CN1047292A - 兴奋性氨基酸拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式化合物。它们的药用酸加成盐和药用碱加成盐的制备方法。它们是一组新的兴奋性氨基酸的拮抗剂，用以治疗癫痫病神经变质病以及预防由于缺血/缺氧造成中枢神经系统中神经组织的损伤。式中R1、R2，R，A，X，D和n的含义详见说明书。

Description

本申请是1989年5月16日提交的系列号为352，423的部分继续申请，现仍未结束。
本发明涉及一组新的兴奋性氨基酸的拮抗剂。本发明的另一内容是关于治疗癫痫病、神经变质病如汉亭吞氏病的方法，以及预防由于缺血/缺氧造成中枢神经系统中神经组织的损伤的方法。
根据本发明，已发现一组新的作用于NMDA受体复合物的兴奋性氨基酸的拮抗剂。这些化合物可用下列诸式表示：
Figure 90103522X_IMG7
式中x代表选自由O，S或NH构成的一组中的一个取代基;n代表整数0～6;R1和R2各自独立地代表选自由-NR3R4，-OH，-OR5，和-OCH2OCOR6，以及-O-（CH2）pNR7R8构成的一组中的一个取代基，其中p为整数1～4;R3和R4各自独立地代表氢或C1～6烷基;R5和R6各自独立地代表C1～6烷基，苯环，取代的苯环，或取代苯环，烷基苯取代基，其中苯环可任选取代;R7和R8独立地代表C1～6烷基，或与相邻的氮原子一起，构成
Figure 90103522X_IMG8
啶基，吗啉基或吡咯烷基;D代表氢或C1～3烷基;A代表：
Figure 90103522X_IMG9
R代表选自由氢、OH、卤素、CN、NO2，C1～6烷基，C1～6烷氧基、OCF3、CF3、COOR3及CONR3R4构成的一组中的取代基，其中R3和R4的各自定义如前所述;本发明还涉及这些化合物的药用酸加成盐，以及药用碱加成盐。
在本申请所用的术语有：
a）“卤素”是指氟、氯或溴原子;
b）“低级烷基和C1～6烷基”是指含有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，正己基等;
c）“低级烷氧基和C1～6烷氧基”是指含有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，正戊氧基，正己氧基等;
d）“取代的苯环”是指可被至多三个取代基取代的苯基（C6H5），每个取代基可以是独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、CF3、OCF3、OH、CN、NO2、COOR3，和CONR3R4，R3和R4，代表氢或C1～6烷基，这些取代基可以相同或相异，可定位于邻、间、对位的任何位置。
e）“烷基苯取代基”是指如下结构：-（CH2）m-C6H5，m是整数1～3，该苯环可被d）项所述的方式取代。
f）“C1～3烷基”是指含1～3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基或异丙基。
“药用酸加成盐”是指式Ⅰ-Ⅳ表示的碱性化合物或其中间体同某种无毒的有机酸或无机酸形成的加成盐。形成适宜盐的无机酸，可举出盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸以及如磷酸氢二钠，硫酸氢钾这样的酸式金属盐。形成适宜盐的有机酸，可包括有一元，二元和三元羧酸。可作例子的酸类有，乙酸，羟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水扬酸，2-苯氧基苯甲酸，对甲苯磺酸，以及磺酸类，如甲磺酸和2-羟乙磺酸。这样的盐类可以水合形式存在，也可以基本是无水形式存在。这些化合物的酸加成盐一般溶解于水和各种亲水有机溶剂。与游离碱相比，酸加成盐的熔点一般较高。
“药用碱加成盐”是指式Ⅰ～Ⅳ表示的化合物或其中间体同无毒的有机碱或无机碱形成的加成盐。生成盐宜的盐的碱类有，碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、钾、钙、镁或钡;氨，脂肪胺，脂环胺或芳香胺，如甲胺，二甲胺，三甲胺，甲基吡啶。与这些化合物可生成一元碱加成盐或二元碱加成盐。
式Ⅰ～Ⅳ的某些化合物可以是旋光异构体。本申请中式Ⅰ～Ⅳ表示的化合物或指的是一个特定的旋光异构体，或是旋光异构体的混合物。特定旋光异构体可以用本领域已知的技术分离和回收，例如用手性固定相层析，或经生成手性盐随后，选择性结晶而最后分离。
式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的化合物可呈如下的互变异构体：
Figure 90103522X_IMG10
式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所涉及的任何化合物，都应认为包括两种互变异构体。
式Ⅰ的化合物中，A可以代表具有取代基R的苯环。当R不是氢原子时，在该苯环上存在的取代基至多到3个。取代基可相同或不同。可处于邻、间、对位的任何位置。同样，在式Ⅰ-Ⅳ的化合物中，R5和R6可代表为取代的苯环，或是在苯环上有取代基的烷基苯基。这些取代基苯环也可有至多3个取代基，这些取代基可相同或不同，处于邻、间、对位的任何位置。
式Ⅰ-Ⅳ的噻吩衍生物可在其噻吩环上含有取代基，如R所示。在噻吩环上可以有多至两个取代基取代，这些取代基可相同或不同。这些取代基可以出现在噻吩环的任一自由位置上，但S原子所在位置除外。本申请书中“自由位置”一语是指环状结构中的只有一个氢原子取代碳原子。
本发明所包括的可作为说明实例的化合物有：
a）4-羧甲氧基-2-喹啉羧酸
b）4-羧甲氧基-6-甲氧基-2-喹啉羧酸
c）4-羧甲氧基-6-氯-2-喹啉羧酸
d）4-羧甲氧基-7-氯-2-喹啉羧酸
e）4-（正-丙氧羰基）甲氧基-2-喹啉羧酸正丙酯
f）4-（3-羧丙氧基）-2-喹啉羧酸
g）4-（2-羧乙氧基）-2-喹啉羧酸
h）4-羧甲氨基-2-喹啉羰酸
i）4-羧甲硫代-2-喹啉羧酸
j）4-（2-羧乙硫基）喹啉-2-羧酸
k）4-羧甲氧基-5，7-二氯-2-喹啉羧酸
l）4-甲氧羰基        甲氧基-7-氰基-2-喹啉羧酸甲酯
m）4-羧甲氧基-5-氰基-2-喹啉羧酸
n）7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-羧酸
o）4-羟基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸
p）7-羟基噻吩并〔3，4-b〕吡啶-3，5-二羧酸甲酯
q）7-羟基噻吩并〔3，4-b〕吡啶-5-羧酸
r）7-羧甲氧噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-羧酸
s）4-羧甲氧噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸
t）4-羧甲氧基-5-氯-2-喹啉羧酸
u）4-羧甲氧基-7-甲氧基-2-喹啉羧酸
v）4-羧甲氧基-8-氟-2-喹啉羧酸
w）4-羧甲氧基-8-氯-2-喹啉羧酸
x）4-羧甲氧基-5，7-二氟-2-喹啉羧酸
y）7-羧甲氧噻吩并〔3，4-b〕吡啶-3，5-二羧酸
z）4-酰氨基甲氧基-2-喹啉羧酸酰氨
aa）4-羧甲氧基-5，6-二氯-2-喹啉羧酸的新戊酰氧甲醇酯
bb）4-羧甲氧基-7-氟-2-喹啉羧酸
cc）4-羧甲氨基-5，7-二氯-2-喹啉羧酸
dd）5，7-二氯-4-〔2-（二乙氨基）-乙氧羰基〕甲氨基-2-喹啉羧酸的2-（二乙氨基）乙醇酯
ee）5，7-二氯-4-〔2-（二甲氨基）-乙氧羰基〕甲氧基-2-喹啉羧酸的2-（二乙氨基）乙醇酯
ff）4-羧甲氧基-6，7-二三氟甲基-2-喹啉羧酸
gg）4-羧甲氧基-6，7-二氯-2-喹啉羧酸
本发明的优选化合物是式Ⅰ所示的化合物中X为O或NH，A为苯环，苯环或未取代，或于7-位被氯原子单取代，或于5，7位氯原子双取代。R1和R2最好或是羟基，或是酯基。
式Ⅰ的化合物可用本领域已知的类似方法制备。例如，式Ⅰ中X为O或S、n为O或2-6的化合物的制备，可经如式Ⅴ所示稠合碳环或杂环的4-取代吡啶-2-羧酸酯衍生物（下称“稠合吡啶”）和如式Ⅵ所示ω-取代的烷酸（下称“ω-烷酸”）衍生物烷基化反应而得到。
式Ⅴ中X为O或S，A和R1定义与式Ⅰ的相同。式Ⅴ的稠合吡啶上的无反应性能的取代基，除R1外最好是相应于终产物的那些基团。如果R1在终产物中是-OH，则于烷基化时应用适宜的保护基如C1～6烷基加以保护。R1为酯基或酰胺基的化合物，可在烷基化之前，将酯或酰胺引入到式Ⅴ的母核上，或者用本领域熟知的方法，在完成了烷基化反应之后，将酯或酰胺基引入到式Ⅰ的母核上。
式Ⅵ中Z为离去基团，例如卤素，-OSO2CH3，或-OSO2-C6H4CH3，R2，D和n的定义与式Ⅰ的相同。ω-烷酸衍生物的无反应活性取代基，除R2外，应相当于终产物中所具有的取代基。如果终产物的R2为OH，则在烷基化时应用适宜的保护基如C1～6烷基加以保护。若R2是酯或酰胺衍生物时，可以用R2为所需酯基或酰胺基的ω-烷酸衍生物，或者用本领域熟知的方法，在烷基化反应完成之后，将所需的酯或酰胺基引入式Ⅰ的母核上。
如上所述，可用本领域熟知的方法将酯和酰胺衍生物加到式Ⅰ母核的R1和R2位置上，适宜的式Ⅰ化合物的酯化方法是，在极性惰性溶剂中，如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，丙酮或四氢呋喃，将式Ⅰ的R1和R2为OH的化合物与一种碱，如二乙基异丙胺反应，从而生成双羧酸盐。然后该双羧酸盐与2-5当量的卤代烷（最好是2.5当量）反应，该卤代烷相应于所需的酯。反应温度25℃，时间16～24小时。之后，用稀酸水溶液使反应混合物中止反应，用本技术已知的提取法处理，得到式Ⅰ的二酯化合物，用标准方法如层析，重结晶或蒸馏提纯。
酰胺也易连到式Ⅰ的化合物结构上。在醇溶剂如甲醇或乙醇中，将式Ⅰ的R1和R2各代表酯基的化合物与过量的氨、一烷基胺或二烷基胺在温度为0～100℃反应，时间1-48小时。生成的式Ⅰ的酰胺用本技术已知的方法分离和纯制。
酰胺或酯的另一制备方法是，将式Ⅰ的R1和R2为-OH的化合物与卤化试剂反应，如亚硫酰氟，草酰氟，三氯氧磷，五氯化磷等等。然后将生成的二酰卤与过量的氨、一烷基胶、二烷基胺，脂肪醇，芳香醇或二烷胺基烷基醇（如二甲氨基乙醇、二乙氨基乙醇）反应，最好在碱（如叔烷胺）的存在下，于惰性溶剂如乙醚、二噁烷，四氢呋喃等中，温度为0～25℃时间为5～16小时的条件下进行。生成的酰胺或酯可用本技术已知的方法分离和纯制。
式Ⅴ的稠合吡啶与式Ⅵ的ω-烷酸衍生物之间的烷基化反应，可按本技术已知的方法进行。有代表性的方法是，先将式Ⅴ的稠合吡啶与1～5当量的碱（最好是1～2.5当量）进行反应。碱与稠合吡啶在温度范围为0～25℃下于溶剂中搅拌5～60分钟。适宜的碱有碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸钾，或用碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠，或是碱金属的氢化物，如氢化钠，或是叔烷胺，例如三乙胺。适宜的溶剂有：乙醚，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚矾，四氢噻吩砜，N-甲基-Z-吡咯烷酮，苯，甲苯，丙酮，丁酮，甲醇，乙醇，水或能与水混溶的溶剂与水的混合物。二甲基甲酰胺是有代表性的溶剂。
然后将大约等摩尔量的式Ⅵ的ω-烷酸衍生物加到反应混合物中，反应物搅拌2～48小时，最好是5～24小时。该烷基化反应在温度苏围约为-40℃～100℃进行，最好是25～50℃。
反应完成后，倾入水、饱和氯化铵或稀酸水溶液，以中止反应。用本技术领域已知的方法获得并纯制产物。例如，产物可用有机溶剂萃取，或浓缩后，将生成的固体滤集。粗产物用层析法纯制，如硅胶层析，或用溶剂系如乙酸乙酯/己烷或甲醇/水重结晶。
式Ⅵ的ω-烷酸衍生物如同它们的制造方法一样，是已知的。这些衍生物许多可以买到。
制备式Ⅴ的稠合吡啶的方法是已知的。制备式Ⅴ的X为O或S的稠合吡啶的原料是，炔型二羧酸酯，如式Ⅶ所示，和式Ⅶ所示的芳胺化合物
Figure 90103522X_IMG13
式Ⅶ中B代表烷基，如甲基或乙基。式Ⅷ中Ar代表下列芳环中的一个：
如同熟悉本领域的人们所清楚的那样，所用的特定的芳胺化合物，应在结构上相似于所需的式Ⅰ化合物的A基团。
式Ⅶ的炔型二羧酸酯与式Ⅷ的芳胺发生麦克尔缩合反应，生成如式Ⅸ所示的麦克尔加成物，式中A和B的定义同前。
麦克尔缩合反应按本技术领域已知的方法进行。有代表性的方法是，一当量的式Ⅷ的芳胺与1～2当量（最好是1.1～1.5当量）的式Ⅶ的炔型二羧酸酯反应。反应一般是在温度范围为大约25℃～200℃进行，最好是在大约40～110℃，反应时间大约为2～48小时，最好是大约5～24小时。反应可在无溶剂下进行，或在溶剂中进行，如甲醇，乙醇，苯，甲苯，氯仿，四氢呋喃，最好是甲醇。
反应完成后，蒸除溶剂，得到的油状物可直接用于下一步合成。如果需要，胺加成物的粗品可用常规已知的方法加以纯制，例如用硅胶层析。
式Ⅴ的稠合吡啶合成的下一步，是将式Ⅸ的麦克尔加成物环化，生成式Ⅴ的X为0的稠合吡啶。
成环反应是在溶剂中如二苯醚，液体石蜡或聚磷酸中将式Ⅸ的加成物在温度为大约150～300℃（最好是200～270℃）范围内加热，时间约为0.1～3小时，最好是25分钟到60分钟下进行的。然后将反应混合物冷却至25℃，滤集生成的沉淀，如果需要，可将烃类溶剂如己烷加到反应混合物中，以加速固体的沉出。若在此冷却期间未形成固体，则减压下蒸除大部分高沸点溶剂，然后用本技术领域中已知的方法分离产物。滤集后的产物用烃类溶剂洗涤后，空气中干燥。稠合吡啶（X＝0）的粗品可用于同ω-烷酸衍生物进行烷基化反应，或者用于制备式Ⅴ的X为S的稠合吡啶。
由结构Ⅸ可知，由一些不对称的芳胺生成的麦克尔加成物，在成环反应生成式Ⅴ的稠合吡啶时，可以产生位置异构混合物。这些混合物可用本技术领域已知的方法加以分离，例如用分步结晶或柱层析法。例如，3-氯苯胺和乙炔二羧酸甲酯缩合，得到的麦克尔加成物进行成环，生成5-氯代-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯和7-氯-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯的混合物，可用乙酸进行分步结晶，如Heindel等所述（J.Med.chem，11，P.1218（1968））。
另一方法是，不在式Ⅴ步进行分离的异构体混合物可转变成式Ⅰ的混合物，然后用本技术领域中已知的方法分离，如用分步结晶或柱层析。例如，5-氰基-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯和7-氰基-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯的混合物可用上述的方法用溴乙酸甲酯进行烷基化，生成的产物为5-和7-氰基位置异构体，可用用快速硅胶柱层析分离，洗脱剂是乙酸乙酯/己烷。
由成环反应制备式Ⅴ的稠合吡啶可用本技术领域已知的方法进行精制，例如式Ⅴ转变成式Ⅰ化合物之前，可用硅胶柱层析或重结晶，溶剂如甲醇，甲醇/水，DMF/水。
式Ⅴ中X为O的稠合吡啶可用来制备式Ⅴ中X为S的稠合吡啶，方法如下。具有代表性的是，大约1当量式Ⅴ中X为O的稠合吡啶与大约0.5～1.0当量的硫羰化试剂如劳森试剂P2S5/吡啶等等反应。一般是将反应试剂在0°～110℃温度范围（最好是25～60℃）内搅拌0.5～24小时。反应一般在无水溶剂中进行，有代表性的溶剂是醚类如二甲氧基乙烷或THF。反应完成后，一般是用冰水中止反应，直接用过滤法或有机溶剂萃取得到产物。分离有机相、干燥和减压浓缩，得到所需的式Ⅴ中X为S的稠合吡啶。该粗品可直接使用，或用本技术领域已知的方法进一步提纯，例如用重结晶法或柱层析法。
上面披露的用于合成式Ⅴ的稠合吡啶的方法制备的化合物中，R1为烷氧基，如甲氧基或乙氧基。该稠合吡啶可直接用于同ω-烷酸衍生物进行的烷基化反应，烷基化反应完成后，可加入适宜的羧酸衍生物。还可用另一种方法，即碱性水解除去甲基或乙基，再于烷基化反应之前用本技术领域中已知的方法将羧酸衍生物加到稠合吡啶分子上。
用式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ表示的本发明的化合物也可用与制备式Ⅴ的稠合吡啶相同的合成方法制备。前已述及，式Ⅴ中X为O，A为噻吩基的化合物是式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ表示的物质。因而，上面所述的使用的适宜的原料，反应条件、纯制手段等既适用于式Ⅴ的稠合吡啶，也适用于式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的化合物。
式Ⅰ中X为O、n为1的化合物可用如下方法制得。先将前述的式Ⅴ中x为O的稠合吡啶与式x表示的炔丙酸酯进行加成反应，
式中B为保护基，如C1～6烷基或苯基，D的含义与式Ⅰ的相同。
该加成反应产生由式Ⅺ表示的中间体：
式中X为O、R1、D，A的定义同式Ⅰ，B的定义如上述。然后，式Ⅺ的中间体经还原氢化，生成所需的式Ⅰ化合物。
熟悉本技术领域的人都清楚，稠合吡啶中的无反应活性的取代基最好相应于所需产物中出现的基团。当R1为酯基或酰胺基时，则可将适当的羧酸衍生物的基团连结在稠合吡啶原料上，或者在完成氧化反应后再将酯或酰胺接上。同样，若终产物的R1为-OH，则于同炔丙酸酯反应时，该基团应用保护基如C1～6烷基保护。同样，炔丙酸酯的保护基若与所需产物的R2取代基不同时，则在氢化反应完成后，用本技术领域已知的方法可以将适当的R2取代基加到式Ⅰ的母核上。
用本技术领域已知的方法进行式Ⅴ的稠合吡啶与式X的炔丙酸酯之间的加成反应。有代表性的方法是，稠合吡啶与1～2当量的碱和大约1～2当量的式X的炔丙酸酯反应。将反应物加热，温度约为60℃～90℃，时间大约为1～48小时。适宜的碱有三烷基胺，如三乙胺，碱金属的醇化物，如甲醇钠，碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸钾。反应一般是在溶剂中进行，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、叔戊醇、苯等等。普遍认为醇类溶剂较好，叔丁醇最好。
加成反应完成后，一般是在真空下蒸除溶剂得到产物。所得油状物一般是将其溶于一种上述的与水不相溶的溶剂中，或溶解于含卤溶剂如CHCl3或CH2Cl2中，然后依次用稀无机酸水溶液、稀碱水溶液，水、饱和氯化钠溶液洗涤。得到的有机相用标准干燥剂干燥后，真空蒸除溶剂，得到式Ⅺ中间体的粗品。该中间体粗品不必纯制可进行氢化。如果需要，可用重结晶法或硅胶柱层析法纯化。
式Ⅺ中间体的还原氢化用如下方法进行，将中间体溶解于有机溶剂如低烷醇、乙酸、乙酸乙酯或四氢呋喃中，加入1～10%（重量）的过渡金属催化剂，如钯碳、氢化压力为1～4大气压，最好是2～3大气压的氢气，温度为20～30℃。当消耗了一当量氢气后，停止反应，滤除催化剂，用本技术领域已知的方法如萃取法，得到所需的式Ⅰ化合物。也可用本技术领域已知的方法进行纯制，如用硅胶柱层析或重结晶法，溶剂系统用例如乙酸乙酯/己烷。
式Ⅰ中X为S;n为1的化合物的制法如下。有代表性的方法是前述的式V中X为S的稠合吡啶与下述的式Ⅻ的丙烯酸衍生物进行烷基化反应：
式中R2与D的定义同式Ⅰ，或R2为一适宜的保护基，例如C1～6烷基。
该烷基化反应与前述的式V的稠合吡啶与式Ⅵ的ω-烷酸衍生物之间的烷基化反应相类似。如同前述的烷基化反应那样，当R1和R2为酰胺或酯基时，可用本技术领域已知的方法将酰胺或酯连接在式Ⅰ的母核上，或者用与含有适宜的R1和R2取代基的反应物进行烷基化。所需的式Ⅰ化合物的获得及纯制方法制得与前述的相似。
用本技术领域已知的方法可制备式Ⅰ中X为NH、n为整数0或2～6的化合物。例如可将前述的式Ⅵ的ω-烷酸衍生物与式ⅩⅢ的活化的稠合吡啶经烷基化反应得到：
Figure 90103522X_IMG17
式中Y为-SO2-C6H3，-SO2-C6H4-CH3，-SO2-O-C6H4-Cl，-CO-CCl3，或-COCF3，R1和A的含意与式Ⅰ的相同。
式ⅩⅢ的活化的稠合吡啶与式Ⅵ的ω-烷酸衍生物之间的烷基化化反应，其方法与已述的式Ⅴ的稠合吡啶同式Ⅵ的ω-烷酸衍生物之间的烷基化反应相类似。因而对反应物的标准、反应的适宜条件，以及适宜的分离方法和产物的纯化法的讨论，同样适于本反应。
该烷基化反应得到的中间体，可用式ⅩⅣ表示，式中Y的定义如上所述，R1、R2、A、D、和n的定义同式Ⅰ所述
Figure 90103522X_IMG18
所需的式Ⅰ的化合物，可由式ⅩⅣ的中间体制备，是将中间体进行水解反应，从而除掉活化基团Y。该水解反应可按本技术领域已知的方法进行。例如，中间体一般与3～10当量的强无机酸反应，例如浓硫酸或90%硫酸。在酸的存在下，一般将该中间体于0°～25℃搅拌0.5到大约三小时。水解反应可在无水酸中进行。水解完成后，用本技术领域已知的方法回收所需的式Ⅰ化合物，例如用水中止反应，用有机溶剂萃取，也可用本技术领域已知的方法，纯制产物，例如在溶剂系统中重结晶，如用甲醇/DMF，或硅胶层析或离子交换层析。
如果需要，可顺序地除去Y、R1和R2基团，即可以找到这样的条件，即如所述方法水解掉基团Y，但仍保留R1和R2。然后如前所述方法除掉酯基（用已知的水解方法）。反之，可用已知的方法优先地除掉R1和R2，而保留Y基不变，然后如前所述的再除掉Y基。
用本技术领域已知的方法可制备式ⅩⅢ的活化的稠合吡啶。有代表性的方法是，如所述的式Ⅴ中X为O的稠合吡啶与下式的活化的异氰酸酯反应：
式中Y的定义同上。反应物在惰性溶剂中进行，最好是乙腈或丙腈，温度为50～150℃，最好是70～110℃，时间为0.5～24小时，最好是1～16小时。得到的式ⅩⅢ的活化的稠合吡啶可用已知的方法分离和纯制。
另外，式ⅩⅢ的活化的稠合吡啶的制备，可由式Ⅴ中x为NH的稠合吡啶与酰化试剂如三氟乙酸酐或三氯乙酰氯反应。得到的产物用已知的方法分离并纯制。
式Ⅴ中x为NH的稠合吡啶及其制备方法都是已知的（Wright，Synthesis，P.1058（1984））。
用本技术领域已知的方法，可以制备式Ⅰ中x为NH、n为1的稠合吡啶。烷基化反应是在前述的式V中x为NH的稠合吡啶与前述的式Ⅻ的烯丙酸衍生物之间进行的。该烷基化反应生成所需的式Ⅰ的化合物，式中x为NH，n为1，D、R1、R2和A的定义与式Ⅰ的相同。烷基化反应的方式与上面所述的式Ⅴ的稠合吡啶同式Ⅵ的ω-烷酸衍生物之间的烷基化反应相类似，可用与前面所述的同样方法分离和纯制化合物。如同于其它反应流程那样，如果R1和R2都不是所需的酯和酰胺衍生物，则可用本技术领域已知的方法将适宜的酯和酰胺衍生物基团加到该分子上。
式Ⅰ-Ⅳ的化合物是兴奋性氨基酸的拮抗剂。它们对抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物作用。它们优先与处于NMDA复合物的马钱子碱-不敏感的甘氨酸结合部位相结合，可用来治疗多种疾病。
脑缺血、低血糖和创伤病人细胞内谷氨酸和门冬氨酸的浓度升高，达到神经中毒水平。本发明的拮抗剂对于因谷氨酸和门冬氨酸水平的增高而引起的这些和其它症候，有神经保护作用。
本发明的化合物有抗惊作用，可用作治疗癫痫病。用于治疗大发作、小发作、精神性运动发作和自主发作。这些化合物能抑制DBA/2小鼠听源性惊厥，证明它们有抗癫痫作用。这个试验用如下方法进行：
一般用6～8只对听源性刺激敏感的DBA/2J雄性小鼠，给受试化合物脑内注射大约0.01μg到100μg到内侧脑室中。另一组小鼠经同样途径注射等体积的生理盐水作对照。5分钟后，将小鼠单个地放到玻璃罐中，经110分贝的声音刺激30秒，观察每只小鼠对声音刺激的惊厥反应。与受试组相比，对照组动物的惊厥发生率统计学上要高。
式Ⅰ～Ⅳ的化合物可用于因缺血、缺氧或低血糖引起的中枢神经系统的神经组织损伤，有保护作用或减低到最小程度。有代表性的疾病如局部缺血，缺氧和低血糖状态，包括有卒中或脑血管意外，一氧化碳中毒，血胰岛素增多，心搏停止，淹溺，窒息，脑脊髓创伤后神经元损失以及新生儿缺氧损伤。在出现缺氧、缺血或低血糖状态的24小时内病人服用本化合物，以便用这些化合物将病人的中枢神经系统的损伤有效地减少到最低限度。
这些化合物也可治疗神经变性疾患，例如Alzheimer氏病，早老性呆痴，老年性痴呆，戊二酸酸血症Ⅰ型，多梗塞样呆痴，以及神经元损伤伴有无法控制的癫痫发作。用这些化合物后可使有这些症候的病人免受进一步神经变性，或者减慢神经变性的出现。
如同熟悉本技术领域的人们知道的那样，这些化合物不能修复由于缺氧或缺糖或者疾病的后果造成的业已形成的中枢神经系统的损伤。本申请所用的术语“治疗”，是指这些化合物能够阻止进一步损伤或延缓进一步损伤出现的速度。
这些化合物有抗焦虑作用，因而用于治疗焦虑症。该抗焦虑性质可用能阻止大鼠幼鼠的发声痛苦加以证明。该试验基于这一现象，即当把大鼠幼鼠从窝中移开时，它会发出超声。已发现抗焦虑药物可阻断这种发声作用。这种试验方法是由C.R.Gardner报告的“大鼠幼鼠的阻滞发声：抗焦虑药的简单筛选方法”（J.Pharmacol.Methods，14：181～187（1985））以及Insel等人：“大鼠幼鼠的起声隔离呼叫：苯并氮
Figure 90103522X_IMG19
受体复合物的可能的调节作用”（Pharmacol.Biochem.Behav.，24：1263～1267（1986））。
本发明化合物也有止痛作用，可用于镇痛。
为使这些化合物呈现治疗性质，需要服用足够量的本发明化合物，以抑制兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物的作用。这些化合物呈现该拮抗作用的计量范围变化很大，这取决于被治疗的特定病种，患者疾病的严重程度，病人本身的情况，服用何种化合物，给药途经，以及患者是否存在有其它病态等等因素。对上述疾病或情况的治疗作用的剂量范围一般是0.1mg/kg/天到大约50mg/kg/天。可以在一天内多次给药，视上述病情而变化。
本发明的化合物可用各种途经给药。口服是有效的。也可胃肠外给药（即皮下、静脉、肌肉、腹腔或鞘内注射）。
药剂配方可用本技术领域已知的方法制备。一般是将有拮抗作用剂量的化合物与药用载体混合制得。
口服应用，可将化合物制成固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、熔剂、粉剂、悬浮剂或乳剂。固体单元剂量可以是普通明胶型胶囊，含有例如表面活性剂，润滑剂和惰性填充剂，如乳糖，蔗糖或玉米淀粉，或或制成缓释制剂。在另一实施例中，式Ⅰ的化合物可与常规的片剂其质例如乳糖，蔗糖和玉米淀粉，结合剂例如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶，崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸，以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁制成片剂。液体制剂的制法是用已知的方法将有效成分溶解于水或非水药用溶剂中，在水或非水溶剂中也可含有悬浮剂，甜味剂，调味剂和防腐剂。
胃肠道外用药时，将化合物溶解于生理上可接受的药物载体，并以溶液剂或悬浮剂给药。可作为示例的适宜的药用载体是，水、生理盐水、葡萄糖溶液，蔗糖溶液，乙醇或动植物油及合成的油类。这些药用载体也可含有防腐剂、缓冲剂等等，这与已知的方法是一样的。当化合物鞘内用药时，如同已知方法那样，化合物也可溶解于脑脊髓液中。
本申请中所用的术语的定义是：
a）患者，是指温血动物，如肠鼠，小鼠、大鼠、猫、家兔、犬、猴、猩猩和人;
b）治疗，是指化合物具有使患者病程解除、缓解或减慢的能力;
c）神经变性，是指发生在某种特定的病态并导致脑损伤的神经细胞群的进行性的死亡和消失。
本化合物也可用已知的方法同任何惰性载体混合，并用于实验室的检验，以便测定患者血清，尿等中化合物的浓度。
神经变性疾病一般与NMDA受体的丧失相联系。因此，式Ⅰ～Ⅳ的化合物可用于诊断措施，以帮助内科医生诊断神经变性疾病。化合物可用本技术领域已知的方法用同位素标记，并用作显影剂。患者服用后，可测定是否NMDA受体数目减少和丧失受体的速度。
如下的实施例是对本发明作进一步说明。但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：本实施例的目的是对式Ⅴ的稠合吡啶中间体的制备方法加以说明。用这样的方法，只需改换适当的原料，用同样的技术就可以制备出式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的化合物。
纯化的苯胺（15.0g，0.16摩尔）和乙炔二羧酸二甲酯（19.8ml，0.15摩尔）在400ml甲醇中反应，方法按照Heindel等：J.Het.Chem.1966，3，222.反应物回流18小时，然后蒸除溶剂，剩余物溶于乙醚，依次用0.5NHCl，H2O，和饱和食盐水溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，浓缩。粗产物用硅胶快速层析纯制，洗脱液为己烷/乙酸乙酯80∶20。得麦克尔加成物苯胺基富马酸二甲酯29.14g，为浅黄色油状物。
某些麦克尔加成物，如上述的苯胺基富马酸二甲酯（15.0g，0.06摩尔）溶解于二苯醚中（20倍重量），于269℃加热回流45分钟。冷却至室温后，分次加入己烷，滤集生成的沉淀，得到4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯10.96g（0.054摩尔），为淡黄色结晶，熔点226～223℃。
实施例2：本实施例的目的是对式Ⅰ的化合物之一，4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯的合成加以说明。
用20ml分子筛干燥过的己烷洗涤过的NaH（0.35g，0.0073摩尔）悬浮于20ml分子筛干燥的DMF中。实施例1制备的4-羟基-2-喹啉羧酯甲酯（1.25g，0.0061摩尔）于DMF的悬浮液分次加到上述悬浮液中，可看到气体逸出。搅拌20分钟后，将溴乙酸甲酯（0.75ml，0.0079摩尔）于10ml DMF的流液滴入，反应物搅拌过夜。反应液倾入饱和NH4Cl溶液中，用乙醚∶乙酸乙酯的混合物（1∶1）萃取3次，有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤后，MgSO4干燥。蒸除溶剂后，得灰白色固体，用己烷/乙酸乙酯重结晶。得到4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯1.10g（65%），为白色结晶，熔点121～123℃。
实施例3：本实施例的目的是通过对一个式Ⅰ的化合物变换侧链、R1和R2，来制备式Ⅰ的另一个化合物的合成方法加以说明。
于实施例2制备的4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯的样品（0.20g，0.00073摩尔），加入1MLioH（2.2ml，0.0022摩尔）于水/甲醇的溶液进行水解。搅拌18小时后，蒸除甲醇，产物溶解于水中，用1NHCl酸化到PH2.6，沉出白色固体。过滤后于真空干燥器中干燥，得到4-羧甲氧基-2-喹啉羧酸0.15g（83%），熔点240℃（分解）。
下面诸实施例用来说明式Ⅰ的其它化合物的制备方法。
实施例4：4-羧甲氧基-6-甲氧基-2-喹啉羧酸
用实施例1～3的一般方法，以对甲氧基苯胺作为原料之一，得到标题化合物，为白色固体，熔点246℃（分解）。
实施例5：4-羧甲氧基-6-氯-2-喹啉羧酸
用实施例1～3的一般方法，但原料换为4-氯苯胺，得到本标题化合物为白色固体，熔点为260℃。
实施例6：4-羧甲氧基-5，7-二氯-2-喹啉羧酸
用实施例1～3的一般方法，但原料换为3，5-二氯苯胺，得到本标题化合物，为白色固体，熔点227℃（分解）。
实施例7：7-氰基-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯和4-甲氧羰基甲氧基-5-氰基-2-喹啉羧酸
用实施例1的一般方法，原料代之为3-氨基苯腈，得到5-氰基-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯和7-氰基-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯的大约为1∶1的混合物。这两个化合物不分离，用如实施例2所述的溴乙酸甲酯进行烷基化，得到的化合物的混合物，用硅胶作快速层析。得到5-氰基-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酯甲酯和7-氰基-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯，熔点为160～161℃。
用上述实施例3的方法，处理5-氰基-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯，得到4-羧甲氧基-5-氰基-2-喹啉羧酸，熔点为222～224℃。
实施例8：4-（3-羧丙氧基）-2-喹啉羧酸
用实施例1～3的一般方法，但用4-溴丁酸乙酯作为原料之一，得到本标题化合物，为白色固体，熔点259℃（分解）。
实施例9：4-羧甲氧基-7-氯-2-喹啉羧酸和4-羧甲氧基-5-氯-2-喹啉羧酸
按实施例1的方法，但代之以原料3-氯苯胺，得到7-氯-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯和5-氯-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯的混合物。根据这两个化合物在乙酸中溶解度的差异，可得到纯净化合物，如用Heindel等于J.Med.Chem.1968，11：1218中所述。
纯制的7-氯-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯按实施例2所述方法，用溴乙酸甲酯进行烷基化，生成7-氯-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯，为白色固体，熔点153.5～154.5℃。
按实施例3所述的方法，用LiOH处理7-氯-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯，生成4-羧甲氧基-7-氯-2-喹啉羧酸，为白色固体，熔点227～228℃（分解）。
纯制的5-氯-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯按实施例2所述的方法，用溴乙酸甲酯进行烷基化，生成5-氯-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯。
按实施例3所述的方法，用LiOH处理5-氯-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯，得到4-羧甲氧基-5-氯代-2-喹啉羧酸。
实施例10：4-（2-羧乙氧基）-2-喹啉羧酸
本实施例对式Ⅰ中X为0、n为1的化合物合成方法加以说明。
4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯（3.45g，0.017摩尔）悬浮于50ml叔丁醇中，然后与1.0当量的三乙胺混合。得到的溶液中加入丙炔酸甲酯（2.40ml，0.017摩尔），室温下搅拌该混合物。1.5小时后，开始沉出固体，将反应混合物于50℃加热2小时，然后冷却至室温，并于室温下搅拌16小时。反应物倾入水中后，滤集得到的固体，水洗涤，用甲醇-水重结晶，干燥后得到4-（2-甲氧羰基亚乙氧基）-2-喹啉羧酸甲酯（3.31g，）0.012摩尔，68%）。熔点为130.0～130.8℃。
将4-（2-甲氧羰基亚乙氧基）-2-喹啉羧酸甲酯（1.0g，0.0035摩尔）溶解于1∶1的乙酸乙酯-甲醇混合液100ml，加入0.1g 10%pb-c催化剂，不绝振摇下于45磅/吋2压力下氢化2.5小时。滤除催化剂后，滤液蒸除溶剂，得到的白色固体，经硅胶快速层析纯制，用60∶40的己烷-乙酸乙酯洗脱，得到4-（2-甲氧羰基乙氧基）-2-喹啉羧酸甲酯，为白色固体（0.41g，41%）。
4-（2-甲氧羰基乙氧基）-2-喹啉羧酸甲酯（0.41g，0.0014摩尔）加到1MLiOH（3.6ml，0.0036摩尔）的水-甲醇溶液中进行水解。搅拌18小时后，蒸除甲醇，剩余物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取，加入过量的盐酸水溶液（最终PH1.5）。过滤出生成的沉淀，水洗涤，干燥后得到含所需化合物的白色固体。将此固体悬浮于水中，仔细加入0.5N        NaOH使其溶解。于阴离子型离子交换树脂柱对此溶液进行纯制，水洗脱和稀盐酸水溶液洗脱后，得到4-（2-羧乙氧基）-2-喹啉羧酸。
实施例11：4-羧甲氧基-7-甲氧基-2-喹啉羧酸
按实施例1～3的一般方法，但用3-甲氧基苯胺为原料之一，得到本标题化合物，为白色固体，熔点259～261℃（分解）。
实施例12：4-羧甲氧基-8-氟-2-喹啉羧酸
按实施例1～3的一般方法，但用2-氟代苯胺为原料之一，得到本标题化合物，为白色固体，熔点214～216℃（分解）。
实施例13：4-羧甲氧基-8-氯-2-喹啉羧酸
按实施例1～3的一般方法，但用2-氯苯胺为原料之一，得到本标题化合物，为灰白色固体，熔点215～216℃（分解）。
实施例14：4-氨甲酰基甲氧基-2-喹啉甲酰胺
由实施例3得到的4-羧甲氧基-2-喹啉羧酸于室温下与亚硫酰氯反应，直到全部固体溶解并不再有气体逸出。真空下除去过量的亚硫酰氯，剩余物溶解于THF中。将过量的浓氨水溶液加到该THF溶液中，搅拌1小时。反应混合物倾入到水中，加0.5NHCl使呈弱酸性（PH3.0），滤集生成的固体。水洗涤固体，干燥后得到本标题化合物。
实施例15：4-丙氧羰甲氧基-2-喹啉羧酸正丙酯
本实施例的目的是说明式Ⅰ化合物，4-（1-丙氧羰基）甲氧基-2-喹啉羧酸正丙酯的制法。本实施例也说明了R1和R2为酯基侧链的式Ⅰ化合物的制备方法。
将4-羧甲氧基-2-喹啉羧酸（0.35g，0.0014摩尔）溶解或悬浮于含有二异丙基乙基胺（5当量，0.007摩尔）的乙腈中。室温将碘丙烷（10当量，1.36ml）加入，室温下搅拌80小时。蒸除乙腈，得到的油状物溶于乙醚中。乙醚溶液用0.1NHCl，水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂后，剩余物用硅胶快速层析法纯制。得到4-（正丙氧羰基）-甲氧基-2-喹啉羧酸正丙酯0.37g（（0.0011摩尔80%）。
实施例16：4-羧甲氧基-2-喹啉羧酸
本实施例的目的是说明由市售的Kynurenic        acid（4-羟基-2-喹啉羧酸）制备4-羧甲氧基-2-喹啉羧酸的另一方法。
NaH（50%矿油贮存，2.24g，0.046摩尔）用分子筛干燥的己烷25ml洗涤2次，然后用35ml分子筛干燥的THF复盖。将4-羟基-2-喹啉羧酸（4.0g，0.021摩尔）于45ml THF的悬浮液分次加入上面的悬浮液中。可看到气体逸出。悬浮液加热到60℃1小时，后冷却到室温，再将溴乙酸乙酯（7.0g，0.042摩尔）于40ml THF的溶液滴加到上面悬浮液中。室温下搅拌反应物过液，倾入冰水中，用乙醚提取3次。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，MgSO4干燥。滤除干燥剂后，蒸除乙醚，剩余的粗油状物经快速层析用65∶35己烷-乙酸乙酯洗脱，得到所需的4-乙氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸乙氧羰甲酯2.27g（0.0063摩尔，30%收率）。将该物质（1.57g，0.0043摩尔）溶解于含有5ml水和15ml1MLiOH（0.015摩尔）的60ml乙醇中。室温下搅拌该混合物2.5小时。真空下蒸除大部分乙醇，剩余物加水30ml稀释，用1N HCl调节混合物PH2.0，滤集生成的沉淀，水洗涤，干燥后得4-羧甲氧基-2-喹啉羧酸（0.76g，72%），为白色固体，熔点239～241℃（分解）。
实施例17：7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-羧酸
按实施例Ⅰ的一般方法，但用3-氨基噻吩作为原料之一（Steinkopf，Liebigs        Ann，Chem.1914，403，45），得到产物为7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-羧酸甲酯。
7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-羧酸甲酯的样品加入2.5当量的1MLiOH水溶液进行水解，室温搅拌16小时。反应混合物的水液用乙酸乙酯萃取2次后，用1NHCl水溶液酸化到pH2.0。滤集生成的沉淀，水洗，干燥，得7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-羧酸。
实施例18：7-羧甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-羧酸
按照实施例2和3的一般方法，但代之以7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-羧酸甲酯为原料之一，生成7-羧甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-羧酸。
实施例19：4-羟基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸
按照实施例1的一般方法，但用2-氨基噻吩（Klemm等，J.Org.Chem，1969，34，347）作为原料之一，生成4-羟基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸甲酯。
4-羟基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸甲酯的样品加到2.5当量的1MLiOH水溶液中，室温搅拌16小时进行水解。水性反应液用乙酸乙酯萃取2次后，加1NHCl水溶液酸化到pH2.0。滤集生成的沉淀，水洗后干燥，得到4-羟基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸。
实施例20：4-羧甲氧基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸
按照实施例2和3的一般方法，但用4-羟基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸甲酯作为原料之一，得到4-羧甲氧基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸。
实施例21：7-羟基噻吩并〔3，4-b〕吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
按照实施例1的一般方法，但用3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯为原料之一，得到7-羟基噻吩并〔3，4-b〕吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。
实施例22：7-羧甲氧基噻吩并〔3，4-b〕吡啶-3，5-二羧酸
按照实施例2和3的一般方法，用实施例21得到的产物作原料，得到7-羧甲氧基噻吩并〔3，4-b〕吡啶-3，5-二羧酸。
实施例23：4-羧甲氧基-5，7-二氟-2-喹啶羧酸
按照实施例1～3的一般方法，但用3，5-二氟苯胺作为原料之一，得到4-羧甲氧基-5，7-二氟-2-喹啉羧酸。
实施例24：4-羧基甲硫基-2-喹啉羧酸
一当量的4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯悬浮或溶解于2.5倍重量的THF中，置于冷水浴（20～25℃）中，向该混合物中分次加入0.6当量的2，4-双（4-甲氧苯基）-1，3-二硫杂-2，4-膦烷-2，4-二硫化物（劳森试剂）反应混合变成均相并呈暗红色。短时间后，溶液中开始沉出固体。固体是4（1H）-硫代喹诺酮-2-羧酸甲酯。
按照实施例2和3的一般方法，但用上制的4（1H）-硫代喹诺酮-2-羧酸甲酯作为原料之一，生成4-羧基甲硫基-2-喹啉羧酸甲酯
实施例25：4-（2-羧基甲硫基）喹啉-2-羧酸
实施例24制得的4（1H）-硫代喹诺酮-2-羧酸甲酯（1.0当量）悬浮或溶解于含有催化量的乙基二异丙胺的甲醇中，该混合物中加入丙烯酸甲酯（3当量）后，加热回流3小时。真空下蒸除大部分溶剂后，剩余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-（2-甲氧羰基乙硫基）-喹啉-2-羧酸甲酯。
将4-（2-甲氧羰基乙硫基）-喹啉-2-羧酸甲酯加到3当量的1M        LiOH水-甲醇液中，室温搅拌进行水解反应。搅拌16小时后，蒸除甲醇，剩余物加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。水层加1NHCl水溶液酸化成pH1.5，滤集生成的沉淀，水洗干燥后，得到4-（2-羧乙硫基）-喹啉-2-羧酸。
实施例26：4-羧甲氨基-2-喹啉羧酸
本实施例说明式Ⅰ中x为NH的化合物的制备方法
按照Wright的方法（Synthesis，1984，1058），将4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯（2.03g，0.01摩尔）和对-甲苯磺酰异氰酸酯（1.97g，0.01摩尔）在室温下与试剂纯级的乙腈混合。该非均相混合物加热回流直到CO2停止逸出（大约2～3小时）。此时生成黄色固体。冷至室温后，滤及此黄色固体，用乙腈洗涤，干燥后得4-（对-甲苯磺酰亚氨基）-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯（2.93g，82%），熔点264～265℃（分解），为黄色固体。
按照实施例2的一般方法，但用4-（对-甲苯磺酰亚胺基）-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯作为原料之一，得到4-（N-甲氧羰基甲基-N-对-甲苯磺酰）氨基-2-喹啉羧酸甲酯，为灰白色固体，熔点186～189℃。
4-（N-甲氧羰基甲基-N-对-甲苯磺酰）氨基-2-喹啉羧酸甲酯（1份）在0℃和充分搅拌下加入到90%H2SO4（7份）中。混合物呈均相后，再于0℃下搅拌1小时，然后回升到室温下搅拌2小时。反应混合物倾入到冰中，得到的水性混合物先用50%NaOH，再用1N NaOH仔细调到pH3.5。滤集生成的沉淀，冷水洗涤，干燥后，得4-羧甲氨基-2-喹啉羧酸，为白色固体，熔点260～261℃。
实施例27：羧甲氧基-7-氟-2-喹啉羧酸
按照实施例1的一般方法，但用3-氟苯胺作为原料之一，得到5-氟代-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯和7-氟-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯的混合物。甲醇中两次重结晶得到纯的7-氟异构体。
按照实施例2和3的一般方法，但用精制过的7-氟-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯作为原料之一，得到羧甲氧基-7-氟-2-喹啉羧酸，为白色固体，熔点为251～253℃（分解）。
实施例28：5，7-二氯-4-〔2-（二甲氨基）乙氧羰基〕甲氧基-2-喹啉羧酸-2-（二甲氨基）乙醇酯
由实施例6得到的4-羧甲氧基-5，7-二氯-2-喹啉羧酸于室温下用过量的亚硫酰氯处理，直到所有固体溶解并不在逸出气体为止。真空下蒸除过量的亚硫酰氯，剩余物溶解于试剂级THF中。将此悬浮液或溶液冷却至0℃，充分搅拌下滴入过量的二甲氨基乙醇。加毕，使混合物升至室温，搅拌16小时。反应混合物倾入到5%碳酸氢钠冷溶液内，用乙酸乙酯萃取数次。合并有机相，先后用水饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁后，蒸除乙酸乙酯，得到5，7-二氯-4-〔2-（二甲氨基）-乙氧羰基〕甲氧基-2-喹啉羧酸的2-（二甲氨基）乙醇酯。
实施例29：4-羧甲氨基-5，7-二氯-2-喹啉羧酸
用实施例26的方法，但代之用实施例6制得的5，7-二氯-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯为原料，得到5，7-二氯-4-（对-甲苯磺酰亚氨基）-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯，为黄色固体，熔点210～212℃。
用实施例2的一般方法，但用5，7-二氯-4-（对-甲苯磺酰亚氨基）-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯为原料之一，得到5，7-二氯-4-（N-甲氧羧甲基-N-对-甲苯磺酰）氨基-2-喹啉羧酸甲酯，固体熔点为159～161℃。
用实施例3的方法，但用5，7-二氯-4-（N-甲氧羰甲基-N-对-甲苯磺酰）氨基-2-喹啉羧酸甲酯为原料，得到5，7-二氯-4-（N-羧甲基-N-对-甲苯磺酰）氨基-2-喹啉羧酸。该固体在充分搅拌和0℃下加到7～10份的90%硫酸中。混合物呈均相后，再搅拌一小时。使溶液回升至室温。将反应物倾入到冰中，得到的冷水液用1N        NaOH小心调节到pH为3.0～3.5。滤集生成的灰白色沉淀，用冷水洗涤数次，干燥后得4-羧甲氨基-5，7-二氯-2-喹啉羧酸，熔点265～270℃（分解）。
实施例30：4-羧甲氧基-6-三氟甲基-2-喹啉羧酸
按照实施例1～3的一般方法，但用4-三氟甲基苯胺作为原料之一，得到本标题化合物，为白色固体，熔点为225～227℃（分解）。
实施例31：4-羧甲氧基-8-氟-2-喹啉羧酸
按照实施例1～3的一般方法，但用2-氟苯胺为原料之一，得到本标题化合物，为白色固体，熔点214～216℃（分解）。
实施例32：4-羧甲氧基-6，7-二氯-2-喹啉羧酸和4-羧甲氧基-5，6-二氯-2-喹啉羧酸
按照实施例1的一般方法，但用3，4-二氯苯胺作为原料，得到6，7-二氯-4-羟基-2-喹啉羧酸甲酯和5，6-二氯代-4-羟基-2-羧酸喹啉甲酯的混合物，比例大约1∶1。混合物不必分离开，按实施例2所述的方法用溴乙酸甲酯进行烷基化，得到的混合物经硅胶快速层析，用乙酸乙酯和己烷混合溶液洗脱，得到6，7-二氯-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯（熔点190～192℃）。
按照实施例3所述的方法，对纯制过的6，7-二氯-4-甲氧羰基甲氧基-2-喹啉羧酸甲酯进行处理，得到4-羧甲氧基-6，7-二氯-2-喹啉羧酸，为固体，熔点248～250℃（分解）。

Claims (7)

1、下式的化合物、它们的药用酸加成盐和药用碱加成盐的制备方法：
式中X为选自由O，S或NH构成的组中一个取代基；n为整数0～6；R1和R2各自独立地代表由一NR3R4、-OH、-OR5、或-OCH2OCOR6和-O-(CH2)PNR7R8构成的一组取代基中的一个取代基，其中P是整数1～4；R3和R4各自独立地代表氢或C1～6烷基；R5和R6各自独立地代表C1～6烷基、苯基、取代苯基、或苯环上可作任选地取代的烷基苯基取代基；R7和R8独立地代表C1～6烷基或与相邻的氮原子一起，构成哌啶基、吗啉基或吡咯烷基；D代表氢或C1～6烷基；A代表如下基团：
式中R是选自由氢、OH、卤素、CN、NO2、C1～6烷基、C1～6烷氧基、CF3、OCF3、COOR3和CONR3R4构成的组中的一个取代基，基团中R3和R4各自独立地含义如上所述；
该方法包括使式Ⅴ所示稠合碳环或杂环的4-取代吡啶2-羧酸酯衍生物在0～25℃下于惰性溶剂中，与1～5当量的碱反应5～60分钟，然后将等摩尔量的式Ⅵ所示ω-取代衍生物加到反应混合物中，在温度-40～100℃，进行烷基化反应2～48小时。
式V中，X和A如上定义；式Ⅵ中，R2，D和n如上定义，Z是离去基团如卤素，-O-SO2-C6H3或-O-SO2-C6H4-CH3
2、权利要求1的方法，其特征是A用下式表示：
Figure 90103522X_IMG5
3、权利要求1的方法，其特征是，A用下式表示：
Figure 90103522X_IMG6
4、权利要求1的方法，其特征是，x代表O;
5、权利要求1的方法，其特征是，x代表N;
6、权利要求1的方法，其特征是，x代表S;
7、权利要求1的方法，其特征是，R或是代表7-氯取代基，或代表5，7-二氯取代基，或是氢。
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