CN1128141C - 1,2,4－三嗪－3,5－二酮衍生物,其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式化合物或其盐，其制备方法和用途，通式中各基团的定义详见说明书。这些化合物及其盐可用作抗原虫药剂。

Description

1，2，4-三嗪-3，5-二酮衍生物，其制备和用途
本发明涉及新的三嗪衍生物或其盐和其用途。本发明特别涉及新的三嗪衍生物或其盐和用于防治诸如球虫的寄生性原虫的抗原虫组合物。
寄生原虫在动物如哺乳动物、禽类、鱼类和昆虫中普遍存在。原虫寄生在这些动物的内脏、皮肤和眼中，常对宿主造成严重伤害，这对动物、家禽和鱼类工业造成巨大经济损失。球虫病这种家禽的原虫病大多由艾美球虫属的几种原虫引起，如禽艾美球虫、扁嘴艾美球虫、堆型艾美球虫、  百型艾美球虫、波氏艾美球虫和E.mivati。例如禽艾美球虫寄生在家禽的肠管壁如盲肠壁中，给宿主造成致命的伤害。这种传染病表现为由于对肠中广泛侵入造成肠壁糜烂、发炎和出血，血液滞留在盲肠中，伴有诸如食欲差和生长迟缓的症状。体内寄生原虫通常经口传播。但球虫的卵囊甚至用重铬酸钾溶液认真清毒也不能有效地被杀灭，并且它们的生命期只有短短大约7天。因此人们只能坐视损害的扩展。
对于鱼类来说，寄生在其外部器官的原虫是令人关注的严重问题。原虫的寄生造成皮肤和鲤损伤，宿主对感染的抵抗力下降，甚至可以直接造成死亡。在大规模的鱼池养殖中，寄生原虫迅速扩散到整个池塘的鱼，造成的经济损失不可忍受。
对昆虫来说也一样，拿蜜蜂来说，以蜜蜂微粒子虫为代表的原虫给全世界的养蜂业者带来灾难。这种原虫毁坏蜜蜂的内脏、减低其抵抗力，从而使宿主易患其他疾病。
已知大量用于防治寄生原虫的化学物质，但其中大部分是宿主特异性的或窄谱的，对有些化学品已出现了抗性原虫。而且。由于它们的活性弱，必需大剂量施用这些化学品，这在经济和环保角度都不完全令人满意。因此，需要开发具有足够宽的抗原虫谱和强活性的化学物质，用于防治诸如哺乳动物、禽类、鱼类等脊椎动物和昆虫的寄生原虫。
作为这样的化学品，发现2-苯基-6-氮杂尿嘧啶衍生物具有抗球虫活性(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，22，1483，1979)，相应地合成并评价了各种不同的6-氮杂尿嘧啶衍生物。但发现这些化合物有致畸形作用，因而没有进一步开发。随后，作为克服了致畸形问题的化合物，开发了2-苯基-1，2，4-三嗪二酮化合物如2-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-三嗪衍生物(DE-A-2532363)、2-〔4-(1-氰基-1-苯甲基)苯基〕-1，2，4-三嗪衍生物等，其中有一些已作为抗球虫剂在欧洲和包括澳大利亚的其他国家大量使用，尽管在包括日本和美国的世界其他国家还没有批准使用。
从上述现有技术状态开始，本发明的发明者进行了研究，发现一系列新三嗪衍生物具有强抗寄生原虫活性。进一步的深入研究揭示，这一系列衍生物毒性低、残余活性低、生物效力高(甚至对常规化学品的抗性株)，从而保证了安全性，适于防治常规养殖(脊椎动物如哺乳动物、禽类和鱼类；昆虫等)中遇到的各种寄生原虫。本发明就是基于这一发现。
本发明涉及式(I)代表的化合物或其盐，其制备方法和用途：
Figure C9711755100061
其中R1为(1)可与杂原子键连的权代或未取代的烷基，(2)取代或未取代的酰基，(3)烷基磺酰基，(4)烷基亚磺酰基，或(5)取代或未取代的氨基磺酰基；
A为-N＝或-CH＝；
R2为氢原子或由卤原子取代或未取代可与杂原子键连的烷基；
X1为卤原子或低级烷基；
X2为氢或氟，
R3为氢、卤原子或低级烷基；和
R4为氢、取代或未取代的烷基或酰基。
具体地讲，本发明涉及：
[1]下式代表的化合物或其盐：其中R1为(1)可与杂原子键连的取代或未取代的烷基，(2)取代或未取代的酰基，(3)烷基磺酰基，(4)烷基亚磺酰基，或(5)取代或未取代的氨磺酰基；
A为-N＝或-CH＝；
R2为氢或由卤原子取代或未取代的可与杂原子键连的烷基；
X1为卤原子或低级烷基；
X2为氢或氟；
X3为氢、卤原子或低级烷基；和
R4为氢，取代或未取代的烷基或取代或未取代的酰基，
条件是：当R1为(1)C1-4烷酰基，(2)苯甲酰基，(3)三氟乙酰基，(4)可由C1-4烷基取代或不取代的氨磺酰，(5)由羟基、卤原子或C1-3烷氧基取代或未取代的C1-4烷基，(6)由C1-4烷基取代的氨基，A为-CH＝，R2为氢原子，X1为氯原子、R3为氯原子及X2为氢原子时，R4为取代或未取代的烷基或取代或未取代的酰基。
[2]上述[1]中描述的化合物，它是下式代表的化合物或其盐：其中R1为(1)由(i)芳基、(ii)亚烷基、(iii)取代或未取代的巯基、(iv)取代或未取代的亚氨基或(v)取代或未取代的氨基取代的烷基，或(2)式R8-S(O)n-基团，其中R8为烷基，n为1或2；A为-N＝或-CH＝；R2为氢或由卤原子取代或未取代可与杂原子键合的烷基；X1为卤原子或低级烷基；X2为氢或氟；R3为氢、卤原子或低级烷基；R4为氢原子、取代或未取代的烷基或取代或未取代的酰基。
[3]上述[2]中描述的化合物，其中R1为(1)由(i)C6-14芳基、(ii)C1-3亚烷基，(iii)由C1-3烷基取代或未取代的巯基、(iv)由羟基或C1-4烷氧基取代或未取代的亚氨基、或(v)可被C1-3烷基取代或未取代的苯磺酰氨基取代的C1-7烷基，(2)C1-4烷硫基，(3)C1-4烷磺酰基，或(4)C1-4烷基亚磺酰基；A为-N＝或-CH＝；R2为氢；X1为卤原子；X2为氢；R3为卤原子；R4为氢原子；或其盐。
[4]上述[2]中描述的化合物，它是2-{3，5-二氯-4-〔4-(丙烯-2-基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮或2-{3，5-二氯-4〔4-(1-甲苯磺酰氨基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；或其盐：
[5]上述[1]中所述化合物，它是下式代表的化合物或其盐：
Figure C9711755100081
其中R1为(1)被卤原子取代的苯甲酰基，(2)可被羟基取代或不取代的卤代烷基，(3)被卤原子取代的烷酰基或(4)烷氧基。
[6]上述[5]中描述的化合物，其中R1为(1)被卤原子取代的苯甲酰基，(2)可被羟基取代或不取代的卤代C1-4烷基，(3)被卤原子取代的C1-4烷酰基，或(4)烷氧基；或其盐。
[7]上述[5]中描述的化合物，它是2-{3，5-二氯-4-〔4-(1-氟-1-甲基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮或2-{4-〔4-(α-氯甲基-α-羟乙基)苄基〕-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；或其盐。
[8]上述[1]中描述的化合物，它是下式代表的化合物或其盐：其中R1为(1)可被羟基取代或不取代的烷基或(2)烷酰基；X1为低级烷基或溴原子；R3为低级烷基或卤原子。
[9]上述[8]中描述的化合物，其中R1为(1)可被羟基取代或未取代的C1-4烷基或(2)C1-4烷酰基；或其盐。
[10]上述[8]中描述的化合物，其中R1为羟基取代的C1-4烷基，或其盐。
[11]上述[8]中描述的化合物，它是2-{3-溴-5-氯-4-〔4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，2-{3-氯-4-〔4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基〕-3-甲基苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮、2-{3，5-二溴-4-〔4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮或2-{3，5-二溴-4-〔4-(1-羟乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；或其盐。
[12]上述[1]中描述的化合物，它是由下式代表的化合物或其盐：
Figure C9711755100091
其中R1为C1-4烷酰基，R3为低级烷基。
[13]上述[12]中描述的化合物，它是2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3-氯-5-甲基苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮或其盐。
[14]2-{3，5-二氯-4-〔4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮或其盐。
[15]含有有效量的上述[1]或[14]中描述的化合物或其盐和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的抗原虫组合物。
[16]上述[1]中所述化合物的制备方法，其包括：
(a)用下式化合物或其盐进行环化反应、氰基水解反应和脱羧反应：
Figure C9711755100101
其中L为氢原子、C1-3烷基或芳基，其他符号与上述[1]中定义的意义相同，生成下式化合物或其盐：
Figure C9711755100102
其中各符号与上述[1]中定义的意义相同，
(b)用下式化合物或其盐进行氧化反应：其中各符号的含义与上述[1]中相同；得到下式化合物或其盐：
Figure C9711755100104
其中各符号的含义与上述[1]中相同，和必要时
(c)将生成的其中R4为氢的上述[1]所述化合物与酰化剂或烷基化剂反应，生成其中R4为取代或未取代烷基或取代或未取代酰基的上述[1]所述化合物或其盐。
[17]上述[1]或[14]中所述化合物在制备抗原虫组合物中的用途。
[18]在脊椎动物或昆虫中防治原虫病的方法，包括给予该脊椎动物或昆虫有效量的上述[15]中所述抗原虫组合物。
式(I)中R1下提到的可与杂原子键合的取代或未取代烷基包括C1-7烷基，如直链或支链C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，和C3-7环烷基，例如环丙基，环己基等。
所述烷基上可存在的取代基包括：(1)C1-3亚烷基如亚甲基(CH2＝)、亚乙基、亚丙基或亚异丙基；(2)C1-3次烷基如次甲基、次乙基或次丙基；(3)取代或未取代的C6-14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基等)；(4)C1-3烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；(5)取代或未取代的C6-14芳氧基(如苯氧基等)；(6)二-C1-3烷基氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基或二异丙基氨基；(7)C1-3烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基或异丙氨基；(8)苯磺酰氨基，它可被1-3个C1-3烷基取代，如甲基、乙基和丙基；(9)硝基；(10)氰基；(11)巯基，它可被C1-3烷基取代，如甲基、乙基、丙基或异丙基；(12)亚氨基，它可被(i)C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基，或(ii)羟基取代；(13)卤原子如氟或氯；及(14)羟基。
取代基数目优选1-3个。
所述C6-14芳基上或C6-14芳氧基的C6-14芳基上可存在的取代基包括：(1)卤原子如氟，氯或溴；(2)C1-4烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基，其中烷基可被选自(i)卤原子如氟、氯或溴和(ii)羟基的1-3个取代基取代；(3)C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基；(4)C1-4烷基羰基如甲酰、乙酰或丙酰，(5)C1-4烷硫基如甲硫基、乙硫基或丙硫基；(6)羟基；(7)硝基，和(8)氰基。
取代基数目优选为1-3。
上文提及的杂原子包括硫原子、氧原子和氮原子。
与氮原子相连的烷基包括烷基氨基或二烷基氨基。
与氧原子相连的烷基包括烷氧基。与硫原子相连的烷基除烷硫基外包括烷基亚磺酰基和烷磺酰基。
可与杂原子相连的取代或未取代烷基优选包括α-羟基取代C1-4烷基(如羟甲基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基-1-甲基乙基等)、被1-3个卤原子取代的C1-4烷基(如氟甲基、1-或2-氟乙基、1-或2-氯乙基、1-、2-或3-氟丙基、1-氟-1-甲基乙基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基等)、被1-3个卤原子取代的α-羟基-C1-4烷基(如1-羟基-1-甲基-2-氯乙基等)、羟基或C1-4烷氧基取代亚氨基取代的C1-4烷基(如，1-羟基亚氨基乙基、1-甲氧基亚氨基乙基等)、亚甲基(CH2＝)取代的C1-4烷基(如，乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、异丙烯基、3-丁烯基等)、C1-4烷基取代的巯基(如甲硫基、乙硫基等)、可由C1-4烷基取代的C6-14芳磺酰氨基取代的C1-4烷基(如，1-甲苯磺酰氨基乙基等)、C6-14芳基C1-4烷基(如苄基等)、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)。
R1下提及的取代或未取代酰基中的酰基包括：C1-15酰基(优选C1-8酰基)如C1-4烷酰基，例如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰或异丁酰；C3-7环烷基羰基如环丙基羰基或环己基羰基；C6-14芳基羰基如苯甲酰基或萘基羰基；C7-12芳烷基羰基如苯基-C1-4烷基羰基(如苄基羰基、苯乙基羰基等)或萘基C1-2烷基羰基(如萘基甲基羰基)。
所述酰基上可存在的取代基包括：C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，C2-4链烯基如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基或烯丙基，C2-4炔基如乙炔基、1-丙炔基或炔丙基，C6-14芳基如苯基，C1-3烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，苯氧基，二-C1-3烷基氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基或二异丙基氨基，C1-3烷基氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基或异丙基氨基，硝基，氰基，C1-3烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基，卤原子如氟、氯或溴，和羟基。以上取代基中特别优选卤原子。取代基数目优选为1-3。
这种取代或未取代酰基优选包括可被1-3个卤原子取代的C1-4烷酰基(如甲基羰基、乙基羰基、氯甲基羰基等)和可被1-3个卤原子取代的苯甲酰基(4-氯苯甲酰等)。
R1下烷磺酰基或烷基亚磺酰基中的烷基包括C1-4烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基。
取代或未取代氨磺酰的所述氨磺酰基上可以存在的取代基包括：C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基。
取代基数目为1或2。
R2下提及的取代或未取代的可与杂原子键合的烷基中的烷基包括：C1-3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基，被1-3个卤原子取代的C1-3烷基如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基或三氟乙基。杂原子可为氧、硫或氮，与杂原子相连的烷基包括C1-3烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；C1-3烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基；单-或二-(C1-3烷基)氨基，如甲氨基，乙氨基、丙氨基、二甲氨基或二乙氨基。
R2优选为氢或甲基。
X1中提及的卤原子包括氟、氯、溴或碘。优选氯或溴。X1中提及的低级烷基包括C1-3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基。特别优选甲基。
对X2来讲，氢和氟之间优选氢。
R3包括氢原子、卤原子或代级烷基。卤原子包括氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。低级烷基包括C1-3烷基如甲基、乙基、异丙基，优选甲基。
R4下提及的取代或未取代烷基的烷基包括C1-3烷基如甲基、乙基或异丙基。R4下的酰基包括C1-7酰基，如C1-4烷酰基(如甲酰、乙酰、丙酰等)或苯甲酰基。
上述烷基和酰基可有下列一个或多个取代基：C2-4链烯基如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、或烯丙基；C2-4炔基如乙炔基、1-丙炔基、或炔丙基；C6-14芳基如苯基；C1-3烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；C6-14芳氧基如苯氧基；二-C1-3烷基氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、或二异丙氨基，C1-3烷基氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基或异丙氨基；硝基；氰基；C1-3烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基；卤原子如氟或氯；和羟基。取代基数目为1到3。特别优选R4为氢原子。
对于式(I)，当R1为(1)C1-4烷酰基(如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰等)，(2)苯甲酰基，(3)三氟乙酰，(4)可被C1-4烷基取代的氨磺酰(如甲基氨磺酰、二甲基氨磺酰等)，(5)可被(i)羟基，(ii)卤原子(如氟、氯、溴、碘)或(iii)C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)取代的C1-4烷基，(6)被C1-4烷基取代的氨基(如二甲氨基，二乙氨基等)；A为-CH＝；R2为氢原子；X1为氯原子；R3为氯原子；及X2为氢原子时，则R4优选为取代或未取代烷基或取代或未取代芳基。
在式(I)代表的化合物中，优选下述(a)、(b)、(c)、(d)和(e)代表的化合物或其盐。
(a)下式代表的化合物：其中R1代表下述(1)或(2)的基团。
(1)可被(i)芳基，(ii)亚烷基，(iii)可被取代的巯基，(iv)可被取代的亚氨基，或(v)可被取代的氨基取代的烷基。
上述芳基包括C6-14芳基如苯基、1-萘基或2-萘基。
上述亚烷基包括C1-3亚烷基如亚甲基(CH2＝)、亚乙基、亚丙基或亚异丙基。
上述巯基的取代基包括C1-4烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基。
上述亚氨基的取代基包括羟基和C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
上述氨基的取代基包括苯磺酰基，它可被1-3个C1-3烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基取代。氨基的取代基数目优选为1。
(2)式R8-S(O)n-基团，其中R8为烷基，n为1或2。
上式中，R8下提及的烷基包括直链或支链C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。R8-S(O)n-的具体实例包括C1-4烷磺酰基和C1-4烷基亚磺酰基。
上式中A代表-N＝或-CH＝。
R2代表氢原子或烷基，后者可被卤原子(如氟、氯、溴、碘)取代并可与杂原子键合(如氧、硫、氮)。
烷基包括C1-3烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基。
R2特别优选为氢原子。
上式中X1为卤原子(如氟、氯、溴、磺)或低级烷基(如C1-3烷基如甲基、乙基、丙基、或异丙基)。X1优选为卤原子。
X2代表氢原子或氟原子。其中优选氢原子。
R3代表氢原子、卤原子(如氟、氯、溴、碘)或低级烷基(如C1-3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基)。其中特别优选卤原子。
R4代表氢原子，取代或未取代的烷基或取代或未取代的酰基。
R4下提及的取代或未取代烷基的烷基包括C1-3烷基，如甲基、乙基或丙基。同样，酰基包括C1-7酰基如C1-4烷酰基，如甲酰、乙酰、丙酰；或苯甲酰。
上述烷基和酰基可有选自下列的取代基：(1)C2-4链烯基如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、或烯丙基；(2)C2-4炔基如乙炔基、1-丙炔基、或炔丙基；(3)C6-14芳基如苯基；(4)C1-3烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；(5)C6-14芳氧基如苯氧基；(6)二-C1-3烷基氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、或二异丙氨基；(7)C1-3烷基氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基或异丙氨基；(8)硝基；(9)氰基；(10)C1-3烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基；(11)卤原子如氟或氯；和(12)羟基。
取代基数目优选为1到3。
R4优选为氢原子。
这种化合物特别包括2-{3，5-二氯-4-〔4-(丙烯-2-基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：和2-{3，5-二氯-4-〔4-(1-甲苯磺酰氨基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：(b)下式代表的化合物：
Figure C9711755100162
其中R1代表下述(1)到(4)的基团。
(1)被1-3个卤原子(如氟、氯、溴、碘)取代的苯甲酰基；
(2)在可取代位点可有1-3个羟基的卤代烷基。烷基上的卤原子数为1到3。
(3)被1-3个卤原子(如氟、氯、溴、碘)取代的烷酰基。
烷酰基包括直链或支链C1-4烷酰基，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基；
(4)烷氧基(如C1-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)；
这种化合物特别包括2-{3，5-二氯-4-〔4-(1-氟-1-甲基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：和2-{4-〔4-(α-氯甲基-α-羟基乙基)苄基〕-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：
Figure C9711755100171
(c)下式代表的化合物：
Figure C9711755100172
其中R1代表可被羟基或烷酰基取代的烷基。
烷基包括直链或支链C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。其中优选乙基和异丙基。
可存在于烷基上的羟基优选取代在烷基的α-位。
上述烷酰基包括C1-4烷酰基，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基或异丙基羰基。其中特别优选甲基羰基(乙酰)。
上式中，X1代表低级烷基或溴原子。
低级烷基包括C1-3烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基。
R3代表低级烷基或卤原子。
R3下的低级烷基与X1下的低级烷基含义相同。特别优选甲基。
这种化合物特别包括2-{3-溴-5-氯-4-〔4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：
Figure C9711755100173
2-{3-氯-4-〔4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基〕-5-甲基苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：
Figure C9711755100181
2-{3，5-二溴-4-〔4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：和2-{3，5-二溴-4-〔4-(1-羟基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：
Figure C9711755100183
(d)下式代表的化合物：
Figure C9711755100184
其中R1代表C1-4烷酰基，R3代表低级烷基。
R1下的C1-4烷酰基包括甲基羰基或乙基羰基，优选甲基羰基(乙酰)。
R3下的低级烷基包括C1-3烷基，如甲基、乙基、丙基、或异丙基。其中优选甲基。
这种化合物特别包括2-〔4-(4-乙酰苄基)-3-氯-5-甲基苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：
Figure C9711755100191
(e)化合物2-{3，5-二氯-4-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮：
Figure C9711755100192
本发明的三嗪衍生物(I)(以下简称为化合物(I))例如可用下述方法制得。方法a)
Figure C9711755100193
其中R1、A、X1、X2、R2、R3和R4如前文所定义，L代表氢、C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等)、或C6-14芳基(如苯基等)。
该方法a)中，将腙衍生物(IVa)或(IVb)环化，氰基水解后将环化化合物进行脱羧反应，得到化合物(I)或(Ib)。
化合物(IVa)或(IVb)的环化反应按Monatshefte der chemie，94，258-262，1963中描述的方法，一般在惰溶剂中或无溶剂情况下任选有或无路易斯酸或路易斯碱存在下加热进行。反应温度一般在约60-200℃间，优选约100-160℃。对该反应，几乎任何惰性有机溶剂都可以使用。因而可以是有机化学中一般使用的任何反应溶剂，例如，脂肪烃或芳香烃(如苯、ligroin、汽油、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等)、醚(如二丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酮(如甲乙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等)、酯(如乙酸乙酯等)、腈(如乙腈、丙腈等)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷(三)酰胺等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四亚甲基砜、巯基乙酸、吡啶等。反应进行的同时可去除副产物醇。
化合物(IVa-1)或(IVb-1)的氰基水解为羧酸衍生物(IVa-2)或(IVb-2)的反应可在酸性条件下进行(优选强酸条件)。用于促进反应的酸包括三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼醚合物、甲磺酸、硫酸、盐酸、磷酸和多聚磷酸。反应温度一般在约25-200℃间，优选约50-120℃。化合物(IVa-1)或(IVb-2)溶解或悬浮在10-30倍体积的酸或酸混合物中，然后加热直至反应完成。
脱羧反应可在惰性有机溶剂中进行，如可被卤原子取代的脂肪烃或芳香烃，如壬烷、癸烷、十二烷、二甲苯等；醚，如乙二醇单丁醚、二乙二醇二丁醚等；亚砜如二甲基亚砜等；和砜，如四亚甲基砜等。该反应也可以在含巯基羧酸如巯基乙酸或硫代水杨酸存在下进行。反应温度为约150-200℃，优选160-250℃。化合物(IVa-2)或(IVb-2)溶解或悬浮在溶剂中，然后加热，得到化合物(I)。
当(IVb-2)中R4为氢时，反应产生(Ib)。该方法一般按《药物化学杂志》(Jourual of Medicinal Chemistry)22，1483，1979中描述的方法进行。方法b)其中R1、A、X1、X2、R2和R3如前文所定义。
方法b)中，化合物(Ib)与酰化剂或烷基化试剂反应，得到化合物(I)。
上述酰化剂包括甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、乙酰氯和丙酰氯。烷基化试剂包括硫酸二甲酯、卤代烷如溴甲烷、碘甲烷、溴乙烷、碘乙烷、异丙基溴、异丙基碘、丙基溴、丙基碘等，和甲醛。
该反应一般在惰性溶剂中或无溶剂存在下进行，可以在碱存在下进行。反应温度一般为约-10℃到100℃，优选约0-30℃。反应进行5分钟到3小时，优选约30分钟到约1小时。所用的反应溶剂包括几乎所有惰性溶剂，即常规用于有机化学反应的溶剂，如脂肪或芳香烃(如苯、ligroin、汽油、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等)、醚(如二丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酮(如甲乙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等)、酯(如乙酸乙酯等)、腈(如乙腈、丙腈等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷(三)酰胺等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和四亚甲基砜。
可使用的碱包括金属盐如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂、氢化钙等和有机碱如(1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-一十碳烯(DBU)、1，1，3，3-四甲基胍等。
本发明化合物1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮衍生物(Ib)，除上述方法外还可按其他方法(JP-A-325210/1996)有效地制备。方法c)
Figure C9711755100221
腙衍生物(IVc)，其中R1、A、X1、X2、R2和R3如上文所定义；R5和R6独立地代表氢、可被取代的烃基，或吸电子基；R7代表可被取代的烷基，与异氰酸2，2-二烷氧基乙酯反应，得到一中间体，即缩氨基脲衍生物(V)。R5和R6下的可取代的烃基，吸电子基和R7下的可取代烷基将在下文详细描述。该反应一般在惰性溶剂或无溶剂存在下在有或无碱存在下进行。反应温度取决于所用溶剂的种类，但一般在约-20℃到约110℃，优选约0-50℃。反应时间取决于所用溶剂，一般为约10分钟到5小时，优选30分钟到2小时。
可用的反应溶剂包括几乎所有惰性溶剂，即常规用于有机化学反应的溶剂，如脂肪或芳香烃(如苯、ligroin、汽油、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等)、醚(如乙醚、二异基醚、二丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酮(如丙酮、乙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等)、酯(如乙酸乙酯等)、腈(如乙腈、丙腈等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷(三)酰胺等)、二甲基亚砜、和吡啶。
异氰酸2，2-二烷氧乙基酯与腙衍生物(IVc)的比例一般为1.0-3.5摩尔当量，优选1.0到1.5摩尔当量。
可用于促进反应的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾等，和有机碱如三乙胺、吡啶、二甲基苯胺、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、DBU等。碱相对于起始物(IVc)的比例一般为0.001-30.0％，优选0.01-5.0％。
将所得缩氨基脲衍生物(V)环化，得到2-取代-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物(VI)。
该反应一般在惰性溶剂或无溶剂存在下进行，可在酸存在进行。反应温度取决于所用的溶剂类型，但一般在约-20到150℃，优选的0-80℃。反应时间取决于所用溶剂种类，一般为约10分钟到5小时，优选30分钟到2小时。
所用的反应溶剂包括几乎所有惰性溶剂，即常规用于有机化学反应的溶剂，如脂肪或芳香烃(如苯、ligroin、汽油、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等)、醚(如乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酮(和丙酮、乙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等)、酯(如乙酸乙酯等)、腈(如乙腈、丙腈等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷(三)酰胺等)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)，吡啶和二甲基亚砜。
用于促进反应的酸包括三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼醚合物、甲磺酸、硫酸、盐酸、磷酸和多聚磷酸。
不用分离缩氨基脲衍生物(V)，所得反应混合物可直接用于下步环化反应，以良好收率得到目标1，2，4-三嗪-3-酮衍生物(VI)。该反应方法(一锅反应)可以有利地用于化合物(I)的生产。
上述各式中，R5和R6下提及的可取代烃基包括可被取代的烷基、可被取代的芳香单环基团、可被取代的5元或6元芳香杂环基团。可被取代的烷基包括与下文R7下的可被取代烷基的相同种类。优选烷基为C1-4烷基，芳香单环基团为苯基，芳杂环基团为吡啶基(如2-，3-或4-吡啶基)。
芳香单环基团或5-或6-元芳杂环基团的取代基包括(1)C1-6烷基(如甲基、乙基等)，(2)C2-6链烯基(如烯丙基、异丙烯基、异丁烯基等)，(3)C2-6炔基(如炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基等)，(4)C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)，(5)选自以下的酰基：C1-7烷酰基(如甲酰、乙酰、丙酰等)、C6-14芳基羰基(如苯甲酰基等)、C1-6烷氧羰基(如甲氧羰基等)、C6-14芳氧羰基(如苯氧羰基等)、C7-19芳烷基羰基(如苯基-C1-2烷基羰基，如苄基羰基等)，和C7-19芳烷氧基羰基(如苄氧羰基等)，(6)硝基，(7)氨基，(8)羟基，(9)氰基，(10)氨磺酰，(11)巯基，(12)卤原子和(13)C1-4烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)。
取代基数目优选为1到3。
R5和R6下的吸电子基团包括氰基，羧基，C1-6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等，C6-10芳氧羰基如苯氧羰基、萘氧羰基等，5元或6元杂环基氧羰基(其中5元或6元杂环含1-4个选自氮、硫和氧的杂原子)如吡啶氧羰基、噻吩氧羰基等，可被1-3个卤原子(如Cl、Br、F)取代的C1-6烷磺酰基如甲磺酰、三氟甲磺酰、乙磺酰等，氨磺酰，二-C1 -4烷氧基磷酰如二甲氧基磷酰、二乙氧基磷酰、二丙氧基磷酰等，可被1-3个卤原子(如Cl、Br、F)取代的C1-6酰基如乙酰、丙酰等，氨基甲酰，和C1-6烷基磺酰基硫代氨甲酰如甲磺酰硫代氨甲酰，乙磺酰硫代氨甲酰等。
R5和R6与相邻碳原子一起可形成C4-7环烷。
R7下可取代烷基的烷基包括C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基。R7烷基的取代基包括C1-4烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)、卤原子(如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、硝基、C1-6烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、单-或二-C1-6烷基氨基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基等)、C1-6烷氧亚氨基(如甲氨亚氨基等)和羟基亚氨基。
取代基数目优选为1到3，R7优选为乙基或甲基。
所得化合物(VI)按常规方法氧化得到化合物(Ib)。该氧化反应在惰性溶剂中或无溶剂存在下进行。反应温度一般为约-20℃到110℃，优选约0-50℃。几乎所有惰性有机溶剂都可用于该反应，即可以是常规用于有机化学反应的任何溶剂，如脂肪或芳香烃(如苯、ligroin、汽油、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等)、醚(如乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酮(如丙酮、乙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等)、酯(如乙酸乙酯等)、腈(如乙腈、丙腈等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷(三)酰胺等)、二甲基亚砜、吡啶等。可用适当的氧化剂进行该反应。氧化剂包括高锰酸盐、铬酸、醋酸汞(II)、氧气、臭氧、过氧化氢或有机过酸(如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、过甲酸、过乙酸、三氟过乙酸等)。用于该反应的氧化剂量相对起始物(VI)相言为1.0-5.0摩尔当量，优选1.0-3.5摩尔当量。然后化合物(Ib)进行取代反应得化合物(I)。任选地，用本身已知的方法将式(I)化合物转变为各种生理可接受的盐，例如与碱金属如钠和钾的盐，与碱土金属如钙的盐，与无机酸如磷酸、硝酸和硫酸的盐，和与有机酸如乙酸和琥珀酸的盐。
作为本发明化合物起始物的衍生物(X)可按下述方法〔JP-A-337576/1996〕高效地制备。方法d)
Figure C9711755100261
其中Z代表羧酸酯残基或氰基；Z’代表羧基或酰氨基。
羧酸酯包括羧酸甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯或苯酯。
该方法d)中，起始的硝基化合物(VIIa)经水解得到化合物(VIIb)，然后脱羧得到化合物(VIII)。化合物(VIII)还原得氨基化合物(IX)。
从化合物(VIIa)到化合物(VIII)的反应一般在含少量水的极性溶剂中在微碱性或中性条件下有卤离子或碱金属盐存在下进行。反应温度一般为约40-200℃，优选约70-150℃。
可用于上述反应的溶剂包括几乎所有极性有机溶剂，即常规用于有机化学反应的极性溶剂，如醇类(甲醇、乙醇等)、腈类(如乙腈、丙腈等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四亚甲基砜等。
为了加速反应，可用一般与化合物(VIIb)的比例为1.0-5.0摩尔当量的至少一种卤离子供体化合物，例如碱金属盐如NaF、NaCl、NaBr、NaI、LiCl、LiBr、KF、KCl、KBr、NaCN、KCN或CaF2，四甲基溴化铵，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯·HBr，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷·HBr，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯·HBr，或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯·HCl。
化合物(VIIa)到(VIIb)制备方法中所用水的量一般为起始化合物的1.0-20.0摩尔当量，优选3.0-6.0摩尔当量。
从化合物(VIIb)到(VIII)的脱羧反应在如上所述的极性溶剂中或无溶剂存在下进行。该反应可以在如上所述的卤离子供体化合物或碱金属盐存在下进行。当该反应在极性溶剂中进行时，反应系统的pH优选为6-8。反应温度一般为约40-200℃，优选约100-150℃。
化合物(IX)可经常规还原反应从化合物(VIII)定量合成，如催化还原或Bechamp还原(Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学系列)15(II)卷，Maruzen，1977)。化合物(IX)经重氮化或还原反应得到肼衍生物(X)。方法e)
Figure C9711755100271
其中R1、A、R2、R3、X1、X2和Z如前文所定义；X3代表卤原子。
该方法e)中，羧酸衍生物与4-卤硝基苯在适当碱存在下进行缩合反应，得到化合物(VIIa)，即上述方法d)的起始化合物。不用事先分离由方法e)合成的化合物(VIIa)，在一锅反应系统中可以以良好收率制得化合物(VIII)。反应条件与刚刚描述过的条件相似，但因为在第一步缩合反应中碱金属盐或季铵盐用作脱卤化剂，在此反应系统中已有必要的卤离子或碱金属离子，所以在从(VIIa)到(VIII)的反应中不必再加入所述碱金属盐或季铵盐。方法f)
Figure C9711755100281
其中R1、A、X1、X2、R2和R3如前文所定义。
该方法f)中，按已知方法(如J.W.McFarland等，药物化学杂志，34，1908，1991)制备的乙腈衍生物(XI)用酸或路易斯酸(如浓硫酸、盐酸、多聚磷酸、甲酸、四氯化钛等)水解，得到酰胺化合物(VIIc)，即上述方法d)的起始物。
本发明的式(I)化合物或其盐在动物(包括脊椎动物如哺乳动物，禽类和鱼类，和昆虫)养殖中防治有害寄生原虫有效，在原虫的任何和所有生长阶段都显示抗原虫作用。另外，本发明的化合物(I)和其盐对化学品敏感性或抗性株原虫都具有足够的抗原虫作用。结果，化合物(I)可为提高动物产品的产量(如肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等的产量，以及动物的可放血性(bleedability))做出贡献。另外，利用本发明的化合物(I)可保证更经济地养殖动物。
用本发明化合物可防治广谱的原虫。这种原虫中可提及顶复亚门原虫，例如艾美球虫科原虫如艾美球虫属(Eimeria)原虫，特别是堆型艾美球虫、腺样艾美球虫、阿拉巴马艾美球虫、阿氏艾美球虫、奥本艾美球虫、牛艾美球虫、波氏艾美球虫、犬艾美球虫、E.contorta、椭圆艾美球虫、镰刀型艾美球虫、E.gallopavonis、哈氏艾美球虫、肠艾美球虫、大艾美球虫、百型艾美球虫、珠鸡艾美球虫、E.meleagrimitis、和缓艾美球虫、E.mivati、奈氏艾美球虫、柯雅艾美球虫、E.ovis、小艾美球虫、孔雀艾美球虫、穿孔艾美球虫、梨形艾美球虫、塞前艾美球虫、兔肝艾美球虫、猪艾美球虫、禽艾美球虫、树艾美球虫和邱氏艾美球虫；等孢子球虫属原虫，如贝氏等孢子球虫、I.canis、猫等孢子球虫、犬等孢子球虫和猪等孢子球虫；Cryptosporidium，鼠弓形虫，肉孢子虫科原虫如S.bovicanis、S.bovihominis、S.ovicanis、S.ovifelis和S.auihominis；住白虫属原虫如斯氏住白虫和卡氏住白虫，疟原虫科原虫如贝氏疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫；梨浆虫亚纲原虫；巴贝虫属原虫如B.argentina、牛巴贝虫和犬巴贝虫；泰勒虫属原虫如小泰勒虫；Adeleina、犬肝簇虫等；胶孢子虫亚门和小孢子虫亚门原虫；格留虫属和微粒子虫属原虫。
化合物(I)或其盐可用于预防和治疗脊椎动物如哺乳动物(如牛、马、狗、绵羊、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、鹿、驯鹿、貂、栗鼠、raccoon、小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗、猫、人等)、禽类(如鸡、鹌鹑、鹅、火鸡、鸭、野鸭、鸽子等)和淡水、海水鱼(如鲤鱼、鳝鱼、鳟鱼、甜鱼、鲶鱼、鲑、海鲷、石鱼、虎胀鱼(tiger puffer)、舌鲽、比目鱼等)或昆虫(如蜜蜂)中的各种原虫感染。
化合物(I)或其盐可以以其本身或以各种剂型经口服或其他途径安全给药。这种剂型可按本身已知的方法制备(如JP-A-1047/1993，JP-A-117250/1993，JP-A-240003/1990，JP-A-61972/1987)。
为了给药至宿主的消化道中，可以以诸如大团粉末、粉剂(包括可溶性粉末)、片剂、胶囊、糊剂、液体、粒剂、碎粒、丸剂等剂型口服投送组合物，或单服或与饲养或饮水混合服用。对皮肤给药，通过浸、喷、洗、滴或涂来施用组合物。对于非口服给药，组合物可以为注射形式(如肌肉，皮下、静脉或腹内注射)。因而剂型包括各种液体如注射液、口服液、皮肤用液或体腔用液、滴剂、凝胶、口服、非胃肠给药或皮肤用乳液和悬液、半固体、软膏、粉剂、粒剂、丸剂、片剂、胶囊、气溶胶或吸入剂、和含化合物(I)或其盐的成形物。
注射液可这样制备：将化合物(I)或其盐溶解在适当载体中，添加各种选择性添加剂如增溶剂、等渗剂如酸、碱或缓冲剂、抗氧化剂、抗菌剂，然后将混合物消毒并装入小瓶中。可用的载体包括各种生理可接受溶剂，如水，醇如乙醇、丁醇、苯甲醇等，甘油，烃，丙二醇，聚乙二醇，  N-甲基吡咯烷酮，和这种溶剂的混合物。为制备注射剂，本发明化合物可以溶解在生理可接受的注射用植物油或合成油中。
增溶剂可以是促进化合物(I)或其盐在溶剂中溶解或防止沉淀的任何物质。例如可提及聚乙烯吡咯烷酮、多乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇等。
可用的抗菌剂包括但不限于苯甲醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯和正丁醇。
口服液可以是即服的液体形式，或为使用时稀释至给药浓度再服用的浓缩液形式。可按已知方法制备这种口服液。
皮肤用溶液通过滴、涂敷、洗、喷、浸、浴或洗涤施用到皮肤上。这种溶液也可以按已知方法制得。最好在制备过程中添加增稠剂。这种增稠剂包括但不限于无机物如膨润土、硅胶、单硬脂酸铝等，有机物如羧甲基纤维素钠、其他纤维素衍生物、聚乙烯醇和其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝胶施用或涂敷在皮肤或体腔中。按常规方法向预制溶液中加入足量的增稠剂达到适当的软膏样浓度来制备凝胶。作为增稠剂，可选用如上所述的各种物质。
滴剂是通过滴或洗局部用于皮肤，以使活性成分可穿透皮肤达到系统作用或仅作用于皮肤表面。
将化合物(I)或其盐溶解、悬浮或乳化在适当的透皮输送载体或载体混合物中可制得滴剂。滴剂中可补充有各种添加剂和着色剂、吸收促进剂、抗氧化剂、紫外吸收剂和增稠剂。
可用的载体包括水、醇、二元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、芳醇如苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄酯等，醚如二元醇烷醚、二丙二醇单甲醚、二乙二醇单丁醚等，酮如丙酮、甲乙酮等，芳烃和/或脂肪烃，植物油和合成油，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，和2-二甲基-4-氧代亚甲基-1，3-二氧杂环戊烷。
着色剂可以是可溶解或悬浮并给动物安全给药的任何颜料或染料。
可用的吸收促进剂包括二甲基亚砜，增充油、十四烷酸异丙酯、二丙二醇壬酸酯、聚硅氧烷油、脂肪酸酯、甘油三酯和脂肪醇。
抗氧化剂包括亚硫酸盐、亚硫酸氢盐(metabisulfite)如亚硫酸氢钾、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和维生素E。
紫外吸收剂例如为二苯酮衍生物。
增稠剂包括纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸盐和明胶。
乳液可以是水包油型或油包水型，可通过将化合物(I)或其盐溶于疏水或亲水溶剂中并在乳化剂和其他添加剂如着色剂、吸收促进剂、抗菌剂、抗氧化剂、紫外吸收剂和增稠剂存在下匀化而制得。
疏水溶剂包括各种物质：石蜡油，聚硅氧烷油，植物油如芝麻油、杏仁油、蓖麻油等，合成甘油三酯如辛酸/己酸甘油二酯，植物来源的脂肪酸和它们的甘油三酯，非天然饱和或不饱和脂肪酸和相应的甘油单酯和双酯，脂肪酸酯如硬脂酸乙酯、己二酸正丁酯、月桂酸己酯、壬酸二丙二醇酯等，C16-17饱和脂肪醇的支链脂肪酸酯如肉豆蒄酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等，C12-18饱和脂肪醇的辛酸/己酸酯，硬脂酸异丙酯、油酸油醇脂、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡样脂肪酸酯如邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯等，己二酸的脂肪醇酯如异十三碳醇酯、2-辛基十二碳醇酯、鲸蜡基硬脂醇酯和油醇酯，及脂肪酸如油酸。
亲水溶剂包括水、醇如丙二醇、甘油、山梨醇等、和这些溶剂的混合物。
乳化剂包括非离子表面活性剂如多乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯和烷基苯酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠，卵磷脂等；阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、单-或二烷基聚乙二醇醚、正磷酸酯单乙醇胺盐等；和阴离子表面活性剂如鲸蜡基三甲基氯化铵等等。
为了稳定乳液，可加入适当比例的增稠剂如羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、其他纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸酯、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基-乙烯基醚-马来酸酐共聚物、聚乙二醇、蜡、硅胶等。
当本发明的抗原虫组合物呈悬液形式时，可通过将化合物(I)或其盐与各种辅料如润湿剂、着色剂、吸收促进剂、抗菌剂、抗氧化剂、紫外吸收剂等一起均匀地悬浮在介质中来制备。
作为润湿剂(分散剂)，可以选择性地加入适当比例的上述表面活性剂。口服或皮肤用半固态剂型可通过将化合物(I)或其盐与适当赋形剂(还可以有其他添加剂)混合并模制所得混合物而制得。
赋形剂可以是任何生理可接受的惰性物质，包括各种无机赋形剂如氯化钠、碳酸钙和其他碳酸盐、碳酸氢盐、氧化铝、硅酸、硅胶、磷酸盐等，和有机赋形剂如糖、纤维素和饲料如奶粉、粉碎成压碎谷物，淀粉和其他。
也可以加入适量上述抗菌剂、抗氧化剂和着色剂。另外还可以加入润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、膨润土等，崩解剂如淀粉和交联的聚乙烯吡咯烷酮和粘合剂如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素等。
本发明的抗原虫组合物可以含有一种以上的本发明化合物(I)或其盐，只要不相互作用，还可以含有或联合使用有助于促进动物健康或与本发明化合物共同起预防或治疗功能的其他物质。
配制或制备本发明的抗原虫组合物，使其含有约0.01ppm到约1％，优选约0.1ppm到0.1％浓度的化合物(I)或其盐。对于当场稀释后使用的剂型，其浓度为约0.01-90％，优选约0.1-30％。
一般，在每公斤受体动物体重约0.01-50mg/天(优选约0.1-5mg/天)化合物(I)或其盐的剂量范围内给予动物本发明的抗原虫组合物。例如，化合物(I)或其盐可以按约0.01-100ppm(优选约0.1-50ppm)的水平掺在动物食物中。所得药食可用于治疗和预防目的。一般通过制备含约0.5-30％(重量)(优选1-20％(重量))化合物(I)或其盐及动物用常规赋形剂的浓缩物或预混物、然后与常规饲养混合来得到这种药食。可用的赋形剂包括加有少量可食油如玉米油或豆油(防止粉尘形成)的玉米粉、玉米、大豆粉和无机盐。将此预混物按定量均匀掺入并喂给动物。
用于家禽，特别是鸡、鹌鹑、鸭、野鸭、鹅和火鸡中原虫病的治疗和预防，一般将约0.01-100ppm(优选约0.1-50ppm)的化合物(I)或其盐与适当的食物如营养配料混合。还可以通过饮用水投药。
用于动物治疗，特别是哺乳动物中原虫病或弓形体病的治疗，每天给予约0.5-100mg/kg体重的化合物(I)或其盐。上述剂量并不很重要，可根据动物种类、体重、给药方法、对治疗的个体反应、制剂、给药方案和其他因素增减。大量的给药时，本发明化合物可以方便地分成几个剂量给药。
用于鱼类时，该组合物一般通过口服给药，例如通过饲养或“药浴”。药浴方法包括将鱼从养殖池中转移到含药物的水中并保持一段时间(几分钟到数小时)。但也可以临时性或持久性处理鱼的整个栖息地(如，池、缸、槽或池塘)。这种应用中可使用适于每种方法的化合物(I)或其盐的剂型。组合物中活性成分的浓度为约1ppm到10％(重量)。
用于药浴或栖息地总体处理(池处理)的本发明抗原虫组合物优选为可用水稀释或分散的一种或多种极性溶剂混合物中的溶液形式。这种溶液通过将化合物(I)或其盐溶解或悬浮在水溶性载体如极性溶剂中而制得。加入化合物(I)或其盐后含水溶液的pH优选为7-10，优选约8-10。
因为使用本发明化合物可以成功地防治原虫并降低相关疾病和死亡的发生率从而改善生长迟缓和总体状况，本发明组合物可有利地用于防止饲养生产的降低，如肉、奶、毛、蛋、蜜等的生产。另外，利用本发明组合物可以健康地饲养观赏性动物或宠物。
本发明的三嗪衍生物或其盐具有高抗原虫活性和高毒理阈值，从而保证了其安全性。
下列参考实施例，实施例、试验实施例和制剂实施例用于进一步详细地说明本发明，而不应解释为对其范围的限制。
实施例
参考实施例1
4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯硝基苯的合成
在15ml二氯甲烷中悬浮1.30g AlCl3，在30分钟内加入3ml二氯甲烷中的1.43g 4-氯苯甲酰氯的溶液。在15分钟内加入2ml二氯甲烷中的2.00g 7-苄基-3，5-二氯硝基苯的溶液，回流反应混合物22小时。将反应混合物倾倒在25ml冰水中，加入30ml氯仿和3ml浓盐酸。室温下搅拌该混合物15分钟，分出有机层，用水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥并浓缩，定量地得到上述化合物(油状)。1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)；4.49(2H，s)，7.22-7.78(8H，m)，8.24(2H，s)
参考实施例2
4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯苯胺的合成
3.25g 4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯硝基苯溶于50ml乙酸乙酯中，加入8.00g  SnCl3·2H2O。回流反应混合物1小时，然后倾入冰水中。用浓氨水碱化混合物，倾析收集有机层。水层用50ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用水洗、干燥并浓缩。残余物经硅酸柱层析(乙酸乙酯/已烷＝1/2)得到上述化合物，呈浅棕色无定形粉末(收率：70％)。1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)；3.75(2H，br-s)，4.27(2H，s)，6.67(2H，s)，7.23-7.78(8H，m)
参考实施例3
1-亚苄基-2-{4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯苯基}肼的合成
2.10g 4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯苯胺溶解在15ml乙酸中，加入1.8ml浓盐酸。在5-10搅拌下10分钟内滴加1ml水中的0.41g NaNO2的溶液。室温下搅拌该浅棕色混合物1小时，然后加入0.60g苯甲醛。在15分钟内加入3.4ml浓盐酸中的3.36g SnCl2·2H2O的溶液，20-25℃下反应3小时。过滤收集沉淀的晶体，在乙酸乙酯中重结晶，得到上述化合物，为黄色结晶(收率：40％)。m.p.；215-216℃1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)；4.32(2H，s)，7.12(2H，s)，7.25-7.78(15H，m)
参考实施例4
1-亚苄基-2-{4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯苯基}-4-(2，2-二甲氧基)乙基氨基脲的合成
将1.00g 1-亚苄基-2-{4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯苯基}肼悬浮在15ml乙腈中，加入0.40g异氰酸2，2-二甲氧乙基酯，然后加入15ml DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。该混合物在20-25℃反应1小时，过滤收集沉淀的结晶，得到上述化合物，为无色结晶(收率：75％)。m.p.；158-160℃1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)；3.47-3.60(8H，m)，4.46(2H，s)，4.52(1H，t)，6.92(1H，t)，7.29-7.80(16H，m)
参考实施例5
2-{4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的合成
将0.90g 1-亚苄基-2-{4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯苯基}-4-(2，2-二甲氧)乙基氨基脲悬浮在12ml乙腈中，加入0.15g浓盐酸。该混合物在20-25℃反应1小时，过滤收集结晶得到上述化合物，无色结晶(收率：96％)。m.p.；205-206℃1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)；4.11-4.16(2H，m)，4.38(2H，s)，5.67(1H，br-s)，7.05-7.15(1H，m)，7.25-7.78(10H，m)
实施例1
2-{4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮的合成
将0.473g 2-{4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮溶解在20ml二氯甲烷中，然后加入1.0g氯铬酸吡啶鎓盐，室温下搅拌混合物12小时。反应完毕后，过滤除去不溶物。浓缩滤液并经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷＝2/1)纯化，得到210mg标题化合物，无色结晶。m.p.；204-205℃1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)：4.43(2H，s)，7.30-7.79(11H，m)，8.70(1H，b)
实施例2
2-〔4-(4-苄基苄基)-3，5-二氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮的合成
将438mg 2-〔4-(4-苄基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮溶解在20ml二氯甲烷中，然后加入1.0g氯铬酸吡啶鎓盐，室温下搅拌该混合物12小时。反应完毕后过滤除去不溶物。浓缩滤液并经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/乙烷＝2/1)，得到230mg标题化合物，无色结晶。m.p.；164-165℃1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)：3.92(2H，s)，4.29(2H，s)，7.09(5H，m)，7.20(s，4H)，7.55(s，1H)，7.59(s，2H)，9.67(1H，b)
实施例3
用参考实施例1-5、实施例1和2中描述的相同方法合成了下列化合物，其物理常数示于表1-4中。表1
Figure C9711755100371
表2
Figure C9711755100381
表3表4
表1-4中，isoPro为异丙基，Me指甲基，Ts表示甲苯磺酰基。
除上表中所列化合物外，作为本发明代表性化合物还要提及下列化合物：
(1)4-乙酰-2-〔4-(4-乙酰苄基)-3，5-二氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
(2)2-〔4-(4-乙酰苄基)-3，5-二氯苯基〕-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
(3)4-乙酰-2-〔3，5-二氯-4-(4-α-羟乙基苄基)苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
(4)2-〔3，5-二氯-4-(4-α-羟乙基苄基)苯基〕-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
生物试验
试验实例1
用小鸡试验本发明化合物抗球虫的效力。使用9天龄雄性白色Leghorn鸡，每3只一组，除一组不感染不处理对照组外，所有试验组小鸡每只口服接种禽艾美球虫实验室虫株的5×104个孢子形成卵囊。干燥粉碎的本发明化合物作为试验药物以31.3ppm水平加入到标准配给饲养(SDL No.1，Nippon Formula Feed)中，从感染前24小时到感染后8天该药食供自由摄取。在此期间对小鸡称重并记录带血粪的数目。另外测定卵囊数目以评价抗球虫效力。
结果示于表5中。
表5
    化合物号 相对体重增长(％)1) 带血粪数目2)     OPG3)
  未感染/处理性     100     0     ND4)
  感染/未处理组     33.0     9.0     6.0
      1     103.4     0     ND
      3     104.5     0     ND
      4     106.5     0     ND
从表5可清楚地看出，与感染对照组相比，用本发明化合物处理的试验组显示体重正增长，说明了该化合物良好的抗球虫活性。
Figure C9711755100421
2)带血粪数目：从小鸡肠道排出的带血粪便数量用高峰日稻草上血迹数目/只鸡来表示。
3)OPG：每克粪便中排泄的卵囊数目(感染后第7天)。
4)ND：未测定。
制剂实施例1
称取25g 2-{4-〔4-(4-氯苯甲酰)苄基〕-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(第1号化合物)，粉碎至100％过筛(355μm)，与975g稻糠和油饼(1∶1)均匀混合。

Claims (7)

1.下式代表的化合物或其盐：其中R1为(1)通过硫原子、氧原子、-SO-或-SO2-键连的C1-7烷基；
    (2)可选择性地被选自下组的取代基取代的C1-7烷基：
(a)苯基，
(b)卤原子，和
(c)羟基，或者
(3)C1-15酰基，其可选择性地被选自卤素的取代基取代，所述C1-15酰基选自C1-4烷酰基、C3-7环烷基羰基、C6-14芳基羰基和C7-12芳烷基羰基；
A为-N＝或-CH＝；
R2为氢原子；
X1为卤原子或C1-3烷基；
X2为氢原子；
R3为卤素或C1-3烷基；而
R4为氢原子；
其条件是下列化合物被排除在外当R1为(1)C1-7酰基或(2)选自下组的被取代基选择性取代的烷基：C2-4烷基、卤代-C1-4烷基和羟基-C1-4烷基，A为-N＝或-CH＝，R2为氢原子，X1为氯原子，R3为氯原子，X2为氢原子，而R4为氢原子。
2.根据权利要求1描述的化合物，它是
2-〔4-(4-苄基苄基)-3，5-二氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；
2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3-氯-5-甲基苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；或
2-{3，5-二氯-4-〔4-(甲基硫代)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；
或其盐。
3.根据权利要求1描述的化合物，它是
2-{4-〔4-(4-氯代苯甲酰基)苄基〕-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮或其盐。
4.根据权利要求1描述的化合物，它是
2-{3-氯-5-溴-4-〔4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基〕苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮或其盐。
5.含有有效量的权利要求1中描述的化合物或其盐和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的抗原虫组合物。
6.权利要求1中所述化合物的制备方法，其包括：
(a)用下式化合物或其盐进行环化反应、氰基水解反应和脱羧反应：
Figure C9711755100031
其中L为氢原子、C1-3烷基或芳基，其他符号与权利要求1中定义的意义相同，生成下式化合物或其盐：
Figure C9711755100032
其中各符号与权利要求1中定义的意义相同，
(b)用下式化合物或其盐进行氧化反应：其中各符号的含义与权利要求1中相同；得到下式化合物或其盐：
Figure C9711755100041
其中各符号的含义与权利要求1中相同。
7.权利要求1中所述化合物在制备抗原虫组合物中的用途。
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CN (1) CN1128141C (zh)
CA (1) CA2214256A1 (zh)
DE (1) DE69717380T2 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867207B2 (en) 1997-07-10 2005-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
AU8885498A (en) 1997-08-29 1999-03-22 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazine derivatives, their production and use
EP0987265A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
TR200101422T2 (tr) 1998-11-23 2001-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibe edici 6-azaurasil türevleri
EA004806B1 (ru) * 1998-12-18 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 6-азаурацила, ингибирующие il-5
ITMI20062352A1 (it) * 2006-12-06 2008-06-07 Milano Politecnico Struttura fotosensibile al colore di una radiazione luminosa
WO2022262821A1 (zh) * 2021-06-16 2022-12-22 江苏中旗科技股份有限公司 地克珠利衍生物及其应用和一种用于抗植物病的杀菌剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232932A1 (en) * 1986-01-30 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 5,6-Dihydro-2-(substituted phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones
US4782056A (en) * 1985-09-07 1988-11-01 Hoechst Aktiengesellschaft 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
US5141938A (en) * 1990-05-17 1992-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Parasiticidal substituted 1,2,4-triazinediones
US5256631A (en) * 1991-06-19 1993-10-26 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,2,4-triazinediones, and their use
EP0648760A2 (en) * 1993-10-15 1995-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazine derivative, production and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US3912723A (en) * 1971-03-29 1975-10-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US3896124A (en) * 1971-07-07 1975-07-22 Pfizer Preparation of 2 (aryl)-as-triazine-3,5(2h,4h)-diones
US3883527A (en) * 1973-10-19 1975-05-13 Pfizer Process for preparation of 2-aryl-1,3,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones
US3883528A (en) * 1974-04-19 1975-05-13 Pfizer Preparation of 2(aryl)-as-triazine-3,5(2H,4H)-dione coccidiostats
CN1044905A (zh) * 1989-02-16 1990-08-29 赫彻斯特股份公司 鱼和昆虫寄生虫对抗剂
EP0737672B1 (en) * 1995-04-14 2001-10-04 Takeda Schering-Plough Animal Health K.K. Method of producing triazine derivatives
JPH09124617A (ja) * 1995-08-29 1997-05-13 Takeda Chem Ind Ltd トリアジン誘導体およびその用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782056A (en) * 1985-09-07 1988-11-01 Hoechst Aktiengesellschaft 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
EP0232932A1 (en) * 1986-01-30 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 5,6-Dihydro-2-(substituted phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones
US5141938A (en) * 1990-05-17 1992-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Parasiticidal substituted 1,2,4-triazinediones
US5256631A (en) * 1991-06-19 1993-10-26 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,2,4-triazinediones, and their use
EP0648760A2 (en) * 1993-10-15 1995-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazine derivative, production and use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.MED.CHEM.(VOL.26.NO.1) 1983-01-01 carroll,r"anticoccidial,erivatives,of," *
J.MED.CHEM.(VOL.26.NO.1) 1983-01-01 carroll,r"anticoccidial,erivatives,of,";J.MED.CHEM.(VOL.34.NO.6) 1991-01-01 james,w,"linear,discriminant,and,multiple" *
J.MED.CHEM.(VOL.34.NO.6) 1991-01-01 james,w,"linear,discriminant,and,multiple" *

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US5985875A (en) 1999-11-16

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