JP2008536876A - 癌の治療に有用なカルボリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003) Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16):10-4 (2002) Witmer et al., Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003) Clark et al. Nat. Rev. Drug Discovery, 2:448-459 (2003) Ferrara et al., Nat. Med., 5(12):1359-64 (1999) Kerbel et al., Nat. Rev. Cancer, 2(10):727-39 (2002) Rofstad et al., Cancer Res., 60(17):4932-8 (2000) Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16):10-4 (2002) Leung et al., Science, 246:1306-1309 (1989) Plouet et al., EMBO J., 8:3801-3806 (1989) Connolly et al., J. Biol. Chem., 264:20017-20024 (1989) Tischer et al., J. Biol. Chem., 266:11947-11954 (1991) Ortega et al., Front. Biosci., 4:D141-52 (1999) Sato et al., Annals of New York Academy of Science, 902:201-207, (2000) Shalaby et al., Nature, 376:62-66, (1995) Fong et al., Nature, 376:66-70 (1995) Folkman, N. Engl. J. Med., 285(21):1182-6 (1971) Hanahan et al., Cell, 86:353-364, 1996) Gasparini et al., J. Natl. Cancer Inst., 89:139-147 (1997) Ferrara et al., Endocr. Rev., 18:4-25, 1997) Dirix et al., Br. J. Cancer, 76:238-243 (1997) Carmeliet et al., Nature, 380:435-439 (1996) Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993) Hichlin et al., Drug Discovery Today, 6:517-528 (2001) Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998) Borgstrom et al., Prostate, 35:1-10 (1998) Yuan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14765-14770 (1996) Witmer et al., Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003) Funatsu et al., Am. J. Ophthalmol., 133(4):537-43 (2002) Lip et al., Ophthalmology, 108(4):705-10 (2001) Schwesinger et al., Am. J. Pathol., 158(3):1161-72 (2001) Ohno-Matsui et al., Am. J. Pathol., 160(2):711-9 (2002) Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002) Krzystolik et al., Arch. Ophthalmol., 120(3):338-46 (2002) Shen et al., Lab Invest., 82(2):167-82 (2002) Honda et al., Gene Ther., 7(11):978-85 (2000) Saishin et al., J. Cell Physiol., 195(2):241-8 (2003) Maxwell et al., Nature, 399:271-275 (1999) Rak et al., Cancer Res., 60:490-498 (2000) Ikeda et al., J. Biol. Chem. 270:19761-19766 (1995) Stein et al., Mol. Cell. Biol. 18:3112-3119 (1998) Levy et al., J. Biol. Chem. 271:2746-2753 (1996) Liu et al., Circ. Res., 77:638-643 (1995) Semenza, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 5:551-578 (1999) Kraggerud et al., Anticancer Res., 15:683-686 (1995) Stein et al., Mol. Cell. Biol. 18:3112-3119 (1998) Levy et al., J. Biol. Chem. 271:2746-2753 (1996) Huez et al., Mol. Cell. Biol., 18:6178-6190 (1998) Akiri et al., Oncogene, 17:227-236 (1998) Goldberg et al., J. Biol. Cell. J. Biol. Chem., 277(16):13635-40 (2002) Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998) Zhu et al., Invest. New Drugs, 17:195-212 (1999) Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003) Carmeliet et al., Nature, 407:249-257 (2000) Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993) Millauer et al., Nature, 367:576-579 (1994) Fong et al., Cancer Res., 59:99-106 (1999) Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003) Ortega et al., Front. Biosci., 4:D141-52 (1999) Ferrara et al., Endocr. Rev., 18:4-25 (1997) Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993) Millauer et al., Nature, 367:576-579 (1994) Fong et al., Cancer Res., 59:99-106 (1999) Geng et al., Cancer Res., 61:2413-2419 (2001) Ryan et al., Toxicol. Pathol., 27:78-86 (1999) Ferrara et al., Nat. Med., 4:336-340 (1998) Matter, Drug Discovery Today, 6:1005-1024 (2001) Hichlin et al., Drug Discovery Today, 6:517-528 (2001) Witmer et al., Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003) Holash et al., Science, 284:1994-1998 (1999) Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002) Krzystolik et al., Arch. Ophthalmol., 120(3):338-46 (2002) Shen et al., Lab Invest., 82(2):167-82 (2002) Honda et al., Gene Ther., 7(11):978-85 (2000) Saishin et al., J. Cell Physiol., 195(2):241-8 (2003) Ozaki H, Seo MS, Ozaki et al., Am. J. Pathol., 156(2):697-707 (2000) Reich et al., Mol. Vis. 30;9:210-6 (2003) Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993) Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998) Borgstrom et al., Prostate, 35:1-10 (1998) Zhu et al., Invest. New Drugs, 17:195-212 (1999) Millauer et al., Nature, 367:576-579 (1994) Asano et al., Jpn. J. Cancer Res., 90(1):93-100 (1999) Brekken et al., Cancer Res., 60(18):5117-24 (2000) Fong et al., Cancer Res., 59:99-106 (1999) Wedge et al., Cancer Res., 60(4):970-5 (2000) Laird et al., Cancer Res., 60(15):4152-60 (2000) Reich et al., Mol. Vis. 30;9:210-6 (2003) Parry et al., Nucleic Acids Res., 27:2569-2577 (1999) Ellis et al., Surgery, 120:871-878 (1996) Filleur et al., Cancer Res., 63(14):3919-22 (2003) Giles et al., Cancer, 97(8):1920-8 (2003) Sugimoto et al., J. Biol. Chem., 278(15):12605-8 (2003) Bergsland et al., American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23 May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 939 DeVore et al., American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23 May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 1896
本発明の1つの態様で、VEGF産生の抑制、血管新生の抑制、および/または癌、糖尿病性網膜症または滲出性黄斑変性症の治療において有用である化合物が提供される。一部の実施形態では、本発明化合物は特異的にVEGF産生を抑制し、他の実施形態では、本発明化合物はVEGF発現とならんでFGF-2のような他の血管新生因子の発現も抑制する。これに関しては、汎血管新生(pan-angiogenic)阻害物質は腫瘍増殖を抑制する方法で好ましいと思われ、VEGF特異的阻害物質は眼血管新生障害の治療に対して好ましいと思われる(Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002))。
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である。
Xはハロゲンであり;
R2は式(I)に関して上述したとおりであり;
R0は式(I)に関して上述したとおりであり;
mは0、1、2または3であり;
nは0、1、2または3である。
Xは、水素;ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C4アルキル;C1〜C5アルコキシ(C6〜C8アリール基で置換されていてもよい)であり;
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(C6〜C8アリール基(該C6〜C8アリール基は少なくとも1個のR0基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい);ヘテロ環基;ヘテロアリール基;およびC6〜C8アリール基(少なくとも1個のR0基で置換されていてもよい)であり;
R0は、ハロゲン;C1〜C6アルキル(1個以上のハロゲン基で置換されていてもよい);シアノ基;ニトロ基;アミノ基;アミノアルキル基;アセトアミド基;イミダゾール基;またはORaであり;
Raは、水素;C1〜C6アルキル(ヘテロ環基またはC6〜C8アリール基で置換されていてもよい);または-C(O)O-Rbであり;
Rbは、C1〜C4アルキル基であり;
R2は、水素;ヒドロキシル基;ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、またはC6〜C8アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc 基;-C(O)O-Rd 基;-C(O)NH-Rd 基;-C(S)NH-Rd 基;-S(O2)-Re 基;または(1S)-イソプロピル-カルバミン酸t-ブチルエステルであり;
Rcは、水素;4-モルホリニル基;チアゾールアミノ基;ピペラジニル基(-C(O)CH3 基で置換されていてもよい);C1〜C6アルキル基(ハロゲン、アルコキシ、またはヒドロキシル基で置換されていてもよい)であり;
Rdは、水素;ベンジル基;C1〜C8アルキル基(ハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);C6〜C8アリール基(少なくとも1個のハロゲン、C1〜C5アルキル、-C(O)ORe 、またはOReで置換されていてもよい)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(少なくとも1個のハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C8アリール基であり;
nは0、1、2、または3である。
本発明の化合物は当技術分野で知られているいずれの方法でも製造することができる。例として、本発明の化合物は、以下の一般スキームにより調製することができる。より具体的には、式Iの化合物をつくるのにはスキームIを用いることができる。スキームIに関連してR2が-CH2-フラニル基である場合は、スキームIaを用いることができる。あるいは、R2が水素またはヒドロキシルである場合の不斉合成に対しては、スキームIbを用いてもよい。
本発明のもう1つの態様で、本明細書に記載された化合物を用いたVEGF産生の抑制方法、血管新生の抑制方法、および/または癌、糖尿病性網膜症、関節リューマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患および障害、肥満、または滲出性黄斑変性症の治療方法が提供される。
本発明の範囲内には本明細書に記載された化合物のin vivo代謝生成物も入る。そのような生成物は、投与された化合物の、主に酵素的プロセスによる例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明には、本発明化合物と哺乳動物組織または哺乳動物とを、その代謝生成物が生じるのに十分な時間接触させておくことを含んでなる方法によって生成された化合物も含まれる。そのような生成物は、典型的には、放射線標識した(例えばC14またはH3)本発明化合物を調製し、それを検出可能用量(例えば約0.5mg/kg超)でラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトのような哺乳動物に投与し、十分な時間代謝を起こさせ(典型的には約30秒〜30時間)、尿、血液または他の生体サンプルからその変換生成物を単離することによって明らかにされる。これらの生成物は、標識されているので、容易に単離される(他のものは、代謝産物中で残存するエピトープに結合することができる抗体を用いることによって単離される)。代謝産物の構造は、慣用方法で(例えばMS分析またはNMR分析により)決定される。代謝産物の分析は、一般的には、当業者には周知の慣用薬物代謝実験と同じ方法で行うことができる。変換生成物は、それらがin vivoで他に見いだされない限り、たとえそれらがそれら自体の生物学的活性をもっていなくても、本発明化合物の治療的投薬についての診断アッセイで有用である。
本発明の化合物をニート(そのまま)で投与することは可能であるが、化合物を医薬組成物として処方するのが好ましいと思われる。そういう次第で、本発明のもう1つの態様で、本発明の方法で有用な医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、その特定の投与方式および剤形に応じて、担体、溶媒、安定化剤、アジュバント、希釈剤他のような医薬的に許容される賦形剤と一緒に製剤化することができる。医薬組成物は、一般的には、その製剤および投与経路にも依るが、生理的適合pH(pH約3〜pH約11、好ましくはpH約3〜pH約7の範囲にあってよい)を達成するように製剤化されるべきである。別の実施形態では、pHをpH約5.0〜pH約8.0の範囲に調整するのが好ましくあり得る。
癌治療に有用な1種または複数種の他の活性成分または作用薬と任意の本発明化合物を組み合わせて、治療を必要とする患者に同時的または順次的に投与されることが意図されている単体の剤形中または別々の剤形中に化合物を入れておくこともできる。順次的に投与される場合は、この組み合わせは2回以上の投与で投与され得る。別の実施形態では、1種または複数種の本発明化合物と1種または複数種のさらなる活性成分を異なる経路で投与することができる。
上記セクションBに記載したスキームおよび手順により本発明のいくつかの化合物は以下のようにして調製することができる。後の表5にある化合物のようなその他の好ましい化合物も同様にして調製することができる。
手順Iに従って調製した遊離アミン生成物/中間体(またはその塩)を用いてスキームIによりいくつかの式Iの化合物は調製することができる。例として、手順Iによりいくつかの遊離アミン(III)(またはその塩)が調製される。表4は、いくつかの遊離アミン(III)もしくはその塩(中間体1〜11)を示すものである。
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl(5.8g、25ミリモル)、p-アニスアルデヒド(6.13mL、50ミリモル)および0.1N硫酸(60mL)で標題化合物を酸塩(6.1g、59%)として得ることで調製される。ES-MS:313(M+H)+。別の方法としては、この中間体は、手順IBにより5-クロロトリプトアミン・HCl(20g、86.5ミリモル)、p-アニスアルデヒド(15.9mL、130ミリモル)および酢酸(250mL)で標題化合物を酸塩(25.8g、79%)として得ることで調製される。ES-MS:313(M+H)+。
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl(116mg、0.5ミリモル)、2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(109μL、1ミリモル)および0.1N硫酸(2mL)で標題化合物を酸塩(158mg、75%)として得ることで調製される。ES-MS:319(M+H)+。
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl(462mg、2ミリモル)、4-クロロベンズアルデヒド(562mg、4ミリモル)および0.1N硫酸(8mL)で標題化合物を酸塩(825mg、99%)として得ることで調製される。ES-MS:317(M+H)+。
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl(462mg、2ミリモル)、4-シアノベンズアルデヒド(525mg、4ミリモル)および0.1N硫酸(8mL)で標題化合物を酸塩(810mg、100%)として得ることで調製される。ES-MS:308(M+H)+。
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl(374mg、1.5ミリモル)、4-フルオロベンズアルデヒド(322μL、3ミリモル)および0.1N硫酸(4mL)で標題化合物を酸塩(250mg、42%)として得ることで調製される。ES-MS:301(M+H)+。
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl(1.15g、5ミリモル)、4-イソプロピルベンズアルデヒド(1.516mL、10ミリモル)および0.1N硫酸(12mL)で標題化合物を酸塩(628mg、30%)として得ることで調製される。ES-MS:325(M+H)+。
この中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl(551mg、2ミリモル)、4-クロロベンズアルデヒド(562mg、4ミリモル)および0.1N硫酸(8mL)で標題化合物を酸塩(330mg、36%)として得ることで調製される。ES-MS:363(M+H)+。
この中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl(551mg、2ミリモル)、p-トルアルデヒド(471μL、4ミリモル)および0.1N硫酸(8mL)で標題化合物を硫酸水素塩(257mg、29%)として得ることで調製される。ES-MS:341(M+H)+。別の方法としては、この中間体は、手順IBにより5-ブロモトリプトアミン・HCl(10g、36.3ミリモル)、p-トルアルデヒド(6.41mL、54.5ミリモル)および酢酸(120mL)で標題化合物を酢酸塩(14.5g、100%)として得ることで調製される。ES-MS:341(M+H)+。
この生成物/中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl(551mg、2ミリモル)、4-イソプロピルベンズアルデヒド(606μL、4ミリモル)および0.1N硫酸(8mL)で標題化合物を硫酸水素塩(329mg、35%)として得ることで調製される。ES-MS:369(M+H)+。別の方法としては、この中間体は、手順IBにより5-ブロモトリプトアミン・HCl(10g、36.3ミリモル)、4-イソプロピルベンズアルデヒド(8.24mL、54.5ミリモル)および酢酸(120mL)で標題化合物を酢酸塩(13g、77%)として得ることで調製される。ES-MS:369(M+H)+。
この中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl(551mg、2ミリモル)、3-クロロベンズアルデヒド(453μL、4ミリモル)および0.1N硫酸(8mL)で標題化合物を酸塩(662mg、72%)として得ることで調製される。ES-MS:361(M+H)+。
この中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl(551mg、2ミリモル)、p-アニスアルデヒド(491μL、4ミリモル)および0.1N硫酸(8mL)で標題化合物を酸塩(611mg、67%)として得ることで調製される。ES-MS:357(M+H)+。
反応中間体4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒドは、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2g、10.0ミリモル)、4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(2.0g、11.0ミリモル)、炭酸カリウム(4.1g、30.0ミリモル)、およびヨウ化カリウム(170mg、1ミリモル)を100mlのアセトン中で合わせ、撹拌しながら還流に加熱することで調製される。4-ヒドロキシベンズアルデヒドが全て消費された後(LC/MSにより48時間)、その固形物を濾過して、その溶媒を真空中で除去する。収量は4.1gである。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(70mL)中の中間体-1(3g、9.6ミリモル)、クロロギ酸エチル(1.37mL、14.4ミリモル)およびDIEA(2.5mL、14.4ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(1.56g、42%)として得ることで調製される。ES-MS:385(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-7(72mg、0.2ミリモル)、クロロギ酸エチル(29μL、0.3ミリモル)およびDIEA(52μL、0.3ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(37mg、43%)として得ることで調製される。ES-MS:435(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-2(50mg、0.16ミリモル)、クロロギ酸エチル(23μL、0.24ミリモル)およびDIEA(42μL、0.24ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(25mg、41%)として得ることで調製される。ES-MS:391(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-9(74mg、0.2ミリモル)、クロロギ酸エチル(29μL、0.3ミリモル)およびDIEA(52μL、0.3ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(34mg、38%)として得ることで調製される。ES-MS:441(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-8(72mg、0.2ミリモル)、クロロギ酸エチル(29μL、0.3ミリモル)およびDIEA(52μL、0.3ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(39mg、47%)として得ることで調製される。ES-MS:413(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(300mL)中の中間体-1酢酸塩(10.5g、28.2ミリモル)、クロロギ酸4-クロロフェニル(4.74mL、33.8ミリモル)およびDIEA(9.8mL、56.4ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(10.2g、78%)として得ることで調製される。ES-MS:467(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-3(63mg、0.2ミリモル)、クロロギ酸エチル(29μL、0.3ミリモル)およびDIEA(52μL、0.3ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(31mg、40%)として得ることで調製される。ES-MS:389(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-4(31mg、0.1ミリモル)、クロロギ酸2-クロロエチル(16μL、0.15ミリモル)およびDIEA(26μL、0.15ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(22mg、53%)として得ることで調製される。ES-MS:414(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-1(47mg、0.15ミリモル)、クロロギ酸4-メチルフェニル(33μL、0.23ミリモル)およびDIEA(39μL、0.23ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(34mg、51%)として得ることで調製される。ES-MS:447(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-5(30mg、0.1ミリモル)、クロロギ酸エチル(14μL、0.15ミリモル)およびDIEA(26μL、0.15ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(21mg、56%)として得ることで調製される。ES-MS:373(M+H)+。
この生成物は、手順VIIによりDMF(2mL)中の中間体-9(74mg、0.2ミリモル)、2-ブロモピリミジン(48mg、0.3ミリモル)およびトリエチルアミン(42μL、0.3ミリモル)を用いて標題化合物(42mg、47%)を得ることで調製される。ES-MS:447(M+H)+。
この生成物は、手順IIIbによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-9(74mg、0.2ミリモル)、無水酢酸(47μL、0.5ミリモル)およびピリジン(41μL、0.5ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(31mg、38%)として得ることで調製される。ES-MS:411(M+H)+。
この生成物は、手順IVによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-10(72mg、0.2ミリモル)、イソシアン酸シクロヘキシル(26μL、0.2ミリモル)およびDIEA(37μL、0.21ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(51mg、53%)として得ることで調製される。ES-MS:486(M+H)+。
この生成物は、手順IIIaによりその遊離アミン中間体(141mg、0.5ミリモル)、Boc-L-アラニン(105mg、0.6ミリモル)、DIC(94μL、0.6ミリモル)、DIEA(105μL、0.6ミリモル)およびジクロロメタン(4mL)を用いて標題化合物(105mg、46%)を得ることで調製される。ES-MS:420(M+H)+。
この生成物は、手順VIによりその遊離アミン中間体(78mg、0.2ミリモル)、メチルスルホニルクロリド(16μL、0.2ミリモル)、DIEA(37μL、0.21ミリモル)およびジクロロメタン(2mL)を用いて標題化合物(32mg、34%)を得ることで調製される。ES-MS:461(M+H)+。
この生成物は、手順Vによりその遊離アミン中間体(59mg、0.2ミリモル)、イソチオシアン酸シクロヘキシル(29μL、0.2ミリモル)、DIEA(35μL、0.2ミリモル)およびジクロロメタン(4mL)を用いて標題化合物(52mg、60%)を得ることで調製される。ES-MS:438(M+H)+。
この生成物は、手順Iにより中間体-12(6-クロロ-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン)を生じさせることで調製される。中間体-12はこの後手順IIにより化合物279(6-クロロ-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸エチルエステル)をつくるのに用いられる。
この生成物/中間体は、手順Iにより5-ベンジルオキシトリプトアミン・HCl(100mg、0.33ミリモル)、ピリジン-3-カルボキシアルデヒド(62μL、0.66ミリモル)および0.1N硫酸(2mL)で標題化合物を硫酸二水素塩(64mg、55%)として得ることで調製される。ES-MS:356(M+H)+。
この生成物は、手順VIIによりDMF(2mL)中の中間体-11(71mg、0.2ミリモル)、2-ブロモピリミジン(48mg、0.3ミリモル)およびトリエチルアミン(42μL、0.3ミリモル)を用いて標題化合物(41mg、49%)を得ることで調製される。ES-MS:434(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-6(65mg、0.2ミリモル)、クロロギ酸2-フルオロエチル(38μL、0.3ミリモル)およびDIEA(70μL、0.4ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(34mg、41%)として得ることで調製される。ES-MS:415(M+H)+。
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン(2mL)中の中間体-7(36mg、0.1ミリモル)、クロロギ酸4-メトキシフェニル(22μL、0.15ミリモル)およびDIEA(26μL、0.15ミリモル)を用いて標題化合物を白色の粉末(41mg、81%)として得ることで調製される。ES-MS:511(M+H)+。
当業者なら認識するであろうように、さらなる非限定的な例として、以下の化合物(表5)を、上記で述べた方法と同じような方法により調製することができる。
本発明化合物の低酸素誘発性内因性VEGF発現をモジュレートする能力は以下のようにして分析することができる。VEGFタンパク質レベルはELISAアッセイ(R&D Systems社)によってモニターすることができる。簡潔には、本発明化合物の存在下または不在下に、HeLa細胞を低酸素条件下(1%O2、5%CO2、残部は窒素でバランス)で24〜48時間培養することができる。この熟成培地をこの後ELISAでアッセイし、各アッセイの標準ELISA曲線からVEGF濃度を計算することができる。
* 1個:> 1uM (1000nM)
* 2個:0.2〜1μM (200nM〜1000nM)
* 3個:0.04μM〜0.2μM (40nM〜200nM)
* 4個:0.008μM〜0.04μM (8nM〜40nM)
* 5個:< 0.008μM (< 8nM)]。
腫瘍内VEGFレベルを測定する以下の薬理モデルでも本発明の化合物は活性を示す。簡潔には、ヌードマウスにおいてHT1080細胞(ヒトの繊維肉腫細胞株)を皮下的に移植することができる。7日後、マウスに、化合物を所定用量範囲(例えば200mg/kg/日)で7日間経口的に投与することができる。この後マウスから腫瘍を切り出し、秤量し、プロテイナーゼ阻害物質含有Tris-HCl緩衝液中でホモジナイズすることができる。Moulder et al., Cancer Res. 61(24):8887-95 (2001)。続いてヒトVEGF ELISA キット((R&D System社)により腫瘍内VEGFレベルを測定する。ホモジネートのタンパク質濃度をBio-Radタンパク質アッセイキットで測定し、そのタンパク質濃度に対して腫瘍内VEGFレベルを正規化する。
ヒト固形腫瘍細胞を低酸素条件下で様々な濃度の本発明化合物またはコントロールで処理する。アクチノマイシン Dは転写をブロックするのでコントロールとして用いた。全RNAをRNeasy キット(Qiagen, Inc., Valencia, CA, USA)つまり酸−グアニジニウム チオシアネート−フェノール−クロロホルム準拠法(Chomczynski, P. and Sacchi, N., Anal. Biochem. 162: 156 (1987)を見られたい;参照でここに組み込む)を用いて単離する。
ホスホジエステラーゼ5(PDE5)活性に対する本発明化合物の影響を測定するために本発明化合物を試験する。PDE5活性に対する影響をMolecular Devices社のHigh-Efficiency Fluorescence Polarization Assay(HEFP)キットを用いて決定する。このHEFPアッセイは、PDE-5活性を、基質としてフルオレセイン標識cGMP誘導体を用いることで測定するものである。フルオレセイン標識cGMP誘導体は、PDE-5により加水分解されると、結合試薬に結合することができる。このcGMP基質:結合試薬複合体は、高偏光蛍光発光状態になる。
Claims (57)
- 治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる固形腫瘍癌の治療方法。 - 前記化合物が(R)異性体である、請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が(S)異性体である、請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、癌の治療に有用な1種以上のさらなる作用薬と同時にまたは順次的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記癌の治療に有用な1種以上のさらなる作用薬が、パクリタキセル、フルオロウラシル、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチンA4ホスフェート、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、ヒドロブロミド、セレコキシブ、インターフェロンα、インターロイキン-12、およびベバシズマブからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記癌の治療に有用な1種以上のさらなる作用薬の少なくとも1つがパクリタキセルである、請求項6に記載の方法。
- 前記1種以上のさらなる作用薬の少なくとも1つがフルオロウラシルである、請求項6に記載の方法。
- 前記1種以上のさらなる作用薬の少なくとも2つがパクリタキセルおよびフルオロウラシルである、請求項6に記載の方法。
- 前記1種以上のさらなる作用薬の少なくとも1つがベバシズマブである、請求項6に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌が固形腫瘍癌腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌腫が小児固形腫瘍である、請求項12に記載の方法。
- 前記小児固形腫瘍が、ウィルムス腫瘍および神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌が表皮癌腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記固形表皮癌腫が悪性黒色腫である、請求項15に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌腫が頚部癌腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌腫が大腸癌腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌腫が肺癌腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌腫が腎臓癌腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記固形腫瘍癌が固形腫瘍肉腫である、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなるウィルムス腫瘍の治療方法。 - 治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる神経芽細胞腫の治療方法。 - 治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる悪性黒色腫の治療方法。 - 治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる頸癌の治療方法。 - 治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる肺癌の治療方法。 - 治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる大腸癌の治療方法。 - 血管内皮増殖因子 A (VEGF) 発現を転写後修飾することによる固形腫瘍癌の治療方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - 前血管段階で腫瘍形成を遅延させることによる固形腫瘍癌の治療方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - 腫瘍内VEGFレベルを低下させることによる固形腫瘍癌の治療方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - 血管周囲に隔離されたVEGFを低下させることによる固形腫瘍癌の治療方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - VEGF mRNA翻訳を抑制する方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - 前血管段階で腫瘍形成を遅延させる方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - 腫瘍内VEGFレベルを低下させる方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - 血漿内VEGFレベルを低下させる方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - 血管周囲に隔離されたVEGFを低下させる方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - 固形腫瘍癌の治療方法であって:
(a) 血漿内VEGFレベル、腫瘍内VEGFレベル、またはその両方の濃度を測定すること;および
(b) 式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与すること;
を含んでなる方法。 - 固形腫瘍癌を治療する方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
Xは、水素;C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい);ヒドロキシル基;ハロゲン;C1〜C5アルコキシ(該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい)であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル基(該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい);C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい)であり、
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい);アミノ基(該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい);-C(O)-NH-Rb;5〜6員ヘテロ環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn基;または-ORa基であり、
Raは、水素;C2〜C8アルキレン;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール(該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル(該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員ヘテロ環基(該ヘテロ環は、少なくとも1個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル(該アルキルは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)であり、
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素;アミノ(該アミノは、少なくとも1個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい);C6〜C10アリール(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい);-C(O)-Rn;5〜6員ヘテロ環(該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基(該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり、
Rdは独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(該アリールは、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい);またはC1〜C8アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい)であり、
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい);またはC6〜C10アリール基(該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルキル基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも1個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも1個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい)であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい);または5〜10員ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい)であり、
nは0、1、2、または3である]、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。 - VEGFの血漿内濃度を測定することを含んでなる癌治療の有効性を診断する方法。
- VEGFの腫瘍内濃度を測定することを含んでなる癌治療の有効性を診断する方法。
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