KR0139810B1

KR0139810B1 - 1,7'-[이미다조-[1,2-a]피리딘]5'-(6'H)온 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0139810B1
Application number: KR1019890018765A
Authority: KR
Inventors: 위베르 마르셀
Original assignee: 게리 디. 스트리트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 1988-12-20
Filing date: 1989-12-18
Publication date: 1998-06-01
Also published as: EP0375536A1; JP2799892B2; CA2005547A1; JPH02221274A; ATE108451T1; AU4693789A; KR900009637A; US5109006A; ES2059806T3; DE68916772T2; AU622506B2; CA2005547C; DE68916772D1; EP0375819A1; EP0375536B1

Abstract

내용 없음.

Description

1,7'-[이미다조-[1,2-a]피리딘] 5'-(6'H)온 유도체 및 이의 제조방법

본 발명은 1,7'-[이미다조-[1,2-a]피리딘] 5'-(6'H)온의 신규한 유도체, 이의 제조방법, 및 불안 해소제, 우울증 치료제 및 편두통 치료제로서의 이의 용도 및 식욕감퇴 치료에 유용한 식욕 자극제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 1,7'-[이미다조-[1,2-a]피리딘] 5'-(6'H)온, 이의 에난티오머 및 토오토머에 관한 것이다.

상기식에서,

A 및 B는 각각 산소, 황 또는 NR₅(여기서, R₅는 H 또는 C_1-4알킬이다)이고;

R₁은 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로게노, 니트로, OH, SO₃H 또는 SO₂NH₂이며,

R₂는 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로게노 또는 하이드록시인데, R₁및 R₂가 탄소원자와 함께 결합하여 1,2 또는 3,4 위치에서 융합된 벤제노이드 잔기를 형성하며;

R₃및 R₄는 각각 메틸이거나 이들이 탄소원자와 함께 결합하여 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 잔기를 형성하고;

X

는 양이온과 함께 결합하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 음이온이다.

본 명세서에서 사용된 C_1-4알킬 그룹이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 C_1-4알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 i-부틸이다. 또한, C_1-4알콕시 그룹이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 C_1-4알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 i-부톡시이다. 할로겐 그룹이란 용어는 불소, 염소 또는 브롬원자를 의미한다.

약제학적으로 허용되는 산 부가 염이란 용어는 유기산 또는 무기산과 약제학적 염기 화합물의 상호작용에 의해서 형성될 수 있는, 일반식(Ⅳ)의 화합물로서 나타낸 바와 같은 무독성 약제학적으로 허용되는 실재물을 생성하는 염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산 금속 염(예: 나트륨 일수소 오르토포스페이트 및 황산수소 칼륨)이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예에는 모노-, 디- 및 트리카복실산이 포함된다. 이러한 산의 예는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산 및 설폰산(예: 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산)이다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화된 형태 또는 사실상 무수물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 염은 물 및 각종 친수성 유기 용매에 가용성인 결정성 물질이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 A 및 B가 옥소이고 R₃및 R₄가 메틸 그룹이거나 이들이 탄소원자와 함께 결합하여 사이클로펜탄 환을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 다른 바람직한 그룹은 R₁및 R₂가 수소이거나 R₁및 R₂중의 하나 또는 둘 다가 메톡시인 화합물이다.

화합물의 다른 바람직한 그룹은 A 및 B 중의 하나가 옥소이고 다른 하나가 이미노 그룹(여기서, R₆은 수소 또는 C_1-4알킬이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

화합물의 또 다른 바람직한 그룹은 R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여 1,2- 또는 3,4-위치[당해 위치는 일반식(Ⅰ)에서 표시된 바와 같다]에서 벤제노이드 잔기를 형성하고 A 및 B가 옥소인 화합물이다.

특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 표의 화합물이다.

R₁R₂ABR₃R₄

----------------------------------------------------------

HHOOCH₃CH₃

HHOO사이클로펜탄

1-OCH₃*HOOCH₃CH₃

1-OCH₃HOO사이클로펜탄

4-OCH₃HOOCH₃CH₃

4-OCH₃HOO사이클로펜탄

HHONHCH₃CH₃

HHNH OCH₃CH₃

* [여기서, 메톡시 그룹의 위치는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅳ)의 벤제노이드 잔기에 대해 지시된 바와 같다]

가장 바람직한 화합물은 2', 3', 7', 8'-테트라하이드로-1'-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-메틸]스피로 사이클로펜탄-1,7'-이미다조[1,2-a]-피리딘]-5'-(6'H)-온, 메탄설포네이트, 수화물이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 적합한 글루타르이미드 유도체 [일반식(Ⅳ)]를 약제학적으로 허용되는 이들의 산 부가 염 형태로 약 150 ℃ 내지 200℃의 온도에서 불활성 대기하에 아르곤 또는 질소를 사용하여 약 2 내지 10시간 동안 가열하여 제조할 수 있다. 이들 산 부가 염 형태의 생성된 화합물은 유리상 잔류물로서 형성되는데, 이는 분쇄되어 고체 무정형물질을 수득한다. 이와 같이 제조된 생성물은 불활성 대기하에서 저장해야만 한다. 물론, 글루타르이미드 유도체(Ⅳ)의 가열은 용매중에서 수행할 수 있지만, 이는 분리 문제점을 초래한다.

글루타르이미드 유도체(Ⅳ)는 당해 분야에 공지된 방법을 사용하는 표준 방법, 바람직하게는 하기 반응도식 A에 나타낸 방법에 따라 적합한 일반식(Ⅱ)의 헤테로사이클로메틸아미노 친핵체와 일반식(Ⅲ)의 글루타르이미드의 축합에 의해 제조한다.

반응도식 A

상기식에서,

R1, R2, R3, R4, A 및 B는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, L은 적합한 이탈 그룹이다.

친핵성 축합 반응은 바람직하게는 대략 동량의 친핵체(Ⅱ)를 기재(Ⅲ)와 반응물, 용매 및 반응이 수행되는 온도에 따라 약 1 내지 약 24시간 동안 반응시켜 수행한다. 반응온도는 25℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 150℃범위일 수 있다.

사용되는 반응물이 일반적으로 결정성 고체인 경우, 당해 반응에 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 용매에는 비반응성 용매, 바람직하게는 비점이 60℃ 내지 150℃인 용매, 예를 들면 석유 에테르; 염소화 탄화수소(예:사염화탄소, 에틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름); 염소화 방향족 화합물(예: 1,2,4-트리클로로벤젠 또는 o-디클로로벤젠); 이황화탄소; 에테르성 용매(예:디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 p-디옥산); 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌); 또는 알콜성 용매(예 : 에탄올)가 포함된다. 특히 바람직한 용매는 친핵성 반응을 촉진시키는 것으로 공지된 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드 및 디메틸 포름아미드이다.

반응 생성물(Ⅳ)은 여과와 같은 적절한 기술에 의해 고형 물질을 제거한 후 용매를 여액으로부터 증발시키고 피크르산 또는 옥살산 착화합물을 사용하는 것과 같이 당해 분야에 공지된 표준 기술에 의해 정제하여 분리시킬 수 있다.

글루타르이미드 반응물(Ⅱ)은 당해 분야에 널리 공지된 표준 기술에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응물은 하기 반응도식 B에 따라 제조할 수 있다.

반응도식 B

상기식에서,

A, B, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같다.

필수적으로, 일반식(Ⅴ)의 화합물은 2-클로로 또는 2-브로모아크릴로니트릴과 거의 동량의 반응물을 사용하여 염기(예 : 탄산칼륨) 약 2당량 이상의 존재하에 적합한 용매 중에서 약 0℃ 내지 대략 반응 혼합물의 환류온도에서 일반적으로 약 1 내지 24시간 동안 반응시킨다.

적합한 용매에는 디메틸포름아미드 ; 디메틸 설폭사이드 ; 아세톤 ; 염소화 탄화수소(예 : 사염화탄소, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드) ; 에테르성 용매(예 : 디에틸에테르, 테트라 하이드로푸란 또는 디글림) ; 방향족 용매 (예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) ; 또는 알콜성 용매(예 : 메탄올 또는 에탄올)가 포함된다.

A 및 B가 상이한 원자인 경우, 또는 R₁및 R₂가 상이한 경우, 생성물의 혼합물이 수득될 것이다. 이들 혼합물은 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법, 예를 들면, 실리카겔 상의 크로마토그래피 또는 분별 재결정화에 의해 용이하게 분리 및 정제시킬 수 있다. 또한, 일반식(Ⅴ)의 화합물중 R₁또는 R₂그룹이 하이드록시 그룹인 경우, 이 하이드록시 그룹은 2-브로모 또는 2-클로로아크릴니트릴과 상술한 축합반응을 하기 전에 보호되어야 한다. 적합한 보호 그룹에는 벤질 또는 메틸 그룹이 포함되고, 보호그룹의 제거는 당해 분야에 공지된 적합한 방법, 예를 들면, 벤질 그룹의 촉매적 환원에 의해 또는 브롬화 수소산과 같은 산 또는 삼브롬화붕소로 처리하여 수행할 수 있다.

시아노 유도체(Ⅵ)의 환원은 수소 기체 및 촉매 금속(예 : 팔라듐/목탄, 라니 니켈, 백금, 로듐, 루테늄 또는 산화 백금) ; 디보란 ; 나트륨 보로하이드라이드를 사용하는 촉매적 환원 ; 액체 암모니아 또는 저분자량의 지방족 아민 중의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 마그네슘, 주석 또는 철이거나 하이드록실 용매 또는 수성 무기산의 존재하의 나트륨, 알루미늄, 아연 아말감, 아연, 주석 또는 철 ; 또는 수소화 리튬 알루미늄을 사용하는 용해 금속 환원을 포함하는 다수의 시약시스템을 사용하여 수행할 수 있다.

바람직하게는, 시아노 유도체(Ⅵ)는 적합한 용매 중의 수소화리튬알루미늄 1 내지 2mol 당량, 바람직하게는 약 1.5mol 당량을 사용하여 환원시킨다. 반응은 반응물, 용매 및 온도에 따라 약 30분 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는 약 1 내지 5시간 동안 진행시킨다. 적합한 온도는 -78℃ 내지 60℃, 바람직하게는 약 20℃이다. 적합한 용매에는 에테르성 용매 (예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, p-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림) 또는 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)가 포함된다.

일반식(Ⅲ)의 반응물은 하기 반응도식 C에서 나타낸 바와 같이 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다.

반응도식 C

상기식에서,

R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같고;

Et는 가교결합 에틸렌 잔기이다.

일반식(Ⅷ)의 알콜은 대략 동몰량의 하이드록시에틸아민을 글루타르산 무수물(Ⅶ)(사실상, 이는 하이드록시에틸아민 또는 다른 반응물보다 약간 과량을 사용하는 것이 바람직하다)과 반응시키는 것과 같은 공지된 아미드화 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 반응은 불활성 용매(예 : 벤젠 또는 톨루엔) 중에서 반응물을 함께 환류시켜 수행한다. 반응은 혼합물의 환류 온도에서 약 12 내지 24시간 동안 진행시켜 딘-스타크(Dean-Stark) 장치 또는 동일반응계내에서 형성된 물을 공비 제거하기 위한 다른 장치를 사용하여 반응 도중에 형성된 물을 주의하여 계속 제거한다.

일반식(Ⅲ)의 화합물의 이탈 그룹은 당해 분야의 전문가에게 공지된 그룹, 예를 들면, 황산 또는 설폰산의 에스테르[예 : 토실레이트(OTS) 또는 메실레이트(OMS)], 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드, 또는 하이드록실 그룹일 수 있다. 토실레이트를 함유하는 화합물이 바람직하고 이러한 화합물은 상응하는 알콜(Ⅷ)을 염기 (예 : 탄산칼륨)로 처리한 후, 약간 mol 과량의 염화토실을 가하여 제조할 수 있다. 반응온도는 -78℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 범위이다. 반응은 반응물, 온도 및 용매에 따라 약 1시간 내지 약 12시간 동안 수행시킨다. 적합한 용매에는 디메틸포름아미드 ; 디메틸설폭사이드; 아세톤 ; 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) ; 또는 에테르성 용매(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄)가 포함된다. 할로겐화수소 수용체는 바람직하게는 반응 도중에 형성되는 할로겐화수소와 반응시키기 위해서 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 유기 질소 염기를 1mol 당량 이상으로 사용할 수 있다. 적합한 유기 질소 염기에는 트리(저급 알킬)아민(예 : 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(예 : 피리딘, 피콜린 또는 콜리딘)이 포함된다. 피리딘, 피콜린 및 콜리딘은 과량으로 사용할 수 있고, 이들은 또한 반응용매로서 작용한다. 물론, 다른 이탈 그룹을 수반하는 화합물은 또한 당해 분야에 공지된 방법에 의해서 제조할 수도 있다. 하기 특정 실시예는 또한 본 발명에 해당되는 화합물의 제조방법을 예시한다.

[실시예 1]

2-시아노벤조디옥산[1,4]

피로카테콜 12g(0.11mol), 탄산칼륨 41.1g(0.3mol) 및 2-클로로아크릴로니트릴 8ml(0.1mol)를 아세톤 200ml 중에서 혼합시키고 질소대기하에 18시간 동안 환류 비등시킨다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과제거한 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 오일상 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물, 5% 수산화칼륨 및 5% 염산으로 세척한다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 그 후, 잔류 오일 15.73g을 120℃ 및 0.05mmHg에서 증류시켜 무색 오일 13.25g을 수득하고, 이를 융점이 54℃인 표제 화합물로 결정화시킨다.

(수율 : 83%)

[실시예 2]

2-아미노메틸-벤조디옥산[1, 4]

무수 테트라하이드로푸란 150ml에 용해시킨 2-시아노벤조디옥산 [1,4] 13.2g(82mM)을 0℃에서 질소 대기하에 무수테트라하이드로푸란 100ml에 현탁시킨 LiAlH₄4.91g(122mM)에 적가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류가온한 후, 빙욕 중에서 냉각시킨다. 포화 NH₄Cl 용액을 적가하여 가수분해를 수행한다. 무수 황산나트륨을 가하고 고체를 여과제거한 후, 용매를 증발시켜 황색 오일 10.1g을 수득한다. 무수 Et₂O 중 HCl 기체를 사용하여 염산염을 제조한다. 수득된 고형 표제 화합물을 MeOH/AcOEt 혼합물 중에서 재결정화시킨다(수율 : 60%).

융점 : 220℃.

[실시예 3]

N-(2-하이드록시에틸)-3,3-테트라메틸렌 글루타르이미드

2-하이드록시에틸아민 30ml(318.9mM)를 무수 톨루엔 650ml 중의 3,3-테트라메틸렌 글루타르산 무수물 56.35g(335mM)의 용액에 가한다. 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 20시간 동안 환류가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 유기상을 5% HCl, 5% NaOH 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 점성 황색 오일 68.1g으로 수득한다. 용출제로서 5:3의 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예4]

N-(2-토실옥시에틸)-3,3-테트라메틸렌 글루타르이미드

N-(2-하이드록시에틸)-3,3-테트라메틸렌 글루타르이미드 179.6mM을 피리딘 600ml에 용해시키고 탄산칼륨 50g을 가한다. 혼합물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시키고, 염화토실 197.5ml를 불활성 대기하에서 서서히 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응의 종결을 박층 크로마토그래피에 의해 체크한다. 무기 염을 여과제거하고 피리딘을 진공하에 증발시킨 후, 오일상 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물과 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 다시 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켜 조악한 오일을 수득한다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 5]

2,3-디하이드로나프토[1,2b]디옥신-2 및 3-일니트릴

1,2-디하이드록시나프탈렌 2g(11.2mM), 2-클로로아크릴로니트릴 0.95ml 및 탄산칼륨 4.9g(35.4mM)을 무수 아세톤 40ml 중에서 아르곤하에 혼합하고, 18시간 동안 환류시킨다. 고형 잔류물을 여과하고, 여액을 증발건고시킨다. 적색 오일 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 물, 묽은 수산화칼륨, 염산 용액 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 증발건고시킨다. 이와 같이 수득된 잔류 오일 2.17g을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 톨루엔 : 헥산=2:1)에 의해서 정제하여 두가지 가능한 이성체의 혼합물인 백색 고체 1.58g(수율 : 67%)을 수득한다.

[실시예 6]

2- 및 3-(아미노메틸)-2,3-디하이드로나프토[1,2b]디옥신

상기 실시예에서 수득된 바와 같이, 2,3-디하이드로나프토[1,2b]디옥신-2 및 3-일니트릴의 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨다. 이 용액을 무수 테트라하이드로푸란 5ml중에 함유된 LiAlH₄0.45g(11.2mM)의 현탁액에 0℃에서 아르곤 대기하에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 포화 염화암모늄 용액으로 가수분해시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 여과한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다.

증발시킨 후 수득된 오일 1.61g을 실리카(CH₂Cl₂: MeOH=9:1) 상에서 반복적으로 플래쉬 크로마토그래피시켜 거의 순수한 두가지 분리 이성체를 수득한다.

[실시예 7]

8-[2-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)에틸]-8-아자스피로-[4,5]데칸-7,9-디온

2-아미노메틸-벤조디옥산[1,4] 1당량을 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고 과량의 탄산칼륨을 가한다. 무수 디메틸포름아미드 25ml에 용해시킨 N-(2-토실옥시에틸)-3,3-테트라 메틸렌 글루타르이미드 1당량을 교반하면서 불활성 대기하에 서서히 가한다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 고체를 여과한 다음, 디메틸포름아미드를 감압하에 증류시켜 제거한다. 오일상 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, H₂0로 세척한 다음 5% HCl로 추출한다. 산성 추출물을 탄산칼륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성된 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득한다. 이러한 조악한 물질을 실리카 겔(AcOEt) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제시켜 순수한 표제 화합물을 수득한다. 염산염이 이소프로판올 중에서 진한 염산 1당량과 함께 형성된다. 이소프로판올 중에서 재결정화시켜 융점이 177℃인 백색 결정을 수득한다.

상기 2-아미노메틸-벤조디옥산[1,4] 대신에 2-아미노메틸-벤조디옥산[1,4]로 대체시키는 것 외에는, 사실상 동일한 방법에 따라, 8-[4-(1,4-벤즈옥사진-2-일메틸아미노)에틸]-8-아자스피로[4,5]-데칸-7,9-디온을 수득할 수 있다.

[실시예 8]

(-) 8-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)에틸]-8-아자스피로-[4,5]데칸-7,9-디온

8-[2-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)에틸]-8-아자스피로-[4,5]데칸-7,9-디온 0.91g을 아세톤 및 이소프로판올의 혼합물에 용해시킨다. 아세톤에 용해된 (+) 비나프틸 인산(BNP) 0.82g을 상기 용액에 가하여 백색 결정을 형성시키고, 이를 여과시켜 제거한 후, i-PrOH, EtOH 및 아세톤으로 세척한다.

생성된 잔류물을 물에 현탁시키고 탄산칼륨으로 염기성화시킨다. 이와 같이 수득된 유리 염기를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조 및 증발시켜 임의로 풍부한 조악한 유리 염기를 수득한다. 미량의 BNP, K+ 염의 잔류물을 실리카(AcOEt/MeOH=97/3)상에서 신속히 여과시켜 제거하여 순수한 유리 염기 0.44g을 수득한다.

염산염이 Et₂O중에 형성되고 예상 생성물을 위해 EtOH 중에서 재결정화시킨다.

(+) BNP를 (-) 비나프틸 인산(BNP)으로 대체시키는 것외에는 사실상 동일한 방법에 따라, 잔류 에난티오머인 (+) 8-[2-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)에틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온, 염산염을 수득할 수 있다.

[실시예 9]

8-[4-(2,3-디하이드로나프토[1,2,b]디옥신-2-일메틸아미노)에틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온

2,3-디하이드로-2-메틸아미노 나프토(1,2,b)디옥신, 실시예 4에서 제조된 동량의 화합물 및 과량의 탄산칼륨을 무수 디메틸포름아미드 30ml 중에서 아르곤 대기하에 혼합한다. 17시간 동안 100℃에서 가온한 후, 혼합물을 여과하고, 디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 잔류 오일을 AcOEt에 용해하고, 물로 세척한 후 묽은 염산 중에서 추출한다. 생성된 용액을 알칼리성으로 만들고, AcOEt로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 조악한 오일 1.53g을 수득한다.

실리카(MeOH/CH₂CL₂=5/95) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 0.62g을 수득한다. 염산염을 AcOH/CH₂Cl₂/i-PrOH 중에서 재결정화시킨다(융점 : 228℃)

동일한 혼합물의 이성체를 2,3-디하이드로-3-메틸-아미노-메틸나프토[1,2,b]디옥시노로 대체시키는 것 외에는 사실상 동일한 방법에 따라, 기타 순수한 이성체를 수득한다.

[실시예 10]

2',3',7',8'-테트라하이드로-1'-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]스피로사이클로펜탄-1,7'-이미다조[1,2-a]-피리딘]-5'-(6'H)-온, 메탄설포네이트, 수화물

혈청 캡이 장착된 환저 플라스크에 실시예 7의 화합물 0.5g 및 아르곤의 연속류를 2시간 동안 약 190℃로 가열하고, 이 때 모든 화합물은 유리상 잔류물로 변형된다. 잔류물을 분쇄시켜 융점이 80℃인 순수한 2',3',7',8'-테트라하이드로-1'-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-메틸]스피로사이클로펜탄-1,7'-이미다조[1,2-a]-피리딘]-5'-(6'H)-온, 메탄설포네이트, 수화물을 백색 결정으로서 수득한다(불활성 대기하에서 취급 및 저장시 주의).

일반식(Ⅰ)의 화합물은 불안 해소제, 우울증 치료제, 편두통 치료제 및 고혈압 치료제 특성을 갖는 유용한 치료제이고, 식욕감퇴 및 비만의 치료에 있어서 식욕조절에 유리한 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예 : 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내 ) 또는 장내 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여경로는 경구이다. 투여되는 신규 화합물의 양은 환자, 투여형태 및 치료될 불안 또는 고혈압의 정도에 좌우되는 유효량일 수 있다. 화합물을 반복적으로 매일 투여하는 것이 바람직할 수 있고 환자의 상태 및 투여형태에 따라서 변화될 것이다.

경구투여하기 위해서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 불안해소 유효량은 0.005 내지 10mg/환자의 체중 kg/1일, 바람직하게는 0.05 내지 5mg/환자의 체중 kg/1일이다. R₁및 R₂가 각각 수소원자이고, A 및 B가 각각 산소 원자이며 R₄및 R₅가 이들이 탄소원자와 함께 결합하여 사이클로펜탄 환을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 불안치료 용량은 약 0.1mg/환자의 체중 kg/1일이다. 단위용량 형태의 약제학적 조성물은 활성성분을 1 내지 50mg 함유할 수 있고, 상기 1일 복용량을 성취하기 위해서 하루에 1회 이상의 용량으로 나누어 투여할 수 있다.

비경구 투여하기 위해서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 불안해소 유효량은 약 0.005 내지 10mg/환자의 체중 kg/1일, 바람직하게는 약 0.05 내지 5mg/환자의 체중 kg/1일이다. 단위용량 형태의 비경구 조성물은 활성성분을 0.1 내지 10mg 함유할 수 있고 상기 1일 복용량을 성취하기 위해서 하루에 1회 이상의 용량으로 나누어 투여할 수 있다.

본 명세서에서 편두통, 우울증, 불안증후군의 치료에 대해서 사용한 환자라는 용어는 사람을 의미한다. 본 명세서에서 고혈압, 식욕감퇴 또는 비만에 대해서 사용한 환자라는 용어는 온혈동물, 예를 들면, 닭 및 칠면조와 같은 조류, 및 영장류, 사람, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 마우스와 같은 포유류를 의미한다.

경구투여하기 위해서, 화합물은 캡슐, 환제, 정제, 로젠지, 용융제, 산제, 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 고형 또는 액상 제제로 제형화시킬 수 있다. 고체 단위용량 형태는 일반적으로 캡슐 또는 정제와 같이 사용되는 것이다. 캡슐은 추가의 부형제[예 : 계면활성제, 윤활제 및 내부 충전제(예 : 락토즈, 슈크로즈 및 옥수수 전분)]를 함유하는 통상의 젤라틴형일 수 있다. 다른 양태에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 정제 기재(예 : 락토즈, 슈크로즈 및 옥수수전분)를 결합제(예 : 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예 : 감자전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예 : 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘)와 함께 정제화시킬 수 있다.

비경구투여하기 위해서, 화합물은 약제학적 담체와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제중 화합물의 용액 또는 현탁액의 주사 용량으로서 투여할 수 있다. 적합한 희석제 또는 담체에는 계면활성제 또는 다른 약제학적으로 허용되는 보조제를 가하거나 가하지 않은 멸균 액체(예 : 물 또는 오일)가 포함된다. 본 발명의 수행에 사용할 수 있는 각종 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성원의 오일(예 : 피너츠 오일, 대두유 및 광유)이다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 관련당 용액, 에탄올 및 글리콜(예 : 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)은 특히 주사액에 바람직한 액상 담체이다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 에난티오머 및 토오토머.

상기식에서,

A 및 B는 각각 산소, 황 또는 NR₅(여기서, R₅는 H 또는 C_1-4알킬이다)이고;

R₁은 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로게노, 니트로, OH, SO₃H 또는 SO₂NH₂이며,

R₂는 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로게노 또는 하이드록시인데, R₁과 R₂는 탄소원자와 함께 결합하여 1,2 또는 3,4 위치에서 융합된 벤제노이드 잔기를 형성하며;

R₃및 R₄는 각각 메틸이거나 이들이 탄소원자와 함께 결합하여 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 잔기를 형성하고;

X
는 양이온과 함께 결합하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 음이온이다.
제 1 항에 있어서, A 및 B가 산소인 화합물.
제 1 항에 있어서, A 및 B 중의 하나가 산소이고 다른 하나가 질소인 화합물.
제 1 항에 있어서, R₃및 R₄가 각각 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, R₃및 R₄가 탄소원자와 함께 결합하여 사이클로펜탄 잔기를 형성하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁및 R₂중의 하나가 메톡시인 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 수소인 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 수소이고, A 및 B가 각각 산소이며 R₃및 R₄가 각각 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 메틸이고, A 및 B가 각각 산소이며, R₃및 R₄가 함께 스피로사이클로펜탄 잔기를 형성하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 2',3',7',8'-테트라하이드로-1'-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]스피로사이클로펜탄-1,7'-이미다조[1,2-a]-피리딘]-5'-(6'H)-온, 메탄설포네이트, 수화물인 화합물.
약제학적으로 허용되는 염 형태의 일반식(Ⅳ)의 화합물을 유리상 잔류물이 형성될 때까지 가열시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 에난티오머 및 토오토머를 제조하는 방법.

상기식에서,

A 및 B는 각각 산소, 황 또는 NR₅(여기서, R₅는 H 또는 C_1-4알킬이다)이고;

R₁은 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로게노, 니트로, OH, SO₃H 또는 SO₂NH₂이며,

R₂는 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로게노 또는 하이드록시인데, R₁과 R₂는 탄소원자와 함께 결합하여 1,2 또는 3,4 위치에서 융합된 벤제노이드 잔기를 형성하며;

R₃및 R₄는 각각 메틸이거나 이들이 탄소원자와 함께 결합하여 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 잔기를 형성하고;

X
는 양이온과 함께 결합하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 음이온이다.