CN1161355C - 新的化合物 - Google Patents
新的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1161355C CN1161355C CNB998121770A CN99812177A CN1161355C CN 1161355 C CN1161355 C CN 1161355C CN B998121770 A CNB998121770 A CN B998121770A CN 99812177 A CN99812177 A CN 99812177A CN 1161355 C CN1161355 C CN 1161355C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- pyridine
- methylimidazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的新化合物和它们的治疗学上可接受的盐,它们抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌并因此能用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及新的化合物、和它们的治疗学上可接受的盐,其抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌并因此能够用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。另一方面,本发明涉及用于治疗的本发明化合物;涉及制备这样新化合物的方法;涉及含有作为活性成分的至少一种本发明化合物、或它的治疗学上可接受的盐的药用组合物;并且涉及活性化合物在制备用于以上指明的医疗用途的药物中的用途。
背景领域
用于治疗胃溃疡疾病的取代咪唑并[1,2-a]吡啶在本领域是已知的,例如,可以EP-B-0033094和US 4,450,164(Schering公司)、来自EP-B-0204285和US 4,725,601(Fujisawa制药公司)、和来自经J.J.Kaminski等在Journal of Medical Chemistry(第28卷,876-892,1985;第30卷,2031-2046,1987;第30卷,2047-2051,1987;第32卷,1686-1700,1989和第34卷,533-541,1991)中公开的出版物中得知。
胃酸泵(H+,K+-ATP酶)的药理学综述参见Sachs等(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35:277-305。
发明公开
令人感兴趣的是已发现式I化合物、或它们的药学上可接受的盐作为胃肠道H+,K+-ATP酶抑制剂并因此作为胃酸分泌抑制剂是特别有效的。
一方面,本发明因此涉及通式I化合物或它们的药学上可接受的盐,
其中
R1为
(a)H,
(b)CH3,或
(c)CH2OH;
R2为C1-C6烷基;
R3为C1-C6烷基;
R4为
(a)H,或
(b)卤素;
R5为
(a)H,或
(b)C1-C6烷基;
R6为
(a)H,
(b)C1-C6烷基羰基
(c)C3-C7环烷基羰基,其中所述环烷基由一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任选取代
(d)芳基C1-C6烷基羰基,其中芳基表示由一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任选取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基
(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基
(f)C1-C6烷氧基羰基
(g)芳基羰基,其中芳基表示由一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任选取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基
(h)C3-C7环烷基C1-C6烷基羰基,其中所述环烷基由一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任选取代
(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基
(j)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基
(k)具有下式的氨基甲酰基
其中R7、R8为相同的或不同的且为H或C1-C6烷基
(1)R9-(C1-C6)烷基羰基
其中R9为
HOC=O-、C1-C6烷基-O-C=O-,或
具有下式的氨基,
其中R7、R8为相同的或不同的且为H或C1-C6烷基
(m)R9-羟基化-(C1-C6)烷基羰基
(n)R9-(C1-C6)链烯基羰基
X为
(a)NH,或
(b)O。
如在此使用的那样,术语“C1-C6烷基”指的是具有1至6个碳原子的直形或分枝的烷基。所述C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链或分枝链的戊基和己基。
术语“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“吡啶”包括2-、3-和4-异构体并且术语噻吩基和呋喃基包括2-和3-异构体。
两种对映体的纯的对映体、外消旋混合物和不等量的混合物处于本发明范围内。人们应理解所有可能的非对映体形式(两种对映体的纯的对映体、外消旋混合物和不等量的混合物)处于本发明范围内。在本发明中也包括其具有式I化合物的生物功能的式I化合物的衍生物。
依加工条件而定,以中性或盐形式得到式I最终产物。这些最终产物的游离碱和盐处于本发明范围内。
使用碱性试剂例如碱或经离子交换,可用已知方法将新化合物的酸加成盐本身转化为游离碱。也可用有机或无机酸使所得到的游
离碱形成盐。
在酸加成盐的制备中,优选使用其形成适宜的治疗学上可接受的盐的这样的酸。这样的酸的实例为氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸,脂肪、脂环、芳香或杂环羧酸或磺酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸(bensoic acid)、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
本发明优选化合物为那些式I化合物,其中R1为CH3或CH2OH;R2为CH3或CH2CH3;R3为CH3或CH2CH3;R4为H、Br、Cl或F;R5为H或CH3。
本发明特别优选化合物为:
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3,6-二甲基-2-羟基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基乙酸酯
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基乙基碳酸酯
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基N,N-二甲基氨基甲酸酯
1-[[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]3-乙基丙二酸酯
4-[[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸
4-[[8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸
5-[[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-5-氧代戊酸
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2,3-二羟基甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶制备
本发明也提供以下制备具有通式I化合物的方法A和B。
制备具有通式I化合物的方法A包括以下步骤:
a)通过使通式III化合物与通式IV化合物(其中Z为离去基团例如卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基)反应,能够制备式II的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物其中Y为低级烷基,R表示H、CH3或酯基例如COOCH3、COOC2H5等,X1为NH2或OH和R5如对式I那样定义
在含有碱或不含有碱的惰性溶剂例如丙酮、乙腈、醇、N,N-二甲基甲酰胺等中,在标准条件下进行所述反应。
b)在含有碱或不含有碱的惰性溶剂中,在标准条件下式II化合物能够与式V化合物反应(其中R2、R3和R4如对式I那样定义且Z1为离去基团例如卤素、甲苯磺酰基或甲磺酰基),得到式VI化合物其中R2、R3、R4、R5和X如对式I那样定义,Y为低级烷基和R为H、CH3或酯基例如COOCH3、COOC2H5等。
c)例如通过在惰性溶剂例如四氢呋喃、乙醚或甲苯中,使用氢化铝锂或红铝还原通式VI化合物,得到其中R6为H的通式I化合物。
d)在标准条件下,例如通过使其中R6为H的式I化合物与R6(R6≠H)的酸、酰卤或酸酐反应,经标准酰化方法能够引入式I的取代基R6(R6≠H)。
制备具有通式I化合物的方法B包括以下步骤:
a)在其中R6为H的式I化合物中,在惰性溶剂中通过标准方法能够将羟甲基卤代,得到相应的式VII的卤代甲基基团
b)通过使式VII化合物与相应的R6(R6≠H)的酸反应,能够引入式I的取代基R6(R6≠H)。在含有碱或不含有碱的惰性溶剂中,在标准条件下进行所述反应。
医疗用途
在另一方面,本发明涉及用于治疗,特别是用于抗胃肠道炎性疾病的式I化合物。本发明也提供式I化合物在制备抑制胃酸分泌的药物,或者用于治疗胃肠道炎性疾病的药物中的用途。
本发明化合物因此可用于预防和治疗哺乳动物包括人的胃肠道炎性疾病和与胃酸有关的疾病,例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎和卓-艾二氏综合征。另外,所述化合物可用于治疗例如在患有胃泌素瘤的患者和患有急性上胃肠道出血的患者中的胃抗分泌作用是合乎需要的其它胃肠道疾病。它们也可用于特护状态的患者、用于术前和术后预防酸抽吸和应激性溃疡。
活性物质的一般每天剂量在广泛范围内变化并将依多种因素如每个患者的个体需要、给药途径和疾病而定。口服和非肠道剂量一般将处于每天5至1000mg活性物质的范围内。
药用制剂
仍然在另一方面,本发明涉及含有作为活性成分的至少一种本发明化合物或者它的治疗学上可接受的盐的药用组合物。
本发明化合物也能够用于与其它活性成分例如抗生素如阿莫西林一起的制剂。
就临床用途而言,将本发明化合物配制成口服、直肠、非肠道或其它的给药模式的药用制剂。所述药用制剂包含与一种或多种药学上可接受的成分组合的本发明化合物。载体可以固体、半固体或液体稀释剂或胶囊的形式存在。这些药用制剂为本发明的另外一个目的。对非肠道用途而言,活性化合物的量通常在0.1-95%(重量)的制剂之间,优选在0.1-20%(重量)的制剂之间,并且对口服给药而言,优选在0.1-50%(重量)的制剂中。
在制备以口服给药剂型存在的含有本发明化合物的药用制剂中,所选择的化合物可与固体的、粉末的成分混合,例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另一种适宜的成分,以及与崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后把混合物加工成颗粒剂或压制成片剂。
用含有活性化合物或本发明化合物、植物油、脂肪、或其它适宜用于软明胶胶囊的媒介物可制备软明胶胶囊剂。硬明胶胶囊剂可含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊剂也可含有与固体粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。
可制备以下形式存在的用于直肠给药的剂型(i)以含有与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式存在;(ii)以含有与植物油、石蜡油或其它的适宜于明胶直肠胶囊剂的媒介物混合的活性物质的明胶直肠胶囊剂形式存在;(iii)以易于制备的微灌肠剂形式存在;或者(iv)以配制成临给药前在适宜的溶剂中重新构成的干燥微灌肠剂形式存在。
可将用于口服给药的液体制剂制备成糖浆剂或混悬剂,例如含有0.1%至20%(重量)的活性成分和由含有糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的剩余物质的溶液剂或混悬剂。如果要求,这样的液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它的增稠剂。用于口服给药的液体制剂也可制备成临用前与适宜的溶剂重新构成的干燥形式。
可将用于非肠道给药的溶液剂制备成本发明化合物在药学上可接受的溶剂中,优选在0.1%至10%(重量)的浓度下的溶液剂。这些溶液剂也可含有稳定成分和/或缓冲成分并且分散为以安瓿或小瓶的形式存在的单位剂量。也可将用于非肠道给药的溶液剂制备为通过与临用前与适宜的溶剂重新构成的干燥制剂。
本发明化合物也能用于与其它的活性成分例如用于治疗或预防包括人胃粘膜幽门螺杆菌感染的疾病的成分一起的制剂。这样的其它活性成分可为抗微生物药物,尤其是:
●β-内酰胺抗生素例如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻吩、头孢克洛或头孢噻肟;
●大环内酯类例如红霉素或克拉霉素;
●四环素类例如四环素或多西环素;
●氨基糖甙类例如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星;
●喹诺酮类例如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星;
●其它的抗生素例如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素;或者
●含有铋盐例如次枸橼酸铋、次水杨酸铋、次碳酸铋、次硝酸铋或次没食子酸铋的制剂。
本发明化合物也能与抗酸剂例如氢氧化铝、碳酸镁和氢氧化镁或藻酸一起使用或者与它们同时、分开或顺序使用的合并使用,或者与抑制酸分泌的药物例如H2阻断剂(例如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶抑制剂(例如奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑)一起使用或者与它们同时、分开或顺序使用的合并使用,或者与胃促动力药(例如西沙比利或莫沙比利)一起使用或与它们的同时、分开或顺序使用的合并使用。
实施例
1.制备本发明化合物
实施例1.1
8-(2,6--二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(5.2g,0.015mol)溶于四氢呋喃(100ml)中并加入LiAlH4(1.15g,0.03mol)。在室温下将混合物搅拌45分钟后,先后滴加1.15ml水、1.15ml15%的氢氧化钠和3.45ml水。经过滤除去固体并用二氯甲烷彻底洗涤。合并滤液和洗涤液并干燥且减压下除去溶剂。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用二氯甲烷∶甲醇(10∶2)作为洗脱液,得到3.2g(73%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.35(s,6H),2.4(s,3H),4.35(d,2H),4.5(d,2H),4.85(t,1H),4.9(t,1H),6.3(s,1H),6.8(t,1H),7.05-7.2(m,3H),7.55(d,1H)
实施例1.2
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在氩气氛下,于30分钟期间内,向LiAlH4(0.24 g,6.4 mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的悬浮液中滴加溶于无水四氢呋喃(25ml)中的8-(2-乙基-6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.1g,3.2mmol)。在室温下把混合物搅拌4小时后,先后滴加0.24ml水、0.24ml 15%的氢氧化钠和0.75ml水。经过滤除去固体并用四氢呋喃和二氯甲烷∶甲醇(9∶1)彻底洗涤。合并滤液和洗涤液并干燥且减压下除去溶剂。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱液。用乙腈处理残余物并过滤,得到0.76g(77%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.2(t,3H),2.3(s,3H),2.4(s,3H),2.75(q,2H),4.35(d,2H),4.45(s,2H),4.75(bs,1H),5.45(t,1H),6.2(d,1H),6.75(t,1H),7.05-7.25(m,4H)
实施例1.3
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3,6-二甲基-2-羟基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在氩气氛下,于30分钟期间内,向LiAlH4(0.19g,5.1mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的悬浮液中滴加溶于无水四氢呋喃(15ml)中的8-(2-乙基-6-二甲基苄基氨基)-3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.9g,2.6mmol)。在室温下把混合物搅拌2小时后,先后滴加0.2ml水、0.2ml 15%的氢氧化钠和0.6ml水。经过滤除去固体并用二氯甲烷∶甲醇(1∶1)彻底洗涤。
合并滤液和洗液并干燥且减压下除去溶剂。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱液。用乙腈处理残余物并过滤,得到0.36 g(77%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.35(s,6H),2.4(s,6H),4.35(d,2H),4.45(s,2H),5.25(t,1H),6.1(s,1H),7.0-7.2(m,4H)
实施例1.4
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基乙酸酯的合成
向8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.3g,1.0mmol)和三乙胺(0.014ml,1.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加乙酰氯(0.071ml,1.0mmol)。在室温下,将反应混合物搅拌1.5小时。加入水并分离有机层,用碳酸氢钠溶液洗涤,干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用乙醚作为洗脱液。从乙醚重结晶,得到0.16g(47%)的所要求的产物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.05(s,3H),2.4(s,6H),2.45(s,3H),4.35(d,2H),4.95(bs,1H),5.2(s,2H),6.25(d,1H),6.8(t,1H),7.05-7.2(m,3H),7.3(d,2H)
实施例1.5
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基乙基碳酸酯的合成
将8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.4g,1.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.13ml,1.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中并回流3小时。加入另外量的氯甲酸乙酯(0.13ml,1.3mmol)并将反应混合物回流20小时。加入碳酸氢钠溶液,分离有机层并干燥(Na2SO4)且减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用乙醚作为洗脱液并从乙醚∶石油醚(1∶2)结晶,得到0.11g(23%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.25(t,1H),2.4(s,6H),2.5(s,3H),4.15(q,2H),4.35(d,2H),4.95(bs,1H),5.25(2H),6.25(d,1H),6.8(t,1H),7.05-7.2(m,3H),7.3(d,1H)
实施例1.6
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基N,N-二甲基氨基甲酸酯的合成
将8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.1g,0.34mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.03ml,0.34mmol)、碳酸钠(0.1g,0.94mmol)和催化量的N,N-二甲基氨基吡啶加入到乙腈(15ml)中并回流20小时。加入另外量的二甲基氨基甲酰氯(0.15ml,1.7mmol)并将反应混合物回流24小时。经过滤除去固体并减压下蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用乙酸乙酯∶石油醚(2∶1)作为洗脱液,得到0.07 g(56%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.4(s,6H),2.5(s,3H),2.85(d,6H),4.35(d,2H),4.9(bs,1H),5.2(s,2H),6.25(d,1H),6.75(t,1H),7.05-7.15(m,3H),7.3(d,1H)
实施例1.7
1-[[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-3-乙基丙二酸酯的合成
将8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.45g,1.5mmol)、乙基丙二酸单酰氯(0.23g 1.5mmol)和碳酸钠(0.32g,3.0mmol)加入到二氯甲烷(20ml)中并在室温下把混合物搅拌3小时。加入水并分离有机层,干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用乙醚作为洗脱液并从石油醚中结晶,得到0.34g(56%)的所要求的产物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.2(t,3H),2.4(s,6H),2.55(s,3H),3.4(s,2H),4.15(q,2H),4.35(d,2H),4.9(t,1H),5.25(s,2H),6.25(d,1H),6.8(t,1H),7.05-7.15(m,3H),7.35(d,1H)
实施例1.8
4-[[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸的合成
向8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.2g,0.68mmol)在乙腈(10ml)中的悬浮液中加入氢化钠(50%在油中)(0.036g,0.75mmol)并把混合物搅拌5分钟。向混合物中加入琥珀酸酐(0.1g,1.0mmol)并把反应混合物回流20小时。减压下蒸发溶剂。向残余物中加入水并经过滤分离形成的固体且用乙腈洗涤,得到0.24g(89%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.35-2.55(m,13H),4.35(s,2H),4.9(bs,2H),5.2(s,2H),6.25(d,1H),6.8(t,1H),7.0-7.1(m,3H),7.25(d,1H)
实施例1.9
4-[[8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸的合成
向8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.47g,1.5mmol)在乙腈(20ml)中的悬浮液中加入氢化钠(50%在油中)(0.081g,1.7mmol)并把混合物搅拌5分钟。向混合物中加入琥珀酸酐(0.23g,2.3mmol)并把反应混合物回流20小时。减压下蒸发溶剂。将残余物悬浮于水中并用2M HCl将pH调节至6且经离心分离形成的固体。用水和乙腈洗涤,得到0.51g(82%)所要求的产物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.2(t,1H),2.35-2.55(m,10H),2.7(q,2H),4.3(s,2H),5.2(s,2H),6.25(d,1H),6.8(t,1H),7.0-7.2(m,3H),7.3(d,1H)
实施例1.10
5-[[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-5-氧代戊酸的合成
向8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.3g,1.0mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(50%在油中)(0.054g,1.1mmol)并把混合物搅拌10分钟。向混合物中加入戊二酸酐(0.13g,1.1mmol)并把反应混合物回流20小时。减压下蒸发溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。用2M HCl将pH调节至4。分离有机层,干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用二氯甲烷∶甲醇(9∶46)作为洗脱液,得到0.034g(8%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.75(t,2H),2.1(t,2H),2.3(t,2H),2.35(s,6H),2.45(s,3H),4.3(s,2H),5.2(s,2H),5.5(bs,1H),6.25(d,1H),6.8(t,1H),7.0-7.15(m,3H),7.3(d,1H)
实施例1.11
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯的合成
将8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-氯代甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.3g,1.0mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(0.1g,1.0mmol)加入到乙腈(10ml)中并把混合物回流20小时。减压下蒸发溶剂并经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用二氯甲烷∶甲醇(10∶2)作为洗脱液。从乙腈重结晶,得到0.12g(32%)的标题化合物。物。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ2.4(s,6H),2.55(s,3H),3.25(s,6H),3.85(s,2H),4.4(s,2H),4.9(s,2H),6.5(d,1H),6.95(t,1H),7.05-7.15(m,3H),7.6(d,1H)
实施例1.12
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2,3-二羟基甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在3小时内,向冰冷却的8-(2,6-二甲基苄基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,3-二羧酸二乙酯(2.5g,6.3mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入红铝(14ml,45mmol)(65%在甲苯中)。使温度升至室温,加入Rochell盐溶液(35g酒石酸钾钠在250ml H2O中)。分离有机层并干燥且减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用二氯甲烷∶异丙醇(4∶1)洗脱,得到0.09g(5%)所要求的产物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.4(s,6H),4.45(s,2H),4.7(s,2H),4.95(s,2H),6.5(d,1H),6.9(t,1H),7.05-7.2(m,3H),7.75(d,1H)
2.中间体的制备
实施例2.1
8-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
将2,3-二氨基吡啶(6.8g,62mmol)和3-溴-2-氧代丁酸乙酯(13g,62mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(150ml)中的溶液回流2小时。加入碳酸钠(6.5g,62mmol)并把混合物回流2小时。经过滤分离固体并用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗涤。合并滤液和洗涤液并在减压下除去溶剂。用石油醚洗涤油状残余物并经硅胶上柱层析法纯化两次,使用1)二氯甲烷∶甲醇(10∶1)2)乙酸乙酯作为洗脱液,得到4.6g(34%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.45(t,3H),2.75(s,H),4.5(q,2H),4.65(bs,2H),6.35(d,1H),6.7(t,1H),7.35(d,1H)
实施例2.2
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
将8-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(4.6g,21mmol)、2,6-二甲基苄基氯(3.2g,21mmol)、碳酸钠(4.4g,42mmol)和催化量的碘化钾加入到乙腈(50ml)中并回流3小时,在室温下搅拌20小时并回流1小时。经过滤除去固体并减压下蒸发溶剂,将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。分离有机层,干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作为洗脱液并从乙酸乙酯中结晶,得到4.0g(56%)所要求的产物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.4(t,3H),2.4(s,6H),2.75(s,3H),4.35(d,2H),4.45(q,2H),5.15(t,1H),6.25(d,1H),6.85(t,1H),7.05-7.2(m,3H),7.35(d,1H)
实施例2.3
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
向搅拌着的8-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.53g,7.0mmol)在甲醇(25ml)中的混合物中加入在甲醇(10ml)中的2-乙基-6-甲基苯甲醛(1.1g,7.1mmol)、氯化锌(II)(1.1g,8.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.5g,8.0mmol)。将反应混合物回流4小时并然后在室温下搅拌20小时。加入三乙胺(2.5ml)并把混合物搅拌30分钟且减压下蒸发。经硅胶上柱层析法把残余物纯化两次,使用1)二氯甲烷∶甲醇(95∶5)2)庚烷∶异丙醚(1∶5)作为洗脱液,得到0.2g(8%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.25(t,3H),1.4(t,3H),2.4(s,3H),2.65-2.8(m,5H),4.35(d,2H),4.45(q,2H),5.15(t,1H),6.25(d,1H),6.85(t,1H),7.05-7.2(m,3H),7.35(d,1H)
实施例2.4
8-氨基-3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
将2,3-二氨基-5-甲基-吡啶(2.3g,19mmol)和3-溴-2-氧代-丁酸乙酯(4.3g,21mmol)在乙醇(25ml)中的溶液回流20小时。加入碳酸钠(2.6g,25mmol)并过滤混合物且用乙醇洗涤固体。合并滤液和洗涤液并在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中,用碳酸钠溶液洗涤两次并用水洗涤两次。分离有机层,干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱液,得到1.3g(30%)为油的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.4(t,3H),2.25(s,3H),2.7(s,3H),4.45(q,2H),4.75(bs,2H),6.2(s,1H),7.1(s,1H)
实施例2.5
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
将8-氨基-3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.3g,5.6mmol)、2,6-二甲基苄基氯(0.9g,6.2mmol)、碳酸钾(1.5g,11mmol)和碘化钠(0.1g,0.6mmol)加入到乙腈(15ml)中并回流20小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中,用水洗涤两次并分离有机层,干燥(Na2SO4)且减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱液,得到0.9g(47%)为油的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35(t,3H),2.4(s,3H),2.45(s,6H),2.7(s,3H),4.35(d,2H),4.4(q,2H),5.05(t,1H),6.1(s,1H),7.05-7.2(m,4H)
实施例2.6
8-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2,3-二羧酸二乙酯的合成
将2,3-二氨基吡啶(13.1g,0.12mol)、2-溴-3-氧代-琥珀酸二乙酯(31g,0.12mol)和碳酸钠(13.2g,0.12mol)在1,2-二甲氧基乙烷(200ml)中的溶液回流20小时。在减压下蒸发溶剂并将残余物悬浮于二氯甲烷中且通过硅胶过滤。减压下蒸发滤液,得到10.9g(33%)为油的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ1.5(t,6H),4.5(q,4H),7.15(d,1H),7.3(t,1H),8.75(d,1H)
实施例2.7
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2,3-二羧酸二乙酯的合成
将8-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2,3-二羧酸二乙酯(2.8g,10mmol)、2,6-二甲基苄基氯(1.9g,12mmol)、碳酸钾(2.0g,15mmol)和碘化钠(0.22g,1.5mmol)加入到乙腈(100ml)中并回流20小时。
将二氯甲烷加入到冷却的反应混合物中并用水洗涤。分离有机层,干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物,使用二氯甲烷作为洗脱液,得到2.5g(63%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.3-1.45(m,6H),2.35(s,6H),4.3(d,2H),4.35-4.45(m,4H),5.05(t,1H),6.45(d,1H),6.95-7.15(m,4H),8.55(d,1H)
实施例2.8
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-氯代甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在5℃下,向8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0g,3.4mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中滴加溶于二氯甲烷(10ml)中的亚硫酰氯(0.5g,3.4mmol)。在5℃下,将反应混合物搅拌2小时。用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤混合物,分离有机层,干燥(Na2SO4)并减压下蒸发,得到1.0g(93%)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.4(s,6H),2.5(s,3H),4.35(d,2H),4.75(s,2H),4.9(bs,1H),6.25(d,1H),6.8(t,1H),7.05-7.15(m,3H),7.25(d,1H)
生物实验
1.体外实验
分离的兔胃腺的酸分泌抑制作用
如同Berglindh等(1976)Acta Physiol.Scand.97,401-414描述的那样,在分离的兔胃腺上体外测量对酸分泌的抑制作用。H+,K+-ATP酶活性的测定
在+37℃下,在含有2mM MgCl2、10mM KCl和2mM ATP的18mM的Pipes/Tris缓冲液(pH7.4)中将膜囊(2.5至5μ1g)孵育15分钟。如同LeBel等(1978)Anal.Biochem.85,86-89描述的那样,根据无机磷酸盐从ATP中的释放来评价ATP酶活性。
2.体内实验
对雌性大鼠酸分泌的抑制作用
使用Sprague-Dawly品系(strain)雌性大鼠。在大鼠胃(腔)和十二指肠上部配有插入的瘘管,分别用于收集胃分泌液并给予受试物质。开始试验之前,使在手术后具有14天的恢复期。
在分泌试验前,动物禁食20小时,但是不禁水。经胃插管用tap水(+37℃)反复洗涤胃,且皮下给予林格尔葡萄糖。在2.5-4小时期间,用输注(1.2ml/h,皮下)五肽胃泌素和碳酰胆碱(分别为20和110nmol/kg·h)刺激酸分泌,在此期间以每30分钟一份收集胃分泌液。在开始刺激后(静脉和十二指肠内给予,1ml/kg)60分钟或开始刺激前2小时(口服给予,5ml/kg,封闭胃插管),给予受试物质或媒介物。为研究作用持续时间,可增加给药和刺激之间的时间间隔。用0.1M的NaOH将胃汁样品滴定至pH7.0,并以产物的滴定体积和浓度计算酸产量。
基于4-6只大鼠的组平均应答进一步计算。在刺激期间给药情况下,给予受试化合物或媒介物后该期间内的酸产量表示为部分应答,将给药之前30分钟期间的酸产量设置为1.0。从由受试化合物和媒介物中推测的部分应答计算百分比抑制率。在刺激之前给药情况下,从给予受试化合物和媒介物后记录下来的酸产量直接计算百分比抑制率。
大鼠生物利用度
使用Sprague-Dawley品系成年大鼠。实验前一至三天,在麻醉下经左颈动脉插管来准备所有大鼠。用于静脉实验的大鼠也在颈静脉中插管(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15,727-728),在颈背上外部插管。
给药后,在多至5.5小时的间隔内,从颈动脉重复取血样(0.1-0.4g)。将血样冷冻直到分析受试化合物。
经计算分别来自大鼠或狗的(i)十二指肠内(i.d.)或口服(p.o.)给药和(ii)静脉(i.v.)给药后的血/血浆浓度曲线下面积(AUC)之间的商数来评价生物利用度。
经log/线性梯形定律测定血浓度-时间曲线下面积AUC并使最后测定的血浓度除以末端相的消除速率常数来外推无穷大。按照F(%)=(AUC(p.o.或i.d.)/AUC(i.v.))×100计算十二指肠内或口服给药后的全身生物利用度(F%),
在意识清醒的狗中的胃酸分泌抑制作用和生物利用度
使用Labrador retriever或Harrier狗,雌雄均可。它们配有用于给予受试化合物或媒介物的十二指肠瘘管和用于收集胃分泌液的插入胃瘘管或Heidenhaim小胃的插管。
在分泌试验前,动物禁食大约18小时,但是自由给予水。经在产生大约80%个体最大分泌应答的剂量下输注组胺二盐酸盐(12ml/h),刺激胃酸分泌多至6.5小时,并且以连续30分钟的部分收集胃液。开始输注组胺1或1.5小时后,以0.5ml/kg体重的体积口服、十二直肠内或静脉给予受试物质或媒介物。在口服给药的情况下,应指出受试化合物被给予Heidenhaim小胃手术的狗分泌酸的主要的胃。
通过滴定至pH7.0来测定胃液样品的酸度,并且计算酸产量。将给予受试化合物或媒介物后收集期间内的酸产量表示为部分应答,将给药之前的部分中的酸产量设置为1.0。从由受试化合物和媒介物中推测的部分应答计算百分比抑制率。
给药后,在多至4小时的间隔内采集血液样品以用于血浆中受试化合物浓度分析。收集后30分钟内分离血浆并冷冻且随后分析。如同以上在大鼠模型中描述的那样,计算口服或十二直肠内给药后的全身生物利用度(F%)。
Claims (7)
1.式I化合物或它们的药学上可接受的盐,
其中R1是CH3或CH2OH;R2是CH3或CH2CH3;R3是CH3或CH2CH3;R4是H、Br、Cl或F;R5是H或CH3;
R6是
(a)氢,
(b)C1-C6烷基羰基,
(c)C3-C7环烷基羰基,其中所述环烷基由一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任选取代,
(d)芳基C1-C6烷基羰基,其中芳基表示由一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任选取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基,
(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基,
(f)C1-C6烷氧基羰基,
(g)芳基羰基,其中芳基表示由一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任选取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基,
(h)C3-C7环烷基C1-C6烷基羰基,其中所述环烷基由一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOH或-COO-(C1-C6)烷基的取代基任选取代,
(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基,
(j)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基,
(k)具有下式的氨基甲酰基,
其中R7、R8为相同或不同,且为H或C1-C6烷基,
(l)R9-(C1-C6)烷基羰基
其中R9为
HOC=O-、C1-C6烷基-O-C=O-,或
具有下式的氨基,
其中R7、R8为相同或不同,且为H或C1-C6烷基,
(m)R9-羟基化-(C1-C6)烷基羰基,
(n)R9-(C1-C6)链烯基羰基;和
X是
(a)NH,或
(b)O。
2.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐,该化合物是
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基乙酸酯;
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基乙基碳酸酯;
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基N,N-二甲基氨基甲酸酯;
1-[[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]3-乙基丙二酸酯;
4-[[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸;
4-[[8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-4-氧代丁酸;
5-[[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]-5-氧代戊酸;
[8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯;
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2,3-二羟基甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶;
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶;
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶;
8-(2,6-二甲基苄基氨基)-3,6-二甲基-2-羟基甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶。
3.制备权利要求1的化合物的方法,包括:
a)在标准条件下,在惰性溶剂中使通式III化合物
其中X1为NH2或OH和R5如对权利要求1的式I那样定义,与通式IV化合物反应
其中Z为离去基团,Y为低级烷基,R表示H、CH3或酯基,得到式II化合物;
b)在有碱或没有碱的惰性溶剂中,在标准条件下使式V化合物
其中R2、R3和R4如对权利要求1的式I那样定义且Z1为离去基团,与式II化合物反应,得到式VI化合物
其中R2、R3、R4、R5和X如对权利要求1的式I那样定义,Y为低级烷基和R为H、CH3或酯基;
c)在惰性溶剂中,还原通式VI化合物,得到其中R6为H的通式I化合物;
d)通过标准酰化方法,通过使其中R6为H的式I化合物与R6的酸、酰卤或酸酐反应,其中R6≠H,可引入权利要求1中式I的取代基R6,其中R6≠H。
5.药用组合物,其包含作为活性成分的权利要求1的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
6.权利要求1的化合物在制备抑制胃酸分泌的药物中的用途。
7.权利要求1的化合物在制备治疗胃肠道炎性疾病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9802793A SE9802793D0 (sv) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | New compounds |
SE98027931 | 1998-08-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1323308A CN1323308A (zh) | 2001-11-21 |
CN1161355C true CN1161355C (zh) | 2004-08-11 |
Family
ID=20412306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998121770A Expired - Fee Related CN1161355C (zh) | 1998-08-21 | 1999-08-18 | 新的化合物 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6613775B1 (zh) |
EP (1) | EP1105390B1 (zh) |
JP (1) | JP2002523414A (zh) |
KR (1) | KR20010072797A (zh) |
CN (1) | CN1161355C (zh) |
AR (1) | AR020225A1 (zh) |
AT (1) | ATE242242T1 (zh) |
AU (1) | AU770511B2 (zh) |
BR (1) | BR9913102A (zh) |
CA (1) | CA2339372A1 (zh) |
DE (1) | DE69908608T2 (zh) |
DK (1) | DK1105390T3 (zh) |
ES (1) | ES2201769T3 (zh) |
HK (1) | HK1036274A1 (zh) |
IL (1) | IL141165A0 (zh) |
MY (1) | MY121387A (zh) |
NO (1) | NO20010861L (zh) |
NZ (1) | NZ509744A (zh) |
PT (1) | PT1105390E (zh) |
SE (1) | SE9802793D0 (zh) |
WO (1) | WO2000010999A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200100911B (zh) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
ME00524B (me) | 2003-03-10 | 2011-10-10 | Astrazeneca Ab | Novi postupak za dobijanje roflumilasta |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
WO2005026164A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Altana Pharma Ag | Pharmacologically active imidazo[4,5-c]pyridines |
CA2544325A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
WO2006013195A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Altana Pharma Ag | 5-substituted 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridines |
KR101068355B1 (ko) * | 2005-03-09 | 2011-09-28 | 주식회사유한양행 | 신규의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 |
DK1861074T3 (da) | 2005-03-16 | 2013-07-29 | Takeda Gmbh | Smagsmaskeret doseringsform indeholdende roflumilast |
AR055321A1 (es) * | 2005-03-24 | 2007-08-15 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de imidazopiridina uso para a fabricacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de una bomba de acido y composicion farmaceutica que lo comprende |
WO2011005660A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Valocor Therapeutics, Inc. | Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
KR101605063B1 (ko) | 2009-07-09 | 2016-03-21 | 라퀄리아 파마 인코포레이티드 | 소화관 운동이상이 관여하는 질환의 치료용 산 펌프 길항제 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3269604D1 (en) | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4725601A (en) | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
-
1998
- 1998-08-21 SE SE9802793A patent/SE9802793D0/xx unknown
-
1999
- 1999-08-18 DK DK99944965T patent/DK1105390T3/da active
- 1999-08-18 PT PT99944965T patent/PT1105390E/pt unknown
- 1999-08-18 CA CA002339372A patent/CA2339372A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-18 US US09/403,510 patent/US6613775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 KR KR1020017002151A patent/KR20010072797A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-18 BR BR9913102-1A patent/BR9913102A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 JP JP2000566272A patent/JP2002523414A/ja active Pending
- 1999-08-18 WO PCT/SE1999/001401 patent/WO2000010999A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-18 EP EP99944965A patent/EP1105390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 CN CNB998121770A patent/CN1161355C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-18 NZ NZ509744A patent/NZ509744A/en unknown
- 1999-08-18 AT AT99944965T patent/ATE242242T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 DE DE69908608T patent/DE69908608T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-18 ES ES99944965T patent/ES2201769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 AU AU57678/99A patent/AU770511B2/en not_active Ceased
- 1999-08-18 IL IL14116599A patent/IL141165A0/xx unknown
- 1999-08-19 MY MYPI99003559A patent/MY121387A/en unknown
- 1999-08-19 AR ARP990104162A patent/AR020225A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-01 ZA ZA200100911A patent/ZA200100911B/en unknown
- 2001-02-20 NO NO20010861A patent/NO20010861L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-20 HK HK01106665A patent/HK1036274A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE242242T1 (de) | 2003-06-15 |
DE69908608T2 (de) | 2004-04-29 |
DE69908608D1 (de) | 2003-07-10 |
WO2000010999A3 (en) | 2000-06-02 |
SE9802793D0 (sv) | 1998-08-21 |
AR020225A1 (es) | 2002-05-02 |
ZA200100911B (en) | 2002-05-02 |
KR20010072797A (ko) | 2001-07-31 |
NO20010861L (no) | 2001-04-10 |
BR9913102A (pt) | 2001-05-08 |
NO20010861D0 (no) | 2001-02-20 |
EP1105390B1 (en) | 2003-06-04 |
WO2000010999A2 (en) | 2000-03-02 |
PT1105390E (pt) | 2003-10-31 |
NZ509744A (en) | 2003-05-30 |
DK1105390T3 (da) | 2003-09-22 |
MY121387A (en) | 2006-01-28 |
JP2002523414A (ja) | 2002-07-30 |
CA2339372A1 (en) | 2000-03-02 |
ES2201769T3 (es) | 2004-03-16 |
CN1323308A (zh) | 2001-11-21 |
AU770511B2 (en) | 2004-02-26 |
HK1036274A1 (en) | 2001-12-28 |
EP1105390A2 (en) | 2001-06-13 |
US6613775B1 (en) | 2003-09-02 |
IL141165A0 (en) | 2002-11-10 |
AU5767899A (en) | 2000-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1161355C (zh) | 新的化合物 | |
CN1028231C (zh) | 具有新治疗活性的取代的苯并咪唑的制备方法 | |
CN1306533A (zh) | 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 | |
CN1148183C (zh) | 具有抗肿瘤作用的吲哚基-3-乙醛酸衍生物 | |
CN1048245C (zh) | 5-吡咯基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物,其制备方法及含它们的抗溃疡组合物 | |
CN1058010C (zh) | 有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法 | |
CN1028104C (zh) | 制备喹诺酮衍生物的方法 | |
CN1100056C (zh) | 抑制胃酸分泌的化合物 | |
CN1092422A (zh) | 药物 | |
CN1259951A (zh) | 新化合物 | |
CN1078471A (zh) | 药品 | |
CN1058212A (zh) | 取代的莱并咪唑、其制备方法和其在药物上的用途 | |
CN1329613A (zh) | 新的化合物 | |
CN1863773A (zh) | 四氢吡啶衍生物 | |
CN100343252C (zh) | 具有治疗作用的新咪唑并吡啶化合物 | |
CN1890239A (zh) | 二氮杂二环壬烯及带有新的侧链的四氢吡啶衍生物 | |
CN1035663A (zh) | 取代的喹啉衍生物的制备方法 | |
CN1092074A (zh) | 二氮杂䓬衍生物 | |
CN1867568A (zh) | 二氮杂二环壬烯衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途 | |
CN1183115C (zh) | 5-氨基-8-甲氧基喹诺酮羧酸类衍生物及其制法 | |
CN1244582C (zh) | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 | |
CN1073446A (zh) | 取代的苯并咪唑及其制备工艺和用途 | |
CN1159806A (zh) | 咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮 | |
CN1052654A (zh) | 一种氨基酸肥及其制法 | |
CN1273452C (zh) | 7-(4,4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)取代的新喹啉羧酸衍生物及其制法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |