DE68916772T2

DE68916772T2 - 1,7'-[Imidazo-[1,2-a]pyridin]5'-(6'H)one-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: DE68916772T2
Application number: DE68916772T
Authority: DE
Inventors: Marcel Hibert
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-12-20
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 1994-11-10
Anticipated expiration: 2009-12-20
Also published as: ATE108451T1; EP0375536B1; JPH02221274A; ES2059806T3; AU622506B2; US5109006A; AU4693789A; KR900009637A; KR0139810B1; EP0375819A1; CA2005547A1; CA2005547C; JP2799892B2; DE68916772D1; EP0375536A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate von 1,7'-[Imidazo-[1,2-a]pyridin]-5'-(6'H)one und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als angstlösende, gegen Depressionen und Migräne wirkende Mittel, und deren Verwendung als appetitanregendes Mittel bei der Behandlung von Magersucht.
Insbesondere betrifft die Erfindung 1,7'-[Imidazo- [1,2-a]pyridin]-5'-(6'H)one der Formel
deren Enantiomere und Tautomere, wobei
jeder der Reste A und B ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, oder einen Rest der Formel NR&sub5; bedeutet, in der R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt,
R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Nitro-, OH-, SO&sub3;H- oder SO&sub2;NH&sub2;-Gruppe bedeutet;
R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten benzoiden Rest an den 1,2- oder 3,4-Stellungen darstellen, jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe bedeutet oder, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Cyclopentan- oder Cyclohexangruppe darstellen und X&supmin; ein Anion darstellt, das ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit dem Kation, mit dem es assoziiert ist, bildet.
Der hier verwendete Begriff "Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Erläuternde Beispiele für einen hier verwendeten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isobutylgruppe. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff "Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Erläuternde Beispiele eines hier verwendeten Alkoxyrests mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und Isobutoxygruppe. Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfaßt jene Salze, die durch Wechselwirkung einer organischen oder anorganischen Säure mit einer pharmazeutischen Basenverbindung zu einer nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Einheit umgesetzt werden können, wie durch die Verbindungen der Formel (IV) erläutert. Erläuternde anorganische Säuren zur Herstellung geeigneter Salze sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und Säuremetallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Erläuternde organische Säuren zur Herstellung geeigneter Salze sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Erläuternd sind beispielsweise Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe- und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können Mono- oder Disäuresalze hergestellt werden und derartige Salze können in hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind Salze dieser Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene Verbindungen von Formel I, in denen die Reste A und B Oxogruppen bedeuten und in denen R&sub3; und R&sub4; Methylgruppen darstellen oder, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen Cyclopentanring darstellen. Eine weitere bevorzugte Gruppe sind jene Verbindungen, in denen R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome bedeuten und in der einer oder beide der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Methoxygruppe darstellen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel I, in denen einer der Reste A und B eine Oxogruppe bedeutet und der andere eine Iminogruppe darstellt, wobei R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen sind jene, worin R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen benzoiden Rest an den 1,2- oder 3,4-Stellungen (die Stellungen sind in Formel I ausgewiesen) darstellen und die Reste A und B Oxogruppen bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene, in denen
i) R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome bedeuten, A und B Sauerstoffatome bedeuten und R&sub3; und R&sub4; Methylgruppen darstellen;
ii) R&sub1; und R&sub2; Methylgruppen bedeuten, A und B Sauerstoffatome darstellen und R&sub3; und R&sub4; eine Spirocyclopentangruppe darstellen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen nachstehender Tabelle: Cyclopentan * (wobei die Stellung der Methoxygruppe am benzoiden Rest der Struktur der Formeln I und IV ausgewiesen ist.)
Die am meisten bevorzugte Verbindung ist 2',3',7',8'- Tetrahydro-1'-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]- Spirocyclopentan-1,7'-imidazo[1,2-a]-pyridin]-5'-(6'H)-on- methansulfonathydrat.
Die Verbindungen der Formel I können leicht durch Erwärmen der geeigneten Glutarimidderivate (Formel IV) in Form ihres pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes bei Temperaturen von etwa 150 bis 200ºC unter Inertgasatmosphäre, bei Verwendung von Argon oder Stickstoff, für etwa 2 bis 10 Stunden hergestellt werden. Die erhaltenen Verbindungen werden in Form ihrer Säureadditionssalze als glasartiger Rückstand erhalten, der unter Gewinnung der festen amorphen Stoffe zerstoßen wird. Die so hergestellten Produkte müssen unter Inertgasatmosphäre gelagert werden. Das Erhitzen der Glutarimidderivate (IV) kann natürlich auch in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, was jedoch zu Problemen bei der Isolierung führt.
Die Glutarimidderivate (IV) werden durch Standardtechniken unter Verwendung von zu bekannten Verfahren analogen Verfahren, vorzugsweise durch Kondensation eines geeigneten Heterocyclomethylaminonucleophils der Formel II mit einem Glutarimid der Formel III gemäß dem in Reaktionsschema A ausgeführten Verfahren hergestellt. Reaktionsschema A
in dem R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A und B wie vorstehend in Formel I definiert sind und L eine geeignete Austrittsgruppe darstellt.
Die nucleophile Kondensation wird vorzugsweise durch Umsetzen etwa äquimolarer Mengen von Nucleophil (II) mit dem Substrat (III) über etwa 1 bis etwa 24 Stunden, in Abhängigkeit von den Reaktanten, dem Lösungsmittel und der Temperatur, bei der die Umsetzung erfolgt, durchgeführt. Die Temperatur der Umsetzung kann im Bereich von 25ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise etwa 60ºC bis etwa 150ºC, liegen.
Da die verwendeten Reaktanten in der Regel kristalline Feststoffe sind, ist die Verwendung von Lösungsmitteln bei dieser Umsetzung bevorzugt. Geeignete Lösungsmittel sind ein beliebiges, nicht-reaktives Lösungsmittel, vorzugsweise sind es jene mit einem Siedepunkt im Bereich von 60ºC bis 150ºC, beispielsweise Petrolether; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform; chlorierte aromatische Verbindungen, wie 1,2,4-Trichlorbenzol oder o-Dichlorbenzol; Schwefelkohlenstoff; ein etherisches Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan; ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Ethanol. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind jene, von denen bekannt ist, daß sie nucleophile Umsetzungen unterstützen, wie Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Reaktionsprodukte (IV) können mit beliebigen geeigneten Verfahrenstechniken gewonnen werden, wie Filtrieren zur Feststoffentfernung und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat und Reinigen durch bekannte Standardverfahren, beispielsweise unter Ausnutzung ihrer Pikrin- oder Oxalsäurekomplexe.
Die Glutarimidreaktanten (II) können durch bekannte Standardverfahren hergestellt werden. Im allgemeinen können solche Reaktanten gemäß Reaktionsschema B hergestellt werden. Reaktionsschema B Reduction
in dem A, B, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind.
Im wesentlichen werden die Verbindungen der Formel V mit einem 2-Chlor- oder 2-Bromacrylnitril unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen an Reaktanten in Gegenwart von etwa 2 oder mehr Äquivalenten einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat) in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches im allgemeinen für einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden umgesetzt.
Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, etherische Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran ode Diglym; aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder alkoholische Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol.
Wenn die Reste A und B unterschiedliche Atome wiedergeben, oder wenn R&sub1; und R&sub2; unterschiedlich sind, wird ein Produktgemisch erhalten. Diese Gemische können leicht durch bekannte Verfahren, beispielsweise Chromatographie an Kieselgel oder fraktionierte Kristallisation, getrennt und gereinigt werden. Des weiteren müssen, sofern die Reste R&sub1; oder R&sub2; einer Verbindung mit der Struktur V eine Hydroxylgruppe darstellen, diese Hydroxylgruppen vor Anwenden der vorstehend beschriebenen Kondensationsreaktion mit 2-Brom- oder 2-Chloracrylnitril geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen sind Benzyl- oder Methylgruppen und die Entfernung der Schutzgruppe kann durch ein geeignetes, allgemein bekanntes Verfahren bewirkt werden, wie katalytische Reduktion der Benzylgruppe oder Behandlung mit einer Säure, wie Bromwasserstoffsäure oder Bortribromid.
Die Reduktion des Cyanoderivats (VI) kann mit einer Reihe von Reagenssystemen ausgeführt werden, einschließlich katalytischen Reduktionen unter Anwendung von Wasserstoffgas und einem katalytischen Metall wie Palladium auf künstlicher Kohle, Raneynickel, Platin, Rhodium, Ruthenium oder Platinoxid; Diboran; Natriumborhydrid, Lösen von Reduktionsmetall, wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Zink, Magnesium, Zinn oder Eisen in flüssigem Ammoniak oder einem aliphatischen Amin niederen Molekulargewichts oder Natrium-, Aluminium- oder Zinkamalgam, Zink, Zinn oder Eisen in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel oder in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure, oder Lithiumaluminiumhydrid.
Vorzugsweise werden die Cyanoderivate (VI) unter Verwendung von 1 bis 2 Moläquivalenten, vorzugsweise etwa 1,5 Moläquivalenten, Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert. Die Reaktion wird etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Stunden lang, in Abhängigkeit von den Reaktanten, dem Lösungsmittel und der Temperatur ablaufen gelassen. Geeignete Temperaturen sind -78ºC bis 60ºC, vorzugsweise etwa 20ºC. Geeignete Lösungsmittel sind etherische Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, p-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diglym, oder ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Die Reaktanten der Formel III können leicht unter Verwendung bekannter Standardverfahren hergestellt werden, wie in Reaktionsschema C ausgeführt. Reaktionsschema C
in dem R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind und Et einen überbrückenden Ethylenrest darstellt.
Die Alkohole der Formel VIII können unter Verwendung von bekannten Amidierungsverfahren, wie durch Umsetzung etwa äquimolarer Mengen von Hydroxyethylamin mit einem Glutarsäureanhydrid (VII) hergestellt werden (obwohl es in der Praxis bevorzugt ist, einen leichten Überschuß des einen oder des anderen Reaktanten anzuwenden). Vorzugsweise wird die Reaktion unter Rückfluß der Reaktanten zusammen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bewirkt. Die Reaktion wird bei Rückflußtemperatur des Gemisches etwa 12 bis 24 Stunden ablaufen gelassen, wobei dafür gesorgt werden muß, daß während der Umsetzung gebildetes Wasser kontinuierlich mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur oder einer ähnlichen Vorrichtung zur azeotropen Entfernung von in situ gebildetem Wasser entfernt wird.
Die Austrittsgruppen der Verbindungen (III) können beliebige, an sich bekannte Gruppen darstellen, beispielsweise ein Ester einer Schwefel- oder Sulfonsäure [beispielsweise ein Tosylat (OTS) oder ein Mesylat (OMS)], ein Jodid, Bromid oder Chlorid oder eine Hydroxylgruppe. Tosylat tragende Verbindungen sind bevorzugt und solche Verbindungen können durch Behandeln des entsprechenden Alkohols VIII mit einer Base wie Kaliumcarbonat und anschließende Zugabe eines leichten molaren Überschusses von Tosylchlorid hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -78ºC bis etwa 60ºC und vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur. Die Reaktion wird etwa 1 Stunde bis etwa 12 Stunden in Abhängigkeit von den Reaktanten, der Temperatur und dem Lösungsmittel, ablaufen gelassen. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Aceton; aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol; oder ein etherisches Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan. Ein Halogenwasserstoffakzeptor wird vorzugsweise angewendet zur Umsetzung des während der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffs. Hierfür können ein oder mehrere Moläquivalente einer organischen Stickstoffbase angewendet werden. Geeignete organische Stickstoffbasen sind Tri(niederalkyl)amine, wie Triethylamin, oder ein aromatisches Amin wie Pyridin, ein Picolin oder ein Collidin. Pyridin und die Picoline und Collidine können in einem großen Überschuß verwendet werden und dienen somit auch als Reaktionslösungsmittel. Die Verbindungen mit den anderen Austrittsgruppen können natürlich ebenfalls durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Die nachstehenden speziellen Beispiele erläutern im weiteren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

2-Cyanabenzodiaxan [1,4]

12 g Brenzcatechin (0,11 Mol), 41,1 g Kaliumcarbonat (0,3 Mol) und 8 ml 2-Chloracrylnitril (0,1 Mol) werden in 200 ml Aceton vermischt und unter Rückfluß für 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, der Feststoff abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser, Kaliumhydroxidlösung (5 %) und Salzsäure (5 %) gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl (15,73 g) wird anschließend destilliert (120ºC, 0,05 mm Hg), wobei ein farbloses Öl erhalten wird (13,25 g), das dann zu der Titelverbindung (Ausbeute: 83 %), Fp. 54ºC, kristallisiert.

Beispiel 2

,2-Aminomethyl-benzodioxan[1,4]

13,2 g 2-Cyanobenzodioxan[1,4] (82 mMol), gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml), werden tropfenweise bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu 4,91 g LiAlH&sub4; (122 mMol), suspendiert in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, gegeben. Das Gemisch wird für 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Hydrolyse wird durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung ausgeführt. Trockenes Natriumsulfat wird zugegeben und die Feststoffe werden abfiltriert und nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 10,1 g eines gelben Öls erhalten. Das Hydrochlorid wird unter Verwendung von HCl-Gas in trockenem Et&sub2;O hergestellt. Die erhaltene feste Titelverbindung wird in einem MeOH/AcOEt-Gemisch umkristallisiert (Ausbeute: 60 %), Fp.: 220ºC.

Beispiel 3

N-(2-Hydroxyethyl)-3,3-tetramethylenglutarimid

30 ml 2-Hydroxyethylamin (318,9 mMol) werden zu einer Lösung von 56,35 g 3,3-Tetramethylglutarsäureanhydrid (335 mMol) in 650 ml trockenem Toluol gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß mit einer Dean-Stark-Apparatur für 20 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wird mit HCl (5 %), NaOH (5 %), Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft zu 68,1 g der Titelverbindung, einem klebrigen gelben Öl. Eine Flashchromatographie mit einem 5:3-Gemisch aus Essigsäureethylester und Methylenchlorid als Elutionsmittel wird zur Gewinnung der Titelverbindung ausgeführt.

Beispiel 4

N-(2-Tosyloxyethyl)-3,3-tetramethylenglutarimid

N-(2-Hydroxyethyl)-3,3-tetramethylenglutarimid (179,6 mMol) wird in 600 ml Pyridin gelöst. 50 g Kaliumcarbonat werden zugegeben. Das Gemisch wird auf 0ºC in einem Eisbad abgekühlt und 197,5 ml Tosylchlorid werden langsam unter einer Inertgasatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei 0ºC und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsende wird dünnschichtchromatographisch ermittelt. Anorganische Salze werden abfiltriert, Pyridin unter vermindertem Druck verdampft und der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und erneut Wasser gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels liefert ein rohes Öl. Eine Flashchromatographie an Kieselgel ergibt die Titelverbindung.

Beispiel 5

2,3-Dihydronaphtho[1,2-b]dioxin-2- und -3-ylnitril

Die Verbindung 1,2-Dihydroxynaphthalin (2 g, 11,2 mMol), 0,95 ml 2-Chloracrylnitril und 4,9 g Kaliumcarbonat (35,4 mMol) werden in 40 ml trockenem Aceton unter Argon vermischt und für 18 Stunden unter Rückfluß behandelt. Der feste Rückstand wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das rötliche zurückbleibende Öl wird in Essigsäureethylester aufgenommen und die Lösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumhydroxidlösung, Salzsäurelösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene verbleibende Öl (2,17 g) wird durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Toluol/Hexan 2:1) gereinigt und ergibt 1,58 g (67 %) eines weißen Feststoffes, nämlich ein Gemisch der zwei möglichen Isomeren.

Beispiel 6

2- und 3-(Aminomethyl)-2,3-dihydronaphtho[1,2-b]dioxin

Ein Gemisch von 2,3-Dihydronaphtho[1,2-b]dioxin-2- und -3-ylnitril, erhalten gemäß dem vorangehenden Beispiel, wird in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird langsam zu einer Suspension von 0,45 g LiAlH&sub4; (11,2 mMol) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC unter Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert, mit Methylenchlorid verdünnt, filtriert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die nach Eindampfen erhaltene Lösung (1,61 g) wird wiederholt flashchromatographiert an Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;, MeOH 9/1) zu den fast reinen getrennten Isomeren.

Beispiel 7

8-[2-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)ethyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion

Die Verbindung 2-Aminomethyl-benzodioxan[1,4] (1 Äquivalent) wird in trockenem Dimethylformamid gelöst. Ein Überschuß an Kaliumcarbonat wird dazugegeben. N-(2-Tosyloxyethyl-3,3-tetramethylenglutarimid (1 Äquivalent), gelöst in 25 ml trockenem Dimethylformamid, wird langsam unter Rühren und inerter Atmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 120ºC gerührt, der Feststoff abfiltriert und Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit H&sub2;O gewaschen und mit HCl (5 %) extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der erhaltene organische Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Das Rohmaterial wird durch Flashchromatographie an Kieselgel (AcOEt) gereinigt und führt zu der reinen Titelverbindung. Das Hydrochloridsalz wird in Isopropanol mit 1 Äquivalent konzentrierter Salzsäure gebildet. Umkristallisation in Isopropanol liefert weiße Kristalle, Fp. 177ºC.
Dem gleichen Verfahren im wesentlichen folgend, jedoch unter Ersatz der Verbindung 2-Aminomethylbenzoxazin[1,4] für das vorstehend genannte 2-Aminomethylbenzodioxan[1,4], kann die Verbindung 8-[4-(1,4-Benzoxazin-2-ylmethylamino)ethyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion erhalten werden.

Beispiel 8

(-)8-[4-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)ethyl]-8- azaspiro[4,5]decan-7,9-dion

0,91 g 8-[2-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)ethyl]- 8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion werden in einem Gemisch aus Aceton und Isopropanol gelöst. 0,82 g (+) Phosphorsäuredinaphthylester (BNP), gelöst in Aceton, werden zu der vorher genannten Lösung gegeben, wobei weiße Kristalle gebildet werden, die durch Filtrieren entfernt und mit Isopropanol, Ethanol und Aceton gewaschen werden.
Der erhaltene Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit Kaliumcarbonat alkalisiert. Die so erhaltene freie Base wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft zu der rohen, optisch angereicherten freien Base. Die übrigen Spuren von BNP, K&spplus;-Salz werden durch rasches Filtrieren über Kieselgel (AcOEt/MeOH = 97/3) entfernt, unter Gewinnung der reinen freien Base (0,44 g).
Das in Et&sub2;O anfallende Hydrochloridsalz wird in Ethanol zu dem erwarteten Produkt umkristallisiert.
Im wesentlichen dem gleichen Verfahren folgend, jedoch unter Ersatz von (-)Phosphorsäurebinaphthylester (BNP) für (+)BNP, kann das verbleibende Enantiomer (+)8-[4-(1,4- Benzodioxan-2-ylmethylamino)ethyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9- dion, HCl-Salz, erhalten werden.

Beispiel 9

8-(4-(2,3-Dihydro-naphtho(1,2-b]dioxin-2-ylmethylamino)ethyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion

2,3-Dihydro-2-methylaminonaphtho[1,2-b]dioxin, eine äquivalente Menge der Verbindung von Beispiel 4 und ein Überschuß an Kaliumcarbonat werden in 30 ml trockenem Dimethylformamid unter Argonatmosphäre vermischt. Nach Erwärmen auf 100ºC für 17 Stunden wird das Gemisch filtriert, das Dimethylformamid verdampft und das verbliebene Öl in AcOEt gelöst, mit Wasser gewaschen und mit verdünnte Salzsäure extrahiert. Die erhaltene Lösung wird alkalisiert und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft zu 1,53 g eines rohen Öls.
Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; 5/95) liefert 0,62 g des reinen Produkts. Das Hydrochlorid wird in AcOH/CH&sub2;Cl&sub2;/Isopropanol umkristallisiert, Fp. 228ºC.
Im wesentlichem dem gleichen Verfahren folgend, jedoch unter Ersatz von 2,3-Dihydro-3-methyl-amino-methylnaphtho[1,2-b]dioxin für das Isomer desselben Gemisches erhält man das andere reine Isomer.

Beispiel 10

2',3',7',8'-Tetrahydro-1'-[(2,3-dihydro-1,4-benzadioxin-2-yl)-methyl]spirocyclopentan-1,7'-imidazo[1,2-a)-pyridin]-5'-(6'H)-onmethansulfonathydrat

Ein 0,5 g großer Anteil an der Verbindung gemäß Beispiel 7 wird in einer mit einer Serumkappe und einem kontinuierlichem Argonfluß versehenen Rundkolben auf etwa 190ºC für 2 Stunden erhitzt, wobei in dieser Zeit die gesamte Verbindung zu einem glasartigen Rückstand umgewandelt wurde. Der Rückstand wird zu reinem 2',3',7',8'-Tetrahydro-1'-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]spirocyclopentan-1,7'-imidazo[1,2-a]-Pyridin]-5'-(6H)-onmethansulfonathydrat in Form von weißen Kristallen zerstoßen, Schmelzpunkt 80ºC. (Bemerkung: Handhabung und Lagerung unter Inertgasatmosphäre).
Verbindungen der Struktur I sind geeignete Arzneimittel, die angstlösende und gegen Depression, Migräne und Bluthochdruck wirkende Eigenschaften aufweisen und die in der Lage sind, vorteilhafte Wirkung auf den Appetit bei der Behandlung von Magersucht und Fettleibigkeit auszuüben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral, parenteral, wie subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal oder rektal verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Verbindung ist oral. Die Menge an verabreichter neuer Verbindung hängt von dem Patienten, der Verabreichungsform und der Schwere der zu behandelnder Beklemmung oder des zu behandelnden Bluthochdrucks ab und kann jede beliebige wirksame Menge darstellen. Wiederholte tägliche Verabreichungen der Verbindungen können erwünscht sein und werden mit dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsweise variieren.
Zur oralen Verabreichung beträgt eine angstlösend wirkende Menge einer Verbindung der Struktur I 0,005 bis 10 mg/kg des Gewichts des Patienten pro Tag, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Die bevorzugte angstlösende Dosis der Verbindung gemäß Struktur I, worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind, A und B Sauerstoffatome darstellen und R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden, beträgt etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Arzneimittel in Einheitsdosisform können 1 bis 50 mg des Wirkstoffs enthalten und können 1 bis mehrere Male täglich in unterteilten Dosierungen eingenommen werden, um die vorgeschriebene tägliche Dosis zu erreichen.
Zur parenteralen Verabreichung beträgt eine angstlösend wirkende Menge einer Verbindung der Struktur I etwa 0,005 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Eine parenterale Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform kann 0,1 mg bis 10 mg des Wirkstoffs enthalten und kann einmal oder mehrere Male täglich in verteilten Dosierungen eingenommen werden, um die vorgeschriebene tägliche Dosierung zu erreichen.
Der hier verwendete Begriff Patient bezieht sich hinsichtlich der Behandlung von Migräne, Depression und Beklemmungssymptomen auf einen Menschen. Hinsichtlich der Behandlung von Bluthochdruck, Magersucht oder Fettleibigkeit bezieht sich der Ausdruck Patient auf Warmblüter, beispielsweise Vögel, wie Hühner und Truthähne, darüber hinaus auf Säugetiere, wie Primaten, Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in feste oder flüssige Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden. Die festen Einheitsdosierungsformen sind im allgemeinen Kapseln oder Tabletten. Kapseln können vom üblichen Gelatinetyp sein, mit zusätzlichen Exzipienten, wie Tensiden, Gleitmitteln und inerten Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke. In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Struktur (I) mit üblichen Tablettengrundlagen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, zusammen mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind sterile Flüssigkeiten, wie Wasser oder Öle, mit oder ohne Zugabe von Tensiden oder anderen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen. Erläuternd für verschiedene Öle, die in der Praxis dieser Erfindung verwendet werden können, sind Erdöl, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wäßrige Glucoselösung und verwandte Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, bevorzugte Trägermittel, insbesondere für injizierbare Lösungen.

Claims

1. Verbindung der Formel

deren Enantiomere und Tautomere, wobei jeder der Reste A und B ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel NR&sub5; wiedergibt, in der R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt,

R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Nitro-, OH-, SO&sub3;H- oder SO&sub2;NH&sub2;-Gruppe bedeutet,

R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind, einen kondensierten benzoiden Rest an den 1,2- oder 3,4-Stellungen darstellen, jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe darstellt oder, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Cyclopentan- oder Cyclohexangruppe darstellen und X&supmin; ein Anion wiedergibt, das ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit dem Kation, mit dem es assoziiert ist, bildet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A und B Sauerstoffatome darstellen.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei einer der Reste A oder B ein Sauerstoffatom bedeutet und der andere die Gruppe -NH darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentangruppe bilden.

6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Methoxygruppe darstellt.

7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind, die Reste A und B Sauerstoffatome darstellen und R&sub3; und R&sub4; Methylgruppen darstellen.

9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; Methylgruppen bedeuten, A und B Sauerstoffatome darstellen und R&sub3; und R&sub4; eine Spirocyclopentangruppe darstellen.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2',3',7',8'-Tetrahydro-1'-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methyl]- spirocyclopentan-1,7'-imidazo[1,2-a]pyridin]-5'-(6'H)- onmethansulfonathydrat.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, umfassend das Erhitzen einer Verbindung der Formel

in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, bis sich ein glasartiger Rückstand bildet.