物；
用于口服的乳剂和悬浮剂的半固体制剂；
固体制剂如粉剂，预混物或浓缩物，颗粒剂，丸剂，片剂，块剂，胶囊剂。
液剂的制备是通过将活性化合物溶解在适合的溶剂中并添加可能的添加剂如增溶剂，酸，碱，缓冲盐，抗氧剂或防腐剂。可将液剂过滤并装瓶。
可述及的溶剂是：生理上可耐受的溶剂如水，醇如乙醇，丁醇，苄醇，乙二醇，烃类，丙二醇，聚乙二醇，N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
还可选择将活性化合物溶解在生理耐受的植物油或合成油。
可述及的增溶剂为：促进活性化合物在主溶剂中溶解或防止其沉淀的溶剂。实例为：聚乙烯吡咯烷酮，聚乙氧基化蓖麻油，聚氧乙基化山梨醇酯。
防腐剂是：苯甲醇，三氯丁醇，对羟基苯甲酸酯，正丁醇。
口服液剂是直接给药的。浓缩物是事先稀释到给药浓度后口服给药。
着色剂是各种允许在动物上使用的着色剂，它是可溶解或悬浮的。
吸收促进物质例如是，二甲基亚砜，分散油例如肉蔻酸异丙基酯，壬酸二丙二醇酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯，脂肪醇。
抗氧剂是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，如偏亚硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚，生育酚。
遮光剂例如是二苯甲酮或苯基苯并咪唑磺酸(novantisolic acid)类物质。
口服给药乳液或是油包水型或是水包油型。
其制备是通过将活性化合物溶解在疏水或亲水相中，通过适合的乳化剂或可选择的其它助剂精确均匀分散在其它相的溶剂中，助剂如着色剂，吸收促进物质，防腐剂，抗氧剂，遮光剂和增粘剂。
可述及的疏水相(油)为：石蜡油，硅油，天然植物油如芝麻油，杏仁油，蓖麻油，合成甘油三酯，如辛酸/癸酸二甘油酯，带有C8-12的植物脂肪酸酯或其它具体选择的脂肪酸的三甘油酯混合物，可能还含有羟基的饱和或不饱和脂肪酸半甘油酯混合物，C8-C10-脂肪酸单-和二甘油酯。
脂肪酸酯如硬脂酸乙酯，己二酸正丁酰基酯，月桂酸己基酯，壬酸二丙二醇酯，含有链长C16-C18饱和脂肪醇的中等链长的直链脂肪酸酯，肉豆蔻异丙基酯，棕榈酸异丙基酯，链长C12-C18饱和脂肪醇的辛酸或癸酸酯，硬脂酸异丙基酯，油酸油酯，油酸癸基酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡状脂肪酸酯如邻苯二甲酸二丁基酯，己二酸二丙基酯，和后者有关的混合酯，特别是脂肪醇如异三癸基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷醇，油醇。
脂肪酸如油酸及其混合物。
可述及的亲水相为：
水，醇如丙二醇，乙二醇，山梨醇及其混合物。
可述及的乳化剂如：非离子表面活性剂，如聚氧乙基蓖麻油，聚氧乙基脱水山梨醇单油酸酯，单硬脂酸脱水山梨醇酯，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸聚氧乙基酯，烷基酚聚乙二醇醚。
两性表面活性剂如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二-Na盐或卵磷脂。
阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐。
阳离子表面活性剂如氯化十六烷基三甲基铵。
其它可述及的助剂为：增粘剂和稳定乳液的物质如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，甲基乙烯基醚和马来酸酐共聚物，聚乙二醇，蜡，胶态二氧化硅或上述物质的混合物。
悬浮剂的制备是通过将活性化合物悬浮于赋形剂中，可选择的加入其它助剂如湿润剂，着色剂，吸收促进物质，防腐剂，抗氧剂和遮光剂。
可述及的赋形剂为各种均匀的溶剂和溶剂混合物。
可述及的湿润剂(分散剂)是上述表面活性剂。
可以提到的其它辅助剂是上文提到的那些。
半固体制剂与上述悬浮剂和乳剂的区别仅在于其较高粘度。为了生产固体制剂，将活性化合物与适合的赋形剂混合，可选择的加入助剂，并配制成所需形式。
可述及的赋形剂是各种生理上可耐受的惰性固体物质。它们可以是无机或有机物质。无机物质例如氯化钠，碳酸盐如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，硅酸，粘土，沉淀或胶体二氧化硅，磷酸盐。
有机物质如蔗糖，纤维素，食物和饲料如奶粉，动物粉，谷粉和谷片，淀粉。
助剂如上述已述及的防腐剂，抗氧剂和着色剂。
其它适合的助剂是润滑剂和胶状物如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，膨润土，分解促进物质如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，粘结剂例如淀粉，明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，和干粘结剂如微晶纤维素。
活性化合物还可存在于与增效剂或与其它活性化合物混合的制剂中。
现用制剂含有的浓度为按重量计10ppm-20％，优选按重量计0.1-10％的活性化合物。
在使用前稀释的制剂含有浓度为按重量计0.5-90％，优选按重量计1至50％的活性化合物。
通常，已证实对每kg体重每天给药大约0.5-50mg，优选1至20mg的活性化合物能取得好的效果。
活性化合物可与动物饲料或饮用水一起使用。
饲料和食物中含有与可食用物质组合的0.01至100ppm，优选0.5至50ppm的活性化合物。
上述饲料和食物可在治疗目的和预防目的中使用。
上述饲料或食物将一种浓缩物或预混物与常规饲料混合来制备，其中浓缩或预混合物含有与可食用的有机或无机载体的混合物的按重量计0.5至30％，优选按重量计1至20％的活性化合物。可食用的载体例如：玉米粉和玉米和大豆粉或矿物盐，其优选含有少量的可食用的粉末保护油，如玉米油或豆油。在饲养动物前，将上述方法制备的预混合物加入到整个的饲料中。
根据本发明化合物或由其制备的油状组合物，在确定抗菌化合物的最小抑制浓度的常规体外试验中(MIC值)，实际上是没有活性的。可是，如果在体内口服给药，它们是完全具有活性的。
实施例1
恩氟沙星N-氧化物的制备
将20g的恩氟沙星悬浮在200ml的软化水中。加入25ml的H2O2(30％)，加热回流悬浮液。3小时至4小时后，形成黄色溶液，冷却沉淀结晶。通过在结晶皿中蒸发获得白色结晶。
产率：23.6g的恩氟沙星N 氧化物粗品；含有＜1％恩氟沙星或其它副产品(HPLC)。
实施例2
将20g(55.7mmol)的恩氟沙星悬浮在180ml的蒸馏水中并加入15ml(0.147mol)的浓度为30％的过氧化氢。然后缓慢加热混合物至回流。4小时后，将其冷却至室温，吸滤过滤出固体，干燥器内经硫酸干燥。
产率： 19.37g(92.7％)的恩氟沙星N-氧化物
含量： 99.7％
恩氟沙星含量： ＜0.1％
实施例3
将2g(5.6mmol)的恩氟沙星溶解在20ml的氯仿中，然后导入1.2g(5.6mmol)的浓度为80％的3-氯过苯甲酸。在室温下搅拌混合物直到反应完毕。用吸滤过滤出沉淀并干燥。
产率：2.88g(97％)的恩氟沙星3-氯苯甲酸酯。
实施例4
将2g(5.6mmol)的恩氟沙星悬浮在20ml的乙腈中，然后加入0.7ml(6.85mmol)的浓度为30％的过氧化氢。然后加热回流混合物。6小时后，冷却并用吸滤过滤出沉淀。
实施例5
将2g(5.6mmol)的恩氟沙星悬浮在18ml的饱和碳酸氢钠溶液并加入1.5ml(14.7mmol)的30％的过氧化氢。然后将混合物热至50℃。90分钟后，冷却，用盐酸调节至pH6。在室温下搅拌所得沉淀2小时，然后用吸滤过滤出沉淀并干燥。
达氟沙星N-氧化物
将2g(5.6mmol)的达氟沙星悬浮在90ml的水中，加入7.5ml(0.073mol)的浓度为30％的过氧化氢，将悬浮液加热回流3小时。然后再次加入7.5ml的浓度为30％过氧化氢，再将悬浮液加热回流6小时。冷却，吸滤过滤出沉淀，用水冲洗并在干燥器中经硫酸干燥。
产率： 0.71g(理论值的79.3％)
纯度： 95.1％(HPLC面积)
通过将产物悬浮在150ml热水中纯化，使悬浮液冷却并过滤出沉淀。
产率： 7.7g(理论值的73％)
纯度： 99.5％(HPLC面积)
达氟沙星含量： ＜1％
熔点： 256℃(伴随分解)
马波沙星N-氧化物
将12.5g(0.035mol)的马波沙星悬浮在125ml的饱和NaHCO3溶液中，加入9ml(0.088mol)的30％的过氧化氢，将悬浮液在50℃下搅拌2小时。将带红色溶液在室温下放置过夜，然后用浓盐酸调节pH值到6.5。吸滤过滤出沉淀，用水冲洗并在干燥器中用硫酸干燥。
产率： 11.71g(理论值的88％)
纯度： 98.5％(HPLC面积)
马波沙星含量： ＜1％
实施例A
如下述处理每头重量约146kg的小牛：
a)对4头动物各以5mg/kg的量一次性肌肉注射浓度为10％的恩氟沙星钾盐注射水溶液。0.5，1，2，4，6，8，24小时后，取动物的p.i.血液，测定血浆中的活性化合物水平。从0.5至24小时p.i.的血浆中可测定出恩氟沙星的完全的活性剂量。
b)对4头动物各以5mg/kg的量一次性肌肉注射浓度为10％的恩氟沙星N-氧化物钾盐注射水溶液。0.5，1，2，4，6，8，24小时后，取动物的p.i.血液，测定血浆中的活性化合物水平。从0.5至24小时p.i.的血浆中未监测出恩氟沙星(监测下限0.01μg/ml)。
熔点：235℃(伴随分解)
氧氟沙星N-氧化物
将8g(0.022mol)的氧氟沙星悬浮在5.9ml(0.058mol)的30％过氧化氢中，加热回流一小时。将混合物放置室温过夜。过滤出固体沉淀，用少量水冲洗并在干燥器中用硫酸干燥。
产率： 8.3g(定量)
纯度： 99％(HPLC面积)
氧氟沙星含量： ＜1％
熔点： 239℃(伴随分解)
实施例B
如下述处理每只重量约350g的童子鸡：
a)对24头动物各以10mg/kg的量一次性口服10％恩氟沙星钙盐水溶液。间隔1，2，4，6，8和24小时后，取动物的血液，测定血浆中的活性化合物水平。从1至24小时p.a.的血浆中可测定出恩氟沙星的完全的活性剂量。
b)对18头动物各以10mg/kg的量一次性口服10％恩氟沙星N-氧化物水溶液。间隔1，2，4，6，8和24小时后，取动物的血液，测定血浆中的活性化合物水平。从1至24小时p.a.的血浆可测定出恩氟沙星的完全活性剂量。
Claims (10)
1.基于式(I)或式(II)的被喹诺酮-或naphthyridone-羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物及其可药用的水合物、酸加成盐和与碱的盐的抗菌组合物其中X代表氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，NH2，Z代表＝CH-或＝N-，Y代表下述结构的基团
其中
R4代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4烷基，环丙基，具有1至3个碳原子的酰基，
R5代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-C4烷基，
R7代表氢或C1-C4烷基，
R8代表氢或C1-C4烷基，
和
R1代表具有1至3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基或甲基氨基，
R2代表氢或任选被甲氧基或2 甲氧基乙氧基取代的具有1至6个碳原子的烷基，和环己基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧基羰基甲基，新戊酰氧基甲基，
R3代表氢，甲基或乙基和
A代表氮或＝CH-，＝C(卤素)-，＝C(OCH3)-，＝C(CH3)-，
B代表氧，任选被甲基或苯基取代的＝N-，和＝CH2。
2.通过动物饲料或饮用水给药的组合物，其基于式(I)或式(II)的被喹诺酮-或naphthyridone-羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物及其可药用的水合物、酸加成盐和与碱的盐
其中X代表氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，NH2，Z代表＝CH-或＝N-，Y代表下述结构的基团
其中
R4代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4烷基，环丙基，具有1至3个碳原子的酰基，
R5代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-C4烷基，
R7代表氢或C1-C4烷基，
R8代表氢或C1-C4烷基，
和
R1代表具有1至3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基或甲基氨基，
R2代表氢或任选被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代的具有1至6个碳原子的烷基，和环己基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧基羰基甲基，新戊酰氧基甲基，
R3代表氢，甲基或乙基和
A代表氮或＝CH-，＝C(卤素)-，＝C(CH3)-，＝C(OCH3)-，
B代表氧，任选被甲基或苯基取代的＝N-，或＝CH2。
3.式(Ia)的被喹诺酮羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物及其可药用的水合物、酸加成盐和与碱的盐其中Y代表下述结构的基团
其中
R4代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4烷基，环丙基，具有1至3个碳原子的酰基，
R5代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-C4烷基，
R7代表氢或C1-C4烷基，
R8代表氢或C1-C4烷基，
和
R2代表氢或任选被甲氧基和苄基取代的具有1至4个碳原子的烷基，以及2-氧代丙基，苯甲酰甲基和乙氧基羰基甲基，
A代表＝N-，＝CH-，＝C(卤素)-或＝C(OCH3)-。
4.根据权利要求3的式(Ia)化合物的制备方法，其特征在于
a)相应的化合物(III)与供氧剂反应
其中
Y’代表其中N-氧化物基团Z以其为基础的饱和含氮杂环，
A和R1具有上述权利要求3的定义，
或
b)如果适宜，在酸结合剂存在下，式(IV)化合物与式(V)的饱和含氮杂环N-氧化物反应
其中
A，R1，R2具有上述权利要求3定义和
X表示卤素，优选氟或氯，
Y-H (V)
其中
Y具有上述定义。
5.根据权利要求1的式(I)化合物及其可药用水合物和酸加成盐，以及以该羧酸为基础的碱金属，碱土金属，银和鈲盐，
其中
A代表＝CH-，
R1代表环丙基，
R2代表氢，甲基或乙基，
Y代表如下结构的基团：
其中R4代表甲基，任选被羟基取代的乙基，R5代表氢或甲基，R7代表氢或甲基。
6.根据权利要求1的式(I)化合物及其可药用水合物和酸加成盐，以及以该羧酸为基础的碱金属，碱土金属，银和鈲盐，
其中
A代表＝CH-，
R1代表环丙基，
R2代表氢，甲基或乙基，
Y代表如下结构的基团：
其中
R4代表甲基、任选被羟基取代的乙基，
R5代表氢或甲基，
R7代表氢或甲基。
7.活性化合物恩氟沙星，马波沙星和氧氟沙星的4-哌嗪基N-氧化物。
8.根据权利要求1的式(I)或(II)化合物制备通过动物饮用水或饲料口服给药的抗菌组合物的用途。
9.根据权利要求1的式(I)或(II)化合物制备通过动物饲料口服给药的抗菌组合物的用途。
10.根据权利要求1的式(I)或(II)化合物制备通过动物饮用水口服给药的抗菌组合物的用途。
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