FI95795B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminohappoantagonistien valmistamiseksi - Google Patents

Description

x - 95795

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminohappoanta-gonistien valmistamiseksi

Keksintö kohdistuu menetelmään uusien stimuloivien 5 aminohappoantagonistien valmistamiseksi. Yhdisteet toimi vat NMDA-reseptorikompleksissa ja ovat käyttökelpoisia epilepsian ja neurodegeneratiivisten tautien, kuten Hun-tingtonin taudin, hoidossa sekä estämään keskushermoston hermokudosten verettömyys/hapenpuute-vaurioita.

10 Keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistami seksi, joilla on kaava

O

II

/CH,|CH2) cr2 15 20 jossa X on 0 tai NH; n on 0, kun X on NH, ja n on O tai 1, kun X on O, R2 ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai C^- 25 alkoksi ja R merkitsee enintään kolmea fenyylirenkaassa olevaa substituenttia, joka on vety, halogeeni, CN tai C^-alkok-si, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoja emä-sadditiosuolojen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnuso- 30 maista, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on 0 ja n on 0, suoritetaan alkylointireaktio kinoliinijohdannaisen, jolla on kaava 2 - 95795

XH

rf'vS

r'"'w ΛΛ <v> 5 1 ja omega-substituoidun alkaanihappojohdannaisen välillä, jolla on kaava 10 0 Z-CH2- (CH2 )n-I^R2 (VI) jolloin X on 0, R, Rlf R2 ja n ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva ryhmä; 15 b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on O ja n on 1, saatetaan kaavan V mukainen kino-liinijohdannainen, jossa X on 0, additioreaktioon propar-gyylihappoesterin kanssa, jolla on kaava 20 h=C-C02B (x) jossa B on suojaryhmä, kuten C^g-alkyyli tai fenyyli-rengas, jolloin saadaan välituote, jolla on kaava 25

: ^CH^CH-CO^B

X

(XI) R"4^ Jl JL Ϊ on ^ N '\ll 30 ^COR·,^ jossa X on O ja R ja Rj ovat edellä määriteltyjä, ja suoritetaan kaavan XI mukaiselle välituotteelle pelkistävä hyd-35 raus; I · 3 - 95795 c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on NH ja n on 0, suoritetaan alkylointireaktio kaavan VI mukaisen omega-alkaanihappojohdannaisen ja aktivoidun kinoliinijohdannaisen välillä, jolla on kaava 5

Y-N

L I o (XIII) 10 jossa Y on -S02-C5H6, -S02-C6H5-CH3, -S02-0-C6H5-Cl, -0C-CC13 tai -CO-CF3 ja R ja R: ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan välituote, jolla on kaava 15 0 Y-N-CH2-(CH2)n-C-R2 j| η (xiv) 20 ^ JN \c2R1 jossa Y, R, Rt, R2 ja n ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen välituote hydrolysoidaan aktivoivan ryhmän Y poistamiseksi; ja • 25 haluttaessa muutetaan saatu kaava I mukainen yhdis- te farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo- tai emäsaddi-tiosuolaksi.

Tässä käytettynä termi "halogeeni" viittaa fluori-, kloori- tai bromiatomiin; termit "alempi alkyyliryhmä 30 ja C^g-alkyyli" viittaavat haaroittuneeseen tai suoraket-juiseen alkyyliryhmään, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliin, etyyliin, n-propyyliin, isopropyyliin, n-butyyliin, isobutyyliin, n-pentyyliin, n-heksyyliin jne.; termit "alempi alkoksiryhmä ja C^g-alkoksi" viittaavat haa- 35 roittuneeseen tai suoraketjuiseen alkoksiryhmään, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi-, n-pro- 9 - 95795 4 poksi-, isopropoksi-, n-butoksi-, isobutoksi-, n-pentok-si-, n-heksoksiryhmä jne.; ja termi "Cj.j-alkyyli", joka viittaa suoraan tai haaroittuneeseen alkyyliryhmään, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-5 propyyli- tai isopropyyliryhmä.

Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat" on tarkoitus koskea mitä tahansa kaavan I mukaisten perusyhdisteiden tai niiden välimuotojen myrkytöntä orgaanista tai epäorgaanista happoadditiosuolaa. Ha-10 vainnollistavia epäorgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-ja fosforihappo sekä happamat metallisuolat, kuten nat-riummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Havainnollistavia orgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia 15 suoloja, ovat mono-, di-, ja trikarboksyylihapot. Tällaisia happoja havainnollistavat esimerkiksi etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, glutaa-ri-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydroksibent-20 soe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenoksibent-soe- ja p-tolueenisulfonihappo sekä sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Tällaiset suolat voivat esiintyä joko hydratoidussa tai pääosin vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yhdisteiden 25 happoadditiosuolat ovat liukoisia veteen ja useisiin hyd-rofiilisiin orgaanisiin liuottimiin, mistä johtuvat niiden yleensä korkeammat sulamispisteet verrattuna niiden vapaisiin perusmuotoihin.

Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsaddi-30 tiosuolat" on tarkoitus koskea mitä tahansa kaavan 1 mukaisten perusyhdisteiden tai niiden välimuotojen myrkytön-tä orgaanista tai epäorgaanista emäsadditiosuolaa. Havainnollistavia emäksiä, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksit, kuten 35 natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- tai bariumhydrok-sidit; ammoniakki; ja alifaattiset, alisykliset tai aro- •

«M

5 95795 maattiset orgaaniset amiinit, kuten metyyliamiini, dime-tyyliamiini, trimetyyliamiini ja pikoliini. Nämä yhdisteet voivat muodostaa joko yksi- tai kaksiemäksisiä suoloja* 5 Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät opti sina isomeereinä. Mikä tahansa viittaus tässä hakemuksessa johonkin kaavassa I esitetyistä yhdisteistä on tarkoitettu käsittämään joko spesifisen optisen isomeerin tai optisten isomeerien seoksen. Spesifiset optiset isomeerit voidaan 10 erottaa ja saada talteen tekniikan tason mukaisilla menetelmillä, kuten kromatografiällä kiraalisissa stationääri-faaseissa tai resoluutiolla kiraalisen suolanmuodostuksen ja sitä seuraavalla erotuksella selektiivisellä kiteytyksellä.

15 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R-substituentit voivat sijaita missä tahansa orto-, meta- tai para-asemis-ta.

Havainnollisia esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 20 a) 4-karboksiWetyylioksi-2-kinoliinikarboksyylihappo b) 4-karboksimetyylioksi-6-metoksi-2-kinoliinikarboksyy-lihappo c) 4-karboksimetyylioksi-6-kloori-2-kinoliinikarboksyyli-happo . 25 d) 4-karboksimetyylioksi-7-kloori-2-kinoliinikarboksyyli- happo e) n-propyyli-4-(n-propyylioksikarbonyyli)metyylioksi-2-kinoliinikarboksylaatti f) 4-(3-karboksipropyylioksi)-2-kinoliinikarboksyylihappo 30 g) 4-(2-karboksietyylioksi)-2-kinoliinikarboksyylihappo h) 4-karboksimetyyliamino-2-kinoliinikarboksyylihappo i) 4-karboksimetyylitio-2-kinoliinikarboksyylihappo j) 4-(2-karboksietyylitio)kinoliini-2-karboksyylihappo k) 4-karboksimetyylioksi-5,7-dikloori-2-kinoliinikarbok-35 syylihappo ♦ « ·« - 95795 6 l) metyyli-4-metoksikarbonyylimetyylioksi-7-syaani-2-ki-noliinikarboksylaatti m) 4-karboksimetyylioksi-5-syaani-2-kinoliinikarboksyyli-happo 5 n) 7-hydroksitieno[3,2-b]pyridiini-5-karboksyylihappo o) 4-hydroksitieno[2,3-b]pyridiini-6-karboksyylihappo p) dime-tyyli-7-hydroksitieno[3,4-b]pyridiini-3, 5-dikar-boksylaatti q) 7-hydroksitieno[3,4-b]pyridiini-5-karboksyylihappo 10 r) 7-karboksimetyylioksitleno[3,2-b]pyridiini-5-karbok- syylihappo s) 4-karboksimetyylioksitieno[2,3-b]pyridiini-6-karbok-syylihappo t) 4-karboksimetyylioksi-5-kloori-2-kinoliinikarboksyyli- 15 happo u) 4-karboksimetyylioksi-7-ntetoksi-2-kinoliinikarboksyy-llhappo v) 4-karboksimetyylioksi-8-fluori-2-kinoliinikarboksyyli-happo 20 w) 4-karboksimetyylioksi-8-kloorl-2-kinoliinikarboksyyli- happo x) 4-karboksimetyylioksi-5,7-difluori-2-klnollinlkarbok-syylihappo y) 7-karbokslmetyylioksltieno[3,4-b]pyridiini-3,5-dikar- 25 boksyylihappo z) 4-karboksiamidometyylioksi-2-kinoliinikarboksiamidi aa) pivaloyylioksimetyyli-4-karbokslmetyylioksi-5,6-di-kloori-2-kinoliinikarboksylaatti bb) 4-karbokslmetyylioksi-7-fluori-2-kinolllnlkarboksyy-30 llhappo cc) 4-karboksimetyyliamiini-5,7-dikloori-2-kinoliinikar-boksyylihappo dd) 2-(dietyyliamino)etyyli-5/7-dikloori-4-[2-(d±etyyli-amino )etyylioksikarbonyyli]metyyliamino-2-kinoliinikar-35 boksylaatti • · 7 95795 ee) 2-(dimetyyliamino)etyyli-5,7-dikloori-4-[2-(dimetyy- liamino)etyylioksikarbonyyli]metyylioksi-2-kinoliinikar- boksylaatti ff) 4-karboksimetyylioksi-6,7-trifluorimetyyli-2-kino-5 liinikarboksyylihappo gg) 4-karboksimetyylioksi-6,7-dikloori-2-kinoliinikarbok-syylihappo

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa X on 0 tai NH ja fenyylirengas on joko sub-10 stituoimaton, kerran substituoitu 7-asemassa klooriato- milla tai kahdesti substituoitu klooriatomeilla asemissa 5 ja 7.

Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti.

15 On edullista, että keksinnön mukaisessa menetelmäs sä kaavan V mukaisen kinoliinijohdannaisen reagoimattomat substituentit vastaavat lopputuotteessa olevia, paitsi Rx:n ollessa kyseessä. Jos R3:n tulee olla lopputuotteessa -OH, sitä pitää suojata alkyloinnin aikana sopivalla suojaaval-20 la ryhmällä, kuten C^g-alkyylillä. Niiden yhdisteiden ta pauksessa, kun R1:n tulee olla esterijohdannainen, haluttu esteri voidaan lisätä kaavan 1 ydinrakenteeseen käyttäen hyväksi tekniikan tason mukaisia menetelmiä sen jälkeen, kun alkylointireaktio on saatu päätökseen.

25 Kaavassa VI Z on poistuva ryhmä, kuten halogeeni,

-0S02CH3 tai -0-S02-C6H5-CH3, ja R2 ja n ovat vastaavia kuin kaavalle I on määritetty. On myös edullista, että kaavan VI mukaisen omega-alkaanihappojohdannaisen reagoimattomat substituentit, muut kuin R2, vastaavat lopputuotteessa ole-30 via. Jos R2:n tulee lopputuotteessa olla -OH, sitä pitää suojata alkyloinnin aikana sopivalla suojäävällä ryhmällä, kuten C^-alkyylillä. Niiden yhdisteiden tapauksessa, kun Rz:n tulee olla esterijohdannainen, voidaan käyttää hyväksi omega-alkaanihappojohdannaista, jossa R2 on haluttu este-35 rijohdannainen, tai haluttu esteri voidaan lisätä kaavan I

• · 95795 8 ydinrakenteeseen käyttäen hyväksi tekniikan tason mukaisia menetelmiä sen jälkeen, kun alkylointireaktio on saatu päätökseen.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden eräs sopiva esteröi-5 mismenetelmä on saattaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa ^ ja Rj kuvaavat OH:ta, kosketukseen emäksen, kuten dietyyli-isopropyyliamiinin, kanssa polaarisessa, inertissä liuot-timessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, asetonitriilissä, asetonissa tai tetrahydrofuraa-10 nissa, muodostaen näin biskarboksylaattisuolan. Biskarbok-sylaattisuola saatetaan sitten kosketukseen 2-5 ekvivalentin, edullisesti noin 2,5 ekvivalentin, kanssa haluttua esteriä vastaavaa alkyylihalogenidia, ja niiden annetaan reagoida noin 25 °C:n lämpötilassa 16 - 24 tunnin ajan.

15 Seoksen reaktio pysäytetään upottamalla laimeaan happoon, ja tekniikan tason mukainen uuttokäsittely tuottaa kaavan I mukaiset diesteriyhdisteet, jotka voidaan puhdistaa standardimenetelmillä, kuten kromatografialla, uudelleen-kiteyttämisellä tai tislaamisella.

20 Toinen esterien valmistusmenetelmä käsittää kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Rx ja R2 ovat OH-ryhmiä, saattamisen kosketukseen halogenoivan aineen, kuten tionyyli-kloridin, oksalyylikloridin, fosforioksikloridin, fosforl-pentakloridin jne., kanssa. Näin saadut dihappohalogenidit 25 saatetaan sitten kosketukseen ylimäärän kanssa ammoniak- « kia, monoalkyyliamiineja, dialkyyliamilneja, alifaattisia alkoholeja, aromaattisia alkoholeja tai dialkyyliaminoal-kyylialkoholia, kuten dimetyyliaminoetanoli, dietyyliami-noetanoli, kanssa mahdollisesti emäksen, kuten tertiääri-30 sen alkyyliamiinin, läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne., lämpötilassa 0 - 25 eC 5 - 16 tunnin ajan. Saadut esterit voidaan eristää tai puhdistaa tekniikan tason mukaisilla menetelmillä.

35 Kaavan V mukaisen kinoliinijohdannaisen ja kaavan VI mukaisen omega-alkaanihappojohdannaisen välinen alky- • ·.

9 95795 lointireaktio suoritetaan tekniikan tason mukaisten tekniikoiden mukaisesti. Tyypillisesti kaavan V mukainen ki-noliinijohdannainen saatetaan ensin kosketukseen noin 1 -5 ekvivalentin kanssa emästä ja edullisemmin noin 1-2,5 5 ekvivalentin kanssa emästä. Emäs ja kinoliinijohdannainen sekoitetaan keskenään lämpötilan ollessa noin 0 - 25 °C noin 5-60 minuutin ajan liuottimessa. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit ja bikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, alkalimetallihydroksidit, kuten natrium-• 10 hydroksidi, alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, tai tertiääriset alkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini. Sopivia liuottimia ovat dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, sulfolaani, N-metyyli-2-pyrrolidoni, bentseeni, tolueeni, asetoni, 15 butanoni, metanoli, etanoli, vesi tai veden ja veteen sekoittuvien liuottimien seokset. Tyypillisesti käytetään dimetyyliformamidia.

Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään arviolta ekvimolaarinen määrä kaavan VI mukaista omega-alkaanihap-20 pojohdannaista ja reagoivia aineita sekoitetaan keskenään noin 2-48 tunnin ajanjakson ajan ja edullisemmin 5-24 tunnin ajan. Alkylointireaktio suoritetaan noin lämpötila-välillä -40 - 100 °C ja edullisemmin välillä 25 - 50 °C.

Loppuun mennyt reaktio pysäytetään veteen, kyllä!-25 seen ammoniumkloridiin tai laimeaan hapon vesiliuokseen upottamalla. Tuote voidaan tämän jälkeen ottaa talteen ja puhdistaa tekniikan tason mukaisilla menetelmillä. Tuote voidaan ottaa talteen esimerkiksi joko uuttamalla orgaanisesta liuottimesta tai konsentroimalla ja suodattamalla 30 saatu kiinteä aine. Raakatuote voidaan sen jälkeen puhdistaa kromatograafisilla tekniikoilla, kuten silikageelikro-matografialla tai uudelleenkiteyttämällä liuotinsysteemis-tä, kuten etyyliasetaatti/heksaanista tai metanoli/vedestä.

35 Kaavan VI mukaiset omega-alkaanihappojohdannaiset ovat tekniikan tason mukaisia kuten myös niiden valmistus- « « 10 95795 menetelmätkin. Monia näistä johdannaisista on saatavilla kaupallisina.

Kaavan V mukaisten kinoliinijohdannaisten valmistusmenetelmät ovat tekniikan tason mukaisia. Kaavan V mu-5 kaisten kinoliinijohdannaisten lähtöaineet ovat kaavalla VII esitettävä asetyliinidikarboksyyliesteri ja kaavalla Vili esitettävä aromaattinen aminoyhdiste:

C0,B

10 *

III

C02B Ar-NH2 (VII) (VIII) 15

Kaavassa VII B on alkyylitähde, kuten metyyli tai etyyli. Kaavassa VIII Ar tarkoittaa aromaattista rengasta

Kaavan VII mukaiselle asetyliinidikarboksyylieste-rille ja kaavan VIII mukaiselle aromaattiselle amiinille suoritetaan Michael-kondensointi, jonka tuloksena saadaan 25 kaavan IX mukainen Michael-additiotuote, jossa Ar ja B ovat kuin yllä on määritelty:

\*/\/\/C02B

30 Ar—N—IUa,C02B

H

Kaava IX

Michael-kondensointi suoritetaan tekniikan tason 35 mukaisilla menetelmillä. Tyypillisesti yksi ekvivalentti • ·« 11 95795 kaavan Vili mukaista aromaattista amiinia saatetaan kosketukseen noin 1-2 ekvivalentin, ja edullisemmin noin 1,1 - 1,5 ekvivalentin, kanssa kaavan VII mukaista asety-liinidikarboksyyliesteriä. Reaktio suoritetaan tyypilli-5 sesti lämpötilavälillä noin 25 - 200 °C, ja edullisemmin noin 40 - 110 eC, noin 2-48 tunnin ajan, ja edullisemmin noin 5-24 tunnin ajan. Reaktio voidaan suorittaa joko sellaisenaan tai liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, bentseenissä, tolueenissa, kloroformissa, tetrahyd-10 rofuraanissa. Metanoli on edullinen.

Reaktion mentyä loppuun liuotin haihdutetaan, ja näin saatu öljy voidaan käyttää heti synteesin seuraavassa vaiheessa. Haluttaessa raaka aminoadditiotuote voidaan puhdistaa konventionaalisilla tekniikan tason mukaisilla 15 menetelmillä, kuten silikageelikromatografiällä.

Seuraava askel kaavan V mukaisten kinoliinijohdannaisten synteesissä on kaavan IX mukaisen Michael-additio-tuotteen syklisointi, jonka seurauksena saadaan kaavan V mukainen kinoliinijohdannainen, jossa X on O.

20 Syklisointi saadaan aikaan kuumentamalla kaavan IX

mukaista additiotuotetta lämpötilavälillä noin 150 -300 eC (edullisesti välillä 200 - 270 °C) liuottimessa, kuten difenyylieetterissä, Nujolissa tai polyfosforihapos-sa, noin 0,1 - 3 tunnin ajan ja edullisemmin 25 - 60 mi- . 25 nuutin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään noin • · 25 °C:seen, ja näin saatu saostunut tuote otetaan talteen suodattamalla. Haluttaessa reaktioseokseen voidaan lisätä hiilivetyliuotinta, kuten heksaania, kiintoaineen saostu-misen nopeuttamiseksi. Jollei kiintoainetta muodostu tämän 30 jäähdytysjakson aikana, korkealla kiehuva liuotin poiste taan kokonaan vakuumissa, ja tuote eristetään sen jälkeen tekniikan tason mukaisilla menetelmillä. Tuotteen keräämisen jälkeen se pestään hiilivetyliuottimella ja kuivataan ilmalla. Raaka kinoliinijohdannainen, jossa X on O, voi-35 daan käyttää omega-alkaanihappojohdannaisen kanssa alky-lointireaktiossa.

* 12 95795

Kuten rakenteesta IX ilmenee, Michael-additiotuot-teet, jotka muodostuisivat tietyistä epäsymmetrisistä aromaattisista amiineista, voisivat tuottaa paikkaisomeeri-seoksia kaavan V mukaisten kinoliinijohdannaisten sykli-5 sointireaktiossa. Nämä seokset voidaan erottaa tekniikan tason mukaisilla menetelmillä, kuten jakokiteytyksellä tai pylväskromatografiällä. Esimerkiksi 3-kloorianiliinin ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaatin kondensoinnilla ja sitä seuraavalla saadun Michael-additiotuotteen syklisoin-10 nilla saadaan metyyli-5-kloori-4-hydroksi-2-kinoliinikar-boksylaatin ja metyyli-7-kloori-4-hydroksi-2-kinoliinikar-boksylaatin seos, jotka voidaan erottaa toisistaan jakokiteytyksellä etikkahaposta, kuten katsauksessa Heindel et ai., J. Med. Chem. 11, 1 218 (1968), on esitetty.

15 Vaihtoehtoisesti isomeeriseokset, joita ei eroteta kaavan V mukaisessa vaiheessa, voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi seoksiksi ja erottaa ne sitten toisistaan tekniikan tason mukaisilla menetelmillä, kuten jakokiteytyksellä tai pylväskromatografiällä. Esimerkiksi metyyli-5-20 syaani-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaatin ja metyyli-7- syaani-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaatin seos voidaan alkyloida yllä kuvatulla tavalla metyylibromiasetaatilla, ja näin saatu 5- ja 7-syaanipaikkaisomeerien tuoteseos voidaan erottaa flash-pylväskromatografiällä silikageelis-25 sä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaania.

Syklisointireaktiolla tuotetut kaavan V mukaiset kinoliini johdannaiset voidaan valinnaisesti puhdistaa tekniikan tason mukaisilla menetelmillä, kuten silikageeli-kromatografiällä tai uudelleenkiteyttämällä liuottimesta, 30 kuten metanolista, metanoli/vedestä tai DMF/vedestä, ennen sen muuttamista joksikin kaavan I mukaisista yhdisteistä.

Yllä ilmoitetulla kaavan V mukaisten kinoliinijohdannaisten syntetisointimenetelmällä saadaan yhdiste, jossa Rj on alkoksitähde, kuten metoksi tai etoksi. Tämä kino-35 liinijohdannainen voidaan käyttää heti alkylointireaktios- sa omega-alkaanihappojohdannaisen kanssa ja alkylointi- 4 • · 13 95795 reaktion mentyä loppuun voidaan lisätä sopivaa karboksyy-lihappojohdannaista. Vaihtoehtoisesti, metyyli- tai etyy-litähde voidaan poistaa emäksisellä hydrolyysillä ja kino-liinijohdannaiseen voidaan lisätä ennen alkylointireak-5 tiota tekniikan tason mukaisilla menetelmillä sopiva kar-boksyy1ihappoj ohdannainen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on 0 ja n on 1, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla. Aluksi edellä kaavalla V kuvatun mukainen kinoliinijohdannainen, jossa 10 X on 0, alistetaan additioreaktioon kaavan X mukaisen pro-pargyyliesterin kanssa, jossa B on suojaava ryhmä, kuten C^-alkyyli tai fenyylirengas:

Hsc-C02B

15

Kaava X

Tämän additioreaktion tuotteena saadaan välituote, jolla on kaava 20

H

^-CeCH-COpB

X

: 25 ^C0Rx 30 Kaava Xl jossa X on O, R ja Rx ovat kaavassa I määriteltyjä ja B on edellä määritelty. Kaavan XI mukainen välituote alistetaan sitten pelkistävään hydraukseen, jonka seurauksena saadaan 35 kaavan I mukainen haluttu yhdiste.

„ · · 95795 14

Kuten asiantuntijoille on ilmeistä, on edullista, että fuusioidun pyridiinin reagoimattomat substituentit vastaavat halutussa tuotteessa olevia substituentteja. Kun Rx:n tulee olla joko esterijohdannainen, sopiva karboksyy-5 lijohdannainen voidaan panna kinoliinijohdannaislähtöai-neeseen, tai se voidaan lisätä vasta sitten, kun hydraus-reaktio on suoritettu. Vastaavasti, jos R^n tulee lopputuotteessa olla -OH, se pitää suojata sopivalla suojaavalla ryhmällä, kuten C^-alkyylillä, propargyyliesterin 10 kanssa tapahtuvan reaktion aikana. Vastaavasti, jollei propargyyliesterin suojaava ryhmä ole identtinen halutun tuotteen R2:n kanssa, sopiva R2-substituentti voidaan lisätä kaavan I mukaiseen ydinrakenteeseen tekniikan tason mukaisilla menetelmillä sen jälkeen, kun hydrausreaktio on 15 suoritettu.

Kaavan V mukaisen kinoliinijohdannaisen ja kaavan X mukaisen propargyyliesterin välinen additioreaktio voidaan suorittaa tekniikan tason mukaisilla menetelmillä. Tyypillisesti kinoliinijohdannainen saatetaan kosketukseen 1-2 20 ekvivalentin kanssa emästä ja noin 1-2 ekvivalentin kanssa kaavan X mukaista propargyyliesteriä. Reagoivia aineita kuumennetaan lämpötilavälillä noin 60 - 90 °C noin 1-48 tuntia. Sopivia emäksiä ovat trialkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini, alkalimetallialkoholaatit, kuten 25 natriummetoksidi, alkalimetallikarbonaatit ja -bikarbonaa- tit, kuten natriumbikarbonaatti ja kaliumkarbonaatti.

Reaktio suoritetaan tyypillisesti liuottimessa, kuten di-etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, me-tanolissa, etanolissa, tert-butanolissa, isopropanolissa, 30 t-amyylialkoholissa, bentseenissä jne. Alkoholit ovat yleisesti edullisia; t-butanoli on edullisin.

Additioreaktion mentyä loppuun tuote otetaan tyypillisesti talteen haihduttamalla liuotin vakuumissa. Näin saatu öljy liuotetaan tyypillisesti uudelleen johonkin 35 yllä kuvatuista ei-vesiliukoisista liuottimista tai halo- 15 95795 genoituun liuottimeen, kuten CHC13 tai CH2C12, ja pestään sitten peräjälkeen laimealla mineraalihapon vesiliuoksella, laimealla emäksen vesiliuoksella, vedellä sekä nat-riumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Saatu orgaaninen 5 kerros kuivataan standardikuivausaineilla ja haihdutetaan vakuumissa, jotta saadaan kaavan XI mukainen raaka välituote. Tämä raaka välituote voidaan hydrata ilman lisäpuh-distamista. Haluttaessa se voidaan puhdistaa joko uudel-leenkiteyttämisellä tai kromatografiällä silikageelissä.

10 Kaavan XI mukaisen välituotteen pelkistävä hydraus suoritetaan seuraavalla tavalla. Välituote liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, kuten alempaan alkyylialkoholiin, etikkahappoon, etyyliasetaattiin tai tetrahydrofuraaniin, ja saatetaan se kosketukseen 1-10 painoprosentin kanssa 15 siirtymämetallikatalyyttiä, kuten esimerkiksi palladiumia tai puuhiiltä. Hydraus tapahtuu 1-4 ilmakehän H2-kaasua paineessa, edullisesti 2-3 ilmakehässä, lämpötilavälillä 20 - 30 °C. Reaktio pysäytetään, kun yksi ekvivalentti vetyä on kulunut. Katalyytti poistetaan suodattamalla, ja 20 kaavan I mukainen haluttu tuote otetaan talteen tekniikan tason mukaisilla menetelmillä, kuten uuttamalla. Se voidaan myös puhdistaa tekniikan tason mukaisilla menetelmillä, kuten kromatografiällä silikageelissä tai uudelleenki-teyttämällä liuotinsysteemistä, kuten etyyliasetaatti/hek-25 saanista.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on NH ja n on kokonaisluku 0, voidaan tuottaa tekniikan tason mukaisilla menetelmillä. Niitä voidaan esimerkiksi tuottaa edellä kaavalla VI kuvatun mukaisen omega-alkaanihappojoh-30 dannaisen ja kaavalla XIII esitetyn mukaisen aktivoidun kinoliinijohdannaisen välisellä alkylointireaktiolla: 1 35 • 95795 16

Y-N

5 21

Kaava XIII

jossa Y on -S02-C6H6, -S02-C6H5-CH3, -S02-0-C6H5-Cl, -C0-CC13 10 tai -C0-CF3 ja R ja Rx ovat kaavalle I määriteltyjä.

Kaavan XIII mukaisen aktivoidun kinoliinijohdannai-sen ja kaavan VI mukaisen omega-alkaanihappojohdannaisen välinen alkylointireaktio suoritetaan vastaavasti kuin kaavan V mukaisen kinoliinijohdannaisen ja kaavan VI mu-15 kaisen omega-alkaanihappojohdannaisen välinen alkylointi reaktio on esitetty. Näin ollen siinä esitetyt reagoivia aineita, sopivia reaktio-olosuhteita yhtä hyvin kuin sopivia tuotetun tuotteen eristys- ja puhdistusmenetelmiä koskevat seikat ovat vastaavasti sovellettavissa tähänkin 20 reaktioon.

Tämä alkylointireaktio tuottaa välituotteen, joka voidaan esittää kaavalla XIV, jossa Y on vastaava kuin yllä on kuvattu ja R, Rlf R2 ja n ovat kaavalle I määritellyt: 25

• H

I S

Y-N-CH-(CH2)n-C-R2 30 ^ 0

R

c2r1

Kaava XIV

35 Kaavan I mukainen haluttu yhdiste voidaan tuottaa kaavan XIV välituotteesta välituotteen hydrolysointireak- 17 95795 tiolla, jolloin aktivoiva ryhmä Y poistuu. Tämä hydrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä tekniikan tason mukaisia menetelmiä. Esimerkiksi välituote saatetaan tyypillisesti kosketukseen noin 3-10 ekvivalentin kanssa vahvaa mine-5 raalihappoa, kuten konsentroitua tai 90-%:ista rikkihappoa. Välituotetta sekoitetaan hapon läsnäollessa tyypillisesti 0,5 tunnista noin 3 tuntiin lämpötilan ollessa välillä 0 eC - noin 25 °C. Hydrolyysi voidaan suorittaa pelkässä hapossa. Hydrolyysin mentyä loppuun kaavan I mukai-10 nen haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen tekniikan tason mukaisilla menetelmillä, kuten upottamalla se veteen ja uuttamalla orgaanisesta liuottimesta. Se voidaan puhdistaa myös tekniikan tason mukaisilla menetelmillä, kuten uudel-leenkiteyttämällä liuotinsysteemistä, kuten metanoli/-15 DMF:stä, kromatografiällä silikageelillä tai ioninvaihto-kromatografiällä.

Haluttaessa ryhmät Y ja Rr ja R2 voidaan poistaa jaksottaisesti, se on, olosuhteet voidaan saada sellaisiksi, että ryhmä Y voidaan hydrolysoida kuten on esitetty, 20 mutta R: ja R2 jäävät vahingoittumattomiksi. Sen jälkeen esterifunktio voidaan poistaa kuten aiemmin on esitetty (tekniikan tason mukaiset hydrolyysimenetelmät). Käänteisesti, Rx ja R2 voidaan poistaa ensin tekniikan tason mukaisilla menetelmillä jättäen Y-ryhmän koskematta ja pois-25 taa sitten Y kuten yllä on esitetty.

Kaavan XIII mukaisia aktivoituja kinoliinijohdannaisia voidaan tuottaa käyttäen tekniikan tason mukaisia menetelmiä. Tyypillisesti kaavan V mukainen kinoliinijohdannainen, jossa X on O, saatetaan kosketukseen aktivoidun 30 isosyanaatin kanssa, jolla on seuraava kaava:

Y-NCO

jossa Y on edellä määritelty. Reagoivat aineet saatetaan 35 kosketukseen inertissä liuottimessa, edullisesti asetonit-riilissä tai propionitriilissä, lämpötilan ollessa välillä • ie 95795 50 - 150 °C, edullisesti välillä 70 - 110 °C, 0,5 - 24 tunnin ajan, edullisemmin 1-16 tunnin ajan. Näin saatu kaavan XIII mukainen aktivoitu kinoliinijohdannainen voidaan eristää ja puhdistaa tekniikan tason mukaisilla mene-5 telmillä.

Vaihtoehtoisesti kaavan XIII mukaisia kinoliinijoh-dannaisia voidaan tuottaa saattamalla kaavan V mukainen kinoliinijohdannainen, jossa X on NH, kosketukseen asyloi-van aineen, kuten trifluorietikkahappoanhydridin tai tri-10 klooriasetyylikloridin, kanssa. Näin saatu tuote voidaan eristää ja puhdistaa tekniikan tason mukaisilla menetelmillä.

Kaavan V mukaiset kinoliinijohdannaiset, joissa X on NH, ovat tekniikan tason mukaisia kuten myös niiden 15 valmistusmenetelmätkin. Wright, Synthesis, s. 1 058 (1984).

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat stimuloivia amino-happoantagonisteja. Ne vastustavat niitä vaikutuksia, joita stimuloivilla aminohapoilla on NMDA-reseptorikomplek-20 siin. Ne sitoutuvat mieluiten glysiinin sitoutumiskohtaan, joka ei ole herkkä strykniinille ja joka sijaitsee NMDA-reseptorikompleksissa. Ne ovat hyödyllisiä useiden tautitilojen hoidossa.

Iskemian, veren sokeripitoisuuden alhaisuuden ja 25 trauman on osoitettu nostavan glutamaatin ja aspartaatin ekstrasellulaarisia pitoisuuksia potentiaalisesti hermosoluille myrkyllisille tasoille. Nämä antagonistit suojaavat hermosoluja näissä ja mahdollisesti muissa oireyhtymissä, jotka ovat tunnettuja siitä, että glutamaatti- ja/ 30 tai aspartaattikonsentraatiot ovat kohonneet.

Yhdisteillä on kouristuksia estäviä ominaisuuksia, ja ne ovat hyödyllisiä epilepsian hoidossa. Ne ovat hyödyllisiä epilepsiakohtauksien, joissa on kouristuksia, epileptisten poissaolokohtauksien, psykomotoristen tau-35 dinkohtauksien ja autonomisten taudinkohtauksien hoidossa.

Eräs menetelmä niiden antiepileptisten ominaisuuksien 19 95795 osoittamiseksi on yhdisteiden kyky inhiboida audiogeenisiä kouristuksia DBA/2-hiirissä. Tämä koe voidaan suorittaa seuraavalla tavalla.

Tyypillisesti yhdelle 6-8 koiraan audiogeeniselle 5 herkälle DBA/2J-hiiriryhmälle annetaan noin 0,01 - 100 pg koeyhdistettä. Koeyhdiste annetaan aivojensisäisesti aivojen sivuaivokammioon. Toiselle hiiriryhmälle annetaan sama tilavuus kontrollisuolaliuosta samalla tavoin. Viisi minuuttia myöhemmin hiiret pannaan yksitellen lasiastiaan ja 10 altistetaan 30 sekunniksi 110 desibelin ääniärsykkeelle. Jokaista hiirtä tarkastellaan äänialtistuksen aikana, ilmeneekö merkkejä taudinkohtausaktiivisuudesta. Kontrolliryhmällä on tilastollisesti suurempi kohtausten esiintymistiheys kuin koeyhdistettä saavalla ryhmällä.

15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä estä mään tai minimoimaan vahinkoa, joka aiheutuu keskushermoston hermokudoksille altistuttaessa joko iskemiaa, hapenpuutetta tai veren alhaista sokeripitoisuutta aiheuttaviin olosuhteisiin. Kuvaavia esimerkkejä tällaisista iskemiaa, 20 hapenpuutetta tai veren alhaista sokeripitoisuutta aiheuttavista olosuhteista ovat kohtaukset tai aivoverisuonten tukokset, hiilimonoksidimyrkytys, hyperinsulinemia, sydän-pysähdys, hukkuminen, tukehtuminen, hermosolujen vaurio-muutos, joka seuraa aivoihin tai selkäytimeen kohdistuvaa 25 vammaa sekä vastasyntyneen hapenpuutevaurio. Yhdisteet tulisi antaa potilaalle 24 tunnin sisällä hapenpuute-, verenvähyys- tai veren alhaisen sokeripitoisuustilan alkamisesta, jotta yhdisteet minimoisivat tehokkaasti potilaan kokemat keskushermostovauriot.

30 Yhdisteet ovat hyödyllisiä myös neurodegeneratii- visten sairauksien, kuten Huntingtonin taudin, Alzheimerin taudin, vanhuuden dementian, tyyppiä I olevan veren liiallisen glutaarihappopitoisuuden, useainfarktisen dementian ja hermosolujen vaurioitumisen, johon liittyy kontrolloi-35 mattomia kohtauksia, hoidossa. Näiden yhdisteiden antaminen tällaisessa tilassa olevalle potilaalle auttaa joko • t 20 95795 estämään potilaan neurodegeneraation jatkumisen tai se voi vähentää neurodegeneraation nopeutta.

Kuten asiantuntijoille on ilmeistä, yhdisteet eivät paranna keskushermostovauriota, joka on jo tapahtunut joko 5 taudin tai hapen- tai sokerinpuutteen seurauksena. Kuten tässä hakemuksessa on käytetty, termi "hoito" viittaa yhdisteiden kykyyn estää enemmät vauriot tai viivyttää lisä-vaurioitumisnopeutta.

Yhdisteillä on ahdistusta lievittävää vaikutusta, 10 ja näin ollen ne ovat hyödyllisiä ahdistuksen hoidossa.

Nämä ahdistusta lievittävät ominaisuudet voidaan osoittaa niiden kyvyllä estää rotanpoikasten tuskanääntelyt. Tämä koe perustuu ilmiöön, jossa rotanpoikanen, kun se poistetaan poikueesta, päästää ultraääniääntelyä. Keksittiin, 15 että ahdistusta lievittävät aineet estävät nämä ääntelyt. Koemenetelmät on kuvattu seuraavissa: Gardner, C. R.,

Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs. J. Pharmacol♦ Methods 14: 181 -187 (1885), ja Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation 20 calls: Possible mediation by the benzodiapine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav. 24: 1 263 - 1 267 (1986).

Yhdisteillä on myös kipua lievittävää vaikutusta, ja ne ovat hyödyllisiä tuskan kontrolloimisessa.

25 Jotta yhdisteillä olisi tällaisia terapeuttisia ominaisuuksia, niitä pitää antaa riittävästi sen vaikutuksen inhiboimiseksi, joka stimuloivilla aminohapoilla on NMDA-reseptorikompleksiin. Annosalue, jolla näillä yhdisteillä on tätä antagonistista vaikutusta, vaihtelee laa-30 jalti riippuen hoidettavasta taudista, potilaan taudin . vakavuudesta, potilaasta, annettavasta yhdisteestä, lääk keen antotavasta sekä potilaalla olevista muista ensisijaisista taudeista jne. Tyypillisesti yhdisteillä ilmenee terapeuttista vaikutusta, kun annos vaihtelee noin 0,1 -35 50 mg/kg/päivä, kun on kyseessä mikä tahansa yllä luette loiduista taudeista tai olosuhteista. Lääkkeen toistuvat '» äti i liiti h IM i • 21 95795 annokset päivän mittaan voivat olla suositeltavia, ja ne vaihtelevat yllä kuvattujen olosuhteitten mukaan.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa usealla tavalla. Ne ovat tehokkaita suun kautta annettaessa. Yh-5 disteet voidaan myös antaa ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti (s.o. ihonalaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai lukinkalvon alaisen tilan sisäisesti).

Farmaseuttisia koostumuksia voidaan tuottaa teknii-10 kan tason mukaisia menetelmiä käyttäen. Tyypillisesti antagonistinen määrä yhdistettä sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.

Suun kautta tapahtuvaa lääkkeen antamista varten yhdisteet voidaan formuloida kiinteiksi tai nestemäisiksi 15 valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteitä yksikköannostusmuotoja voivat olla tavalliset gelatiinityyppiset kapselit, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, voiteluaineita 20 ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä, tai ne voivat olla pitkäaikaisesti vapautuvia valmisteita. Toisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla tabletoituina konventionaalisilla tabletointiaineilla, kuten laktoosilla, sakka-, 25 roosilla ja maissitärkkelyksellä, yhdessä sideaineiden, kuten akaasian, maissitärkkelyksen tai gelatiinin kanssa, hajottavien aineiden, kuten perunatärkkelyksen tai algii-nihapon kanssa, voiteluaineen, kuten steariinihapon tai magnesiumstearaatin kanssa. Nestemäiset valmisteet val-30 niistetään liuottamalla aktiivinen ainesosa farmaseuttisesti hyväksyttävään vesi- tai ei-vesiliuottimeen, joka voi sisältää myös tekniikan tason mukaisia suspendoivia aineita, makeutusaineita, flavoriaineita ja säilöntäaineita.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolista lääkkeen antamista 35 varten yhdisteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään farmaseuttiseen kantajaan, ja ne voidaan antaa joko • · 22 95795 liuoksena tai suspensiona. Kuvaavia sopivia farmaseuttisia kantajia ovat vesi, suolaliuos, dekstroosiliuokset, f ruk-toosiliuokset, etanoli tai eläin-, vegetatiivista tai synteettistä perää olevat öljyt. Farmaseuttinen kantaja voi 5 sisältää myös säilöntäaineita, puskureita jne., jotka ovat tekniikan tason mukaisia. Kun yhdisteet annetaan lukinkalvon alaisen tilan sisäisesti, ne voidaan myös liuottaa aivo-selkäydinnesteeseen tekniikan tason mukaisesti.

Tässä hakemuksessa on käytetty: 10 a) termiä potilas viittaamaan lämminverisiin eläi miin, kuten esimerkiksi marsuihin, hiiriin, rottiin, kissoihin, kaneihin, koiriin, apinoihin, simpansseihin ja ihmisiin; b) termiä hoito viittaamaan yhdisteiden kykyyn joko 15 lievittää, vähentää tai hidastaa potilaan taudin etenemistä; c) termiä neurodegeneraatio viittaamaan hermosolu-populaation enenevään kuolemiseen ja häviämiseen, jota tapahtuu luonteenomaisesti tietyssä tautitilassa ja joka 20 johtaa aivovaurioon.

Yhdisteet voidaan myös sekoittaa minkä tahansa inertin kantajan kanssa ja käyttää laboratorioanalyyseissä yhdisteiden konsentraation määrittämiseen potilaan seerumissa, virtsassa jne. tekniikan tason mukaisesti.

. 25 Neurodegeneratiiviset sairaudet liitetään tyypilli sesti NMDA-reseptorien puutteeseen. Näin ollen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää diagnostisissa menetelmissä lääkärien auttamiseksi neurodegeneratiivisten tautien diagnosoinnissa. Yhdisteet voidaan merkitä isotoo-30 peiliä tekniikan tason mukaisesti ja käyttää merkkiainei na. Tämän jälkeen ne voidaan antaa potilaalle sen määrit-tämiseksi, onko potilaan NMDA-reseptorien määrä vähentynyt sekä millä nopeudella väheneminen tapahtuu.

Seuraavat esimerkit esitetään havainnollistamaan 35 keksintöä vielä lisää. Niitä ei pidä tulkita millään tavoin keksintöä rajoittaviksi.

• I

23 95795

Esimerkki 1 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää menetelmä kaavan V mukaisten kinoliinijohdannaisvälituotteiden valmistamiseksi .

5 Puhdistetun aniliinin (15,0 g, 0,16 moolia) annet tiin reagoida dimetyyliasetyleenidikarboksylaatin (19,8 ml, 0,15 moolia) kanssa 400 ml:ssa metanolia Heindelin et ai., J. Het. Chem., 1966, 3, 222, menetelmän mukaisesti. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 18 tunnin 10 ajan, käsiteltiin edelleen haihduttamalla liuotin, liuottamalla jäännös eetteriin ja pesemällä peräjälkeen 0,5 N HCl:lla, H20:llä ja kyllästetyllä NaClrlla. Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelissä heksaa-15 ni/Et0Ac:ssa (80/20), minkä tuloksena saatiin 29,14 g Michael-additiotuotetta, dimetyylianiliinifumaraattia, vaaleankeltaisena öljynä.

Osa Michael-additiotuotteesta, yllä kuvatulla tavalla tuotetusta dimetyylianiliinifumaraatista (15,0 g, 20 0,06 moolia), liuotettiin difenyylieetteriin (20 X paino) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 269 °C:ssa 45 minuutin ajan. Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen lisättiin heksaania annoksittain, ja näin saatu saostuma kerättiin talteen suodattamalla, saanto 10,96 g (0,054 moolia) 25 metyyli-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 226 - 228 °C.

Esimerkki 2 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää yhden kaavan I mukaisista yhdisteistä, metyyli-4-metoksikarbonyyli-30 metyylioksi-2-kinoliinikarboksylaatin, synteesi.

NaH (0,35 g, 0,0073 moolia) pestiin kerran « 20 ml:11a seulomalla kuivattua heksaania, suspendoitiin 20 ml:aan sihtikuivattua DMF:ää. Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti metyyli-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaatti-35 suspensio (1,25 g, 0,0061 moolia) DMF:ään ja lisättiin se osissa, jolloin havaittiin kaasunmuodostusta. 20 minuutin 24 95795 sekoittamisen jälkeen lisättiin tipoittain metyylibromi-asetaattia (0,75 ml, 0,0079 moolia) 10 ml:ssa DMF:ää, ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Reaktio pysäytettiin upottamalla kyllästettyyn NH4Cl:iin, ja seos uutettiin 3 5 kertaa eetteri:etyyliasetaatti-seoksesta 1:1. Orgaaninen kerros pestiin H20:lla ja kyllästetyllä NaCl:lla ja kuivattiin MgS04:lla. Liuottimen haihduttamisen tuloksena saatiin harmahtava kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin hek-saani/Et0Ac:sta. Saatiin 1,10 g (65 %) metyyli-4-metoksi-10 karbonyylimetyylioksi-2-kinoliinikarboksylaattia valkoi sina kiteinä, joiden sulamispiste oli 121 - 123 °C.

Esimerkki 3 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistaminen manipuloimalla toisen 15 kaavan I mukaisen yhdisteen sivuketjuja Rx ja R2.

Hieman esimerkin 2 mukaisesti valmistettua metyyli- 4-metoksikarbonyylimetyylioksi-2-kinoliinikarboksylaattia (0,20 g, 0,00073 moolia) hydrolysoitiin lisäämällä 1 M Li0H:ia (2,2 ml, 0,0022 moolia) H20/Me0H:ssa. 18 tunnin 20 sekoittamisen' jälkeen MeOH haihdutettiin, tuote liuotet tiin H20:een ja happamoitiin pH 2,6:een 1 N HCl:lla, minkä seurauksena saostui valkoinen sakka. Suodatuksen ja tyhjö-eksikkaattorissa kuivauksen jälkeen saatiin 4-karboksime-tyylioksi-2-kinoliinikarboksyylihapon saannoksi 0,15 g 25 (83 %). Sulamispiste oli 240 °C (haj.).

Seuraavien esimerkkien tarkoitus on esittää kaavan I mukaisten lisäyhdisteiden valmistusta.

Esimerkki 4 4-karboksimetyylioksi-6-metoksi-2-kinoliinikarbok-30 syylihappo Käyttäen esimerkkien 1-3 mukaista metodologiaa, mutta käyttämällä p-metoksianiliinia eräänä lähtöaineista, otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 246 °C (haj.).

25 95795

Esimerkki 5 4-karboksimetyylioksi-6-kloori-2-kinoliinikarbok- syylihappo Käyttäen esimerkkien 1-3 mukaista metodologiaa, 5 mutta käyttämällä 4-kloorianiliinia eräänä lähtöaineista, otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 260 °C.

Esimerkki 6 4-karboksimetyylioksi-5,7-dikloori-2-kinoliinikar-10 boksyylihappo Käyttäen esimerkkien 1-3 mukaista metodologiaa, mutta käyttämällä 3,5-dikloorianiliinia eräänä lähtöaineista, otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 227 °C (haj.)· 15 Esimerkki 7

Metyyli-7-syaani-4-metoksikarbonyylimetyylioksi-2-kinoliinikarboksylaatti ja 4-karboksimetyylioksi-5-syaani- 2-kinoliinikarboksyylihappo Käyttäen esimerkin 1 mukaista metodologiaa, mutta 20 käyttämällä 3-aminobentsonitriilillä, saatiin noin 1:1- seos metyyli-5-syaani-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaat-tia ja metyyli-7-syaani-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksy-laattia. Näitä yhdisteitä ei erotettu toisistaan, vaan ne alkyloitiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla metyylibro-25 miasetaatilla, jonka seurauksena saatiin yhdisteiden seos, jotka erotettiin toisistaan flash-kromatografialla silika-geelissä. Saatiin metyyli-5-syaani-4-metoksikarbonyylime-tyylioksi-2-kinoliinikarboksylaatti ja metyyli-7-syaani- 4-metoksikarbonyylimetyylioksi-2-kinoliinikarboksylaatti, 30 jonka sulamispiste oli 160 - 161 °C.

Metyyli-5-syaani-4-metoksikarbonyylimetyylioksi-2-kinoliinikarboksylaatin käsittely edellä esimerkissä 3 esitetyllä tavalla antoi 4-karboksimetyylioksi-5-syaani-2-kinoliinikarboksyylihapon, jonka sulamispiste oli 222 - 35 224 eC.

26 95795

Esimerkki 8 4-(3-karboksipropyylioksi) -2-kinoliinikarboksyyli- happo Käyttäen esimerkkien 1-3 mukaista metodologiaa, 5 mutta käyttämällä etyyli-4-bromibutyraattia eräänä lähtöaineista, otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 259 °C (haj.).

Esimerkki 9 4-karboksimetyylioksi-7-kloori-2-kinoliinikarbok-10 syylihappo ja 4-karboksimetyylioksi-5-kloori-2-kinolii- nikarboksyy1ihappo

Noudattaen esimerkin 1 mukaista menettelyä, mutta käyttämällä 3-kloorianiliinia eräänä lähtöaineista, saa-tiinmetyyli-7-kloori-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaatin 15 ja metyyli-5-kloori-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaatin seos. Puhtaat yhdisteet saatiin niiden erilaiseen liukoisuuteen etikkahappoon perustuen, kuten Heindel et ai., J.

Med. Chem. 1968, 11, 1 218, kuvaa.

Puhdistettu metyyli-7-kloori-4-hydroksi-2-kino-20 liinikarboksylaatti alkyloitiin metyylibromiasetaatilla esimerkissä 2 esitetyllä tavalla ja näin saatiin metyyli- 7-kloori-4-metoksikarbonyylimetyylioksi-2-kinoliinikarbok-sylaattia valkoisena kiintenä aineena ja sen sulamispiste oli 153,5 - 154,5 °C.

25 Metyyli-7-kloori-4-metoksikarbonyylimetyylioksi-2- kinoliinikarboksylaatin käsittely LiOH:lla esimerkissä 3 esitetyllä tavalla tuotti 4-karboksimetyylioksi-7-kloori-2-kinoliinikarboksyylihapon valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 227 - 228 °C (haj.).

30 Puhdistettu metyyli-5-kloori-4-hydroksi-2-kinolii- nikarboksylaatti alkyloidaan metyylibromiasetaatilla esi- « merkissä 2 kuvatulla tavalla, ja näin saadaan metyyli-5-kloori-4-metoksikarbonyylimetyylioksi-2-kinoliinikarboksy-laatti.

35 Metyyli-5-kloori-4-metoksikarbonyylimetyylioksi-2- kinoliinikarboksylaatin käsittely esimerkissä 3 esitetyllä 27 95795 tavalla LiOH:lla tuottaa 4-karboksimetyylioksi-5-kloori-2-kinoliinikarboksylaatin.

Esimerkki 10 4-( 2-karboksietyylioksi )-2-kinoliinikarboksyylihap- 5 po Tämä esimerkki esittää niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesin, joissa X on O ja n on 1.

Metyyli-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaattia (3,45 g, 0,017 moolia) suspendoitiin 50 ml:aan t-butanolia 10 ja sekoitettiin sitten 1,0 ekvivalentin kanssa trietyyli-amiinia. Näin saatuun liuokseen lisättiin metyylipropio-laattia (2,40 ml, 0,017 moolia), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. 1,5 tunnin kuluttua kiinteää ainetta alkoi saostua, ja reaktioseosta kuumennettiin 50 °C:ssa 15 kahden tunnin ajan, minkä jälkeen seos jäähdytettiin huo neen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktio sammutettiin upottamalla veteen. Saatu kiinteä aines suodatettiin, pestiin H20:llä ja uudelleenkiteytettiin metanoli-vedestä, ja kuivauksen 20 jälkeen saatiin metyyli-4-(2-metoksikarbonyylietyleeniok- si)-2-kinoliinikarboksylaattia (3,31 g, 0,012 mol, 68 %), jonka sulamispiste oli 130,0 - 130,8 °C.

Metyyl i -4 - (2 -metoks ikarbonyy 1 ie ty leenioksi) - 2 -ki -noliinikarboksylaatti (1,0 g, 0,0035 mol) liuotettuna 25 100 ml:aan 1:1 etyyliasetaatti/metanolia, jossa oli 0,1 g 10 % Pd/C-katalyyttiä, hydrattiin 310 kPa:ssa (45 psi:ssä) 2,5 tunnin ajan koko ajan ravistaen. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin ja näin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka puhdistettiin flash-kro-30 matografialla silikageelillä eluoiden heksaani/etyyliase taatilla (60/40). Saatiin metyyli-4-(3-metoksikarbonyyli-etyylioksi)-2-kinoliinikarboksylaattia (0,41 g, 41 %) valkoisena kiinteänä aineena.

Metyyli-4-(2-metoksikarbonyylietyylioksi)-2-kino-35 liinikarboksylaatti (0,41 g, 0,0014 mol) hydrolysoitiin lisäämällä 1 M LiOH:ia (3,6 ml, 0,0036 mol) H20/Me0H:ssa.

95795 28 18 tunnin sekoittamisen jälkeen metanoli haihdutettiin, jäännös liuotettiin H20:een, uutettiin etyyliasetaatilla ja siihen lisättiin ylimäärä HCl:n vesiliuosta (lopullinen pH = 1,5). Saatu saostuma suodatettiin, pestiin vedellä ja 5 kuivattiin, ja näin saatiin haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. Kiinteä aine suspendoitiin veteen ja liuotettiin 0,5 N NaOH:n varovaisella lisäyksellä. Tämä liuos puhdistettiin panemalla se anioninvaihtohartsipyl-vääseen, ja H20:lla sekä laimealla HCl:n vesiliuoksella . 10 eluoinnin jälkeen saadaan 4-( 2-karboksietyylioksi)-2-kino-liinikarboksyylihappoa.

Esimerkki 11 4-karboksimetyylioksi-7-metoksi-2-kinoliinikarbok- syylihappo 15 Käyttäen esimerkkien 1-3 mukaista metodologiaa, mutta käyttämällä 3-metoksianiliinia eräänä lähtöaineista, otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 259 - 261 °C (haj.).

Esimerkki 12 20 4-karboksimetyylioksi-8-f luori-2-kinoliinikarbok- syylihappo Käyttäen esimerkkien 1-3 mukaista metodologiaa, mutta käyttämällä 2-fluorianiliinia eräänä lähtöaineista, otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä 25 aineena, jonka sulamispiste oli 214 - 216 °C (haj.).

Esimerkki 13 4-karboksimetyylioksi-8-kloori-2-kinoliinikarbok- syylihappo Käyttäen esimerkkien 1-3 mukaista metodologiaa, 30 mutta käyttämällä 2-kloorianiliinia eräänä lähtöaineista, otsikon mukainen yhdiste saatiin harmahtavana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 215 - 216 °C (haj.).

29 95795

Esimerkki 14 n-propyyli-4-propyylioksikarbonyylimetyylioksi-2- kinoliinikarboksylaatti Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää kaavan I 5 mukaisen yhdisteen, n-propyyli-4-(1-propyylioksikarbonyy-li)metyylioksi-2-kinoliinikarboksylaatin, valmistus. Tämä esimerkki esittää myös sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmän, jossa Rj ja R2 ovat esterisivu-ketjuja.

10 4-karboksimetyylioksi-2-kinoliinikarboksyylihappo (0,35 g, 0,0014 mol) liuotettiin/suspendoitiin asetonit-riiliin, jossa oli di-isopropyylietyyliamiinia (5 ekv., 0,007 mol). Huoneen lämpötilassa lisättiin propyylijodidia (10 ekv., 1,36 ml) ja seosta sekoitettiin vallitsevassa 15 lämpötilassa 80 tunnin ajan. Asetonitriili poistettiin haihduttamalla, ja näin saatu öljy liuotettiin dietyyliet-teriin. Eetterinen liuos pestiin 0,1 N HClrlla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine pois-20 tettiin suodattamalla, ja liuottimen alipaineessa haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin silikageeli-flash-kromatografiällä. Saatiin 0,37 g (0,0011 mol, 80 %) 4- (n-propyylioksikarbonyyli ) -metyylioksi-2-kinoliinikar-boksylaattia.

---- 25 Esimerkki 15 4-karboksimetyy1ioksi-2-kinoli inikarboksyy1ihappo Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää toinen menetelmä, jolla 4-karboksimetyylioksi-2-kinoliinikarbok-syylihappoa voidaan valmistaa kynureenihaposta (4-hydrok-30 si-2-kinoliinikarboksyylihappo), jota on saatavilla kaupallisesti.

NaH (50 % öljyssä, 2,24 g, 0,046 mol) pestiin 2 x 25 ml:n annoksilla seulomalla kuivattua heksaania, peitettiin sitten 35 ml:11a seulomalla kuivattua DMF:ää. Lisät-35 tiin kynureenihapposuspensio (4,0 g, 0,021 mol) 45 mlrssa • · 95795 30 DMF:ää vähitellen. Havaittiin kaasunmuodostusta. Suspensio kuumennettiin 60 °C:seen yhden tunnin ajaksi ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen lisättiin tipoittain etyylibromiasetaattia (7,0 g, 0,042 mol) 5 40 ml:ssa DMF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen läm pötilassa yön yli, sitten se pysäytettiin upottamalla jää-veteen ja uutettiin 3 x Et20:lla. Orgaaninen kerros pestiin jälkikäteen H20:llä ja kyllästetyllä NaCl:lla ja kuivattiin MgS04:lla. Kuivausaineen poistamisen ja Et20:n haihdutta-10 misen jälkeen saatiin raaka öljy, joka puhdistettiin flash-kromatografiällä heksaani/EtOAc:11a (65/35), ja saannoksi saatiin 2,27 g (0,0063 mol, 30 % saanto) haluttua etoksikarbonyylimetyyli-4-etoksikarbonyylimetyyliok-si-2-kinoliinikarboksylaattia. Tämä aine (1,57 g, 15 0,0043 mol) liuotettiin 60 mitään EtOHta, jossa oli 5 ml vettä ja 15 ml 1 M LiOHta (0,015 mol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. EtOH poistettiin kokonaan vakuumissa, jäännös laimennettiin 30 ml:11a H20:ä, ja seoksen pHtksi säädettiin 2,0 1 N HCltllä. Näin saatu saostuma 20 suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, ja saatiin 4-karboksimetyylioksi-2-kinoliinikarboksyylihappoa (0,76 g, 72 %) valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 239 - 241 °C (haj.).

Esimerkki 16: 25 4-karboksimetyyliamino-2-kinoliinikarboksyylihappo 4 Tämä esimerkki esittää menetelmän sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on NH, valmistamiseksi.

Wrightin, Synthesis, 1984, 1 058, menetelmän mukaan metyyli-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaattia (2,03 g, 30 0,01 mol) ja p-tolueenisulfonyyli-isosyanaattia (1,97 g, 0,01 mol) sekoitettiin reagenssitasoisessa asetonitriilis- c sä huoneen lämpötilassa. Heterogeenistä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttämällä, kunnes C02:n muodostus loppuu (n. 2-3 tuntia). Tänä aikana muodostui keltaista kiinte-35 ää ainetta. Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen kel- * 31 95795 täinen kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin, minkä tuloksena saatiin metyyli-4-(p-tolueenisulfonyyli-imino)-l,4-dihydro-kinoliini-2-karboksylaattia (2,93 g, 82 %) keltaista kiin-5 teää ainetta, jonka sulamispiste oli 264 - 265 °C (haj.).

Käyttäen esimerkin 2 mukaista metodologiaa, mutta käyttämällä metyyli-4-(p-tolueenisulfonyyli-imino)-1,4-dihydrokinoliini-2-karboksylaattia eräänä lähtöaineista, saatiin metyyli-4-(N-metoksikarbonyylimetyyli-N-p-toluee-10 nisulfonyyli)amino-2-kinoliinikarboksylaattia harmahtava na kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 186 - 189 °C.

Metyyli-4- (N-metoksikarbonyylimetyyli-N-p-tolueeni-sulfonyyli)amino-2-kinoliinikarboksylaattia (1 osa) lisättiin 90-%:iseen H2S04:oon (7 osaa) 0 °C:ssa hyvin sekoitta-15 maila. Seoksen tultua homogeeniseksi sitä sekoitettiin yhden tunnin ajan 0 °C:ssa ja annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin kahden tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jäihin, ja saatu vesiliuos säädettiin varovasti pH-arvoon 3,5 lisäämällä 50-%:ista NaOH:a, 20 jota seurasi 1 N NaOH:a. Muodostunut saostuma suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin, ja näin saatiin 4-karboksimetyyliamino-2-kinoliinikarboksyylihappoa valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 260 -261 °C.

25 Esimerkki 17

Karboksimetyylioksi-7-fluori-2-kinoliinikarboksyy- lihappo Käyttäen esimerkin 1 mukaista metodologiaa, mutta käyttämällä 3-fluorianiliinia eräänä lähtöaineista, saa-30 tiin tuotteena metyyli-5-fluori-4-hydroksi-2-kinoliinikar- boksylaattia ja metyyli-7-fluori-4-hydroksi-2-kinoliini- « karboksylaattia. Puhdas 7-fluori-isomeeri saatiin kahden uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista.

Käyttäen esimerkkien 2 ja 3 mukaista metodologiaa, 35 mutta käyttämällä puhdistettua metyyli-7-fluori-4-hydrok- • 95795 32 si-2-kinoliinikarboksylaattia eräänä lähtöaineista, saatiin karboksimetyylioksi-7-fluori-2-kinoliinikarboksyyli-happoa valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 251 - 253 °C haj.

5 Esimerkki 18 4-karboksimetyyliamino-5,7-dikloori-2-kinoliinikar-boksyylihappo Käyttäen esimerkin 16 mukaista metodologiaa, mutta käyttämällä esimerkin 6 5,7-dikloori-4-hydroksi-2-kinolii-10 nikarboksylaattia eräänä lähtöaineista, saatiin metyyli- 5,7-dikloori-4- (p-tolueenisulfonyyli-imino) -1,4-dihydro-kinoliini-2-karboksylaattia keltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 210 - 212 °C.

Käyttäen esimerkin 2 mukaista metodologiaa, mutta 15 käyttämällä metyyli-5,7-dikloori-4-(p-tolueenisulfonyyli- imino )-l,4-dihydrokinoliini-2-karboksylaattia eräänä lähtöaineista, saatiin metyyli-5,7-dikloori-4-(N-metoksikar-bonyylimetyyli-N-p-tolueenisulfonyyli)amino-2-kinoliini-karboksylaattia kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 20 159 - 161 °C.

Käyttäen esimerkin 3 mukaista metodologiaa, mutta käyttämällä metyyli-5,7-dikloori-4-(N-metoksikarbonyyli-metyyli-N-tolueenisulfonyyli)amino-2-kinoliinikarboksy-laattia, saatiin 5,7-dikloori-4-(N-karboksimetyyli-N-p-25 tolueenisulfonyyli )amino-2-kinoliinikarboksyylihappoa kiinteänä aineena, johon lisättiin 7-10 osaa 90-%:ista H2S04:a 0 °C:ssa sekoittaen voimakkaasti. Seoksen muututtua homogeeniseksi sekoitusta jatkettiin tunneittain kun liuos lämpeni huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen reaktioseos 30 kaadettiin jäihin, ja näin saatu kylmä vesiliuos säädettiin varovasti pH-arvoon 3,0 - 3,5 lisäämällä 1 N NaOH:ä. Muodostunut harmahtava saostuma suodatettiin, pestiin useita kertoja kylmällä vedellä ja kuivattiin, minkä tuloksena saatiin 4-karboksimetyyliamino-5,7-dikloori-2-ki-35 noliinikarboksyylihappo, jonka sulamispiste oli 265 - 270 °C (haj.).

33 95795

Esimerkki 19 4-karboksimetyylioksi-6-trifluorimetyyli-2-kino-liinikarboksyy1ihappo Käyttäen esimerkkien 1-3 mukaista metodologiaa, 5 mutta käyttämällä 4-aminobentsotrifluoridia eräänä lähtöaineista, saatiin otsikon mukainen yhdiste valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 225 - 227 °C (haj.).

Esimerkki 20 10 4-karboksimetyylioksi-8-fluori - 2-kinoliinikarbok- syylihappo Käyttäen esimerkkien 1-3 mukaista metodologiaa, mutta käyttäen 2-fluorianiliinia eräänä lähtöaineista, saatiin otsikon mukainen yhdiste valkoisena kiinteänä ai-15 neena, jonka sulamispiste oli 214 - 216 °C (haj.).

Esimerkki 21 4-karboksimetyylioksi-6,7-dikloori-2-kinoliinikar-boksyylihappo ja 4-karboksimetyylioksi-5,6-dikloori-2-ki-no1iinikarboksyy1ihappo 20 Käyttäen esimerkin 1 mukaista metodologiaa, mutta käyttämällä 3,4-dikloorianiliinia, saatiin noin l:l-seos metyyli-6,7-dikloori-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksylaattia ja metyyli-5,6-dikloori-4-hydroksi-2-kinoliinikarboksy-laattia. Näitä yhdisteitä ei erotettu, vaan ne alkyloitiin 25 metyylibromiasetaatilla esimerkissä 2 esitetyn mukaisesti, minkä seurauksena saatiin yhdisteseos, joka erotettiin flash-kromatografialla silikageelissä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seoksia. Saatiin metyyli-6,7-dikloori-4-metoksikarbonyylimetyylioksi-2-kinoliinikarbok-30 sylaattia (sp. 190 - 192 °C).

Puhdistetun metyyli-6,7-dikloori-4-metoksikarbo-nyylimetyylioksi-2-kinoliinikarboksylaatin käsittely esimerkissä 3 esitetyllä tavalla antoi 4-karboksimetyylioksi- 6,7-dikloori-2-kinoliinikarboksyylihappoa kiinteänä ainee-35 na, jonka sulamispiste oli 248 - 250 °C (haj.).

Claims (3)

95795

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yh-disteiden valmistamiseksi, jolla on kaava 5 0 ^CE2(CE2)nCR2 X aJL (i) o N ^kll N ^CRX jossa X on 0 tai NH; 15. on 0, kun X on NH, ja n on 0 tai 1, kun X on O; Ri ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti -OH tai alkoksi; ja R merkitsee enintään kolmea fenyylirenkaassa olevaa substituenttia, joka on vety, halogeeni, CN tai Ci_4-20 alkoksi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoja emäsadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on 0 ja n on 0, suoritetaan alkylointireaktio 25 kinoliinijohdannaisen, jolla on kaava • · XH (V) *·^[Ζ J1 Jfi

30 N ja omega-substituoidun alkaanihappojohdannaisen välillä, jolla on kaava

35 S Z-CH2-(CH2)n-CR2 (VI) I I 95795 jolloin X on O, R, Rx, R2 ja n ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva ryhmä; b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on O ja n on 1, saatetaan kaavan V mukainen kino- 5 liinijohdannainen, jossa X on O, additioreaktioon propar-gyylihappoesterin kanssa, jolla on kaava H=C-C02B (X) 10 jossa B on suojaryhmä, kuten Cj.g-alkyyli tai fenyyli-rengas, jolloin saadaan välituote, jolla on kaava ^CH=CH-C02B X 15 (XI) ^'C0R1 20 jossa X on O ja R ja Rj ovat edellä määriteltyjä, ja suoritetaan kaavan XI mukaiselle välituotteelle pelkistävä hyd-raus; c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 25 joissa X on NH ja n on 0, suoritetaan alkylointireaktio kaavan VI mukaisen omega-alkaanihappojohdannaisen ja aktivoidun kinoliinijohdannaisen välillä, jolla on kaava Y-N M I 2 (XIII) » I 95795 jossa Y on -S02-C6H6/ -S02-C6H5-CH3, -S02-0-C6H5-Cl, -0C-CC13 tai -CO-CF3 ja R ja Ri ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan välituote, jolla on kaava 0

5 II y-n-ch2-(CH2)n-C-R2 (XIV) f jf J

10 R jossa Y, R, Rj, R2 ja n ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen välituote hydrolysoidaan aktivoivan ryhmän Y poistamiseksi; ja 15 haluttaessa muutetaan saatu kaava I mukainen yh diste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo- tai emäs-additiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 20 diste, jossa X on O.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on NH. 1 • · · 37 95795