JP2016053078A - がん及び非新生物性状態の治療方法 - Google Patents

がん及び非新生物性状態の治療方法 Download PDF

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Abstract

【課題】がん又はウイルス感染の治療に有効な、ヒト血管内皮成長因子(VEGF)の病的生成を選択的に阻害する化合物、及び該化合物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、及び該化合物を含む医薬組成物。［Xは、Ｈ又はC1〜6アルキル等；Aは、CH又はN；Bは、CH又はN；R1は、ヒドロキシル、又はアルキルチオ、ヘテロアリール等；R2は、Ｈ、又はヒドロキシル等；R3は、Ｈ又は-C(O)-Rg；Rgは、ヒドロキシル、又はシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されたアミノ等］【選択図】なし

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、その全体が、あらゆる目的で引用により本明細書中に組み込まれている、2009
年5月27日に出願された米国仮特許出願第61/181,653号の優先権の有益性を主張するもの
である。
(連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載)
本発明の一定の態様は、国立保健研究所によって授与された連邦政府授与ID 1R43CA108
330-01に基づく政府支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有することが
できる。
(1. 序)
ヒト血管内皮成長因子(VEGF)の病的生成を選択的に阻害する化合物、及び当該化合物を
含む組成物が記載される。ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタン
パク質の生成を阻害する化合物、及び当該化合物を含む組成物が記載される。また、当該
化合物を使用してVEGFを低減する方法、並びに当該化合物の投与を含むがん及び非新生物
性状態の治療方法が記載される。さらに、当該化合物を使用してウイルス複製或いはウイ
ルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を阻害する方法、及び当該化合物の投
与を含むウイルス感染の治療方法が記載される。該化合物を、単剤療法として、又は1つ
以上のさらなる療法と組み合わせて、当該治療を必要とするヒトに投与することができる
。
(2. 背景)
(2.1 がん)
がんは、最も重大な健康状態の1つである。米国では、がんは、死亡数が心臓病に次ぎ
、死亡原因の4分の1を占める。一般的に、米国の人口が高齢化するに従ってがんの発生率
が増加することが推定され、この状態の影響がさらに大きくなる。
1970年代及び1980年代に確立された現行のがんの治療法は、大きくは変わっていない。
化学療法、放射線、及びより新しい標的療法を含む他の方式を含むこれらの治療法は、な
かでも、これらの療法が主として腫瘍塊を標的にするため最も進行した段階の一般的なが
んに利用された場合に全体的な生存上の有益性を制限してきた。
標準的な腫瘍治療法は、主に、過度の毒性を伴わない放射線又は化学療法薬の最大投与
量、即ちしばしば「最大耐用量」(MTD)又は「最大無毒性量」(NOAEL)と呼ばれる投与量を
投与するようにしばしば設計されてきた。多くの従来のがん化学療法及び従来の放射線療
法は、主に、細胞成長及びDNA複製に関与する細胞メカニズムに干渉することによって、
がん細胞に対してそれらの毒性効果を発揮する。化学療法プロトコルは、また、治療の効
力を高める目的で、しばしば化学療法薬の組合せを投与することを含む。多種多様な化学
療法薬の可用性にもかかわらず、これらの療法には多くの欠点がある。例えば、化学療法
薬は、正常であるか悪性であるかにかかわらず急速に成長する細胞に対する非特異的副作
用により毒性であることが周知である。例えば、化学療法薬は、骨髄機能低下、免疫抑制
及び胃腸障害等を含む重大且つしばしば危険な副作用を引き起こす。
他のタイプの伝統的ながん療法としては、外科手術、ホルモン療法、免疫療法、抗血管
形成療法、標的療法、及び患者における新生物性細胞を根絶するための放射線治療が挙げ
られる。これらのアプローチのすべてが、効力の欠如及び毒性を含む患者にとっての重大
な欠点をもたらし得る。したがって、がん患者の長期的見通しを改善するための新しい療
法が必要とされる。
(2.2 非新生物性状態)
血管形成は、多種多様な非新生物性状態、例えば、増殖性網膜症又は老化関連黄斑変性
(AMD)、関節リウマチ及び乾癬などの眼内血管新生症候群の病因に関係する。
病的状態における血管形成の主たる刺激としてのVEGFの認識は、VEGF活性を阻止する様
々な試みをもたらした。阻害性抗VEGF受容体抗体、可溶性受容体構造体、アンチセンス方
式、VEGFに対するRNAアプタマー及び低分子量VEGF受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害薬は
、いずれもVEGFシグナル伝達に対する干渉における使用のために提案された(Siemeister
らの論文、(1998)がん転移総覧(Cancer Metastasis Rev.)、17(2):241-248)。しかし、こ
れらの薬剤は、いずれも患者に毒性の副作用をもたらす可能性があり、非新生物性状態に
治療効果がないことが多いという点で欠点を有する。したがって、血管形成、特にVEGF生
成に伴う非新生物性状態の患者を治療するための新しい療法が必要とされる。
(2.3 ウイルス状態)
細胞内偏性寄生体として、ウイルスは、それらの宿主の生物学的機能に密接に依存する
。したがって、ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生
成に関与する宿主細胞生物学的プロセスに影響を与える小分子は、ウイルスのライフサイ
クルに必須の事象にこれらの機能を必要とする多種多様なウイルスを阻害することができ
るため、ウイルス感染の治療に使用され得る。特に、ウイルス複製或いはウイルスRNA若
しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成のために必須である宿主機能に直接影響を与え
る分子は、ウイルス酵素を直接標的とする古典的な抗ウイルス薬に比べて抵抗性菌株の発
生に対する高度なバリヤを与える。
世界中で推定1億7000万人が、C型肝炎ウイルスに感染していることが報告されており、
そのうち少なくとも6つの既知の遺伝子型がC型肝炎の原因物質である。80パーセントまで
のHCV感染が慢性肝臓感染症をもたらし、次にそれが、肝線維症、肝硬変及び肝細胞癌を
含む重度の肝疾患をもたらし得る(Saito Iらの論文、「C型肝炎ウイルス感染は、肝細胞
癌の発生を伴う(Hepatitis C virus infection is associated with the development of
hepatocellular carcinoma)」、Proc Natl Acad Sci USA、1990、87:6547-6549)。参考
文献には、ヒト乳頭腫ウイルス(human papillomavirus) (HPV) (JF Millerらの論文、「
生物有機&医化学書(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)」、2010、20(1):256-2
59)、ポリオウイルス(PV)及び単純ヘルペスウイルス(ASN Formagioらの論文、(European
Journal of Medicinal Chemistry)、2009、44(11):4695-4701)などのウイルスに対する抗
ウイルス活性を有する小分子β-カルボリン化合物が記載されている。国際特許公開第200
6/015035号パンフレット及び同第2007/002051号パンフレットには、ヒト乳頭腫ウイルス
感染(HPV)、並びにデング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス及びC型肝炎ウ
イルス(HCV)感染を含むフラビウイルス感染に対する抗ウイルス活性を有するβ-カルボリ
ン化合物が記載されている。したがって、ウイルス状態、特にデング熱ウイルス及びHCV
を有する患者を治療するための新しい小分子療法が必要とされる。
(3. 要旨)
セクション5.1に記載の式を有する化合物(「化合物」)及び当該化合物を含む組成物が
本明細書に包含される。該化合物は、(a)ヒトVEGFの病的生成の選択的阻害;(b)腫瘍血管
形成、腫瘍関連炎症、腫瘍関連浮腫及び/又は腫瘍成長の阻害;(c)細胞周期のG1/S期の延
長;(d)非新生物性状態に伴う血管形成及び/又は炎症の阻害;及び/又は(e)ウイルス感染の
阻害のうちの1つ以上の活性を示すことができる。
がん、並びに非新生物性状態及びウイルス感染を治療するための方法であって、当該治
療を必要とするヒト対象に化合物を投与することを含む方法が記載される。好ましくは、
該治療方法に使用される化合物は、本明細書に記載される活性などの、細胞培養及び/又
は動物モデルシステムで測定される(a)ヒトVEGFの病的生成の選択的阻害;(b)腫瘍血管形
成、腫瘍関連炎症、腫瘍関連浮腫及び/又は腫瘍成長の阻害;(c)細胞周期のG1/S期の延長;
(d)非新生物性状態に伴う血管形成及び/又は炎症の阻害;及び/又は(e)ウイルス感染の阻
害のうちの1つ以上の活性を示す。該化合物を、単剤療法として、当該治療を必要とする
ヒトに投与することができる。代替的に、該化合物を、1つ以上のさらなる療法と組み合
わせて、当該治療を必要とするヒトに投与することができる。当該療法は、抗がん薬(例
えば、細胞毒性薬、抗血管形成薬、チロシンキナーゼ阻害薬又は他の酵素阻害薬)の使用
を含むことができる。
がん、非新生物性状態及びウイルス感染に対する基本が異なるにもかかわらず、本明細
書に記載の療法は、各疾患の発現に必要な基本的メカニズム(即ち、ヒトVEGFの病的生成
、腫瘍又は腫瘍に伴う炎症若しくは浮腫の無制御成長、非新生物性状態に伴う病的血管形
成又は炎症、がんに伴う病的血管形成、或いはウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはD
NA又はウイルスタンパク質の生成に関与する生物学的プロセス)に干渉することを目的と
するため効果的である。いずれの理論によっても束縛されることはないが、記載の療法は
、一部に、細胞培養及び動物モデルで測定された化合物の薬物動態的活性に基づき、特に
、これらは、(a)ヒトVEGFの病的生成の選択的阻害;(b)腫瘍血管形成、腫瘍関連炎症、腫
瘍関連浮腫及び/又は腫瘍成長の阻害;(c)異常増殖細胞の細胞周期のG1/S期の延長、及び/
又は(d)ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成の阻
害を含む。
これらの薬理的活性は、いくつかの方式で、固形腫瘍成長又は腫瘍関連炎症、腫瘍関連
浮腫及び/又は病的血管形成を制限することに寄与する。例えば、腫瘍によるヒトVEGFの
病的生成の阻害は、腫瘍血管形成を阻害することによって、血管新生及び固形腫瘍のさら
なる成長を制限することになる。さらなる利点は、成長因子としてのVEGFに応答する腫瘍
に対して達成される。そのような場合は、該化合物は、それらの血管形成状態に関係なく
当該腫瘍細胞の増殖を制限することができる。即ち、該化合物が腫瘍細胞の増殖を制限す
るために血管形成及び血管新生が存在する必要がない。腫瘍形成のプロセスは、炎症及び
浮腫をもたらし得るため、化合物は、当該炎症又は浮腫を制限することができる。また、
細胞周期の延長は、腫瘍細胞のアポトーシス死の誘発に寄与し、且つ/又は化合物が、細
胞周期(例えばG1/S期)を通じて核酸合成に干渉する1つ以上の療法(例えば、化学療法薬又
は放射線)と併用される場合に効力を向上させることができる。ウイルス複製は宿主細胞
に直接依存するため、ウイルス複製に参加する細胞分子プロセスに干渉する化合物は、ウ
イルスライフサイクルの1つ以上の事象を阻害することができるため、ウイルス感染の治
療に使用され得る。最後に、ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタ
ンパク質の生成に干渉する化合物は、ウイルス感染の再発に伴う1つ以上の症状の発生を
阻害することができる。
したがって、具体的な実施態様において、がんを治療するための方法は、(腫瘍内VEGF
生成を含む)ヒトVEGFの病的生成の阻害又は低減による罹患対象の生体試料におけるVEGF
濃度の低減;対象における腫瘍血管形成、腫瘍関連炎症、腫瘍関連浮腫及び/又は腫瘍成長
の阻害;対象における腫瘍容量又は腫瘍負荷の安定化又は低減;対象における腫瘍周囲炎症
又は浮腫の安定化又は低減;生体試料(例えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿又は任意の他の
生体液)における血管形成又は炎症媒介物質の濃度の低減;及び/又は対象の腫瘍細胞にお
ける細胞周期の後G1/S期(即ち後静止期又は前DNA合成期と、早期DNA合成期との間の期間)
の遅延又は延長をもたらすことができる。他の具体的な実施態様において、非新生物性状
態を治療する方法は、病的血管形成の阻害又は低減;罹患対象における血漿ヒトVEGF濃度
の阻害又は低減;炎症の阻害又は低減;及び/又は対象における非新生物性状態の1つ以上の
症状の安定化又は低減をもたらすことができる。別の具体的な実施態様において、特定の
理論によって束縛されることなく、ウイルス感染を治療する方法は、罹患対象の感染細胞
におけるウイルス複製に対する干渉をもたらし、ウイルスが対象における宿主器官及び分
子プロセスを使用する能力を防止又は低減することができる。
他の疾患(例えば、黄斑変性等を含む特定のがん及び網膜症)のために開発された既存の
抗血管形成療法は、(例えば抗VEGF抗体を使用して)VEGF活性を全体的に無力化するか、又
は(例えば、VEGF受容体のシグナル伝達活性を阻止するチロシンキナーゼ阻害薬を使用し
て)VEGFシグナル伝達の下流効果を阻害することに向けられる。結果として、これらの既
存の抗血管形成療法は、生理的又は恒常性VEGF、並びに生命を脅かすがんを治療するか、
又は聴力障害若しくは失明の進行を防止又は緩慢化するために許容されるが、特定のがん
及び非新生物状態の治療には許容されないことがある副作用を招く病的に生成されたヒト
VEGF活性を無力化又は阻害する。本明細書に記載の治療法に使用される化合物は、ヒトVE
GFの病的生成を選択的に阻害し、生理的条件下でヒトVEGFの生成を妨害しないため、がん
又は非新生物性状態の治療に許容し得ない副作用を低減することができる。既存の抗ウイ
ルス療法は、6つの主なHCV遺伝子型の中で異なる結果をもたらすインターフェロンとリバ
ビリンとの組合せである。しかし、すべての治療患者の約半数のみが、この併用療法に応
答する。本明細書に記載の治療方法に使用される化合物は、ウイルス複製或いはウイルス
RNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を選択的に阻害する小分子であるため、標
準的な抗ウイルス治療に許容し得ない副作用を低減することができる。
治療介入の効力は、化合物がヒトVEGFの病的生成を阻害すること(セクション8.1以下参
照);化合物が腫瘍成長を阻害すること(セクション8.2以下参照);化合物が、G1/S期を延長
することによって細胞周期を遅延させること(セクション8.3以下参照); 化合物が、ウイ
ルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成に関与する生物学
的プロセスに干渉することによってウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイ
ルスタンパク質の生成を阻害すること(セクション8.4以下参照)を証明する、本明細書に
示されるデータによって裏づけられる。
(3.1 定義)
本明細書に使用されているように、がんの対象に化合物を投与するという文脈における
「有効量」という用語は、有益な効果又は治療効果をもたらす化合物の量を指す。具体的
な実施態様において、化合物の「有効量」は、以下の効果の少なくとも1つ、2つ、3つ又
は4つ以上を達成するのに十分である化合物の量を指す。(i)がんに伴う1つ以上の症状の
重症度の低減又は改善;(ii)がんに伴う1つ以上の症状の持続時間の低減;(iii)腫瘍又はが
んに伴う1つ以上の症状の再発の防止;(iv)がん及び/又はそれに伴う1つ以上の症状の退行
;(v)対象の入院の低減;(vi)入院の長さの低減;(vii)対象の生存の向上;(viii)がん及び/
又はそれに伴う1つ以上の症状の進行の阻害;(ix)別の療法の治療効果の強化又は向上;(x)
外科手術前の腫瘍血管新生の低減;(xi)腫瘍又は新生物の成長の抑制;(xii)腫瘍サイズ(例
えば容量又は直径)の低減;(xiii)新たに形成される腫瘍の形成の抑制;(xiv)原発、局部及
び/又は転移がんの根絶、除去又は抑制;(xv)転移の数又はサイズの減少;(xvi)死亡率の低
減;(xvii)患者の無腫瘍生存率の向上;(xviii)無再発生存の向上;(xix)緩解の患者の数の
増加;(xx)入院率の減少;(xxi)腫瘍のサイズが維持され、磁気共鳴画像法(MRI)、ダイナミ
ック造影MRI(DCE-MRI)、X線、コンピュータ断層撮影(CT)走査又はポジトロン放出断層撮
影走査などの当業者に利用可能な従来の方法によって測定される標準的な療法の投与後の
腫瘍の減少によって増大しないか、又は増大する(xxii)がんに伴う1つ以上の症状の発生
又は発症の防止;(xxiii)患者の緩解の長さの増大;(xxiv)がんに伴う1つ以上の症状の数の
減少;(xxv)がん患者の無症候生存の向上;(xxvi)がんの対象の血漿における循環VEGFの濃
度の低下;(xxvii)がんの対象の血液における循環腫瘍細胞(CTC)の減少;(xxviii)がんの対
象の生体試料(例えば、血漿、血清、尿又は脳脊髄液(CSF))におけるVEGF-C、VEGF-D、P1G
F、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及び/又はIL-8の濃度の低下;(xxix)外科手術後の腫瘍血管新
生の阻害又は低減;(xxx)神経機能、例えば聴覚、平衡、耳鳴又は視覚の向上;(xxxi)ヒトV
EGFの病的生成の阻害又は低減;(xxxii)対象における腫瘍周囲炎症又は浮腫の安定化又は
低減;(xxxiii)生体試料(例えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿又はあらゆる他の生体液)に
おけるVEGF又は他の血管形成性若しくは炎症性媒介物質(例えばサイトカイン又はインタ
ーロイキン)の濃度の低下;(xxxiv)腫瘍代謝又は潅流の阻害又は低下;(xxxv)病的血管形成
又は血管新生の阻害又は低減;(xxxvi)当該技術分野で周知の方法、例えばアンケートによ
って評価される生活の質の向上;(xxxvii)外科手術の前に血管新生を低減することによる
腫瘍の除去の容易さ;及び/又は(xxxviii)がんに対するマーカの変化(例えば減少)(例えば
、前立腺がん対象における特異的抗原(PSA)の減少)。具体的な実施態様において、化合物
の「有効量」は、以下のセクション5.6に明記される化合物の量を指す。
本明細書に使用されているように、非新生物性状態の対象に化合物を投与するという文
脈における「有効量」という用語は、有益な効果又は治療効果をもたらす化合物の量を指
す。具体的な実施態様において、化合物の「有効量」は、以下の効果の少なくとも1つ、2
つ、3つ又は4つ以上を達成するのに十分である化合物の量を指す。(i)非新生物性状態及
び/又はそれに伴う1つ以上の症状の重症度の低減又は改善;(ii)非新生物性状態に伴う1つ
以上の症状の持続時間の低減;(iii)非新生物性状態に伴う1つ以上の症状の再発の防止;(i
v)非新生物性状態及び/又はそれに伴う1つ以上の症状の退行;(v)非新生物性状態及び/又
はそれに伴う1つ以上の症状の進行の阻害;(vi)別の療法の治療効果の強化又は向上;(vii)
非新生物性状態に伴う1つ以上の症状の発生又は発症の防止;(viii)非新生物性状態に伴う
1つ以上の症状の数の減少;(ix)非新生物性状態の対象の血漿における循環VEGFの濃度の低
下;(x)非新生物性状態の対象の生体試料(例えば、血漿、血清、尿又はCSF)におけるVEGF-
C、VEGF-D、P1GF、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及び/又はIL-8の濃度の低下;(xi)対象の入院
の低減;(xii)入院の長さの低減;(xiii)対象の生存の向上;(xiv)別の療法の治療効果の強
化又は向上;(xv)入院率の減少;(xvi)ヒトVEGFの病的生成の減少;(xvii)病的血管形成又は
血管新生の阻害又は低減;(xviii)例えばアンケートによって評価される生活の質の向上;(
xix)死亡率の減少;(xx)生存期間の増大;及び/又は生存率の向上。具体的な実施態様にお
いて、化合物の「有効量」は、以下のセクション5.6に明記される化合物の量を指す。
本明細書に使用されているように、ウイルス感染の対象に化合物を投与するという文脈
における「有効量」という用語は、有益な効果又は治療効果をもたらす化合物の量を指す
。具体的な実施態様において、化合物の「有効量」は、以下の効果の少なくとも1つ、2つ
、3つ又は4つ以上を達成するのに十分である化合物の量を指す。(i)ウイルス感染に伴う1
つ以上の症状の重症度の低減又は改善;(ii)ウイルス感染に伴う1つ以上の症状の持続時間
の低減;(iii)ウイルス感染又はそれに伴う1つ以上の症状の再発の防止;(iv)ウイルス感染
及び/又はそれに伴う1つ以上の症状の退行;(v)ウイルス感染及び/又はそれに伴う1つ以上
の症状の進行の阻害;(vi)別の抗ウイルス治療の治療効果の強化及び/又は向上;(vii)ウイ
ルス力価の低減;(viii)ウイルス感染の進行の低減;(ix)ウイルス滞留及び/又は潜伏の低
減;(x)ウイルス感染を有する対象の細胞におけるウイルスタンパク質の減少;(xi)無再発
感染の増大;ウイルス感染の緩解の患者の数の増大;(xiii)ウイルス感染に伴う入院率の減
少;(xiv)ウイルス感染に伴う臓器移植率の減少;(xv)ウイルス感染に伴う1つ以上の症状の
発生又は発症の防止;(xvi)患者におけるウイルス感染の緩解の長さの増大;(xvii)ウイル
ス感染に伴う1つ以上の症状の数の低減;(xviii)ウイルス感染を有する患者の無症候生存
の向上;(xix)ウイルス感染を有する対象の血漿における循環ウイルスRNA若しくはDNA又は
ウイルスタンパク質の濃度の低下;(xx)ウイルス感染を有する対象の細胞におけるウイル
ス複製の減少;(xxi)ウイルス感染を有する対象の生体試料(例えば、ウイルス感染を有す
る対象の血漿、血清、尿又は組織)におけるウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパ
ク質の濃度の低下;(xxii)臓器移植の後のウイルス再感染の阻害又は低減;(xxiii)潜伏期
間後のウイルス感染の発生の阻害又は低減;(xxiv)臓器機能、例えば肝硬変の改善;(xxv)
臓器機能病態、例えば肝不全の減少;(xxvi)ウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパ
ク質の生成の阻害又は低減;(xxvii)対象の細胞におけるウイルス複製の安定化又は低減;(
xxviii)生体試料(例えば、血漿、血清、尿若しくはあらゆる他の生体液又は組織試料)に
おけるウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質或いは他のウイルス媒介物質(例
えば、ケモカイン、サイトカイン又はインターロイキン)の濃度の低下;(xxix)ウイルスタ
ンパク質の生成の減少;(xxx)ウイルスタンパク質翻訳の阻害又は低減;(xxxi)ウイルスRNA
若しくはDNA又はウイルスタンパク質合成の阻害又は低下;(xxxii)細胞におけるウイルス
複製複合体の形成の阻害又は防止;(xxxiii)小胞体(endoplasmic reticulum)(ER)における
ウイルス複製複合体の集成の阻害又は防止;(xxxiv)細胞からのウイルス粒子の集成及び/
又は放出の阻害又は防止;(xxxv)当該技術分野で周知の方法、例えばアンケートによって
評価されるウイルス感染後の生活の質の向上;(xxxvi)化合物の経口送達によるウイルス感
染の治療、予防又は改善の容易さ;及び/又は(xxxvii)ウイルスマーカの変化(例えば減少)
(例えば、ウイルス感染を有する対象におけるウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタン
パク質の減少)。具体的な実施態様において、化合物の「有効量」は、以下のセクション5
.6に明記される化合物の量を指す。
本明細書に使用されているように、「高齢のヒト」という用語は、65歳以上のヒトを指
す。
本明細書に使用されているように、「成人」という用語は、18歳以上のヒトを指す。
本明細書に使用されているように、「中年のヒト」という用語は、30から64歳のヒトを
指す。
本明細書に使用されているように、「児童」という用語は、1から18歳のヒトを指す。
本明細書に使用されているように、「幼児」という用語は、1から3歳のヒトを指す。
本明細書に使用されているように、「乳児」という用語は、1歳までの新生児のヒトを
指す。
本明細書に使用されているように、「対象」及び「患者」という用語は、がん、非新生
物性状態又はウイルス感染に対して治療される個人を指すように区別なく使用される。具
体的な実施態様において、個人はヒトである。本明細書に示されている方法に従ってがん
又は非新生物性状態に対して治療された患者に関するさらなる情報についてはセクション
5.4及び5.5を参照されたい。
本明細書に使用されているように、「複数の療法」及び「療法」という用語は、状態若
しくは障害又はその1つ以上の症状(例えば、がん又はそれに伴う1つ以上の症状若しくは1
つ以上の状態;非新生物性状態又はそれに伴う1つ以上の症状若しくは1つ以上の状態;或い
はウイルス感染又はそれに伴う1つ以上の症状若しくは1つ以上の状態)の予防、治療、管
理又は改善に使用できる任意のプロトコル、方法、組成物、製剤及び/又は薬剤を指すこ
とができる。一部の実施態様において、「複数の療法」及び「療法」という用語は、状態
若しくは障害又はその1つ以上の症状(例えば、がん又はそれに伴う1つ以上の症状若しく
は1つ以上の状態;非新生物性状態又はそれに伴う1つ以上の症状若しくは1つ以上の状態;
或いはウイルス感染又はそれに伴う1つ以上の症状若しくは1つ以上の状態)の治療、管理
、予防又は改善に有用な化学療法などの薬物療法、補助療法、放射線、外科手術、生物学
的療法、支持療法、抗ウイルス療法及び/又は他の療法を指す。一部の実施態様において
、「療法」という用語は、化合物又はその医薬組成物以外の療法を指す。具体的な実施態
様において、「追加的な療法」及び「複数の追加的な療法」という用語は、化合物又はそ
の医薬組成物を使用する治療以外の療法を指す。具体的な実施態様において、療法は、補
助療法としての化合物の使用を含む。例えば、化合物を、状態若しくは障害又はその1つ
以上の症状(例えば、がん又はそれに伴う1つ以上の症状若しくは1つ以上の状態;非新生物
性状態又はそれに伴う1つ以上の症状若しくは1つ以上の状態;或いはウイルス感染又はそ
れに伴う1つ以上の症状若しくは1つ以上の状態)の治療、管理、予防又は改善に有用な化
学療法などの薬物療法、生物学的療法、外科手術、支持療法、抗ウイルス療法及び/又は
他の療法と併用する。
本明細書に使用されているように、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸
及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む医薬として許容し得る無毒性酸又は塩基から調製さ
れる塩を指す。本明細書に示されている化合物の好適な医薬として許容し得る塩基付加塩
としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム
及び亜鉛から作製される金属塩、又はリシン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロ
ロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチル
グルカミン)及びプロカインから作製される有機塩が挙げられるが、それらに限定されな
い。好適な無毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フ
ロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化
水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、
サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンス
ルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、それらに限定されない。具体的な無毒
性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。し
たがって、具体的な塩としては、塩酸及びメシル酸塩が挙げられる。他は当該技術分野で
周知であり、例えば、レミントンの医薬品科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)
、第18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州Easton(1990)又はレミントン:医薬の科学
及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第19版、Mack Publishi
ng、ペンシルバニア州Easton(1995)を参照されたい。
本明細書に使用されているように、「化合物」又は「本明細書に示されている化合物」
は、概して、セクション5.1、セクション6.24及び表1に記載される化合物、並びにそれら
の医薬として許容し得る塩、ラセミ体及び立体異性体を指す。一実施態様において、該用
語は、式I、II、III又はIVの化合物を指す。別の実施態様において、該用語は、式Ia、II
a、IIIa又はIVaの化合物を指す。具体的な実施態様において、該用語は、表1に示される
化合物を指す。一実施態様において、該用語は、いずれもその全体が引用により本明細書
中に組み込まれている国際公開第2005/089764号パンフレットに開示されている化合物、
例えば26〜98頁の表の化合物;国際公開第2006/113703号パンフレットに開示されている化
合物、例えば29〜102頁の表の化合物;国際公開第2008/127715号パンフレットに開示され
ている化合物、例えば52〜126頁の表の化合物;国際公開第2008/127714号パンフレットに
開示されている化合物、例えば48〜123頁の表の化合物;2009年5月27日に出願された「が
ん及び非新生物性状態の治療方法(METHODS FOR TREATING CANCER AND NON-NEOPLASTIC CO
NDITIONS)という名称の米国仮特許出願第61/181,653号明細書に開示されている化合物を
指す。一部の実施態様において、「化合物」又は「本明細書に示されている化合物」とい
う用語は、セクション5.1に記載される化合物の立体異性体を指す。「化合物」又は「本
明細書に示されている化合物」は、当業者によって測定されるR又はS配座を有する1つ以
上の不斉炭素原子、即ちn個の不斉炭素原子を含むことができる。一実施態様において、
該用語は、「化合物」又は「本明細書に示されている化合物」のR又はS鏡像異性体などの
特定の鏡像異性体を指す。一実施態様において、該用語は、式I、II、III又はIVの化合物
のR又はS鏡像異性体を指す。別の実施態様において、該用語は、式Ia、IIa、IIIa又はIVa
の化合物のR又はS鏡像異性体を指す。具体的な実施態様において、該用語は、表1に示さ
れる化合物のR又はS鏡像異性体を指す。「化合物」又は「本明細書に示されている化合物
」という用語は、すべての不斉炭素原子に基づいて生成され得るすべての可能な立体異性
体を包含することが理解される。例えば、化合物が2個(n=2)の不斉炭素原子を有する場合
は、「化合物」又は「本明細書に示されている化合物」という用語は、すべての4つ、即
ち2n=22=4の立体異性体(R,S;R,R;S,S;S;R)を包含する。「化合物」又は「本明細書に示さ
れている化合物」は、実質的に純粋な(例えば、約90%、約95%、約98%、約99%又は約99.9%
の純度の)単一の立体異性体又は2つ以上の立体異性体の混合物であってもよい。
本明細書に使用されているように、本明細書に記載されているVEGFの生成の文脈におけ
る「病態的」、「病的」又は「病的に誘発された」という用語は、VEGFタンパク質のスト
レス誘発発現を指す。一実施態様において、腫瘍環境における腫瘍細胞又は他の細胞によ
るVEGFタンパク質のがん原性遺伝子形質転換誘発発現は、該用語によって包含される。別
の実施態様において、慢性又は外傷性炎症状態におけるVEGFタンパク質の低酸素誘発発現
は、該用語によって包含される。別の実施態様において、環境的刺激に応答して、VEGFタ
ンパク質を調節不能にするか、又は過剰発現する細胞も該用語によって包含される。適用
される場合には、VEGFタンパク質の発現は炎症、欠陥先生及び腫瘍成長を支持する。化合
物によるVEGFタンパク質の病的生成の阻害又は低減を、本明細書に記載される細胞培養及
び/又は動物モデルで評価することができる。
本明細書に使用されているように、「約」という用語は、得られた値が明記されている
値と実質的に同じである所定の値の付近の範囲を指す。一実施態様において、「約」は、
所定の値又は範囲の25%以内を指す。例えば、「約70重量%」という表現は、少なくとも52
重量%から88重量%までのすべての値を含む。別の実施態様において、「約」という用語は
、所定の値又は範囲の10%以内を指す。例えば、「約70重量%」という表現は、少なくとも
63重量%から77重量%までのすべての値を含む。別の実施態様において、「約」という用語
は、所定の値又は範囲の7%以内を指す。例えば、「約70重量%」という表現は、少なくと
も65重量%から75重量%までのすべての値を含む。
濃度、量、細胞計数、百分率及び他の数値は、範囲形式で本明細書に示され得る。当該
範囲形式は、便利及び簡潔さのために用いられ、範囲の限界として明記される数値だけで
なく、各数値及び部分範囲が明記されているようにその範囲内に包含されるすべての個々
の数値又は部分範囲を柔軟に含むものと解釈されるべきであることが理解される。
本明細書に使用されているように、「ウイルス感染」という用語は、ブニヤウイルス科
(Bunyaviridae)、コロナウイルス科(Coronaviridae)、フィロウイルス科(Filoviridae)、
フラビウイルス科(Flaviviridae)、パラミキソウイルス科(Paramyxoviridae)、ピコルナ
ウイルス科(Picornaviridae)、オルトミキソウイルス科(Orthomyxoviridae)又はラビドウ
イルス科(Rhabdoviridae)に属する1種以上のRNAウイルスを指す。他の実施態様は、ヘパ
ドナウイルス科(Hepadnaviridae)、レオウイルス科(Reoviridae)又はレトロウイルス科(R
etroviridae)に属する1種以上のウイルスを含む。別の実施態様は、アデノウイルス科(Ad
enoviridae)、ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、パピロマウイルス科(Papillomaviri
dae)又はパポウイルス科(Papovaviridae)に属する1種以上のDNAウイルスを含む。
本明細書に使用されているように、ウイルス感染の文脈における「ウイルス複製」とい
う用語は、ウイルスRNA若しくはDNAの生成、或いは二本鎖(ds)DNA若しくはRNA及び/又は
一本鎖(ss)RNA及び/又は部分二本鎖(ps)DNA若しくはRNA及び/又は陽性(+)鎖RNA及び/又は
陰性(-)鎖RNAを使用するウイルスからの1つ以上のウイルスタンパク質の生成を指す。一
実施態様において、該用語は、対象の組織の感染細胞による1つ以上のウイルスタンパク
質の発現をもたらすウイルスDNA複製若しくはウイルスRNA複製又はウイルスRNA転写及び
翻訳を含む。別の実施態様において、該用語は、慢性ウイルス感染におけるウイルスタン
パク質のウイルス発現及び/又は滞留及び/又は潜伏を含む。別の実施態様において、該用
語は、ウイルスRNA若しくはDNA又は1つ以上のウイルスタンパク質を生成する細胞生物学
的プロセスに対するウイルスの影響を含む。該当すれば、1つ以上のウイルスタンパク質
の発現は、ウイルス滞留及び/又はウイルス潜伏、炎症、臓器不全及び/又は腫瘍成長をも
たらし得る。化合物によるウイルスRNA若しくはDNA又は1つ以上のウイルスタンパク質の
生成の阻害又は低減を本明細書に記載されている細胞培養及び/又は動物モデルで評価す
ることができる。
本明細書に使用されているように、ウイルス感染の文脈における「ウイルス複製複合体
」という用語は、RNAを複製するウイルスタンパク質、及びRNAが複製された改造細胞膜で
構成される膜間連複合体を指す。
(4. 図面の説明)
化合物1205及び化合物#10の投与量応答:Hela細胞における低酸素誘発VEGFの生成の阻害。
腫瘍内ヒトVEGF量に対する化合物1205に対する効果。試験#21(標的腫瘍サイズ:1200mm3)及び試験#23(標的腫瘍サイズ1500mm3)についての腫瘍内VEGF量に対する媒体及び化合物1205による処理の効果。 腫瘍内ヒトVEGF量に対する化合物1205に対する効果。腫瘍サイズに対して正規化された腫瘍内VEGF量。
試験#21及び試験#23についての恒常性血漿ヒトVEGFの量に対する化合物1205の効果。
化合物#10、1205及び1330によるHT1080腫瘍成長の阻害。符号「++」は、11日目の化合物#10処理マウスにおける腫瘍サイズと媒体処理マウスにおける腫瘍サイズとの差を示すp=0.051のp値を表す(ステューデントt検定)。符号「**」は、化合物1205(S,Sジアステレオ異性体)処理マウスにおける腫瘍サイズの差が媒体処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたこと、及び化合物1205(S,S-ジアステレオ異性体)処理マウスにおける腫瘍サイズの差が化合物1330(R,S-ジアステレオ異性体)-処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、多重比較)。
化合物1205に対する終夜曝露後の細胞周期遅延。媒体と比較して、化合物1205による処理後の正常酸素条件下でのHT1080における相対的DNAを示すヒストグラム。10nmにおける化合物1205による処理の効果を示すヒストグラム。 化合物1205に対する終夜曝露後の細胞周期遅延。媒体と比較して、化合物1205による処理後の正常酸素条件下でのHT1080における相対的DNA含有量を示すヒストグラム。媒体による処理の効果を示すヒストグラム。
マウス腎臓VEGF量に対する化合物1205の効果。VEGF量の差が統計的に有意ではない(p=0.38、ANOVA)。
786-0腎臓がん細胞系における単一療法としての、且つPI3-K阻害薬と組み合わせた化合物#10の効果。様々な細胞系のよう菌液の一連のウェスタンブロット分析におけるタンパク質発現に対する単一療法(1μM及び10μMの試験濃度)としての、且つPI3-K阻害薬(1μM及び10μMの試験濃度)と組み合わせた化合物#10の効果。 786-0腎臓がん細胞系における単一療法としての、且つPI3-K阻害薬と組み合わせた化合物#10の効果。786-0腎臓がん細胞系におけるVEGF発現に対する単一療法としての、且つPI3-K阻害薬と組み合わせた化合物#10の効果。
様々な腎臓がん細胞系におけるタンパク質発現に対する単一療法としての化合物#10の効果。786-0腎臓がん細胞系からの様々な細胞系の溶菌液の一連のウェスタンブロット分析におけるタンパク質発現に対する単一療法としての化合物#10の効果。 様々な腎臓がん細胞系におけるタンパク質発現に対する単一療法としての化合物#10の効果。769-P腎臓がん細胞系からの様々な細胞系の溶菌液の一連のウェスタンブロット分析におけるタンパク質発現に対する単一療法としての化合物#10の効果。 様々な腎臓がん細胞系におけるタンパク質発現に対する単一療法としての化合物#10の効果。A498腎臓がん細胞系からの様々な細胞系の溶菌液の一連のウェスタンブロット分析におけるタンパク質発現に対する単一療法としての化合物#10の効果。
VHL陰性腫瘍における腫瘍容量に対する化合物#10の単一療法及びスニチニブとの併用療法の効果。各薬剤に対する符号は、処理グループ毎(グループ毎に10匹のマウス)の平均±SDを表す。符号「*」は、7日目から、媒体処理マウスが試験から外された57日目にかけて、処理マウスにおける腫瘍サイズの差が媒体処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、媒体との多重比較)。符号「#」は、33日目から、化合物#10処理マウスが試験から外された88日目にかけて、処理マウスにおける腫瘍サイズの差が化合物#10処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、化合物#10との多重比較)。符号「α-」は、63日目から、複合処理マウスが試験から外された119日目にかけて、スニチニブ処理又はラパマイシン処理マウスにおける腫瘍サイズの差が、それらのそれぞれの複合処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、多重比較)。略語は、以下のように定義される。PO=経口投与、QD=毎日一回、SE=標準誤差。
VHL陰性腫瘍における体重に対する化合物#10の単一療法及びスニチニブとの併用療法の効果。各薬剤に対する符号は、処理グループ毎(グループ毎に10匹のマウス)の平均±SDを表す。符号「*」は、7日目から、媒体処理マウスが試験から外された57日目にかけて、処理マウスにおける腫瘍サイズの差が媒体処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、媒体との多重比較)。符号「#」は、33日目から、化合物#10処理マウスが試験から外された88日目にかけて、処理マウスにおける腫瘍サイズの差が化合物#10処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、化合物#10との多重比較)。符号「α」は、63日目から、複合処理マウスが試験から外された119日目にかけて、スニチニブ処理又はラパマイシン処理マウスにおける腫瘍サイズの差が、それらのそれぞれの複合処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、多重比較)。略語は、以下のように定義される。PO=経口投与、QD=毎日一回、SE=標準誤差。
VHL陰性腫瘍における腫瘍容量に対する化合物#10の単一療法及びラパマイシンとの併用療法の効果。各薬剤に対する符号は、処理グループ毎(グループ毎に10匹のマウス)の平均±SDを表す。略語は、以下のように定義される。PO=経口投与、QD=毎日一回、SE=標準誤差。
VHL陰性腫瘍におけ体重に対する化合物#10の単一療法及びラパマイシンとの併用療法の効果。各薬剤に対する符号は、処理グループ毎(グループ毎に10匹のマウス)の平均±SDを表す。符号「*」は、7日目から、媒体処理マウスが試験から外された57日目にかけて、処理マウスにおける腫瘍サイズの差が媒体処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、媒体との多重比較)。符号「#」は、33日目から、化合物#10処理マウスが試験から外された88日目にかけて、処理マウスにおける腫瘍サイズの差が化合物#10処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、化合物#10との多重比較)。符号「α」は、63日目から、複合処理マウスが試験から外された119日目にかけて、スニチニブ処理又はラパマイシン処理マウスにおける腫瘍サイズの差が、それらのそれぞれの複合処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、多重比較)。略語は、以下のように定義される。PO=経口投与、QD=毎日一回、SE=標準誤差。
VHL陽性腫瘍における腫瘍容量に対する化合物#10の単一療法及びスニチニブとの併用療法の効果。各薬剤に対する符号は、処理グループ毎(グループ毎に10匹のマウス)の平均±SDを表す。略語は、以下のように定義される。PO=経口投与、QD=毎日一回、SE=標準誤差。
VHL陽性腫瘍における体重に対する化合物#10の単一療法及びスニチニブとの併用療法の効果。各薬剤に対する符号は、処理グループ毎(グループ毎に10匹のマウス)の平均±SDを表す。略語は、以下のように定義される。PO=経口投与、QD=毎日一回、SE=標準誤差。
VHL陽性腫瘍における腫瘍容量に対する化合物#10の単一療法及びラパマイシンとの併用療法の効果。各薬剤に対する符号は、処理グループ毎(グループ毎に10匹のマウス)の平均±SDを表す。略語は、以下のように定義される。PO=経口投与、QD=毎日一回、SE=標準誤差。
VHL陽性腫瘍における体重に対する化合物#10の単一療法及びラパマイシンとの併用療法の効果。各薬剤に対する符号は、処理グループ毎(グループ毎に10匹のマウス)の平均±SDを表す。符号「*」は、11日目から、媒体処理マウスが試験から外された25日目にかけて、処理マウスにおける腫瘍サイズの差が媒体処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、媒体との多重比較)。符号「#」は、処理マウスにおける腫瘍サイズの差が化合物#10処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、化合物#10との多重比較)。符号「α」は、スニチニブ処理又はラパマイシン処理マウスにおける腫瘍サイズの差が、それらのそれぞれの複合処理マウスにおける腫瘍サイズと有意に異なっていたことを示すp＜0.05のp値を表す(ANOVA、多重比較)。略語は、以下のように定義される。PO=経口投与、QD=毎日一回、SE=標準誤差。
目標血漿濃度に対する化合物#10単一療法の効果。様々ながんを有する患者において、550から1010ng/mLの濃度の目標最低血漿濃度が達成された。
目標血漿濃度に対する化合物#10の単一療法及びドセタキセルとの併用療法の効果。様々ながんを有する患者において、550から1010ng/mLの濃度の目標最低血漿濃度が達成された。「*」符号は、ドセタキセルPKプロファイルが履歴データと一致することを示す(Brunoらの論文、1994、JCO、16:187参照)。
甲状腺がんを有する患者における化合物#10の単一療法の効果。甲状腺がんを有する患者において、3つの先の治療方式の後に、化合物#10による単一療法治療の結果は、いくつかの臨床パラメータ及び腫瘍マーカの安定及び減少をもたらした。
黒色腫を有する患者における化合物#10の単一療法の効果。黒色腫を有する患者において、2つの先の治療方式の後に、化合物#10による単一療法治療の結果は、いくつかの臨床パラメータ及び腫瘍マーカの安定及び減少をもたらした。
軟骨肉腫を有する患者における化合物#10の単一療法の効果。軟骨肉腫を有する患者において、1つの先の治療方式の後に、化合物#10による単一療法治療の結果は、いくつかの臨床パラメータ及び腫瘍マーカの安定及び減少をもたらした。
胆管癌を有する患者における化合物#10の単一療法の効果。胆管癌を有する患者において、4つの先の治療方式の後に、化合物#10による単一療法治療の結果は、腫瘍マーカの安定をもたらした。
頭部及び頚部がんを有する患者における化合物#10の単一療法及びドセタキセルとの併用療法の効果。肺への転移を伴う頭部及び頚部がんを有する患者において、予め化学療法を行わずに予め放射線療法を行った後に、化合物#10とドセタキセルとの組合せによる治療の結果は、いくつかの臨床パラメータ及び腫瘍マーカの安定及び減少をもたらした。矢印符号は、ドセタキセルが60mg/m2に減じられた時点を表す。
空腸腺癌の患者における化合物#10の単一療法の効果。肺への転移を伴う胆管癌を有する患者において、転移に対する5つの先の治療方式の後の化合物#10による単一療法治療の結果を示す。
様々ながんの治療のための様々な濃度の化合物#10単一療法の使用。矢印符号によって表されるデータが治療を続行する個々の患者を示す、化合物#10単一療法を使用して治療されるがんの範囲。
(5. 詳細な説明)
ヒトVEGFの病的生成を阻害することが可能な化合物が本明細書に包含される。また、該
化合物を使用してがん及び非新生物性状態を治療する方法、並びに該化合物を使用して病
的ヒトVEGF生成を低減する方法が本明細書に包含される。さらに、該化合物を使用してウ
イルス感染を治療する方法、並びに該化合物を使用してウイルス複製及び/又はウイルスR
NA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を阻害又は低減する方法が本明細書に包含
される。
(5.1 化合物)
一実施態様において、式(I)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラセ
ミ体若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
Figure 2016053078
 (式中、
Xは、水素;1つ以上のハロゲン置換基で場合により置換されたC1からC6アルキル;ヒドロキ
シル;ハロゲン;又はアリールで場合により置換されたC1からC5アルコキシであり;
AはCH又はNであり;
BはCH又はNであり、但しA又はBの少なくとも1つがNであり、AがNである場合はBがCHであ
り;
R1は、ヒドロキシル;アルキルチオ、5から10員のヘテロアリール、若しくは1つ以上の独
立して選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールで場合により置換されたC1か
らC8アルキル; C2からC8アルケニル(C2 to C8 alkyenyl); C2からC8アルキニル;ハロゲン
、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立
して選択される1つ以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;ハロゲン、
オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立し
て選択される1つ以上の置換基で場合により置換された5から12員のヘテロアリール;又は1
つ以上の独立して選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールであり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ; C1からC6アルキル若しくは3から10員の複素環で場合に
より置換されたスルホニル; C1からC6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、ア
ルキルスルホニル、-C(O)O-Rnで場合により置換された3から10員の複素環で場合により置
換されたアミノ; -C(O)-NH-Rb;5から6員の複素環;5から6員のヘテロアリール;ヒドロキシ
ル、ハロゲン、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の複素環は、C1
からC4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくは5から10員の複素環から独立して選
択される1つ以上の置換基で場合により置換された1つ以上のC1からC4アルキル置換基で場
合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換され
たC1からC6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
Raは、水素;C2からC8アルキレン;-C(O)-Rn;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;C3〜C14シクロアルキ
ル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヒドロキシル、ハロゲン、C1からC4アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3から
12員の複素環若しくは5から12員のヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換
基で場合により置換されたC1からC8アルキルであり、さらにアルキルアミノは、ヒドロキ
シル、C1からC4アルコキシ、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
員のヘテロアリールで場合により置換されており、さらにアセトアミドは、C1からC4アル
コキシ、スルホニル若しくはアルキルスルホニルで場合により置換されており、さらに3
から12員の複素環は、ヒドロキシル、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはオキソで場合により
置換されたC1からC4アルキルで場合により置換されており、さらにアミノは、C1からC4ア
ルコキシカルボニル、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン
、ピリミジン、ピロール、チアゾール、若しくはC1からC6アルキルで置換されたスルホニ
ルで場合により置換されており、ピリジン及びチアゾールは、C1からC4アルキルでそれぞ
れ場合により置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1からC4アルコキ
シ、1つ以上の独立して選択されるC1からC6アルキルで場合により置換された3から12員の
複素環、オキソ、-C(O)O-Rn、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
員のヘテロアリールで場合により置換されたアルキルアミノ; C1からC4アルコキシ; C2か
らC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン若しくはC1からC4アルコキシから独立し
て選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリール;5から12員のヘテロアリ
ール;アセトアミド、-C(O)O-Rn、5から6員の複素環、又はヒドロキシル、C1からC4アルコ
キシ、アミノ若しくはアルキルアミノで場合により置換されたC1からC6アルキルから独立
して選択される1つ以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;或いはC1か
らC4アルコキシ、アリール、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の
複素環は、C1からC6アルキル、オキソ若しくは-C(O)O-Rnから独立して選択される1つ以上
の置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合に
より置換されたC1からC8アルキルであり;
R2は、水素;ヒドロキシル;5から10員のヘテロアリール;ヒドロキシル、C1からC4アルコキ
シ、3から10員の複素環、5から10員のヘテロアリール若しくはアリールで場合により置換
されたC1からC8アルキル;-C(O)-Rc;-C(O)O-Rd;-C(O)-N(RdRd);-C(S)-N(RdRd);-C(S)-O-Re
;-S(O2)-Re;-C(NRe)-S-Re;又は-C(S)-S-Rfであり;
Rcは、水素;C1からC6アルキル若しくはアリールから独立して選択される1つ以上の置換基
で場合により置換されたアミノ;ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1からC4アル
コキシ若しくはC1からC6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により
置換されたアリール;-C(O)-Rn;-C(O)-Rnで場合により置換された5から6員の複素環;5から
6員のヘテロアリール;チアゾールアミノ;ハロゲン、C1からC4アルコキシ、フェニルオキ
シ、アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、若しくは-C(O)O-Rnで場合により
置換されたアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1か
らC8アルキルであり;
Rdは、独立して、水素;C2からC8アルケニル;C2からC8アルキニル;ハロゲン、ニトロ、C1
からC6アルキル、-C(O)O-Re若しくは-OReから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
により置換されたアリール;又はハロゲン、C1からC4アルキル、C1からC4アルコキシ、フ
ェニルオキシ、アリール、5から6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはヒド
ロキシル(アリールは、ハロゲン若しくはハロアルキルから独立して選択される1つ以上の
置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
り置換されたC1からC8アルキルであり;
Reは、水素;ハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
により置換されたC1からC6アルキル;又はハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択
される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ、アリール若しくは-C(O)-
Rnから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC6アルキルで
あり、アルコキシは、1つ以上のC1からC4アルコキシ置換基で場合により置換されており
、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ若しくはC1からC6
アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
Rnは、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、アミノ又はC1からC6アルキルであり;
R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル;シクロアルキル若しくは5から10員のヘテロアリールで場合により置
換されたアミノ;又は5から10員の複素環であり、5から10員の複素環は、-C(O)-Rnで場合
により置換されており、
但し、式(I)の化合物は、以下の化合物以外のものである:
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]
インドール、
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-ベンジル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]イ
ンドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-ベンジル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-
b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-ベンジル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-
b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミ
ド、
N,1-ジフェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
N-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-
カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,
4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]イ
ンドール-2(9H)-カルボキサミド、
1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドー
ル-2(9H)-カルボキサミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-((R)-1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-
1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-((S)-1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-
1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-ベンゾイル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,
4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
(R)-N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-
b]インドール-2-カルボノチオイル)ベンズアミド、
ベンジル1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]イン
ドール-2(9H)-カルボキシレート、
(R)-ベンジル1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]
インドール-2(9H)-カルボキシレート、
メチル1-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート
、
メチル5-オキソ-5-(1-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)
ペンタノエート、
5-(1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)
-イル)-5-オキソペンタン酸、
5-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール
-2(9H)-イル)-5-オキソペンタン酸、
3-(2-アミノフェニル)-1-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピ
リド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)プロパン-1-オン、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(2-クロロベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-
ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(2,4-ジクロロベンジル)-3,4-ジヒドロ-
1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(2-フルオロベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H
-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-((S)-1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-
1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-4-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4
-b]インドール-2-カルボチオアミド)メチル)安息香酸、
(R)-メチル4-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリ
ド[3,4-b]インドール-2-カルボチオアミド)メチル)ベンゾエート、
(R)-3-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4
-b]インドール-2-カルボチオアミド)メチル)安息香酸、
(R)-メチル3-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリ
ド[3,4-b]インドール-2-カルボチオアミド)メチル)ベンゾエート、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェ
ニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4
-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(3-フルオロベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H
-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-
ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3,4-ジヒドロ-
1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H
-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(3,4-ジメチルベンジル)-3,4-ジヒドロ-
1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(3-クロロベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-
ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボチオアミド、
(3,4-ジフルオロフェニル)-(1-フェニル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)-
メタノン、
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン、
1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸、
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-カルボン酸、
1-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸、
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸、
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1,3-ジカルボン酸、
1-(ジエチルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸、
(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-イル)-3-プロピオン酸、
1-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸、
1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸、
1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸、
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン
、
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン、
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン、
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン、
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン、
1-メチル-2-N-アセチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
2-N-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-メチル-2-N-アセチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
4-クロロベンジル(1S,3R)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボ
リン-3-カルボキサミド、
(3R)-1-(1-ベンジルインドール-3-イル)-2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸、
(3R)-1-(1-ブチルインドール-3-イル)-2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-β-カルボリン-3-カルボン酸、
(1S,3R)-1-(インドール-3-イル)-2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-
カルボリン-3-カルボン酸、
(1S,3R)-1-(1-メチルインドール-3-イル)-2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸、
ベンゾチアゾール-2-イル(1S,3R)-1-シクロヘキシル-2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,
4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸、
ベンゾチアゾール-2-イル(1S,3R)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリ
ン-3-カルボン酸、
1-(4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(4-ブロモフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(4-ニトロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(4-ジエチルアミノフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(2,4-ジメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(2,5-ジメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(4-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン
、
1-(2-フルオレニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
1-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
6-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン、
メチル6-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-カル
ボキシレート、
6-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-2-(3-フェニルプロパノイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H
-β-カルボリン、
フェニルメチル6-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリ
ン-2-カルボキシレート、
6-フルオロ-1-(4-メチルフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン、
メチル6-フルオロ-1-(4-メチルフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-カ
ルボキシレート、
6-フルオロ-1-(4-メチルフェニル)-2-(3-フェニルプロパノイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-
1H-β-カルボリン、
フェニルメチル6-フルオロ-1-(4-メチルフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボ
リン-2-カルボキシレート、
6-ブロモ-1-(4-メチルフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン、
メチル6-ブロモ-1-(4-メチルフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-カル
ボキシレート、
6-ブロモ-1-(4-メチルフェニル)-2-(3-フェニルプロパノイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H
-β-カルボリン、
フェニルメチル6-ブロモ-1-(4-メチルフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリ
ン-2-カルボキシレート、
(1R)-6-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-2-(3-フェニルプロパノイル)-2,3,4,9-テトラヒド
ロ-1H-β-カルボリン、
(1S)-6-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-2-(3-フェニルプロパノイル)-2,3,4,9-テトラヒド
ロ-1H-β-カルボリン、
1-(4-メチルフェニル)-2-(メチルスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン
、
2-アセチル-1-(4-メチルフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン、
1-(4-メチルフェニル)-2-(3-フェニルプロパノイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カル
ボリン、
6-(メチルオキシ)-1-(4-メチルフェニル)-2-(3-フェニルプロパノイル)-2,3,4,9-テトラ
ヒドロ-1H-β-カルボリン、
6-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-(3-フェニルプロパノイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H
-β-カルボリン、
(1R/1S)-1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボ
リン、又は
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-
カルボリン)。
当業者に明らかであるように、本明細書に提供される化合物は、少なくとも1つの立体
中心を含み、ラセミ混合物又は異性体として純粋な組成物として存在し得る。一実施態様
において、本明細書に提供される化合物は、異性体として純粋な組成物における(S)異性
体である。一部の実施態様において、異性体過剰(e.e.)は、約90%、約95%、約99%又は約9
9.9%以上である。
別の実施態様において、式(II)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラ
セミ体若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
Figure 2016053078
 (式中、
Xは、水素;1つ以上のハロゲン置換基で場合により置換されたC1からC6アルキル;ヒドロキ
シル;ハロゲン;又はフェニルで場合により置換されたC1からC5アルコキシであり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ; C1からC6アルキル若しくはモルホリニルで置換されたス
ルホニル;C1からC6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アルキルスルホニル、モルホリニル
若しくはテトラヒドロピラニルで場合により置換されたアミノ;ヒドロキシル、ハロゲン
若しくはアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC
6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
Raは、水素;C2からC8アルケニル;-C(O)-Rn;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;ヒドロキシル、ハロ
ゲン、C1からC4アルコキシ、C1からC4アルコキシ、C1からC4アルコキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、モルホ
リニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソ
ラン-2-オン、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3-ト
リアゾール、1,2,4-トリアゾール、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾ
ール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、チオフェン若しくはテトラゾールから独
立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC8アルキルであり;
アミノは、C1からC4アルコキシカルボニル、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール
、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、若しくはC1からC6アルキル
で置換されたスルホニルで場合により置換されており、ピリジン及びチアゾールは、C1か
らC4アルキルでそれぞれ場合により置換されており;
アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキルがヒドロキシル、C1からC4アルコキシ
、イミダゾール、ピラゾール、ピロール若しくはテトラゾールでそれぞれ場合により置換
されており;
モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びオキ
シラニルは、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはC1からC4アルキルでそれぞれ場合により置換
されており、C1からC4アルキルは、ヒドロキシルで場合により置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルがヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ若しくは
C1からC4アルコキシで場合により置換されたアルキルアミノ; C1からC4アルコキシ;C2か
らC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン及びC1からC4アルコキシから独立して選
択される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリール;フラン;又はC1からC4アルコ
キシ、アリール、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル若しくはピペラジニルから独立し
て選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC8アルキルであり;
Rdは、ハロゲン、ニトロ、C1からC6アルキル、-C(O)O-Re及び-OReから独立して選択され
る1つ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり;
Reは、水素;ハロゲン及びアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
り置換されたC1からC6アルキル;又はハロゲン及びアルコキシから独立して選択される1つ
以上の置換基で場合により置換されたフェニルであり;
Rnは、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、アミノ又はC1からC6アルキルである。)。
別の実施態様において、式(II)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラ
セミ体若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
Figure 2016053078
 (式中、
Xはハロゲンであり;
Roは、ハロゲン、置換若しくは非置換C1からC8アルキル又はORaであり;
Raは、H、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
り置換されたC1からC8アルキルであり;
Rdは、1つ以上のアルコキシ又はハロゲン置換基で場合により置換されたフェニルである
。)。
一実施態様において、Xはクロロ又はブロモである。
一実施態様において、Rdはクロロ又はブロモである。
一実施態様において、R0はORaである。
一実施態様において、Raは、それぞれが1つ以上のヒドロキシル置換基で場合により置
換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペンチルである。
別の実施態様において、式(II)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラ
セミ体若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
Figure 2016053078
 (式中、
Xはハロゲンであり;
Roは、ハロゲン、置換若しくは非置換C1からC8アルキル又はORaであり;
Raは、H、又はヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
により置換されたC1からC8アルキルであり;
Rdは、1つ以上のハロゲン置換基で場合により置換されたフェニルである。)。
別の実施態様において、式(III)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、
ラセミ体若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
Figure 2016053078
 (式中、
Xはハロゲンであり;
Raは、H、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
り置換されたC1からC8アルキルであり;
Rdは、1つ以上のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。)。
別の実施態様において、式(IV)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラ
セミ体若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
Figure 2016053078
 (式中、
Xはハロゲンであり;
Raは、H、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
り置換されたC1からC8アルキルであり;
Rdは、1つ以上のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。)。
別の実施態様において、式(IV)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラ
セミ体若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
Figure 2016053078
 (式中、
Xはハロゲンであり;
Raは、H、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
り置換されたC1からC8アルキルであり;
Rdは、パラ位においてハロゲン置換基で置換されたフェニルである。)。
別の実施態様において、上記化合物は、式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)及び式(IVa)から選
択される式を有する。
Figure 2016053078
本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、ラセミ体若しく
は立体異性体の実例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
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Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
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Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
化合物は、それぞれその全体が引用により本明細書中に組み込まれている国際公開第20
05/089764号パンフレット、同第2006/113703号パンフレット、同第2008/127715号パンフ
レット、同第2008/127714号パンフレットに記載されている方法、及び「置換テトラヒド
ロベータ-カルボリンの製造方法(Processes for the Preparation of Substituted Tetra
hydro Beta-Carbolines)」という名称の、2009年5月27日に出願された同時係属出願米国
仮特許出願第61/181,652号明細書に開示されている方法を含む既知の方法、並びに以下の
セクション6に記載される手順を使用して当業者により製造され得る。
(5.2 医薬特性及び製剤)
(5.2.1 活性)
いずれの理論によっても束縛されることなく、本明細書に記載の化合物は、病的に発現
されたヒトVEGF mRNAの翻訳を阻害するため、ヒトVEGFタンパク質の病的生成を阻害する
。特に、該化合物は、ヒトVEGF mRNAの5’非翻訳領域(UTR)に依存するメカニズムを介し
て特異的に作用して、ヒトVEGFタンパク質の病的生成を阻害する。mRNAの定量的リアルタ
イムポリメラーゼ鎖反応(PCR)評価により、化合物がヒトVEGF mRNAの量を変化させないこ
とが示されたため、試験化合物の活性は転写後である。
該化合物の抗ウイルス活性については、いずれの理論によっても束縛されることなく、
いくつかの系統の証拠は、該化合物の正確な分子標的が、直接的なウイルス標的でなく、
宿主細胞標的であることを示しているようである(セクション10以下参照)。例えば、(1)
多様で密接に関連しない分類群からのウイルスに対する広範囲の活性;(2)細胞培養での化
合物の阻害濃度での長期間の曝露にかかわらず抵抗性HCV複製単位に対する選択ができな
いこと;及び(3)化合物によって誘発される細胞周期遅延に対して抵抗性があるHT-1080細
胞系における抗PV活性の欠乏。
(5.2.1.1 病的VEGF生成の阻害)
ヒトVEGF(VEGF-A及び血管透過性因子(VPFとしても知られる))の病的生成を低減又は阻
害する化合物を記載する。例示的な化合物は、細胞培養及び/又は臨床前腫瘍モデルで測
定されるVEGFの腫瘍生成を低減又は阻害することが示された。また、試験化合物は、健康
なヒトにおける生理的血漿VEGF濃度に影響を与えない。
背景として、ヒトVEGF-A遺伝子は、代替的スプライシングにより、いくつかの異なる生
成物(アイソタイプ)をコードする。VEGF-Aアイソタイプは、それぞれ121、165、189及び2
06個のアミノ酸を有するVEGF121、VEGF165、VEGF189及びVEGF206を含む。VEGF165及びVEG
F121アイソタイプは可溶性であるのに対して、VEGF189及びVEGF206アイソタイプは、細胞
外基質内で隔離されている。細胞培養系における可溶性VEGFの濃度を測定することによっ
て、試験化合物の活性を評価した。臨床前腫瘍モデルにおいて、可溶性VEGFの濃度を測定
することによって、試験化合物の活性を評価した。データは、試験化合物が、可溶性の形
の腫瘍誘導VEGFの生成を阻害することを示している。
特に、本明細書に提供される化合物は、正常酸素条件下で可溶性ヒトVEGF生成に影響を
与えない細胞培養において可溶性ヒトVEGFアイソタイプのストレス(例えば低酸素)誘発生
成を選択的に阻害することが示された(セクション8.1以下参照)。したがって、該化合物
は、低酸素に起因する可溶性ヒトVEGFアイソタイプの病的生成を優先的に阻害しながら、
非摂動細胞における可溶性アイソタイプの恒常的生成を保持することが示された。したが
って、具体的な実施態様において、化合物は、可溶性ヒトVEGFアイソタイプの生理的又は
恒常的生成を阻害又は低減するより、可溶性ヒトVEGFアイソタイプの病的生成を選択的に
阻害又は低減する。
具体的な実施態様において、化合物は、基質結合ヒトVEGFアイソタイプの生理的生成を
阻害又は低減するより、基質結合ヒトVEGFアイソタイプの病的生成を選択的に阻害又は低
減する。別の具体的な実施態様において、化合物は、1つ以上の可溶性ヒトVEGFアイソタ
イプ及び1つ以上の基質結合VEGFアイソタイプの病的生成を選択的に阻害又は低減する。
(5.2.1.2 病的血管形成及び腫瘍成長の阻害)
腫瘍成長を低減又は阻害する化合物を記載する。本明細書に提供される化合物は、事前
に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおける腫瘍血管系の構造に大きな影響を与え
ることが示された。該化合物は、媒体で治療された対象と比較して、形成された血管の全
体容量及び直径を減少させた。セクション8.2を参照されたい。化合物は、該モデルにお
いて腫瘍成長の阻害を示した。腫瘍サイズを評価したときに、腫瘍及び血漿VEGF濃度の減
少に関連する化合物の投与量応答効果が確認された。セクション8.1.3.を参照されたい。
したがって、一実施態様において、ヒト血漿における可溶性ヒトVEGFの濃度を用いて、本
明細書に提供される化合物の薬物動態効果を評価及び監視する。具体的な実施態様におい
て、ヒト血漿におけるVEGF121、VEGF165又はその両方の濃度を用いて、本明細書に提供さ
れる化合物の薬物動態的効果を評価及び監視する。
(5.2.1.3 早期G1の延長/早期S期細胞周期遅延)
早期G1の延長/早期S期細胞周期遅延を誘発する化合物が本明細書に提供される。
本明細書に提供される化合物は、病的VEGF生成に対するその効果に加えて、後期G1/早
期S期細胞周期遅延、即ちVEGF生成が化合物によって低減される腫瘍細胞系における後期
静止又は前DNA合成期と早期DNA合成期との間の遅延を誘発する。セクション8.3を参照さ
れたい。さらなる特徴付けにより、この効果は濃度依存性であり、病的VEGF生成を低減す
ることに伴う値に類似する低ナノモルEC50値で生じることを示す。細胞周期遅延及び病的
VEGFタンパク質生成の阻害は一斉に生じ、炎症、病的血管形成及び腫瘍成長におけるこれ
らの表現型を関連づける。低分子干渉RNA(siRNA)を有するこれらの同じ腫瘍細胞における
病的VEGF生成の阻害は、細胞周期欠損を誘発しない(データは示されていない)。逆に、G1
/S界面における細胞周期進行を停止させるDNA合成阻害薬であるミノシンは、VEGF生成を
低減しない(データは示されていない)。インビボにおいて、本明細書に提供される化合物
は、該化合物がS期を通じてのサイクリングを遅延させることをHT1080異種移植モデルに
て実証した。この効果は、腫瘍細胞サイクリングに対して影響を与えないベバシズマブの
効果と異なる。したがって、これらの実験は、腫瘍細胞周期に対する化合物の影響が、腫
瘍における病的VEGF生成に対するその作用と並行して生じることを示す。
(5.2.1.4 ウイルス複製及びウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成の阻
害)
多様な種類のウイルスにおけるウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイル
スタンパク質の生成を投与量に依存して阻害する化合物が本明細書に提供される。セクシ
ョン10を参照されたい。
ウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成が化合物によって低減されるウ
イルス細胞系において、さらなる特徴付けにより、ウイルスRNA若しくはDNA又はウイルス
タンパク質のウイルス複製及び生成の阻害は濃度依存性であることが示される。いずれの
理論によっても束縛されることなく、該化合物は、宿主細胞の生物学的プロセスに干渉し
て、細胞又は小胞体におけるウイルス複製複合体の形成を阻害又は防止することによって
、ウイルス複製及びウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を阻害するよ
うである。宿主細胞の生物学的プロセスに対する化合物の干渉は、(1)多様で密接に関連
しない分類群からのウイルスに対する広範囲の活性;(2)細胞培養での化合物の阻害濃度で
の長期間の曝露にかかわらず抵抗性ウイルス複製単位に対する選択ができないこと;及び(
3)化合物によって誘発される細胞周期遅延に対して抵抗性がある細胞系における抗ウイル
ス活性の欠乏を含むデータによって裏づけられる。したがって、これらの実験は、宿主細
胞プロセスに対する化合物の効果が、ウイルス複製及びウイルスRNA若しくはDNA又はウイ
ルスタンパク質の生成に対する効果と並行して生じることを示す。
(5.3 製剤)
本明細書に提供される化合物を、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉
剤、トローチ剤、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁物及びシロップ剤などの従来の製剤の形で患
者に経口又は非経口投与することができる。充填剤又は希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤
、香料、防腐剤、安定剤、懸濁剤、分散剤、界面活性剤、抗酸化剤又は可溶化剤から選択
される賦形剤などの従来の有機又は無機添加剤を使用して、一般的に採用される方法によ
って好適な製剤を製造することができる。
選択できる賦形剤は、当業者に既知であり、充填剤又は希釈剤(例えば、ショ糖、デン
プン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リ
ン酸カルシウム若しくは炭酸カルシウム等)、結合剤(例えば、セルロース、カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビ
アゴム、ポリエチレングリコール若しくはデンプン等)、崩壊剤(例えば、グリコール酸ナ
トリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、等)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸
マグネシウム、軽無水珪酸、タルク若しくは硫酸ラウリルナトリウム等)、香料(例えば、
クエン酸若しくはメントール等)、防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリ
ウム、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等)、安定剤(例えば、クエン酸、クエン
酸ナトリウム若しくは酢酸等)、懸濁剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン若しくはステアリン酸アルミニウム等)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等)、界面活性剤(例えば、硫酸ラウリルナトリウム、ポラキサマー及びポリソル
ベート等)、抗酸化剤(例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)及びブチル化ヒドロキシト
ルエン(BHT)等)並びに可溶化剤(例えば、ポリエチレングリコール、SOLUTOL(登録商標)及
びGELUCIRE(登録商標)等)を含むが、それらに限定されない。医薬組成物における本明細
書に提供される化合物の有効量は、所望の効果を発揮するレベルであってよい。考えられ
る有効量は、さらにセクション5.6以下に記載されている。
所与のいずれの場合でも、本明細書に提供される化合物の投与量は、活性構成要素の溶
解度、使用される製剤及び投与経路などの要因に左右されることになる。
本明細書に提供される化合物を任意の投与経路に向けて調合することができる。具体的
な実施態様において、本明細書に提供される化合物は、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投
与、経皮投与、静脈内投与、皮下投与、鼻内投与、硬膜外投与、舌下投与、脳内投与、膣
内投与、経皮投与、直腸投与若しくは粘膜投与、吸入、又は耳、鼻、眼若しくは皮膚への
局所投与に向けて調合される。投与方式は、医療実務者の裁量に委ねられ、一部に医学的
状態の部位に左右され得る。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、カプセル剤形組成物を使用して
経口投与され、カプセル剤は、本明細書に提供される化合物を含み、さらなる担体、賦形
剤又は媒体を含まない。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物の有効量、及び医薬として許容し
得る担体又は媒体を含む組成物であって、医薬として許容し得る担体又は媒体は、賦形剤
、希釈剤又はそれらの混合物を含むことができる組成物が本明細書に提供される。一実施
態様において、該組成物は医薬組成物である。
組成物は、投与単位に日投与量又は日投与量の便利な分量を含むように調合され得る。
概して、該組成物は、薬化学における既知の方法に従って製造される。本明細書に提供さ
れる化合物と好適な担体又は希釈剤とを混合し、該混合物の適量をカプセルに充填するこ
とによってカプセル剤を製造することができる。
(5.4 使用方法)
ヒトVEGFの病的生成を阻害又は低減するための方法が本明細書に示される。具体的な実
施態様において、ヒトVEGFの病的生成を阻害又は低減するための方法は、化合物又はその
組成物と、ヒトVEGFを病的に生成するか、又はヒトVEGFを病的に生成するように誘発され
る細胞又は細胞系とを接触させることを含む。細胞又は細胞系は、ヒトVEGFを病的に生成
するがん細胞であってもよい。代替的又は追加的に、細胞又は細胞系は、例えば低酸素な
どのストレスへの曝露によってヒトVEGFを病的に生成するように誘発されてもよい。細胞
系の非限定的な例としては、HeLa、HT1080、HCT116、HEK293、NCI H460、U-87MG、ASPC-1
、PL-45、HPAF-2、PC-3、MDA-MB-231、MDA-MB-468、A431、SNU-1、AGS、Kato III、A549
、Calu-6、A375、SY5Y、SKOV3、Capan-1、sNF96.2、TIVE-L1、TIVE-L2及びLNCaP細胞が挙
げられる。別の実施態様において、対象におけるヒトVEGFの病的生成を阻害又は低減する
ための方法は、化合物又はその組成物を対象に投与することを含む。一部の実施家態様お
いて、対象は、ヒトVEGFの病的生成に伴う状態を有する。具体的な実施態様において、対
象は、ヒトVEGFの病的生成に伴うがん又は非新生物性状態と診断される。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、ヒトVEGFの病的生成を阻害又は低
減するための方法は、当該技術分野で周知の方法によって評価した場合に、ヒトVEGFの病
的生成を、化合物を投与する前のヒトVEGFの病的生成と比べて、少なくとも約5%、10%、1
5%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%又は100%
阻害又は低減する。特定の実施態様において、本明細書に提供される、ヒトVEGFの病的生
成を阻害又は低減するための方法は、当該技術分野で周知の方法によって評価した場合に
、ヒトVEGFの病的生成を、化合物を投与する前のヒトVEGFの病的生成と比べて、約5%から
20%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%、20%から50%、30%
から60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%から99%、40%から100%
の範囲、又はその間の任意の範囲で阻害又は低減する。
病的血管形成又は血管新生を阻害又は低減するための方法も本明細書に示される。具体
的な実施態様において、対象における病的血管形成又は血管新生を阻害又は低減するため
の方法は、化合物又はその組成物を対象に投与することを含む。一部の実施態様において
、対象は、病的血管形成又は血管新生に伴う状態を有する。具体的な実施態様において、
対象は、ヒトVEGFの病的生成に伴うがん又は非新生物性状態と診断される。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、病的血管形成又は血管新生を阻害
又は低減する方法は、当該技術分野で周知の方法、例えば、MRIスキャン、CTスキャン、P
ETスキャンによって評価した場合に、血管形成又は血管新生を、化合物を投与する前の血
管形成又は血管新生と比べて、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、4
5%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%又は100%阻害又は低減する。特定の実施態
様において、本明細書に提供される、病的血管形成又は血管新生を阻害又は低減するため
の方法は、当該技術分野で周知の方法、例えば、MRIスキャン、CTスキャン、PETスキャン
によって評価した場合に、血管形成又は血管新生を、化合物を投与する前の血管形成又は
血管新生と比べて、約5%から20%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、2
0%から40%、20%から50%、30%から60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95
%、30%から99%、40%から100%の範囲、又はその間の任意の範囲で阻害又は低減する。
ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を阻害又は
低減することによってウイルス感染を治療するための方法が本明細書に示される。具体的
な実施態様において、ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク
質の生成を阻害又は低減するための方法は、化合物又はその組成物と、ウイルス或いはウ
イルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質を生成するか、或いはウイルス或いはウイ
ルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質を生成するように誘発され得る細胞又は細胞
系とを接触させることを含む。細胞又は細胞系は、ウイルス或いはウイルスRNA若しくはD
NA又はウイルスタンパク質を恒常的に生成するウイルス感染細胞であってもよい。代替的
又は追加的に、細胞又は細胞系は、例えば活性ウイルスへの曝露によって、ウイルス或い
はウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質を生成するように誘発され得る。ウイ
ルス細胞系の非限定的な例としては、HeLa、Vero、Vero E6、MDCK及びMT-2等が挙げられ
る。別の実施態様において、対象におけるウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又
はウイルスタンパク質の生成を阻害又は低減することによってウイルス感染を治療するた
めの方法は、化合物又はその組成物を対象に投与することを含む。一部の実施態様におい
て、対象は、ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成
に伴うウイルス感染又は状態を有する。具体的な実施態様において、対象は、ウイルス複
製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成に伴うウイルス感染と診
断される。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス複製或いはウイルスRNA
若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を阻害又は低減することによってウイルス感
染を治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法によって評価した場合に、ウイル
ス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を、化合物を投与す
る前のウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成と比べ
て、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、
80%、85%、90%、95%又は100%阻害又は低減する。特定の実施態様において、本明細書に提
供される、ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を
阻害又は低減するための方法は、当該技術分野で周知の方法によって評価した場合に、ウ
イルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を、化合物を投
与する前のウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成と
比べて、約5%から20%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%
、20%から50%、30%から60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%か
ら99%、40%から100%の範囲、又はその間の任意の範囲で阻害又は低減する。
がん、非新生物性状態及びウイルス感染を治療するための方法も本明細書に示される。
一態様において、がん、非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、がん
、非新生物性状態又はウイルス感染の治療を必要とする患者に対して、単剤療法として化
合物を投与することを含む。具体的な実施態様において、がん、非新生物性状態又はウイ
ルス感染を治療するための方法であって、がん、非新生物性状態又はウイルス感染の治療
を必要とする患者に対して、単一薬として有効量の化合物を投与することを含む方法が本
明細書に示される。別の実施態様において、がん、非新生物性状態又はウイルス感染を治
療するための方法であって、がん、非新生物性状態又はウイルス感染の治療を必要とする
患者に対して、単一活性成分としての化合物及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又は
媒体を含む医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に示される。
別の態様において、がん、非新生物性状態及びウイルス感染を治療するための方法は、
がん、非新生物性状態又はウイルス感染の治療を必要とする患者に対して、化合物を別の
療法(例えば、化合物を含まない、又は異なる化合物を含む1つ以上のさらなる療法)と組
み合わせて投与することを含む。当該方法は、さらなる療法の投与の前に、又はさらなる
療法と同時に、又はさらなる療法の後に化合物を投与することを含むことができる。一部
の実施態様において、当該方法は、相加的又は相乗的効果を有する。具体的な実施態様に
おいて、がん又は非新生物性状態を治療するための方法であって、がん又は非新生物性状
態の治療を必要とする患者に対して、有効量の化合物及び有効量の他の療法を投与するこ
とを含む方法が本明細書に示される。
具体的な実施態様において、VEGFの病的生成、或いはウイルス複製或いはウイルスRNA
若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成に伴うウイルス感染に伴うがん又は非新生物
性状態を、本明細書に提供される方法に従って治療することができる。
別の具体的な実施態様において、本明細書に提供される方法に従って治療されるがんは
、固形腫瘍がんである。固形腫瘍がんとしては、肉腫、癌腫及びリンパ腫が挙げられるが
、それらに限定されない。具体的な実施態様において、記載の方法に従って治療すること
ができるがんとしては、頭部、頚部、眼、口、喉、食道、胸部、骨、肺、腎臓、結腸、直
腸又は他の胃腸管器官、胃、脾臓、骨格筋、皮下組織、前立腺、乳房、卵巣、睾丸又は他
の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓及び脳又は中枢神経系の
がんが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に提供される方法に従って治療することができるがんの具体的な例としては、
腎がん、腎臓がん、多形性神経膠芽細胞腫、転移性乳がん;乳癌;乳腺肉腫;神経線維腫;神
経線維腫症;小児腫瘍;神経芽腫;悪性黒色腫;表皮の癌;急性白血病、急性リンパ球性白血
病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病
及び骨髄異形成症候群などの急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球)白血病、慢性リン
パ球性白血病、有毛細胞白血病などの(但し、それらに限定されない)慢性白血病などの白
血病(但し、それらに限定されない)白血病;真性多血症;ホジキン病、非ホジキン病などの
(但し、それらに限定されない)リンパ腫;くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬
化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外性形質細胞腫などの(但し、そ
れらに限定されない)多発性骨髄腫;ワルデンシュトレームマクログロブリン症;意義不明
の単クローン性ガンマグロブリン血症;良性単クローン性ガンマグロブリン血症;重鎖病;
骨肉腫、骨髄腫骨疾患、多発性骨髄腫、コレステリン腫誘発骨肉腫、骨のページェット病
、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫
、軟組織肉腫、管肉腫(血管肉腫)、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リン
パ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫及び髄膜肉腫などの(但し、それらに限定されない)骨が
ん及び結合組織肉腫;膠腫、星状細胞腫、脳幹膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非膠腫性腫瘍
、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫及び原発性脳リン
パ腫などの(但し、それらに限定されない)脳腫瘍;腺癌、小葉(小細胞)癌、分泌管内癌、
髄膜性乳がん、粘液性乳がん、管状乳がん、乳頭状乳がん、ページェット病(若年性ペー
ジェット病を含む)及び炎症性乳がんを含むが、それらに限定されない乳がん;褐色細胞腫
及び副腎皮質癌などの(但し、それらに限定されない)副腎癌;乳頭状又は濾胞状甲状腺が
ん、延髄性甲状腺がん及び未分化甲状腺がんなどの(但し、それらに限定されない)甲状腺
がん;インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、VIP産生腫瘍、ソマトスタチン
分泌腫瘍及びカルチノイド又は島細胞腫などの(但し、それらに限定されない)膵臓がん;
クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端肥大症及び尿崩症などの(但し、それらに限
定されない)下垂体がん;光彩黒色腫、脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫などの眼黒色腫並び
に網膜芽腫などの(但し、それらに限定されない)眼がん;扁平上皮癌、腺癌及び黒色腫な
どの膣がん;扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びページェット病などの外
陰がん;扁平上皮癌及び腺癌などの(但し、それらに限定されない)子宮頚がん;子宮体癌及
び子宮肉腫などの(但し、それらに限定されない)子宮がん;卵巣上皮癌、境界腫瘍、胚細
胞腫瘍及び間質腫などの(但し、それらに限定されない)卵巣がん;頚癌;扁平上皮がん、腺
癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌
及び燕麦細胞(小細胞)癌などの(但し、それらに限定されない)食道がん;腺癌、肉芽腫性(
ポリープ状)、潰瘍性、表在性広範、拡散性広範、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及
び癌肉腫などの(但し、それらに限定されない)胃がん;結腸がん;KRAS変異結腸直腸がん;
結腸癌;直腸がん;肝細胞癌及び肝芽腫などの(但し、それらに限定されない)肝臓がん、腺
癌などの胆嚢がん;乳頭状、結節状及び拡散性などの(但し、それらに限定されない)胆管
癌;KRAS変異非小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞癌(類表皮癌)、腺癌、大細
胞癌及び小細胞肺がんなどの肺がん;肺癌;胚腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的(典型的)、
精母細胞、非精上皮腫、胎児性癌、奇形腫癌、絨毛癌(卵黄嚢腫)、アンドロゲン非依存性
前立腺がん、アンドロゲン依存性がん、腺癌、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫などの(但し、
それらに限定されない)前立腺がんなどの(但し、それらに限定されない)睾丸がん;陰茎が
ん;扁平上皮細胞癌などの(但し、それに限定されない)口腔がん;基底がん;腺癌、粘液性
類表皮癌及び腺様嚢胞癌などの(但し、それらに限定されない)唾液腺がん;扁平上皮細胞
がん及びいぼ状がんなどの(但し、それらに限定されない)咽頭がん;基底細胞癌、扁平上
皮細胞癌及び黒色腫、表在性広範黒色腫、結節性黒色腫、黒子悪性黒色腫、末端性黒子性
黒色腫などの(但し、それらに限定されない)皮膚がん;腎細胞がん、腺癌、副腎腫、線維
腫、移行細胞上皮がん(腎盤及び/又は尿管)などの(但し、それらに限定されない)腎臓が
ん;腎癌;ウィルムス腫瘍;移行上皮細胞癌、扁平上皮細胞がん、腺腫、癌肉腫などの(但し
、それらに限定されない)膀胱がんが挙げられるが、それらに限定されない。さらに、が
んは、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上
皮細胞癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌及び乳頭腺癌を含む。
一部の実施態様において、本明細書に提供される方法に従って治療することができるが
んとしては、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維
腫、表皮の癌、悪性黒色腫、子宮頚癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、乳房肉腫、転移性
乳がん、HIV関連カポジ肉腫、前立腺がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロ
ゲン依存性前立腺がん、神経線維腫症、肺がん、非小細胞肺がん、KRAS変異非小細胞肺が
ん、悪性黒色腫、黒色腫、結腸がん、KRAS変異結腸直腸がん、多形性神経膠芽細胞腫、腎
がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、肝細胞癌、甲状腺癌、横紋筋肉腫、急性骨髄性白
血病及び多発性骨髄腫が挙げられる。
一部の実施態様において、本明細書に提供される方法に従って治療されるがん及びがん
に伴う状態は、乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、肝臓癌、卵巣癌、莢膜腫、男性
胚細胞腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、線維肉腫、絨毛癌、頭
部及び頚部がん、上咽頭癌、咽頭癌、肝芽細胞腫、カポジ肉腫、黒色腫、皮膚癌、血管腫
、海綿状血管腫、血管芽細胞腫、膵臓癌、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、膠芽腫、神経鞘腫
、希突起神経膠腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨原性肉腫、平滑筋肉腫、
尿管癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、前立腺癌、母斑症に伴う異常血管増殖、
浮腫(脳腫瘍に伴う浮腫など)又はメグス症候群である。具体的な実施態様において、がん
は、星状細胞腫、希突起神経膠腫、希突起神経膠腫と星状細胞主要素の混合物、上衣腫、
髄膜腫、下垂体腺腫、原始神経外胚葉性腫瘍、骨芽腫、一次中枢神経系(CNS)リンパ腫又
はCNS胚細胞腫瘍である。具体的な実施態様において、本明細書に提供される方法に従っ
て治療されるがんは、聴神経腫、多形性神経膠芽細胞腫、多形膠芽腫又は髄膜腫である。
他の具体的な実施態様において、本明細書に提供される方法に従って治療されるがんは、
脳幹膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、若年性毛様細胞性星状細胞腫、髄芽細胞腫、視神経
膠腫、原始神経外胚葉性腫瘍又は横紋筋肉腫様腫瘍である。
本明細書に記載の方法に従って治療することができる非新生物性状態の具体的な例とし
ては、嚢胞性線維症、筋萎縮症、多嚢胞性常染色体性腎臓病、がん誘発悪液質、良性前立
腺肥大症、関節リウマチ、乾癬、アテローム硬化症、肥満、(糖尿病性網膜症及び早発性
網膜症を含む)網膜症、水晶体後方線維増殖症、血管新生緑内障、老化関連黄斑変性、滲
出性黄斑変性、(グレーブス病を含む)甲状腺過形成、隔膜及び他の組織の移植、流行性角
結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズ疲労、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎及
び翼状片乾性角膜炎、ウイルス感染、ウイルス感染に伴う炎症、慢性炎症、肺炎症、ネフ
ローゼ症候群、子癇前症、腹水症、心嚢液貯留(心嚢炎に伴う心嚢液貯留など)、胸水、シ
ェーグレン症候群、赤瘡、フリクテン症、梅毒、脂肪変性、化学的火傷、細菌性潰瘍、真
菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染、モーレン潰瘍、テリエン辺
縁変性、辺縁角膜表皮剥離、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェーゲナー類肉腫症、
パジェット病、強膜炎、スティーヴェンズ-ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開、
イールズ病、ベーチェット病、鎌形細胞貧血、弾性線維偽性黄色腫、シュタルガルト病、
扁平部炎、慢性網膜剥離、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/硝
子体炎、眼ヒストプラズマ症、マイコバクテリア感染、ライム病、ベスト病、近視、眼陥
凹、過粘調度症候群、トキソプラズマ症、類肉腫症、外傷、レーザ後合併症、ルベオーシ
スに伴う疾患(虹彩及び角の血管新生)、並びにあらゆる形の増殖性硝子体網膜症を含む線
維管又は線維組織の異常増殖によって引き起こされる疾患が挙げられる。
別の実施態様において、本明細書に記載の方法に従って治療することができるウイルス
感染としては、ブニヤウイルス(Bunyaviridae)、コロナウイルス(Coronaviridae)、フィ
ロウイルス(Filoviridae)、フラビウイルス(Flaviviridae)、パラミキソウイルス(Paramy
xoviridae)、ピコルナウイルス(Picornaviridae)、オルソミクソウイルス(Orthomyxoviri
dae)又はラブドウイルス(Rhabdoviridae)科に属する(+)鎖RNA又は(-)鎖DNAウイルスに関
連するウイルス感染が挙げられる。他の実施態様は、レオウイルス(Reoviridae)ウイルス
科に属する二本鎖RNAウイルス又はレトロウイルス(Retroviridae)若しくはヘパドナウイ
ルス(Hepadnaviridae)科に属するウイルスに関連するウイルス感染を含む。別の実施態様
は、アデノウイルス(Adenoviridae)、ヘルペスウイルス(Herpesviridae)、パピロマウイ
ルス(Papillomaviridae)又はパポバウイルス(Papovaviridae)科に属するDNAウイルスによ
るウイルス感染を含む。
本明細書に記載の方法に従って治療することができるウイルス感染の特定の例としては
、フラビウイルス(西ナイル(WNV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、黄熱病ウイルス(YFV)及びデ
ング熱(DENV)など)、パラミキソウイルス(パラインフルエンザウイルス及び呼吸性発疹ウ
イルス(RSV)など)、ピコルナウイルス(ポリオウイルス(PV)、A型肝炎ウイルス(HAV)、コ
クサッキーウイルス及びライノウイルスなど)、コロナウイルス(重症急性呼吸器症候群コ
ロナウイルス(SARS-CoV)など)、オルソミクソウイルス(インフルエンザウイルスなど)又
はフィロウイルス(エボラ及びマルブルグウイルスなど)に属するウイルスに関連するウイ
ルス感染が挙げられるが、それらに限定されない。一実施態様において、該用語は、レト
ロウイルス(ヒト免疫不全ウイルス(HIV)及びヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)、ヘパドナ
ウイルス(B型肝炎ウイルス)(HBV)など)の種のメンバーによるウイルス感染を指す。別の
実施態様において、該用語は、DNAウイルス(単純ヘルペスウイルス(HSV)、カポジ肉腫関
連ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ワクチンウイルス又はヒト乳頭腫ウイルス(HPV)
など)によるウイルス感染を指す。
一実施態様において、ウイルス感染は、西ナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、黄熱病
ウイルス、デング熱ウイルス、呼吸性発疹ウイルス、ポリオウイルス、重症急性呼吸器症
候群コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ヒト免疫
不全ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、単純ヘルペスウイルス又はワクチンウイルス
による。別の実施態様において、ウイルス感染は、西ナイルウイルス、C型肝炎ウイルス
、デング熱ウイルス、呼吸性発疹ウイルス、ポリオウイルス、インフルエンザウイルス、
パラインフルエンザウイルス又はヒト免疫不全ウイルスによる。別の実施態様において、
ウイルス感染は、C型肝炎ウイルスの既知又は未知の遺伝型による。別の実施態様におい
て、C型肝炎ウイルスの遺伝型は、C型肝炎ウイルス遺伝型1a、C型肝炎ウイルス遺伝型1b
又はC型肝炎ウイルス遺伝型2aである。
一部の実施態様において、本明細書に記載の方法で治療することができるVEGFの病的生
成に伴う非新生物性状態の例としては、糖尿病性網膜症、滲出性黄斑変性、関節リウマチ
、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、肥満及び多嚢性常染色体性腎臓病が挙げられる。
生体試料(例えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿又は任意の他の生体液)におけるVEGF又は
他の血管形成若しくは炎症媒介物質(例えば、P1GF、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-1、VEGFR-2
、IL-6及び/又はIL-8)の濃度を用いて、ヒトVEGFの病的生成を阻害又は低減する化合物、
例えば、本明細書に記載の化合物、又はそれぞれその全体が引用により本明細書中に組み
込まれている(対応する国際出願公開第2005/089764号パンフレットを有する)米国特許公
開第2005-0272759号明細書、(対応する国際出願公開第2006/113703号パンフレットを有す
る)米国特許公開第2005-0282849号明細書、(対応する国際出願公開第2008/127715号パン
フレットを有する)米国特許公開第2007-0254878号明細書、国際出願公開第2008/127714号
パンフレット、「前立腺がんの治療方法(Methods for Treating Prostate Cancer)」とい
う名称の、2009年5月27日に出願された米国仮特許出願第60/181,649号明細書;「カポジ肉
腫の治療方法(Methods for Treating Kaposi’s Sarcoma)」という名称の、2009年5月27
日に出願された米国仮特許出願第60/181,651号明細書;「神経芽細胞腫の治療方法(Method
s for Treating Neurofibromatosis)」という名称の、2009年5月27日に出願された米国仮
特許出願第60/181,650号明細書;「脳がんの治療方法(Methods for Brain cancer)」とい
う名称の、2009年5月27日に出願された米国仮特許出願第60/181,654号明細書;若しくは「
乳がんの治療方法(Methods for Treating Breast Cancer)」という名称の、2009年10月20
日に出願された米国仮特許出願第60/253,086号明細書に記載されている化合物の投与を含
むがん又は非新生物性状態に対する一連の治療の効力を監視することができる。患者に対
する化合物又はその医薬組成物の投与の量、頻度及び/又は長さを、VEGF又は他の血管形
成若しくは炎症媒介物質の濃度の結果として変更することができる。代替的に、VEGF又は
他の血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度を監視するこれらの変化は、化合物又はその医
薬組成物の投与を含む一連の治療が、がん又は非新生物性状態を治療する上で効果的であ
ることを示し得る。
一部の実施態様において、患者の生体試料(例えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿又は任
意の他の生体液)におけるVEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度は、患者に
対する化合物又はその医薬組成物の投与を含むがんに対する一連の治療の前、最中及び/
又は後に監視される。一部の実施態様において、患者における腫瘍血液流若しくは代謝又
は腫瘍周囲炎症若しくは浮腫は、化合物又は医薬組成物の投与を含むがんに対する一連の
治療の前、最中及び/又は後に監視される。患者に対する化合物又はその医薬組成物の投
与の量、頻度及び/又は長さは、VEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度、或
いは画像技術によって評価される腫瘍血液流若しくは代謝又は腫瘍周囲炎症若しくは浮腫
の結果として変更され得る。代替的に、これらの監視パラメータ(例えば、VEGF又は他の
血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度、或いは腫瘍血液流若しくは代謝又は腫瘍周囲炎症
若しくは浮腫)の変化は、化合物又はその医薬組成物の投与を含む一連の治療が、がんを
治療する上で効果的であることを示し得る。
具体的な実施態様において、がんを治療するための方法であって、(a)がんの治療を必
要とする患者に対して1投与以上の化合物又はその医薬組成物を投与すること;及び(b)(例
えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿又は任意の他の生体液などの生体試料において検出され
る)VEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度、或いは腫瘍血液流若しくは代謝
又は腫瘍周囲炎症若しくは浮腫を工程(a)の前及び/又は後に監視することを含む方法が本
明細書に示される。具体的な実施態様において、工程(b)は、IL-6及びIL-8などのサイト
カイン及びインターロイキンを含むが、それらに限定されない1つ以上の炎症媒介物質の
濃度を監視することを含む。特定の実施態様において、工程(b)は、VEGF-A、VEGF-R、P1G
F、VEGF-C及び/又はVEGF-Dの濃度を監視することを含む。一部の実施態様において、監視
工程(b)は、化合物の特定数の投与(例えば、1、2、4、6、8、10、12、14、15若しくは29
投与以上;又は2から4、2から8、2から20若しくは2から30投与)、又は投与の一定時間(例
えば、1、2、3、4、5、6若しくは7日間;又は1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、45、4
8若しくは50週間)の前及び/又は後に実施される。一部の実施態様において、これらの監
視パラメータの1つ以上が、化合物又はその医薬組成物の投与の前に検出される。具体的
な実施態様において、化合物又はその医薬組成物の投与後のVEGF又は他の血管形成若しく
は炎症媒介物質の濃度の低下、或いは腫瘍血液流若しくは代謝又は腫瘍周囲炎症若しくは
浮腫の変化は、一連の治療ががんを治療する上で効果的であることを示す。いくつかの実
施態様において、化合物又はその医薬組成物の投与後のVEGF又は他の血管形成若しくは炎
症媒介物質の濃度の変化、或いは腫瘍血液流若しくは代謝又は腫瘍周囲の浮腫の変化は、
化合物又はその医薬組成物の投与の量、頻度及び/又は長さを調整(例えば、増加、低減又
は維持)できることを示し得る。具体的な実施態様において、がんは固形腫瘍である。
一部の実施態様において、患者の生体試料(例えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿又は任
意の他の生体液)におけるVEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度は、患者に
対する化合物又はその医薬組成物の投与を含む非新生物性状態に対する一連の治療の前、
最中及び/又は後に監視される。患者に対する化合物又はその医薬組成物の投与の量、頻
度及び/又は長さを、VEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度の結果として変
更することができる。代替的に、これらの監視パラメータ(例えば、VEGF又は他の血管形
成若しくは炎症媒介物質の濃度)の変化は、化合物又はその医薬組成物の投与を含む一連
の治療が、非新生物性状態を治療する上で効果的であることを示し得る。
具体的な実施態様において、非新生物性状態を治療するための方法であって、(a)非新
生物性状態の治療を必要とする患者に対して1投与以上の化合物又はその医薬組成物を投
与すること;及び(b)(例えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿又は任意の他の生体液などの生
体試料において検出される)VEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度を工程(a)
の前及び/又は後に監視することを含む方法が本明細書に示される。具体的な実施態様に
おいて、工程(b)は、IL-6及びIL-8などのサイトカイン及びインターロイキンを含むが、
それらに限定されない1つ以上の炎症媒介物質の濃度を監視することを含む。特定の実施
態様において、工程(b)は、VEGF-A、VEGF-R、P1GF、VEGF-C及び/又はVEGF-Dの濃度を監視
することを含む。一部の実施態様において、監視工程(b)は、化合物の特定数の投与(例え
ば、1、2、4、6、8、10、12、14、15若しくは20投与以上;又は2から4、2から8、2から20
若しくは2から30投与)、又は投与の一定時間(例えば、1、2、3、4、5、6若しくは7日間;
又は1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、45、48若しくは50週間)の前及び/又は後に実
施される。一部の実施態様において、これらの監視パラメータの1つ以上が、化合物又は
その医薬組成物の投与の前に検出される。具体的な実施態様において、化合物又はその医
薬組成物の投与後のVEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度の低下は、一連の
治療が非新生物性状態を治療するのに効果的であることを示す。いくつかの実施態様にお
いて、化合物又はその医薬組成物の投与後のVEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質
の濃度の変化は、化合物又はその医薬組成物の投与の量、頻度及び/又は長さを調整(例え
ば、増加、低減又は維持)できることを示し得る。
患者のVEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質の濃度、或いは腫瘍血液流若しくは
代謝又は腫瘍周囲炎症若しくは浮腫の変化を当業者に既知の任意の技術によって検出する
ことができる。一部の実施態様において、患者のVEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介
物質の濃度を検出するための方法は、生体試料(例えば、組織又は体液試料)を患者から得
て、特定のタイプの処理(例えば遠心)が施された(例えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿又
は任意の他の生体液の)生体試料におけるVEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質の
濃度を検出すること、及びELISAなどの免疫技術の使用による検出を含む。具体的な実施
態様において、本明細書の例えばセクション8.1.1.以下の作業実施例に記載されるELISA
を使用して、特定のタイプの処理(例えば遠心)が施された(例えば、血漿、血清、脳脊髄
液、尿又は任意の他の生体液の)生体試料におけるVEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒
介物質の濃度を検出することができる。生体試料におけるVEGF又は他の血管形成若しくは
炎症媒介物質の濃度を検出するために使用することができる当該技術分野で既知の他の技
術としては、多重又はプロテオームアッセイが挙げられる。具体的な実施態様において、
CTスキャン、MRIスキャン又はPETスキャンを使用して、腫瘍血液流若しくは代謝又は腫瘍
周囲炎症若しくは浮腫を検出することができる。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療す
るための方法は、がん又は非新生物性状態に伴う1つ、2つ又はそれ以上の症状を軽減又は
管理する。がん又は非新生物性状態に伴う1つ、2つ又はそれ以上の症状の軽減又は管理を
、がん又は非新生物性状態を治療するための化合物の効力に対する臨床的終点として用い
ることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生
物性状態を治療するための方法は、がん又は非新生物性状態に伴う1つ以上の症状の持続
時間及び/又は重症度を低減する。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される
、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、がん又は非新生物性状態に伴う1つ
以上の症状の発生、進行及び/又は再発を阻害する。いくつかの実施態様において、本明
細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、がん又は非新生物
性状態に伴う症状の数を減少させる。具体的な実施態様において、がんは固形腫瘍がんで
ある。
本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、ヒトVEGFの
病的生成を阻害又は低減する。具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がん
又は非新生物性状態を治療するための方法は、(例えば腫瘍による)ヒトVEGFの病的生成を
選択的に阻害するが、ヒトVEGFタンパク質の生理的活性を妨害しない。好ましくは、本明
細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、ヒトVEGFの生理的
又は恒常的生成を有意に阻害又は低減しない。例えば、治療された対象において、血圧、
尿中タンパク質濃度及び出血が正常範囲内に維持される。具体的な実施態様において、治
療は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれているがん治療評価プログラム(Can
cer Therapy Evaluation Program)、有害事象共通用語規準(Common Terminology Criteri
a for Adverse Events)、バージョン3.0、DCTD、NCI、NIH、DHHS、2003年3月31日(http:/
/cstep.cancer.gov)、公開日:2006年8月9日に定められている有害事象をもたらさない。
他の実施態様において、本明細書に提供される、脳腫瘍を治療するための方法は、上記が
ん治療評価プログラム、有害事象共通用語規準、バージョン3.0に定められているグレー
ド2以上の有害事象をもたらさない。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療す
るための方法は、当該技術分野で周知の方法によって評価した場合に、VEGFの病的生成を
、化合物を投与する前に観察されるVEGFの病的生成と比べて、少なくとも約5%、10%、15%
、20%、25%、30%、35%、40%、45 %、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95 %又は100%
阻害又は低減する。特定の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物
性状態を治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法によって評価した場合に、VE
GFの病的生成を、化合物を投与する前に観察されるVEGFの病的生成と比べて、約5%から20
%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%、20%から50%、30%か
ら60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%から99%、30%から100%の
範囲、又はその間の任意の範囲で阻害又は低減する。
具体的な態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するた
めの方法は、当該技術分野で周知の方法、例えばELISAによって評価した場合に、対象のV
EGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質(例えば、IL-6などのサイトカイン又はインタ
ーロイキン)の濃度を低下させる。特定の実施態様において、本明細書に提供される、が
ん又は非新生物性状態を治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法、例えばELIS
Aによって評価した場合に、対象のVEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質(例えば、
IL-6などのサイトカイン又はインターロイキン)の濃度を、化合物を投与する前のそれぞ
れの濃度と比べて約5%から20%、10%から20%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%
から30%、20%から40%、20%から50%、30%から60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%
、30%から99%、30%から100%の範囲、又はその間の任意の範囲で低下させる。
具体的な態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するた
めの方法は、当該技術分野で周知の方法、例えばELISAによって評価した場合に、対象の
血液におけるP1GF、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及び/又はIL-8の濃度を低
下させる。具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態
を治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法、例えばELISAによって評価した場
合に、対象の血液におけるP1GF、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及び/又はIL-
8の濃度を、化合物を投与する前に観察されたそれぞれの濃度と比べて少なくとも約5%、1
0%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45 %、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%又
は100%低下させる。特定の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物
性状態を治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法、例えばELISAによって評価
した場合に、対象の血液におけるP1GF、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及び/
又はIL-8の濃度を、化合物を投与する前に観察されたそれぞれの濃度と比べて約5%から20
%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%、20%から50%、30%か
ら60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%から99%、30%から100%の
範囲、又はその間の任意の範囲で低下させる。
一部の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療する
ための方法は、病的血管形成又は血管新生を阻害又は低減する。具体的な実施態様におい
て、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、当該技術
分野で周知の方法、例えばMRIスキャン、CTスキャン又はPETスキャンによって評価した場
合に、病的血管形成又は血管新生を、化合物を投与する前に観察された病的血管形成又は
血管新生と比べて少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%
、60%、65%、80%、85%、90%、95%又は100%阻害又は低減する。具体的な実施態様において
、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、当該技術分
野で周知の方法、例えばMRIスキャン、CTスキャン又はPETスキャンによって評価した場合
に、病的血管形成又は血管新生を、化合物を投与する前に観察された血管形成又は血管新
生と比べて約5%から20%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40
%、20%から50%、30%から60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%か
ら99%、30%から100%の範囲、又はその間の任意の範囲で阻害又は低減する。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療す
るための方法は、当該技術分野で周知の方法、例えばCTスキャン、MRIスキャン又はPETス
キャンによって評価した場合に炎症を、化合物を投与する前に観察された炎症と比べて少
なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、8
5%、90%、95%又は100%、或いはその間の任意の百分率だけ阻害又は低減する。特定の実施
態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は
、当該技術分野で周知の方法、例えばCTスキャン、MRIスキャン又はPETスキャンによって
評価した場合に炎症を、化合物を投与する前に観察された炎症と比べて約5%から15%、10%
から20%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%、20%から50%
、30%から60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から99%、30%から100%の範囲
、又はその間の任意の範囲で、或いはその間の任意の百分率だけ阻害又は低減する。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療す
るための方法は、当該技術分野で周知の方法、例えばCTスキャン、MRIスキャン又はPETス
キャンによって評価した場合に、腫瘍関連浮腫などの浮腫を、化合物を投与する前に観察
された浮腫と比べて少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、5
5%、60%、65%、80%、85%、90%、95%又は100%、或いはその間の任意の百分率だけ阻害又は
低減する。特定の実施態様において、本明細書に提供される、NFを治療するための方法は
、当該技術分野で周知の方法、例えばCTスキャン、MRIスキャン又はPETスキャンによって
評価した場合に、腫瘍関連浮腫などの浮腫を、化合物を投与する前に観察された浮腫と比
べて約5%から15%、10%から20%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%
から40%、20%から50%、30%から60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から99%
、30%から100%の範囲、又はその間の任意の範囲で、或いはその間の任意の百分率だけ阻
害又は低減する。
一部の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療する
ための方法は、細胞周期のG1/S又は後G1/S期(即ち、後静止期又は前DNA合成期と、早期DN
A合成期との間の期間)を延長又は遅延させる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療
するための方法は、がん若しくは非新生物性状態及び/又はその1つ以上の症状の重症度を
低減、改善又は軽減する。他の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新
生物性状態を治療するための方法は、がん又は非新生物性状態と診断された対象の入院(
例えば、入院の頻度又は持続期間)を低減する。いくつかの実施態様において、本明細書
に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、がん又は非新生物性状
態と診断された対象の入院の長さを低減する。一部の実施態様において、本明細書に提供
される方法は、がん又は非新生物性状態と診断された対象の生存を向上させる。具体的な
実施態様において、本明細書に提供される方法は、がん又は非新生物性状態と診断された
対象の生存を約6カ月以上、約7カ月以上、約8カ月以上、約9カ月以上、又は約12カ月以上
向上させる。特定の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態
を治療するための方法は、がん若しくは非新生物性状態又はそれに伴う1つ以上の症状の
進行を阻害又は低減する。具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がん又は
非新生物性状態を治療するための方法は、別の療法(例えば、抗がん薬、放射線、化学療
法などの薬物療法、抗アンドロゲン療法又は外科手術)の治療効果を強化又は向上させる
。一部の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療する
ための方法は、補助療法としての化合物の使用を含む。一部の実施態様において、本明細
書に提供される、がんを治療するための方法は、外科手術の前に血管新生を低減すること
によって腫瘍の除去の容易さを向上させる(例えば、腫瘍の切除可能性を高める)。特定の
実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、外科手術後の
血管新生、例えば、外科手術によって除去されなかった残留腫瘍塊の血管新生を低減する
。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、
腫瘍、又はがんに伴う1つ以上の症状の再発、例えば血管新生及び/又は腫瘍成長の再発を
防止する。一部の実施態様において、本明細書に提供される、非新生物性状態を治療する
ための方法は、非新生物性状態又はその1つ以上の症状の再発を防止する。
特定の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療する
ための方法は、がん又は非新生物性状態と診断された対象の死亡率を低下させる。一部の
実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方
法は、緩解の患者の数を増大させるか、又は入院率を低下させる。他の実施態様において
、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、がん又は非
新生物性状態に伴う1つ以上の症状の発達、発生又は進行を防止する。特定の実施態様に
おいて、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、がん
患者又は非新生物性状態の患者の無症候生存を向上させる。いくつかの実施態様において
、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、患者におけ
るがん又は非新生物性状態を治癒させないが、疾患の進行又は悪化を防止する。いくつか
の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療するための
方法は、患者の生活の質を向上させる。
特定の実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、がん
に伴う腫瘍を阻害し、低減し、減少させ、抑制し、又は安定化させる。他の実施態様にお
いて、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、がんに伴う腫瘍における血
液流、代謝若しくは浮腫又はその1つ以上の症状を阻害し、低減し、減少させ、抑制し、
又は安定化させる。具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療する
ための方法は、腫瘍、腫瘍血液流、腫瘍代謝若しくは腫瘍周囲浮腫及び/又はがんに伴う1
つ以上の症状の退行をもたらす。他の実施態様において、本明細書に提供される、がんを
治療するための方法は、腫瘍が増大しないように、又は腫瘍の増大が、デジタル直腸検査
、超音波(例えば経直腸超音波)、CTスキャン、MRI、ダイナミック造影MRI若しくはPETス
キャンなどの当業者にとって利用可能な従来の方法によって測定した場合に、標準的な療
法の投与後の腫瘍の増大より小さくなるように、腫瘍のサイズを維持する。具体的な実施
態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、腫瘍サイズを減少
させる。一部の実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は
、腫瘍の形成を低減する。一部の実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療
するための方法は、がんに伴う原発性、局部性及び/又は転移性腫瘍を根絶、除去又は抑
制する。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方
法は、がんに伴う転移の数又はサイズを減少させる。
一部の実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、当該
技術分野で周知の方法、例えば、CTスキャン、MRI、DCE-MRI又はPETスキャンによって評
価した場合に、対象における腫瘍サイズ(例えば容量又は直径)を、化合物を投与する前の
腫瘍サイズ(例えば容量又は直径)と比べて少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、3
5%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%又は100%減少させる。特
定の実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、当該技術
分野で周知の方法、例えば、CTスキャン、MRI、DCE-MRI又はPETスキャンによって評価し
た場合に、対象における腫瘍容量又は腫瘍サイズ(例えば直径)を、化合物を投与する前の
対象における腫瘍サイズ(例えば直径)と比べて約5%から20%、10%から20%、10%から30%、1
5%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%、20%から50%、30%から60%、30%から70
%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%から99%、30%から100%の範囲、又はその間
の任意の範囲の量だけ減少させる。
一部の実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、当該
技術分野で周知の方法、例えば、MRI、DCE-MRI又はPETスキャンによって評価した場合に
、対象における腫瘍潅流を、化合物を投与する前の腫瘍潅流と比べて少なくとも約5%、10
%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99
%又は100%低減する。特定の実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療する
ための方法は、当該技術分野で周知の方法、例えば、MRI、DCE-MRI又はPETスキャンによ
って評価した場合に、対象における腫瘍潅流を、化合物を投与する前の腫瘍潅流と比べて
約5%から20%、10%から20%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から
40%、20%から50%、30%から60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%
から99%、30%から100%の範囲、又はその間の任意の範囲の量だけ低減する。
特定の態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、当該技術
分野で周知の方法、例えばPETスキャニングによって評価した場合に対象における腫瘍代
謝を阻害又は低減する。具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療
するための方法は、当該技術分野で周知の方法、例えばPETスキャニングによって評価し
た場合に、対象における腫瘍代謝を、化合物を投与する前の腫瘍代謝と比べて少なくとも
約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%
、95%又は100%阻害又は低減する。特定の実施態様において、本明細書に提供される、が
んを治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法、例えばPETスキャニングによっ
て評価した場合に、対象における腫瘍代謝を、化合物を投与する前の腫瘍代謝と比べて約
5%から20%、10%から20%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40
%、20%から50%、30%から60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%か
ら99%、30%から100%の範囲、又はその間の任意の範囲で阻害又は低減する。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、Ce
llSearch免疫磁力捕捉法(例えば、Danila DC、Heller G、Gignac GA、Gonzalez-Espinoza
R、Anand A、Tanaka E、Lilja H、Schwartz L、Larson S、Fleisher M、Scher HI.の論
文、「進行性去勢抵抗性前立腺がんにおける循環腫瘍細胞数及び予後(Circulating tumor
cell number and prognosis in progressive castration-resistant prostate cancer.)
」、Clin Cancer Res. 2007年12月1日;13(23):7053-8;Shaffer DR、Leversha MA、Danila
DC、Lin O、Gonzalez-Espinoza R、Gu B、Anand A、Smith K、Maslak P、Doyle GV、Ter
stappen LW、Lilja H、Heller G、Fleisher M、Scher HI.の論文、「進行性去勢抵抗性前
立腺がんの患者における循環腫瘍細胞分析(Circulating tumor cell analysis in patien
ts with progressive castration-resistant prostate cancer.)」、Clin Cancer Res. 2
007年4月1日;13(7):2023-9参照)などの当該技術分野で既知の方法によって評価した場合
に、対象の血液における循環腫瘍細胞(CTC)の数を減少させる。具体的な実施態様におい
て、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法に
よって評価した場合に、患者の血液におけるCTCの数を、化合物を投与する前に観察され
るCTCの数と比べて少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55
%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%又は100%減少させる。特定の実施態様において、
本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、CellSearch免疫磁力捕捉法などの
当該技術分野で周知の方法によって評価した場合に、患者の血液におけるCTCの数を、化
合物を投与する前に観察される血液におけるCTCの数と比べて約5%から20%、10%から20%、
10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%、20%から50%、30%から6
0%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%から99%、30%から100%の範
囲、又はその間の任意の範囲で減少させる。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療す
るための方法は、当該技術分野で周知の方法によって評価した場合に炎症を、化合物を投
与する前に観察される炎症と比べて少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40
%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%又は100%、或いはその間の任意
の百分率だけ阻害又は低減する。特定の実施態様において、本明細書に提供される、がん
又は非新生物性状態を治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法によって評価し
た場合に炎症を、化合物を投与する前に観察される炎症と比べて約5%から15%、10%から20
%、10%から30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%、20%から50%、30%か
ら60%、30%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から99%、30%から100%の範囲、又はそ
の間の任意の範囲で阻害又は低減する。
一部の実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、がん
と診断された患者の無がん生存率を向上させる。いくつかの実施態様において、本明細書
に提供される、がんを治療するための方法は、無再発生存を向上させる。一部の実施態様
において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、緩解の患者の数を増加
させる。他の実施態様において、本明細書に提供される、がんを治療するための方法は、
患者における緩解の長さを増大させる。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新生物性状態を治療す
るための方法は、現行の抗血管形成療法に観察される1つ以上の副作用の重症度及び/又は
頻度を最小限に抑える。一部の実施態様において、本明細書に提供される、がん又は非新
生物性状態を治療するための方法は、現行の抗血管形成療法に観察される1つ以上の副作
用を引き起こさない。当該副作用としては、出血、動脈及び静脈血栓、高血圧、治傷遅延
、タンパク尿、鼻中隔穿孔、高血圧に関連する可逆性後白質脳症症候群、意識朦朧、運動
失調、頭痛、嗄声、吐き気、嘔吐、下痢、発疹、爪下出血、骨髄抑制、疲労、甲状腺機能
低下、QT間隔延長及び心不全が挙げられるが、それらに限定されない。
一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物、又は(対応する国際出願公開第200
5/089764号パンフレットを有する)米国特許公開第2005-0272759号明細書、(対応する国際
出願公開第2006/113703号パンフレットを有する)米国特許公開第2005-0282849号明細書、
若しくは(対応する国際出願公開第2008/127715号パンフレットを有する)米国特許公開第2
007-0254878号明細書;若しくは「前立腺がんの治療方法(Methods for Treating Prostate
Cancer)」という名称の、2009年5月27日に出願された米国仮特許出願第60/181,649号明
細書;若しくは「カポジ肉腫の治療方法(Methods for Treating Kaposi’s Sarcoma)」と
いう名称の、2009年5月27日に出願された米国仮特許出願第60/181,651号明細書;若しくは
「神経芽細胞腫の治療方法(Methods for Treating Neurofibromatosis)」という名称の、
2009年5月27日に出願された米国仮特許出願第60/181,650号明細書;若しくは「脳がんの治
療方法(Methods for Brain cancer)」という名称の、2009年5月27日に出願された米国仮
特許出願第60/181,654号明細書;若しくは「乳がんの治療方法(Methods for Treating Bre
ast Cancer)」という名称の、2009年10月20日に出願された米国仮特許出願第60/253,086
号明細書(それぞれその全体が引用により本明細書中に組み込まれている)に記載されてい
る化合物によるがんの治療は、腫瘍誘発悪液質を阻害又は低減する。具体的な実施態様に
おいて、がんの治療が、本明細書に記載の化合物、又は(対応する国際出願公開第2005/08
9764号パンフレットを有する)米国特許公開第2005-0272759号明細書、(対応する国際出願
公開第2006/113703号パンフレットを有する)米国特許公開第2005-0282849号明細書、若し
くは(対応する国際出願公開第2008/127715号パンフレットを有する)米国特許公開第2007-
0254878号明細書、若しくは「前立腺がんの治療方法(Methods for Treating Prostate Ca
ncer)」という名称の、2009年5月27日に出願された米国仮特許出願第60/181,649号明細書
;若しくは「カポジ肉腫の治療方法(Methods for Treating Kaposi’s Sarcoma)」という
名称の、2009年5月27日に出願された米国仮特許出願第60/181,651号明細書;若しくは「神
経芽細胞腫の治療方法(Methods for Treating Neurofibromatosis)」という名称の、2009
年5月27日に出願された米国仮特許出願第60/181,650号明細書;若しくは「脳がんの治療方
法(Methods for Brain cancer)」という名称の、2009年5月27日に出願された米国仮特許
出願第60/181,654号明細書;若しくは「乳がんの治療方法(Methods for Treating Breast
Cancer)」という名称の、2009年10月20日に出願された米国仮特許出願第60/253,086号明
細書(それぞれその全体が引用により本明細書中に組み込まれている)に記載されている化
合物を1つ以上のさらなる療法と組み合わせて投与することを含む場合は、1つ以上のさら
なる療法によって誘発される悪液質が、化合物の投与により低減される。
生体試料(例えば、血漿、血清、尿又は任意の他の生体液若しくは組織)におけるウイル
スRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の濃度を用いて、ウイルス複製或いはウイルス
RNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を阻害又は低減する化合物、例えば、本明
細書に記載の化合物、又はそれぞれその全体が引用により本明細書中に組み込まれている
(対応する国際出願公開第2005/089764号パンフレットを有する)米国特許公開第2005-0272
759号明細書、(対応する国際出願公開第2006/113703号パンフレットを有する)米国特許公
開第2005-0282849号明細書、(対応する国際出願公開第2008/127715号パンフレットを有す
る)米国特許公開第2007-0254878号明細書若しくは国際出願公開第2008/127714号パンフレ
ットに記載されている化合物の投与を含むウイルス感染に対する一連の治療の効力を監視
することができる。患者に対する化合物又はその医薬組成物の投与の量、頻度及び/又は
長さをウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の濃度の結果として変更すること
もできる。代替的に、ウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の濃度の変化は、
化合物又はその医薬組成物の投与を含む一連の治療がウイルス感染を治療する上で効果的
であることを示し得る。
一部の実施態様において、患者の生体試料(例えば、血漿、血清、尿又は任意の他の生
体液若しくは組織)におけるウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の濃度は、
患者に対する化合物又はその医薬組成物の投与を含むウイルス感染に対する一連の治療の
前、最中及び/又は後に監視される。一部の実施態様において、患者におけるウイルス力
価は、化合物又はその医薬組成物の投与を含むウイルス感染に対する一連の治療の前、最
中及び/又は後に監視される。患者に対する化合物又はその医薬組成物の投与の量、頻度
及び/又は長さは、標準的な技術によって評価されるウイルスRNA若しくはDNA又はウイル
スタンパク質の濃度の結果として変更され得る。代替的に、ウイルスRNA若しくはDNA又は
ウイルスタンパク質の濃度の変化は、化合物又はその医薬組成物の投与を含む一連の治療
がウイルス感染を治療する上で効果的であることを示し得る。
具体的な実施態様において、ウイルス感染を治療するための方法であって、(a)ウイル
ス感染の治療を必要とする患者に対して1投与以上の化合物又はその医薬組成物を投与す
ること;及び(b)(例えば、血漿、血清、尿又は任意の他の生体液若しくは組織などの生体
試料において検出される)ウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の濃度を工程(
a)の前及び/後に監視することを含む方法が本明細書に示される。具体的な実施態様にお
いて、工程(b)は、患者のウイルス力価を監視することを含む。一部の実施態様において
、監視工程(b)は、化合物の特定数の投与(例えば、1、2、4、6、8、10、12、14、15、30
投与以上;又は2から4、2から8、2から20若しくは2から30投与以上)、又は投与の一定時間
(例えば、1、2、3、4、5、6若しくは7日間;又は1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、45
、48若しくは50週間)の前及び/又は後に実施される。一部の実施態様において、これらの
監視パラメータの1つ以上が、化合物又はその医薬組成物の投与の前に検出される。具体
的な実施態様において、化合物又はその医薬組成物の投与後のウイルスRNA若しくはDNA又
はウイルスタンパク質の濃度の低下は、一連の治療がウイルス感染を治療する上で効果的
であることを示す。いくつかの実施態様において、化合物又はその医薬組成物の投与後の
ウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の濃度の変化は、化合物又はその医薬組
成物の投与の量、頻度及び/又は長さを調整(例えば、増加、低減又は維持)できることを
示し得る。
患者におけるウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の濃度を当業者に既知の
任意の技術によって検出することができる。一部の実施態様において、患者におけるウイ
ルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の濃度を検出するための方法は、生体試料(
例えば、組織又は体液試料)を患者から得て、特定のタイプの処理(例えば遠心)が施され
た(例えば、血漿、血清、尿又は任意の他の生体液若しくは組織の)生体試料におけるウイ
ルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の濃度を検出すること、及びポリメラーゼ鎖
反応(PCR)又はELISAなどの当業者に既知の標準的な分子技術の使用による検出を含む。具
体的な実施態様において、本明細書の例えばセクション8.1.1.以下の作業実施例に記載さ
れるELISAを使用してウイルスタンパク質の濃度を検出することができる。別の実施態様
において、PCRを使用して、特定のタイプの処理(例えば遠心)が施された(例えば、血漿、
血清、尿又は任意の他の生体液若しくは組織の)生体試料におけるウイルスRNA若しくはDN
Aの濃度を検出することができる。核酸ハイブリッド形成又はPCRと核酸ハイブリッド形成
アッセイとの組合せを含む当該技術分野で既知の他の技術を使用して、生体試料における
ウイルスRNA若しくはDNAの濃度を検出することができる。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方
法は、ウイルス感染に伴う1つ、2つ又はそれ以上の症状を軽減又は管理する。ウイルス感
染の1つ、2つ又はそれ以上の症候の軽減又は管理を、ウイルス感染を治療するための化合
物の効力に対する臨床的終点として用いることができる。いくつかの実施態様において、
本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、ウイルス感染に伴う1つ
以上の症状の持続時間及び/又は重症度を低減する。いくつかの実施態様において、本明
細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、ウイルス感染に伴う1つ以上
の症状の発生、進行及び/又は再発を阻害する。いくつかの実施態様において、本明細書
に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、ウイルス感染に伴う症状の数を減
少させる。
本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、ウイルス複製或いはウ
イルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を阻害又は低減する。具体的な実施
態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、ウイルス
RNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を選択的に阻害する。具体的な実施態様に
おいて、治療は、政府安全規格又は規則により定められた有害事象をもたらさない。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方
法は、当該技術分野で周知の方法、例えばPCR又はELISAによって評価した場合に、ウイル
ス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を、化合物を投与す
る前に観察されるウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の
生成と比べて少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60
%、65%、80%、85%、90%、95%又は100%阻害又は低減する。特定の実施態様において、本明
細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法、
例えばPCR又はELISAによって評価した場合に、ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはD
NA又はウイルスタンパク質の生成を、化合物を投与する前に観察されるウイルス複製或い
はウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成と比べて約5%から20%、10%から
30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%、20%から50%、30%から60%、30%
から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%から99%、30%から100%の範囲、又は
その間の任意の範囲で阻害又は低減する。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための
方法は、ウイルス感染及び/又はその1つ以上の症状の重症度を低減、改善又は軽減する。
他の実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、
ウイルス感染と診断された対象の入院(例えば、入院の頻度又は持続期間)を低減する。い
くつかの実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法
は、ウイルス感染と診断された対象の入院の長さを低減する。一部の実施態様において、
本明細書に提供される方法は、ウイルス感染と診断された対象の生存を向上させる。具体
的な実施態様において、本明細書に提供される方法は、ウイルス感染と診断された対象の
生存を約6カ月以上、約7カ月以上、約8カ月以上、約9カ月以上又は約12カ月以上向上させ
る。特定の実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方
法は、ウイルス感染又はそれに伴う1つ以上の症状の進行を阻害又は低減する。具体的な
実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、別の
療法(例えば、抗ウイルス薬、インターフェロンなどの薬物療法又は移植外科手術)の治療
効果を強化又は向上させる。一部の実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス
感染を治療するための方法は、補助療法としての化合物の使用を含む。いくつかの実施態
様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、ウイルス感
染又はウイルス感染に伴う1つ以上の症状の再発を防止する。
特定の実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法
は、ウイルス感染と診断された対象の死亡率を低下させる。一部の実施態様において、本
明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、緩解の患者の数を増大させ
るか、又は入院率を低下させる。他の実施態様において、本明細書に提供される、ウイル
ス感染を治療するための方法は、ウイルス感染状態に伴う1つ以上の症状の発達、発生又
は進行を防止する。特定の実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治
療するための方法は、感染患者の無症候生存を向上させる。いくつかの実施態様において
、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、患者におけるウイルス
感染を治癒させないが、疾患の進行又は悪化を防止する。いくつかの実施態様において、
本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、患者の生活の質を向上さ
せる。
特定の実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法
は、ウイルスに関連するウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を阻害し
、低減し、減少させ、抑制し、又は安定化させる。一部の実施態様において、本明細書に
提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法、例えば
PCR又はELISAによって評価した場合に、対象におけるウイルスRNA若しくはDNA又はウイル
スタンパク質の生成を、化合物を投与する前のウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタン
パク質の生成と比べて少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45 %、50%
、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95 %、99%又は100%低減する。特定の実施態様におい
て、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、当該技術分野で周知
の方法、例えばPCR又はELISAによって評価した場合に、対象におけるウイルス力価を、化
合物を投与する前の対象におけるウイルス力価と比べて約5%から20%、10%から20%、10%か
ら30%、15%から40%、15%から50%、20%から30%、20%から40%、20%から50%、30%から60%、3
0%から70%、30%から80%、30%から90%、30%から95%、30%から99%、30%から100%の範囲、又
はその間の任意の範囲の量だけ低減する。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方
法は、当該技術分野で既知の方法によって評価される対象の血液における循環ウイルスタ
ンパク質(CVP)の数を減少させる。具体的な実施態様において、本明細書に提供される、
ウイルス感染を治療するための方法は、当該技術分野で周知の方法によって評価した場合
に、対象の血液におけるCVPの数を、化合物を投与する前に観察されるCVPの数と比べて少
なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45 %、50%、55%、60%、65%、80%、
85%、90%、95 %、99%又は100%減少させる。
一部の実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法
は、ウイルス感染と診断された患者の無ウイルス生存率を向上させる。いくつかの実施態
様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方法は、無再発生存
を向上させる。一部の実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療す
るための方法は、緩解の患者の数を増加させる。他の実施態様において、本明細書に提供
される、ウイルス感染を治療するための方法は、患者の緩解の長さを増大させる。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療するための方
法は、現行の抗ウイルス療法に観察される1つ以上の副作用の重症度及び/又は頻度を最小
限に抑える。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される、ウイルス感染を治療
するための方法は、現行の抗ウイルス療法に観察される1つ以上の副作用を引き起こさな
い。
(5.5 患者集団)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生
物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、がん若しくは非新生物性状態又はウイル
ス感染を有するか、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染と診断されたヒトであ
る。他の実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性
状態又はウイルス感染が治療される対象は、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感
染に罹患しやすい、又は感染しやすいヒトである。いくつかの実施態様において、本明細
書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療される
対象は、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を発生するリスクがあるヒトであ
る。
一実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態
又はウイルス感染が治療される対象は、ヒトの乳児である。別の実施態様において、本明
細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療され
る対象は、ヒトの幼児である。別の実施態様において、本明細書に提供される方法に従っ
てがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、ヒトの小児である
。別の実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状
態又はウイルス感染が治療される対象は、ヒトの成人である。別の実施態様において、本
明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療さ
れる対象は、中年のヒトである。別の実施態様において、本明細書に提供される方法に従
ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、高齢のヒトであ
る。
一部の実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがんが治療される対象は
、骨、肺及び肝臓などの身体の他の部分に転移したがんを有する。一部の実施態様におい
て、本明細書に提供される方法に従ってがんが治療される対象は、がんから緩解状態にあ
る。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがんが治療される
対象は、がんの再発を有する。一部の実施態様において、本明細書に提供される方法に従
ってがんが治療される対象は、がんに伴う1つ以上の腫瘍の再発を経験している。
一部の実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性
状態又はウイルス感染が治療される対象は、約1歳から約5歳、約5歳から約10歳、約10歳
から約18歳、約18歳から約30歳、約25歳から約35歳、約35歳から約45歳、約40歳から約55
歳、約50歳から約65歳、約60歳から約75歳、約70歳から約85歳、約80歳から約90歳、約90
歳から約95歳、約95歳から約100歳又はその間の任意の年齢のヒトである。具体的な実施
態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイ
ルス感染が治療される対象は、18歳以上のヒトである。特定の実施態様において、本明細
書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療される
対象は、1歳から18歳のヒトの小児である。一部の実施態様において、本明細書に提供さ
れる方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、12
歳から18歳のヒトである。一部の実施態様において、対象は男性のヒトである。別の実施
態様において、対象は女性のヒトである。一実施態様において、対象は、妊娠していない
か、又は授乳していない女性のヒトである。一実施態様において、対象は、妊娠している
か、又は妊娠する見込み/可能性があるか、又は授乳している女性のヒトである。
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性
状態又はウイルス感染が治療される対象は、免疫無防備状態又は免疫抑制状態にあるヒト
である。一部の実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新
生物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、免疫抑制療法を受けているヒト、又は
免疫抑制療法から回復しているヒトである。一部の実施態様において、本明細書に提供さ
れる方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、が
ん(例えば転移性がん)、AIDS又は細菌感染を有する、又はそれに罹るリスクがあるヒトで
ある。一部の実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生
物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、外科手術、化学療法などの薬物療法、ホ
ルモン療法及び/又は放射線療法を受けているか、受けることになるか、又は受けたヒト
である。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん又は非新生物性状
態が治療される対象は、化合物以外の抗血管形成療法の投与が禁忌となり得るVEGF療法を
必要とし得る状態、例えば卒中又は心臓血管状態に罹っている。例えば、一部の実施態様
において、本明細書に提供される方法に従ってがん又は非新生物性状態が治療される対象
は、卒中に罹ったか、又は心臓血管状態に罹っている。いくつかの実施態様において、本
明細書に提供される方法に従ってがん又は非新生物性状態が治療される対象は、循環系の
問題を経験しているヒトである。一部の実施態様において、本明細書に提供される方法に
従ってがん又は非新生物性状態が治療される対象は、糖尿病性多発性神経障害又は糖尿病
性神経障害を有するヒトである。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方
法に従ってがん又は非新生物性状態が治療される対象は、VEGFタンパク質療法を受けてい
るヒトである。他の実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん又は非新
生物性状態が治療される対象は、VEGFタンパク質療法を受けているヒトでない。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生
物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、有害作用又は化合物以外の療法に対する
不耐性が発生する前に化合物若しくはその医薬組成物又は併用療法が投与される。いくつ
かの実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態
又はウイルス感染が治療される対象は、難治性患者である。一部の実施態様において、難
治性患者は、標準的な療法(例えば、外科手術、放射線、抗アンドロゲン療法及び/又は化
学療法などの薬物療法又は抗ウイルス療法)に対して抵抗性の患者である。一部の実施態
様において、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を有する患者は、がん若しく
は非新生物性状態又はウイルス感染が有意に根絶されなかった場合及び/又は1つ以上の症
状が有意に軽減されなかった場合に療法に対して難治性である。患者が難治性であるかど
うかの判断を、当該文脈において当該技術分野で認められている「難治性」の意味を用い
て、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染の治療の効果をアッセイするための当
該技術分野で既知の任意の方法によってインビボ又はインビトロで行うことができる。様
々な実施態様において、がんを有する患者は、がんに伴う1つ以上の腫瘍が減少しないか
、又は増大した場合に難治性である。様々な実施態様において、がんを有する患者は、1
つ以上の腫瘍が転移し、且つ/又は別の器官に拡散する場合に難治性である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生
物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、化合物による治療以外の療法に対して難
治性であることが証明されたが、これらの療法を受けていないヒトである。一部の実施態
様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイル
ス感染が治療される対象は、外科手術、化学療法などの薬物療法、抗ウイルス療法、抗ア
ンドロゲン療法又は放射線などの1つ以上の従来の抗がん療法を既に受けているヒトであ
る。これらの患者の中には、難治性患者、若すぎて従来の療法が適さない患者、及び既存
の療法による治療にもかかわらず腫瘍又はウイルス感染が再発した患者が存在する。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生
物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、従来の療法に対して有害な反応を生じや
すいヒトである。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん
若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、療法、例えば、化学療法
などの薬物療法、外科手術、抗ウイルス療法、抗アンドロゲン療法又は放射線療法を、化
合物又はその医薬組成物の投与の前に受けていないヒトである。他の実施態様において、
本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が治療
される対象は、化合物の投与の前に療法を受けたヒトである。いくつかの実施態様におい
て、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染が
治療される対象は、前の療法に対する有害な副作用を経験したか、又はヒトに対する許容
し得ないレベルの毒性により前の療法が中断されたヒトである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん又は非新生物性
状態が治療される対象は、前に別の抗血管形成療法(例えば、抗VEGFモノクロナル抗体、
抗VEGFRモノクロナル抗体、チロシンキナーゼ阻害薬又は他の血管形成経路モジュレータ)
に曝露されていない。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん
又は非新生物性状態が治療される対象は、非管理高血圧、重大出血、HIV感染又は最近の
心臓血管事象を有していない。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法
に従ってがん又は非新生物性状態が治療される対象は、心筋梗塞、不安定狭心症、冠状動
脈/末梢動脈バイパス移植、鬱血性心不全、脳血管発作、一過性虚血発作、動脈血栓事象
又は肺動脈塞栓症を有する。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生
物性状態又はウイルス感染が治療される対象は、主としてCYP2D6によって代謝される薬物
を現在受けておらず、受けたことがなく、且つ/又は受けることがない。特定の実施態様
において、本明細書に提供される方法に従ってがん若しくは非新生物性状態又はウイルス
感染が治療される対象は、化合物又はその医薬組成物を受ける1、2、3又は4週間前及び化
合物又はその医薬組成物を受けた1、2、3又は4週間後に、主としてCYP2D6によって代謝さ
れる薬物を受けたことがなく、且つ受けることがない。当該薬物の例としては、限定する
ことなく、いくつかの抗鬱薬(例えば、三環系抗鬱薬及び選択的セロトニン取込み阻害薬)
、いくつかの抗精神病薬、いくつかのベータ-アドレナリン作動性受容体遮断薬、特定の
抗ウイルス薬及び特定の抗不整脈薬が挙げられる。具体的な実施態様において、本明細書
に提供される方法に従ってがん又は非新生物性状態が治療される対象は、タモキシフェン
を受けておらず、受けたことがなく、且つ/又は受けることがない。特定の実施態様にお
いて、本明細書に提供される方法に従ってがん又は非新生物性状態が治療される対象は、
化合物又はその医薬組成物を受ける1、2、3又は4週間前及び化合物又はその医薬組成物を
受けた1、2、3又は4週間後に、タモキシフェンを受けたことがなく、且つ受けることがな
い。具体的な実施態様において、本明細書に提供される方法に従ってがん又は非新生物性
状態が治療される対象は、例えば、化合物又はその医薬組成物を受ける1、2、3又は4週間
前にタモキシフェンを受けた。
(5.6 投与量及び投与)
本明細書に提供される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するため
の方法によれば、化合物又はその医薬組成物を、当該治療を必要とする対象に対して多種
多様な経路により、有益な効果又は治療効果をもたらす量で投与することができる。化合
物又はその医薬組成物を、本明細書に提供される、がん若しくは非新生物性状態又はウイ
ルス感染を治療するための方法に従って、当該治療を必要とする対象に経口投与すること
ができる。化合物又はその医薬組成物の経口投与は、当該治療を必要とする対象が、化合
物又は医薬組成物を摂取するための投薬法に従うことを容易にすることができる。したが
って、具体的な実施態様において、化合物又はその医薬組成物は、それを必要とする対象
に対して経口投与される。
本明細書に提供される化合物を、食物又は水を伴って、又は伴わずに経口投与すること
ができる。
他の投与経路としては、静脈内、皮内、くも膜下、筋肉内、皮下、鼻内、吸入、経皮、
局所、経粘膜、頭蓋内、腫瘍内、硬膜外及び髄液内が挙げられるが、それらに限定されな
い。一実施態様において、化合物又はその医薬組成物は、それを必要とする対象に対して
全身(例えば非経口)投与される。別の実施態様において、化合物又はその医薬組成物は、
それを必要とする対象に対して局所(例えば腫瘍内)投与される。一実施態様において、化
合物又はその医薬組成物は、化合物が血液-脳バリヤを横切ることを可能にする経路を介
して投与(例えば経口投与)される。
化合物#10は、血液-脳バリヤを透過することが評価によって示された。表6は、14C-化
合物#10のラットに対する単一経口投与(50mg/kg)の特定時間後に、全身オートラジオグラ
フィーによって測定された脳組織血漿濃度比を示す。
Figure 2016053078
化合物を1つ以上のさらなる療法と組み合わせて投与する本明細書に提供される、がん
若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法によれば、化合物及び1
つ以上のさらなる療法を同一の投与経路又は異なる投与経路によって投与することができ
る。
本明細書に提供される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するため
の方法に従って当該治療を必要とする対象に投与される化合物又はその医薬組成物の投与
の量及び頻度は、副作用を最小限に抑えながら効能のあるものとなる。化合物又はその医
薬組成物の投与の正確な量及び頻度は、治療を必要とする対象に関連する要因に鑑みて実
務者によって決定され得る。考慮され得る要因としては、疾患状態の重症度、対象の全般
的な健康状態、年齢、体重及び対象の性別、食餌性、投与の時間及び頻度、薬物の組合せ
、反応感度、並びに療法に対する耐性/応答が挙げられる。化合物又はその医薬組成物の
投与の量及び頻度を経時的に調整して、化合物の十分な量を確保するか、又は所望の効果
を維持することができる。
一部の実施態様において、化合物又はその医薬組成物は、毎日1回、毎日2回、毎日3回
又は毎日4回の頻度で、本明細書に提供される、がん若しくは非新生物性状態又はウイル
ス感染を治療するための方法に従って対象に投与される。いくつかの実施態様において、
化合物又はその医薬組成物は、1日おきに(即ち隔日に)1回、2回、3回若しくは4回、2日毎
に1回、2回、3回若しくは4回、3日毎に1回、4日毎に1回、2回、3回若しくは4回、5日毎に
1回、2回、3回若しくは4回、毎週1回、2回、3回若しくは4回、2週間毎に1回、2回、3回若
しくは4回、3週間毎に1回、2回、3回若しくは4回、4週間毎に1回、2回、3回若しくは4回
、5週間毎に1回、2回、3回若しくは4回、6週間毎に1回、2回、3回若しくは4回、7週間毎
に1回、2回、3回若しくは4回、8週間毎に1回、2回、3回若しくは4回の頻度で、本明細書
に提供される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法に従
って対象に投与される。特定の実施態様において、化合物又はその医薬組成物は、化合物
又は医薬組成物を一定期間にわたって投与した後で休止期間をおく(即ち、化合物又は医
薬組成物を一定期間投与しない)サイクルで、本明細書に提供される、がん若しくは非新
生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法に従って対象に投与される。
一部の実施態様において、化合物又はその医薬組成物は、(i)がん若しくは非新生物性
状態を有する対象又は予め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルのVEGF又は他の血管形
成若しくは炎症媒介物質の生成及び/又は濃度、腫瘍血液流若しくは代謝又は腫瘍周囲炎
症若しくは浮腫の変化の低減;(ii)がんを有する対象又は予め確立されたヒト腫瘍を有す
る動物モデルのVEGF-C、VEGF-D、P1GF、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及び/又はIL-8の1つ、2
つ若しくは3つ以上又はすべての濃度の低下;(iii)がんを有する対象におけるがん及び/又
はそれに伴う1つ以上の症状の重症度の低減又は改善;(iv)がんを有する対象におけるがん
に伴う1つ以上の症状の数及び/又は持続期間の減少;(v)がんを有する対象又は予め確立さ
れたヒト腫瘍を有する動物モデルにおけるがんに伴う1つ以上の症状の発生、進行又は再
発の防止;(vi)がんを有する対象又は予め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおけ
る腫瘍サイズの減少;(vii)対象又は予め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおける
がんに伴う血管形成の低減;及び/又は(vii)がんを有する対象又は予め確立されたヒト腫
瘍を有する動物モデルにおける別の療法の治療効果の強化又は向上の1つ以上を達成する
投与の量及び頻度で、本明細書に提供される、がんを治療するための方法に従って、当該
治療を必要とする対象に投与される。
一部の実施態様において、化合物又はその医薬組成物は、(i)がんを有する対象又は予
め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルの血液における循環腫瘍細胞(CTC)の数の減少;
(iii)約6カ月以上、約7カ月以上、約8カ月以上、約9カ月以上又は約12カ月以上にわたる
がんを有する患者の生存;(iv)がんを有する対象又は予め確立されたヒト腫瘍を有する動
物モデルにおけるがんに伴う腫瘍の退行及び/又はがんに伴う腫瘍の進行の阻害;(v)がん
を有する対象又は予め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおけるがんに伴う腫瘍若
しくは新生物の成長の低減及び/又はがんに伴う腫瘍の腫瘍サイズ(例えば容量又は直径)
の低減;(vi)がんに伴う腫瘍のサイズが維持されること、及び/又は腫瘍が増大しないか、
又は腫瘍の増大が、デジタル直腸検査、超音波(例えば経直腸超音波)、CTスキャン、PET
スキャン、DCE-MRI及びMRIなどの当業者にとって利用可能な従来の方法によって測定した
場合に、標準的な療法の投与後におけるがんを有する対象又は予め確立されたヒト腫瘍を
有する動物モデルにおける類似の腫瘍の増大より小さいこと;(vii)がんを有する対象又は
予め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおけるがんに伴う腫瘍の形成の低減;(viii
)がんを有する対象又は予め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおけるがんに伴う
原発性、局部性及び/又は転移性腫瘍の根絶、除去又は抑制;(ix)がんを有する対象又は予
め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおけるがんに伴う転移の数又はサイズの減少
;(x)腫瘍の再発の低減又は阻害;(xi)腫瘍に伴う浮腫又は炎症の低減;(xii)腫瘍血管新生
の阻害又は低減;(xiii)病的血管形成の低減;及び/又は(x)がんを有する対象又は予め確立
されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおける予め確立された腫瘍若しくは新生物の成長の
低減、及び/又は予め確立された腫瘍の腫瘍サイズ(例えば容量又は直径)の減少の1つ以上
をもたらす投与の量及び頻度で、本明細書に提供される、がんを治療するための方法に従
って、当該治療を必要とする対象に投与される。
一部の実施態様において、化合物又はその医薬組成物は、(i)VEGF又は他の血管形成若
しくは炎症媒介物質の生成又は濃度の低減;(ii)非新生物性状態を有する対象又は動物モ
デルのVEGF-C、VEGF-D、P1GF、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及び/又はIL-8の1つ、2つ若しく
は3つ以上又はすべての濃度の低下;(iii)非新生物性状態を有する対象における非新生物
性状態及び/又はそれに伴う1つ以上の症状の重症度の低減又は改善;(iv)非新生物性状態
を有する対象における非新生物性状態に伴う1つ以上の症状の数及び/又は持続期間の減少
;(v)非新生物性状態を有する対象における非新生物性状態に伴う1つ以上の症状の発生、
進行又は再発の防止;(vi)非新生物性状態に伴う炎症の低減;(vii)対象又は動物モデルに
おける非新生物性状態に伴う病的血管形成の低減;及び/又は(viii)非新生物性状態を有す
る対象又は動物モデルにおける別の療法の治療効果の強化又は向上の1つ以上を達成する
投与の量及び頻度で、本明細書に提供される、非新生物性状態を治療するための方法に従
って、当該治療を必要とする対象に投与される。
一部の実施態様において、化合物又はその医薬組成物は、(i)ウイルスRNA若しくはDNA
又はウイルスタンパク質の生成又は濃度の低減;(ii)ウイルス感染を有する対象又は動物
モデルのウイルス力価の低下;(iii)ウイルス感染を有する対象におけるウイルス感染及び
/又はそれに伴う1つ以上の症状の重症度の低減又は改善;(iv)ウイルス感染を有する対象
におけるウイルス感染に伴う1つ以上の症状の数及び/又は持続期間の減少;(v)ウイルス感
染を有する対象におけるウイルス感染に伴う1つ以上の症状の発生、進行又は再発の防止;
(vi)対象又は動物モデルにおけるウイルス複製或いはウイルス感染に伴うウイルスRNA若
しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成又は濃度の阻害又は低減;及び/又は(vii)ウイル
ス感染を有する対象又は動物モデルにおける別の抗ウイルス療法の治療効果の強化又は向
上の1つ以上を達成する投与の量及び頻度で、本明細書に提供される、ウイルス感染を治
療するための方法に従って、当該治療を必要とする対象に投与される。
一態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染
を治療するための方法は、化合物又はその医薬組成物の単位投与量の投与を含む。該投与
量を効果的であると判断される頻度で(例えば、毎日1回、2回若しくは3回、隔日、毎週1
回又は2回、2週間毎又は毎月)投与することができる。一部の実施態様において、本明細
書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、
当該治療を必要とする患者に対して、約0.001ミリグラム(mg)から約1500mg、約0.001mg/k
gから約1400mg/kg、約0.001mg/kgから約1300mg/kg、約0.001mg/kgから約1200mg/kg、約0.
001mg/kgから約1100mg/kg、約0.001mg/kgから約1000mg/kg、約0.01mgから約1500mg、約0.
01mg/kgから約1000mg/kg、約0.1mg/kgから約1500mg/kg、約0.1mg/kgから約1000mg/kg、約
0.1mg/kgから約500mg/kg、約0.05mgから約1000mg、約0.1mg/kgから約100mg/kg、約1mg/kg
から約100mg/kg、約10mgから約500mg、約100mgから約500mg、約150mgから約500mg、約150
mgから約1000mg、約250mgから約1000mg、約300mgから約1000mg、若しくは約500mgから約1
000mgの範囲、又はその間の任意の範囲の単位投与量の化合物又はその医薬組成物を投与
することを含む。具体的な実施態様において、本明細書に提供される方法に使用するため
の経口投与量は、体重1kg毎に約0.01mgから約300mg、体重1kg毎に約0.1mgから約75mg又は
体重1kg毎に約0.5mgから約5mgである。いくつかの実施態様において、本明細書に示され
る、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、当該治療を
必要とする対象に対して、約15 mg、16、mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21、mg、22
mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg又は40 mgの単位投与量
の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。一部の実施態様において、本明細書
に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、当
該治療を必要とする対象に対して、約50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、12
0mg、125mg、130mg、140mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg
、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、1000mg、1100mg
、1200mg、1300mg、1400mg又は1500mgの単位投与量の化合物又はその医薬組成物を投与す
ることを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又は
ウイルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、少なくとも
約0.1mg、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、
110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400
mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、1000mg
、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg以上の単位投与量の化合物又はその医薬組成
物を投与することを含む。一部の実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは
非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に
対して、約35mg未満、約40mg未満、約45mg未満、約50mg未満、約60mg未満、約70mg未満又
は約80mg未満の単位投与量の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
具体的な実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウ
イルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約20mgから約
500mg、約40mgから約500mg、約40mgから約200mg、約40mgから約150mg、約75mgから約500m
g、約75mgから約450mg、約75mgから約400mg、約75mgから約350mg、約75mgから約300mg、
約75mgから約250mg、約75mgから約200mg、約100mgから約200mg又はその間の任意の範囲の
単位投与量の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。他の具体的な実施態様に
おいて、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療する
ための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約20 mg、35 mg、40 mg、50 mg、60
mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg又は300 mgの単
位投与量の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様におい
て、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するため
の方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約350mg、400mg、500mg、600mg、700mg
、800mg、900mg又は1000mgの単位投与量の化合物又はその医薬組成物を投与することを含
む。いくつかの実施態様において、単位投与量の化合物又はその医薬組成物は、毎日1回
、毎日2回、毎日3回;1日おきに(即ち隔日に)1回、2回若しくは3回;2日毎に1回、2回若し
くは3回;3日毎に1回、2回若しくは3回;4日毎に1回、2回若しくは3回;5日毎に1回、2回若
しくは3回;毎週、2週間毎に又は毎月1回、2回若しくは3回の頻度で対象に投与され、経口
投与することができる。
一部の実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイ
ルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、1日当たり約0.0
01mg/kgから約1500mg/kg、1日当たり約0.001mg/kgから約1400mg/kg、1日当たり約0.001mg
/kgから約1300mg/kg、1日当たり約0.001mg/kgから約1200mg/kg、1日当たり約0.001mg/kg
から約1100mg/kg、1日当たり約0.001mg/kgから約1000mg/kg、0.001mg/kgから約500mg/kg
、1日当たり約0.01mg/kgから約1500mg/kg、1日当たり約0.01mg/kgから約1000mg/kg、1日
当たり約0.1mg/kgから約1500mg/kg、1日当たり約0.1mg/kgから約1000mg/kg、1日当たり約
0.1mg/kgから約500mg/kg、1日当たり約0.1mg/kgから約100mg/kg又は1日当たり約1mg/kgか
ら約100mg/kgの範囲の単位投与量の化合物又はその医薬組成物を経口投与することを含む
。具体的な実施態様において、単位投与量の化合物又はその医薬組成物は、1日当たり体
重1kg毎に約0.01mgから約300mg、1日当たり体重1kg毎に約0.1mgから約75mg又は1日当たり
体重1kg毎に約0.5mgから約5mgの範囲である。別の具体的な実施態様において、単位投与
量の化合物又はその医薬組成物は、1日当たり約20mgから約1000mgの範囲である。いくつ
かの実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス
感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、1日当たり約80mgか
ら約800mg、1日当たり約100mgから約800mg、1日当たり約80mgから約600mg、1日当たり約8
0mgから約400mg、1日当たり約80mgから約200mg、1日当たり約200mgから約300mg、1日当た
り約200mgから約400mg、1日当たり約200mgから約800mg又はその間の任意の範囲の単位投
与量の化合物又はその医薬組成物を経口投与することを含む。
一部の実施態様において、本明細書に示される方法に使用することができる化合物の単
位投与量は、約0.1mg/kg/日、0.2mg/kg/日、0.3mg/kg/日、0.4mg/kg/日、0.5mg/kg/日、0
.6mg/kg/日、0.7mg/kg/日、0.8mg/kg/日、0.9mg/kg/日、1mg/kg/日、1.5mg/kg/日、2mg/k
g/日、2.5mg/kg/日、2.75mg/kg/日、3mg/kg/日、4mg/kg/日、5mg/kg/日、6mg/kg/日、6.5
mg/kg/日、6.75mg/kg/日、7mg/kg/日、7.5mg/kg/日、8mg/kg/日、8.5mg/kg/日、9mg/kg/
日、10mg/kg/日、11mg/kg/日、12mg/kg/日、13mg/kg/日、14mg/kg/日又は15mg/kg/日の投
与量を含む。これらの実施態様によれば、毎日1回、2回若しくは3回、1日おき、又は毎週
1回若しくは2回の頻度で投与することができ、経口投与することができる。
具体的な実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウ
イルス感染を治療するための方法は、約20mgの単位投与量の化合物又はその医薬組成物を
毎日1回、2回又は3回の頻度で経口投与することを含む。別の具体的な実施態様において
、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための
方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約40mgの単位投与量の化合物又はその医薬
組成物を毎日1回、2回又は3回の頻度で経口投与することを含む。別の具体的な実施態様
において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療す
るための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約60mgの単位投与量の化合物又は
その医薬組成物を毎日1回、2回又は3回の頻度で経口投与することを含む。別の具体的な
実施態様において本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を
治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約80mgの単位投与量の化合
物又はその医薬組成物を毎日1回、2回又は3回の頻度で経口投与することを含む。具体的
な実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感
染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約100mgから約250mg、
約150mgから約250mg、約175mgから約250mg、約200mgから約250mg又は約200mgから約225mg
の単位投与量の化合物又はその医薬組成物を毎日1回、2回又は3回の頻度で経口投与する
ことを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又は
ウイルス感染を治療するための方法は、mg毎平方メートル(mg/m2)で表される単位投与量
の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。例えば、動物の変換係数にmg毎キロ
グラム(mg/kg)単位の動物投与量を乗じてヒト投与量相当のmg/m2単位の投与量を得ること
によって、化合物のmg/m2を求めることができる。法的な提示については、FDAは、(Freir
eichらの論文、(Cancer Chemother.Rep. 50(4):219-244(1966)に基づく)変換係数:マウス
=3、ハムスター=4.1、ラット=6、モルモット=7.7を推奨できる。ヒトの身長及び体重を用
いて、ボイドの体表面積の式を適用してヒト体表面積を計算することができる。具体的な
実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染
を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約0.1mg/m2から約1000mg
/m2の範囲又はその間の任意の範囲の量の化合物又はその医薬組成物を投与することを含
む。
本明細書に提供される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するため
の方法に使用することができる化合物又はその医薬組成物の他の非限定的な例示的投与量
は、対象又は試料の重量1kg当たりmg単位の量を含む。一部の実施態様において、本明細
書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、
当該治療を必要とする対象に対して、毎日約0.001mg/kgから約1500mg/kg、毎日約0.001mg
/kgから約1400mg/kg、毎日約0.001mg/kgから約1300mg/kg、毎日約0.001mg/kgから約1200m
g/kg、毎日約0.001mg/kgから約1100mg/kg、毎日約0.001mg/kgから約1000mg/kg、0.001mg/
kgから約500mg/kg、毎日約0.01mg/kgから約1500mg/kg、毎日約0.01mg/kgから約1000mg/kg
、約0.01mg/kgから約500mg/kg、毎日約0.1mg/kgから約1500mg/kg、毎日約0.1mg/kgから約
1000mg/kg、約0.1mg/kgから約500mg/kg、毎日約0.1mg/kgから約100mg/kg、約1mg/kgから
約500mg/kg、毎日約1mg/kgから約100mg/kg、約10mg/kgから約500mg/kg、約100mgから約50
0mg/kg、約150mg/kgから約500mg/kg、約250mg/kgから約500mg/kg又は約300mg/kgから約50
0mg/kgの範囲の投与量の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実
施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を
治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約0.001mg/kgから約100mg/
kg、約0.001mg/kgから約50mg/kg、約0.001mg/kgから約25mg/kg、約0.001mg/kgから約10mg
/kg、約0.001mg/kgから約5mg/kg;約0.001mg/kgから約1mg/kg又は約0.001mg/kgから約0.01
mg/kgの範囲の投与量の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。一部の実施態
様において、本明細書に提供される方法に使用することできる化合物又はその医薬組成物
投与量は、約0.1mg/kg/日、0.2mg/kg/日、0.3mg/kg/日、0.4mg/kg/日、0.5mg/kg/日、0.6
mg/kg/日、0.7mg/kg/日、0.8mg/kg/日、0.9mg/kg/日、1mg/kg/日、1.5mg/kg/日、2mg/kg/
日、2.5mg/kg/日、2.75mg/kg/日、3mg/kg/日、4mg/kg/日、5mg/kg/日、6mg/kg/日、6.5mg
/kg/日、6.75mg/kg/日、7mg/kg/日、7.5mg/kg/日、8mg/kg/日、8.5mg/kg/日、9mg/kg/日
、10mg/kg/日、11mg/kg/日、12mg/kg/日、13mg/kg/日、14mg/kg/日又は15mg/kg/日の投与
量を含む。これらの実施態様によれば、毎日1回、2回若しくは3回、1日おき、又は毎週1
回若しくは2回の頻度で投与することができ、経口投与することができる。
一部の実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイ
ルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約0.01mg/kgか
ら約100mg/kg、約0.01mg/kgから約50mg/kg、約0.01mg/kgから約25mg/kg、約0.01mg/kgか
ら約10mg/kg、約0.01mg/kgから約5mg/kg、約0.01mgから約1mg/kg又は約0.01mg/kgから約0
.1mg/kgの範囲の投与量の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。いくつかの
実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染
を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約0.1mg/kgから約100mg/
kg、約0.1mg/kgから約50mg/kg、約0.1mg/kgから約25mg/kg、約0.1mg/kgから約10mg/kg、
約0.1mg/kgから約5mg/kg、約0.1mg/kgから約4mg/kg;約0.1mg/kgから約3mg/kg;約0.1mg/kg
から約2mg/kg;約0.1mgから約1.5mg/kg;約0.1mgから約1.2mg/kg、約0.1mgから約1mg/kg又
は約0.5mg/kgから約1.5mg/kgの範囲の投与量の化合物又はその医薬組成物を投与すること
を含む。これらの実施態様によれば、毎日1回、2回若しくは3回、1日おき又は毎週1回若
しくは2回の頻度で投与することができ、経口投与することができる。
具体的な実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウ
イルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約0.1mg/kgか
ら約5mg/kg、約0.1mg/kgから約4mg/kg、約0.1mg/kgから約3mg/kg、約0.1mg/kgから約2mg/
kg、約0.5mg/kgから約2mg/kg又は約1mg/kgから約1.5mg/kgの投与量の化合物又はその医薬
組成物を毎日1回、2回又は3回の頻度で経口投与することを含む。一部の実施態様におい
て、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するため
の方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約0.3mg/kg、
約0.4mg/kg、約0.5mg/kg、約0.6mg/kg、約0.7mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg又は約1mg/
kgの投与量の化合物又はその医薬組成物を毎日1回、2回又は3回の頻度で経口投与するこ
とを含む。一部の実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態
又はウイルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、約1.1m
g/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約
1.8mg/kg、約1.9mg/kg又は約2mg/kgの投与量の化合物又はその医薬組成物を毎日1回、2回
又は3回の頻度で経口投与することを含む。
具体的な態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイル
ス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、がん若しくは非新
生物性状態又はウイルス感染を有する対象或いは動物モデル(例えば、予め確立されたヒ
ト腫瘍又はウイルス感染を有する動物モデル)における化合物の目標血漿濃度を達成する
投与量の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。特定の実施態様において、本
明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法
は、当該治療を必要とする対象に対して、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染
を有する対象或いは動物モデル(例えば、予め確立されたヒト腫瘍又はウイルス感染を有
する動物モデル)における約0.001μg/mLから約100mg/mL、約0.01μg/mLから約100mg/mL、
約0.01μg/mLから約10mg/mL、約0.1μg/mLから約10mg/mL、約0.1μg/mLから約500μg/mL
、約0.1μg/mLから約200μg/mL、約0.1μg/mLから約100μg/mL又は約0.1μg/mLから約75
μg/mLの範囲の化合物の血漿濃度を達成する投与量の化合物又はその医薬組成物を投与す
ることを含む。具体的な実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物
性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、
がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を有する対象或いは動物モデル(例えば、
予め確立されたヒト腫瘍又はウイルス感染を有する動物モデル)における約0.1から約50μ
g/mL、約0.1μg/mLから約25μg/mL、約0.1μg/mLから約20μg/mL又は約5μg/mLから約10
μg/mLの範囲の化合物の血漿濃度を達成する投与量の化合物又はその医薬組成物を投与す
ることを含む。当該血漿濃度を達成するために、化合物又はその医薬組成物を、投与経路
に応じて0.001μgから100,000mgの範囲の投与量で投与することができる。一部の実施態
様において、化合物の後の投与量を、対象に投与された化合物又はその医薬組成物の最初
の投与量で達成された化合物の血漿濃度に基づいて相応に調整することができる。
具体的な態様において、本明細書に示される、がん又は非新生物性状態を治療するため
の方法は、当該治療を必要とする対象に対して、がん又は非新生物性状態を有する対象或
いは動物モデル(例えば、予め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデル)におけるVEGF-A、
P1GF、VEGF-C、VEGF-D、IL-6、IL-8、VEGFR1及び/又はVEGFR2の目標血漿濃度を達成する
投与量で化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。特定の実施態様において、本
明細書に示される、がん又は非新生物性状態を治療するための方法は、当該治療を必要と
する対象に対して、がん又は非新生物性状態を有する対象或いは動物モデル(例えば、予
め確立されたヒト腫瘍を有する動物モデル)における約0.1pg/mLから約100mg/mL、約0.1pg
/mLから約1mg/mL、約0.1pg/mLから約500μg/mL、約0.1pg/mLから約500μg/mL、約0.1pg/m
Lから約100μg/mL又は約4pg/mLから約10μg/mLの範囲のVEGF-A、P1GF、VEGF-C、VEGF-D、
IL-6、IL-8、VEGFR1及び/又はVEGFR2の目標血漿濃度を達成する投与量で化合物又はその
医薬組成物を投与することを含む。当該血漿濃度を達成するために、化合物又はその医薬
組成物を、投与経路に応じて0.1pgから100,000mgの範囲の投与量で投与することができる
。一部の実施態様において、化合物又はその医薬組成物の後の投与量を、対象に投与され
た化合物又はその医薬組成物の最初の投与量で達成されたVEGF-A、P1GF、VEGF-C、VEGF-D
、IL-6、IL-8、VEGFR1及び/又はVEGFR2の血漿濃度に基づいて相応に調整することができ
る。
特定の実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイ
ルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、がん若しくは非
新生物性状態又はウイルス感染を有する対象或いは動物モデル(例えば、予め確立された
ヒト腫瘍又はウイルス感染を有する動物モデル)における、例えば全身オートラジオグラ
フィーなどの当該技術分野で既知の画像技術によって測定される化合物の所望の組織対血
漿濃度比を達成する投与量で化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又は
ウイルス感染を治療するための方法は、当該治療を必要とする対象に対して、有効量が投
与毎に同じであってもなくてもよい有効量の化合物又は医薬組成物の1つ以上の投与量を
投与することを含む。特定の実施態様において、化合物又はその医薬組成物の第1の投与
量が、それを必要とする対象に対して第1の時間にわたって投与され、続いて化合物の第2
の投与量が対象に対して第2の時間にわたって投与される。第1の投与量は、第2の投与量
より多くてもよく、第1の投与量は、第2の投与量より少なくてもよい。化合物の第3の投
与量を、それを必要とする対象に対して第3の時間にわたって投与することもできる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の投与量は、全投与量を指す。即ち、1
つを超える化合物が投与される場合は、いくつかの実施態様において、投与量は全投与量
に対応する。具体的な実施態様において、経口組成物は、約5重量%から約95重量%の化合
物を含む。
本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための
方法に従って当該治療を必要とする対象に化合物又は医薬組成物を投与する時間の長さは
、効力があると判断される期間である。一部の実施態様において、本明細書に示される、
がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、本明細書に示さ
れる、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染に伴う1つ以上の症状の重症度及び/
又は数が減じるまでの期間にわたって化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又は
ウイルス感染を治療するための方法は、48週間までの時間にわたって化合物又はその医薬
組成物を投与することを含む。他の実施態様において、本明細書に示されるがん若しくは
非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、4週間まで、8週間まで、12週
間まで、20週間まで、24週間まで、26週間(0.5年間)まで、52週間(1年間)まで、78週間(1
.5年間)まで、104週間(2年間)まで、又は130週間(2.5年間)以上までの期間にわたって化
合物又はその医薬組成物を投与することを含む。一部の実施態様において、本明細書に示
されるがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法は、化合物又
はその医薬組成物を無期限の期間にわたって投与することを含む。いくつかの実施態様に
おいて、本明細書に示されるがん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するた
めの方法は、化合物又はその医薬組成物を一定期間にわたって投与した後に休止期間(即
ち、化合物を投与しない期間)をおいてから化合物又はその医薬組成物の投与を再開する
ことを含む。具体的な実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性
状態又はウイルス感染を治療するための方法は、化合物又はその医薬組成物をサイクル、
例えば、1週間サイクル、2週間サイクル、3週間サイクル、4週間サイクル、5週間サイク
ル、6週間サイクル、8週間サイクル、9週間サイクル、10週間サイクル、11週間サイクル
又は12週間サイクルで投与することを含む。当該サイクルにおいて、化合物又はその医薬
組成物を毎日1回、2回、3回又は4回投与することができる。特定の実施態様において、本
明細書に示される、前立腺がんを治療するための方法は、化合物又はその医薬組成物を4
週間サイクル毎日2回投与することを含む。
具体的な実施態様において、化合物又はその医薬組成物の投与の期間を1つ以上の監視
パラメータ、例えば、VEGF又は他の血管形成若しくは炎症媒介物質(例えば、IL-6又はIL-
8などのサイトカイン又はインターロイキン)の濃度;腫瘍サイズ、血液流又は代謝;腫瘍周
囲炎症又は浮腫によって決定することができる。特定の実施態様において、化合物又はそ
の医薬組成物の投与の期間を1つ以上の監視パラメータ、例えば、VEGF又は他の血管形成
若しくは炎症媒介物質(例えば、IL-6又はIL-8などのサイトカイン又はインターロイキン)
の濃度;腫瘍サイズ、血液流又は代謝;及び/又は腫瘍周囲炎症又は浮腫に基づいて調整す
ることができる。
一部の実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイ
ルス感染を治療するための方法によれば、化合物又はその医薬組成物は、当該治療を必要
とする対象に対して、食事(例えば、朝食、昼食又は夕食)の前に、食事と同時に、又は食
事の後に投与される。具体的な実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非
新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法によれば、化合物又はその医薬組成
物は、当該治療を必要とする対象に対して午前中(例えば5時と12時の間)に投与される。
特定の実施態様において、本明細書に示される、がん若しくは非新生物性状態又はウイル
ス感染を治療するための方法によれば、化合物又はその医薬組成物は、当該治療を必要と
する対象に対して正午(即ち12時)に投与される。特定の実施態様において、本明細書に示
される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療するための方法によれば、
化合物又はその医薬組成物は、当該治療を必要とする対象に対して午後(例えば、12時と1
7時の間)、夜間(例えば、17時と就寝時の間)及び/又は就寝時前に投与される。
具体的な実施態様において、化合物又は医薬組成物は、毎日1回、毎日2回、毎日3回;1
日おきに(即ち隔日に)1回、2回若しくは3回;2日おきに1回、2回若しくは3回;3日おきに1
回、2回若しくは3回;4日おきに1回、2回若しくは3回;5日おきに1回、2回若しくは3回;1週
間に、2週間に又は毎月1回、2回若しくは3回の頻度で対象に投与される。
(5.7 併用療法)
化合物を1つ以上のさらなる療法と組み合わせて、がん若しくは非新生物性状態又はウ
イルス感染の治療を必要とする対象に対して投与することを含むがん若しくは非新生物性
状態又はウイルス感染の治療のための併用療法が本明細書に示される。具体的な実施態様
において、有効量の化合物を有効量の別の療法と組み合わせて、がん若しくは非新生物性
状態又はウイルス感染の治療を必要とする対象に対して投与することを含むがん若しくは
非新生物性状態又はウイルス感染の治療のための併用療法が本明細書に示される。
本明細書に使用されているように、「組み合わせて」という用語は、化合物の投与の文
脈において、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染の治療に使用するための1つ
以上のさらなる療法(例えば、薬剤、外科手術又は放射線)の投与の前に、投与と同時に、
又は投与の後に化合物を投与することを指す。「組み合わせて」という用語の使用は、1
つ以上の化合物及び1つ以上のさらなる療法を対象に投与する順序を限定しない。具体的
な実施態様において、化合物の投与と1つ以上のさらなる療法との間の投与の時間間隔は
、約1〜5分間、1〜30分間、30分間から60分間、1時間、1〜2時間、2〜6時間、2〜12時間
、12〜24時間、1〜2日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、1週間、2週間、
3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、15週間、20週間、26週間
、52週間、11〜15週間、15〜20週間、20〜30週間、30〜40週間、40〜50週間、1カ月間、2
カ月間、3カ月間、4カ月間、5カ月間、6カ月間、7カ月間、8カ月間、9カ月間、10カ月間
、11カ月間、12カ月間、1年間、2年間又はその間の任意の期間であってもよい。一部の実
施態様において、化合物及び1つ以上のさらなる療法は、1日間未満、1週間未満、2週間未
満、3週間未満、4週間未満、1カ月未満、2カ月未満、3カ月未満、6カ月未満、1年間未満
、2年間未満又は5年間未満の期間を隔てて投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に示される併用療法は、化合物を毎日投与し、
1つ以上のさらなる療法を1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、1カ月に1
回、2カ月間(例えば約8週間)に1回、3カ月間(例えば約12週間)に1回又は4カ月(例えば約1
6週間)に1回の頻度で投与することを含む。一部の実施態様において、化合物及び1つ以上
のさらなる療法は、対象に周期的に投与される。周期療法は、一定期間にわたって化合物
を投与した後に、一定期間にわたって1つ以上のさらなる療法を投与し、この順次的投与
を繰り返すことを含む。一部の実施態様において、周期療法は、化合物又はさらなる療法
を一定期間(例えば、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、1週間、2週間、3週間
、4週間、5週間、10週間、20週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月
、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、12カ月、2年間又は3年間)投与しない休止の期間を含
むこともできる。一実施態様において、投与されるサイクルの数は、1から12サイクル、2
から10サイクル又は2から8サイクルである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される、がん若しくは非新生物性状態又
はウイルス感染を治療するための方法は、化合物をさらなる療法と組み合わせて投与する
前に一定期間にわたって単一薬として化合物を投与することを含む。一部の実施態様にお
いて、本明細書に提供される、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染を治療する
ための方法は、化合物をさらなる療法と組み合わせて投与する前に一定期間にわたってさ
らなる療法のみを投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に示される方法による化合物及び1つ以上のさ
らなる療法の投与は、化合物又は前記1つ以上のさらなる療法のみの投与と比べて相加効
果を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に示される方法による化合物及び1
つ以上のさらなる療法の投与は、化合物又は前記1つ以上のさらなる療法のみの投与と比
べて相乗作用を有する。
本明細書に使用されているように、「相乗」という用語は、その組合せが任意の2つ以
上の単一療法(例えば薬剤)の相加効果より効果的である化合物と1つ以上のさらなる療法(
例えば薬剤)との組合せの投与の効果を指す。具体的な実施態様において、併用療法の相
乗効果は、対象に対する化合物若しくはさらなる療法のより低い投与量(例えば最適以下
の投与量)の使用及び/又は化合物若しくはさらなる療法のより低頻度の投与を可能にする
。一部の実施態様において、化合物若しくはさらなる療法のより低い投与量を利用するこ
と、及び/又は化合物若しくはさらなる療法をより低頻度で投与することが可能であれば
、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染の治療において、それぞれ化合物若しく
は前記さらなる療法の効力を低下させずに、それぞれ化合物若しくは前記さらなる療法の
対象に対する投与に伴う毒性が軽減される。いくつかの実施態様において、相乗効果は、
がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染の治療における化合物及び前記さらなる療
法の各々の効力の向上をもたらす。いくつかの実施態様において、化合物と1つ以上のさ
らなる療法との組合せの相乗効果は、任意の単一療法の使用に伴う有害な副作用又は望ま
しくない副作用を回避又は軽減する。
化合物と1つ以上のさらなる療法との組合せを同一の医薬組成物で対象に投与すること
ができる。代替的に、化合物及び1つ以上のさらなる療法を個別の医薬組成物で対象に同
時に投与することができる。化合物及び1つ以上のさらなる療法を個別の医薬組成物で対
象に順次投与することができる。化合物及び1つ以上のさらなる療法を同一又は異なる投
与経路によって対象に投与することもできる。
本明細書に示される併用療法は、化合物と、がん若しくは非新生物性状態又はウイルス
感染を治療するための従来又は既知の療法と組み合わせて、当該治療を必要とする対象に
投与することを含む。がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染或いはそれらに伴う
状態に対する他の療法は、1つ以上の症状を抑制又は軽減することを目的とする。したが
って、いくつかの実施態様において、本明細書に提供される併用療法は、鎮痛薬、或いは
がん若しくは非新生物性状態又はウイルス感染或いはそれらに伴う状態に伴う1つ以上の
症状を軽減又は抑制することを目的とする他の療法を、それを必要とする対象に投与する
ことを含む。
がん又は非新生物性状態を治療するために化合物と組み合わせて使用できる抗がん薬の
具体的な例としては、ホルモン薬(例えば、アロマターゼ阻害薬、選択的エストロゲン受
容体モジュレータ(SERM)及びエストロゲン受容体アンタゴニスト)、化学療法薬(例えば微
小管解体遮断薬、抗代謝薬、トピソメラーゼ阻害薬、及びDNA架橋剤又は傷害物質)、抗血
管形成薬(例えばVEGFアンタゴニスト、受容体アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニ
スト、血管標的薬(VTA)/血管破壊薬(VDA))、放射線療法及び従来の外科手術が挙げられる
。
がん又は非新生物性状態を治療するために化合物と組み合わせて使用できるホルモン薬
の非限定的な例としては、アロマターゼ阻害薬、SERM及びエストロゲン受容体アンタゴニ
ストが挙げられる。アロマターゼ阻害薬であるホルモン薬は、ステロイド性又は非ステロ
イド性であってもよい。非ステロイド性ホルモン薬の非限定的な例としてはレトロゾール
、アナストロゾール、アミノグルテチミド、ファドロゾール及びボロゾールが挙げられる
。ステロイド性ホルモン薬の非限定的な例としては、アロマシン(エキセメスタン)、ホル
メスタン及びテストラクトンが挙げられる。SERMであるホルモン薬の非限定的な例として
は、タモキシフェン(Nolvadex(登録商標)として商標化/市販)、アフィモキシフェン、ア
ルゾキシフェン、バゼドキシフェン、クロミフェン、フェマレレ、ラソホキシフェン、オ
ルメロキシフェン、ラロキシフェン及びトレミフェンが挙げられる。エストロゲン受容体
アンタゴニストであるホルモン薬の非限定的な例としては、フルベストラントが挙げられ
る。他のホルモン薬としては、アビラテロン及びロナプリサンが挙げられるが、それらに
限定されない。
がんを治療するために化合物と組み合わせて使用できる化学療法薬の非限定的な例とし
ては、微小管解体遮断薬、抗代謝薬、トピソメラーゼ阻害薬、及びDNA架橋剤又は傷害物
質が挙げられる。微小管解体遮断薬である化学療法薬としては、タキセン(例えば、パク
リタキセル(TAXOL(登録商標)として商標化/市販)、ドセタキセル、アブラキサン、ラロタ
キセル、オルタタキセル及びテセタキセル);エポチロン(例えばイクサベピロン);及びビ
ンカアルカロイド(例えば、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビンクリス
チン(ONCOVIN(登録商標)という商品名で市販))が挙げられるが、それらに限定されない。
抗代謝薬である化学療法薬としては、ホレート抗代謝薬(例えば、メトトレキセート、
アミノプテリン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド);プリン抗代謝薬(例えば、クラド
リビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグア
ニン);ピリミジン抗代謝薬(例えば、5-フルオロウラシル、カプシタビン、ゲムシタビン(
GEMZAR(登録商標))、シタラビン、デシタビン、フロクスリジン、テガフル);及びデオキ
シリボヌクレオチド抗代謝薬(例えばヒドロキシ尿素)が挙げられるが、それらに限定され
ない。
トポイソメラーゼ阻害薬である化学療法薬としては、クラスI(カンプトテア)トポイソ
メラーゼ阻害薬(例えば、トポテカン(HYCAMTIN(登録商標)として商標化/市販)、イリノテ
カン、ルビテカン及びベロテカン);クラスII(ポドフィルム)トポイソメラーゼ阻害薬(例
えば、エトポシド又はVP-16及びテニポシド);アントラシクリン(例えば、ドキソルビシン
、エピルビシン、ドキセル、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、イダルビ
シン、ピラルビシン、バルルビシン及びゾルビシン);並びにアントラセンジオン(例えば
、ミトキサントロン及びピキサントロン)が挙げられるが、それらに限定されない。
DNA架橋剤(又はDNA傷害剤)である化学療法薬としては、アルキル化剤(例えば、シクロ
ホスファミド、メクロレタミン、イホスファミド(IFEX(登録商標)として商標化/市販)、
トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン
、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン(BiCNU(登録商標)として商標化/市販)
、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシ
ン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、N,N’N’-トリ
エチレンチオホスホラミド、トリアジコン、トリエチレンメラミン);アルキル化様薬(例
えば、カルボプラチン(PARAPLATIN(登録商標)として商標化/市販)、シスプラチン、オキ
サリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン);非
古典的DNA架橋剤(例えば、プロカルバジン、デカルバジン、テモゾロミド(TEMODAR(登録
商標)として商標化/市販)、アルトレアミン、ミトブロニトール);及び挿入剤(例えば、ア
クチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン及びプリカマイシン)が挙げられるが、
それらに限定されない。
がん又は非新生物性状態を治療するために化合物と組み合わせて使用できる抗血管形成
薬の非限定的な例としては、VEGFアンタゴニスト、受容体アンタゴニスト、インテグリン
アンタゴニスト(例えば、ビタキシン、シレンギチド及びS247)並びにVTA/VDA(例えばホス
ブレタブリン)が挙げられる。VEGFアンタゴニストとしては、抗VEGF抗体(例えば、ベバシ
ズマブ(AVASTIN(登録商標)として商標化/市販))及びラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標)と
して商標化/市販)、VEGFトラップ(例えばアフリベルセプト)、VEGFアンチセンス又はsiRN
A若しくはmiRNA及びアプタマー(例えば、ペガプタニブ(MACUGEN(登録商標)として商標化/
市販))が挙げられるが、それらに限定されない。受容体アンタゴニストである抗血管形成
薬としては、抗体(例えばラムシルマブ)及びチロシンキナーゼ阻害薬などのキナーゼ阻害
薬(例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、セジラニブ、パンゾパニブ、バンデタニブ、ア
キシチニブ及びAG-013958)が挙げられるが、それらに限定されない。抗血管形成薬の他の
非限定的な例としては、ATN-224、酢酸アネコルタブ(RETAANE(登録商標)として商標化/市
販)、コンブレタスタチンA4プロドラッグなどの微小管脱重合阻害薬、及びコラーゲン18(
エンドスタチン)などのタンパク質又はタンパク質断片が挙げられる。
がん又は非新生物性状態を治療するために化合物と組み合わせて対象に投与することが
できる他の療法の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
(1)ロボスタチン(例えば、MEVACOR(登録商標)として商標化/市販)などのスタチン;
(2)ラパマイシンとしても知られるシロリムス(例えば、RAPAMUNE(登録商標)として商標
化/市販)、テムシロリムス(例えば、TORISEL(登録商標)として商標化/市販)、エボロリム
ス(例えば、AFINITOR(登録商標)として商標化/市販)及びデホロリムスなどのmTOR阻害薬;
(3)チピファルニブ(例えば、ZARNESTRA(登録商標)として商標化/市販)などのファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害薬;
(4)ピルフェニドンなどの抗線維化薬;
(5)PEG-インターフェロンアルファ-2bなどのペグ化インターフェロン;
(6)メチルフェニデート(RITALIN(登録商標)として商標化/市販)などのCNS刺激薬;
(7)抗HER-2抗体(例えばトラツズマブ)及びキナーゼ阻害薬(例えばラパチニブ)などのHE
R-2アンタゴニスト;
(8)抗IGF-1抗体(例えばAVE1642及びIMC-A11)又はIGF-1キナーゼ阻害薬などのIGF-1アン
タゴニスト;
(9)抗EGFR抗体(例えば、セツキシマブ、パニツママブ)又はEGFRキナーゼ阻害薬(例えば
、エルロチニブ(例えば、TARCEVA(登録商標)として商標化/市販)、ゲフィチニブ)などのE
GFR/HER-1アンタゴニスト;
(10)ボスチニブなどのSRCアンタゴニスト;
(11)セリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害薬;
(12)レスタウルチニブなどのヤヌスキナーゼ2阻害薬;
(13)ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害薬;
(14)アナグレリドなどのホスホジエステラーゼ阻害薬;
(15)チアゾフリンなどのイソシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害薬;
(16)マソプロコールなどのリポキシゲナーゼ阻害薬;
(17)エンドテリンアンタゴニスト;
(18)トレチノイン又はアリトレチノインなどのレチノイド受容体アンタゴニスト;
(19)レナリドマイド、ポマリドマイド又はサリドマイド(例えば、THALIDOMIDE(登録商
標)として商標化/市販)などの免疫調節薬;
(20)イマチニブ(例えば、CLEEVEC(登録商標)として商標化/市販)、ダサチニブ、エルロ
チニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ(例えば、SUTENT(登録商
標)として商標化/市販)、ラパチニブ、AEE788又はTG100801などのキナーゼ(例えばチロシ
ンキナーゼ)阻害薬;
(21)セレコキシブ(CELEBREX(登録商標)として商標化/市販)などの非ステロイド性抗炎
症薬;
(22)フィルグラスチム(NEUPOGEN(登録商標)として商標化/市販)などのヒト顆粒球コロ
ニー刺激因子(G-CSF);
(23)フォリン酸又はロイコボリンカルシウム;
(24)インテグリンα5β1-アンタゴニスト(例えばJSM6427)などのインテグリンアンタゴ
ニスト;
(25)抗酸化剤でもあるOT-551などの核因子カッパベータ(NF-κβ)アンタゴニスト;
(26)CUR61414、シクロパミン、GDC-0449又は抗ヘッジホッグ抗体などのヘッジホッグ阻
害薬;
(27)SAHA(ボリノスタト(ZOLINZA(登録商標)として商標化/市販)としても知られる)、PC
I-24781、SB939、CHR-3996、CRA-024781、ITF2357、JNJ-26481585又はPCI-24781などのヒ
ストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬;
(28)イソトレチノイン(例えば、ACCUTANE(登録商標)として商標化/市販)などのレチノ
イド;
(29)HGF/SFモノクロナル抗体(例えばAMG102)などの肝細胞成長因子/拡散因子(HGF/SF)
アンタゴニスト;
(30)アンチネオプラストンなどの合成化学物質;
(31)マレイン酸ロシグリタゾン(例えば、AVANDIA(登録商標)として商標化/市販)などの
抗糖尿病薬;
(32)クロロキン(例えば、ARALEN(登録商標)として商標化/市販)などの抗マラリア及び
抗アメーバ薬;
(33)RMP-7などの合成ブラジキニン;
(34)SU-101などの血小板由来成長因子受容体阻害薬;
(35)SU5416及びSU6668などのFlk-1/KDR/VEGFR2、FGFR1及びPDGFRベータの受容体チロシ
ンキナーゼ阻害薬;
(36)スルファサラジン(例えば、AZULFIDINE(登録商標)として商標化/市販)などの抗炎
症薬;並びに
(37)TGF-ベータアンチセンス療法。
がん又は非新生物性状態を治療するために化合物と組み合わせて対象に投与することが
できる他の療法の非限定的な例としては、酢酸ロイプロリド(LUPRON(登録商標)として商
標化/市販)などの天然ゴナドトロピン放出ホルモンの合成ノナペプチド類似体;フルタミ
ド(EULEXIN(登録商標)として商標化/市販)又はニルタミド(NILANDRON(登録商標)として商
標化/市販)などの非ステロイド性抗アンドロゲン;ビカルタミド(CASODEX(登録商標)とし
て商標化/市販)などの非ステロイド性アンドロゲン受容体阻害薬;プロゲステロンなどの
ステロイドホルモン;ケトコナゾール(NIZORAL(登録商標)として商標化/市販)などの抗真
菌薬;プレドニソンなどのグルココルチコイド;エストラムスチンホスフェートナトリウム
(EMCYT(登録商標)として商標化/市販);並びにパミドロネート、アレンドロネート及びリ
ソドロネートなどのビスホスホネートが挙げられる。
がん又は非新生物性状態を治療するために化合物と組み合わせて使用できる療法の他の
具体的な例としては、腫瘍特異的抗原又は腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体、例えば
抗EGFR/HER-1抗体が挙げられるが、それらに限定されない。
がん又は非新生物性状態を治療するために化合物と組み合わせて使用できる療法のさら
なる具体的な例としては、がん免疫療法に関連する薬剤、例えば、サイトカイン、インタ
ーロイキン及びがんワクチンが挙げられるが、それらに限定されない。
化合物との組合せの療法として使用できるがん又は非新生物性状態に関連する副作用を
軽減する薬剤の具体的な例としては、抗嘔吐薬、例えば、塩酸オンダンセトロン(ZOFRAN(
登録商標)として商標化/市販)、塩酸グラニセトロン(KYTRIL(登録商標)として商標化/市
販)、ロラゼパム(ATIVAN(登録商標)として商標化/市販)及びデキサメタソン(DECADRON(登
録商標)として商標化/市販)が挙げられるが、それらに限定されない。
一部の実施態様において、がん又は非新生物性状態を治療するための本明細書に提供さ
れる併用療法は、化合物と、出血(通常は過渡的な軽度の鼻血)、動脈及び静脈血栓、高血
圧、治傷遅延、無症候性タンパク尿、鼻中隔穿孔、高血圧に関連する可逆性後白質脳症症
候群、意識朦朧、運動失調、頭痛、嗄声、吐き気、嘔吐、下痢、発疹、爪下出血、骨髄抑
制、疲労、甲状腺機能低下、QT間隔延長又は心不全などの副作用を治療及び/又は管理す
るのに使用される1つ以上の薬剤と組み合わせて投与することを含む。
一部の実施態様において、化合物は、がん又は非新生物性状態を治療するために、主と
してCYP2D6によって代謝される薬物(抗鬱薬(例えば非三環系抗鬱薬及び選択的セロトニン
再取込み阻害薬等)、抗精神病薬、ベータアドレナリン作動性受容体遮断薬又は特定のタ
イプの抗不整脈薬など)と組み合わせて使用されない。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の非限定的な
例としては、NS2プロテアーゼ阻害薬、NS3プロテアーゼ阻害薬、ペプチド若しくはジペプ
チドNS3プロテアーゼ阻害薬又はNS4aプロテアーゼ共同因子阻害薬などのHCVプロテアーゼ
阻害薬;ヌクレオシド又は非ヌクレオシドHCV NS5bポリメラーゼ阻害薬;NS4b阻害薬、NS5a
阻害薬、IRES阻害薬(ステロイド、リボザイム、miRNA、siRNA若しくはアンチセンスRNAな
ど)、p7阻害薬、侵入阻害薬、融合阻害薬、ヘリカーゼ阻害薬、リバビリン、リバビリン
類似体、リバビリン及び非ペグ化インターフェロン若しくはペグ化インターフェロンの少
なくとも1つ、TLRアゴニスト、シクロフィリン阻害薬、カスパーゼ若しくはパンカスパー
ゼ阻害薬、免疫調節薬、免疫調節薬/抗炎症薬、抗炎症薬、抗炎症薬/抗線維化薬、広域ス
ペクトル免疫刺激薬、抗線維化薬、抗酸化剤、ヘモピューリファイヤー、IMPDH阻害薬、
グリコシダーゼ阻害薬、グルコシダーゼ阻害薬、HCV治療ワクチン、A3アデノシン受容体(
AR)アゴニスト、ポリペプチドエグリンc類似体阻害薬、ヒト膵臓分泌トリプシン及び小体
レパートリー阻害薬又はモノクロナル抗体及びその断片などの1つ以上の異なる薬剤;或い
はHIV阻害薬、HBV阻害薬、RNA阻害薬、RNAi、抗リン脂質療法、タンパク質治療薬、イン
ターフェロン交換薬、植物性又は非特異的薬剤などの1つ以上の異なる薬剤が挙げられる
。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の具体的な非
限定例としては、NS3 HCVプロテアーゼ阻害薬BI 201335(Boehringer Ingelheim Pharma)
、ボセプレビル(SCH-503034とも称する。Schering-Plough社)、シルプレビル(BILN-2061
とも称する。Boehringer Ingelheim Pharma)、IDX136(Idenix Pharmaceuticals社)、IDX3
16(Idenix Pharmaceuticals社)、ITMN-191(R-7227とも称する。InterMune/Roche Pharmac
euticals)、MK-7009(Merck)、PHX1766(Phenomix)、SCH-6(Schering-Plough社)、SCH-9005
18(SCH-518とも称する。Schering-Plough社)、テラプレビル(VX950とも称する。Vertex P
harmaceuticals社)、TMC435350(TMC435とも称する。Medivir/Tibotec)、VBY-376及びVBY-
106(Virobay)、VP50406(ViroPharma社)、VX-500(Vertex Pharmaceuticals社)、VX550(Ver
tex Pharmaceuticals社)又はVX-813(Vertex Pharmaceuticals社)が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、HCV NS4aプロテアーゼ共同因子阻害薬又はHCV NS4aプロテアーゼ共
同因子阻害薬ACH-806(GS-9132とも称する。Achillion/Gilead)又はACH-1095(GS-9525とも
称する。Gilead/Achillion)が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、ヌクレオシド若しくは非ヌクレオシドNS5bポリメラーゼ阻害薬A-83
7093(Abbott Laboratories)、A-848837(Abbott Laboratories)、ABT-333(Abbott Laborat
ories)、AG-021541(Pfizer Pharmaceuticals)、ANA598(Anadys Pharmaceuticals社)、BIL
N-1941(Boehringer Ingelheim Pharma)、GL-59728(Genelabs)、GL-60667(Genelabs)、GS-
9190(Gilead)、GSK-625433(GlaxoSmithKline)、HCV-796(Wyeth/Viropharma社)、HCV-896(
ViroPharma社)、IDX102(Idenix Pharmaceuticals社)、IDX184(Idenix Pharmaceuticals社
)、IDX375(Idenix Pharmaceuticals社)、JDK-003(Akros Pharmaceuticals)、MK-0608(Mer
ck)、MK-3281(Merck)、NM107(バロピシタビンの活性部分、Idenix/Novartis)、PF-008685
54(PF-868554又はPF-868,554とも称する。Pfizer Pharmaceuticals)、PSI-6130(Pharmass
et)、PSI-7851(Pharmasset)、R1626(R1479のプロドラッグ、Roche Pharmaceuticals)、R7
128(PSI-6130のプロドラッグ、Pharmasset/Roche Pharmaceuticals)、バロピシタビン(NM
-283とも称する。Idenix/Novartis)、VBY-708(Virobay)、VCH-222(Virochem)、VCH-759(V
irochem)、VCH-916(Virochem)又はXTL-2125(BC2125とも称する。XTL Biopharmaceuticals
社)が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、NS4b阻害薬アングイゾール(Genelabs/GSK/Viropharma社)、クレミ
ゾール(Stanford University)又は化合物A(BMS)が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、NS5a阻害薬A-689(AZD7295とも称する。Arrow Therapeutics社/Astr
aZeneca)、A-831(AZD2836とも称する。Arrow Therapeutics社/AstraZeneca)、BMS-790052
(Bristol-Myers Squibb)が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、IRES阻害薬ステロイドミフェプリストン(VGX-410Cとも称する。VGX
Pharmaceuticals)、アンチセンスオリゴヌクレオチドISIS-14803(Isis Pharmaceuticals
)、HEPTAZYME(登録商標)などのリボザイム、(合成リボザイム、Ribozyme Pharmaceutical
s社)、TT033などのRNAi(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)若しくはSIRNA-034(Sirna Therapeu
tics)、SPC3649などのmiRNA(LNA-antimiR(商標)122ブランド、Santaris Pharma)又は抗mi
R-122 miRNA(Regulus Therapeutics)若しくはsiRNAが挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、p7阻害薬BIT225(Biotron Limited)、ウイルス侵入阻害薬ITX5061(i
TherX Pharmaccuticals社)、PRO 206(Progenics)、SP-30侵入阻害薬(Samaritan Pharmace
uticals)又はREP 9ACなどの広域スペクトル侵入阻害薬(両親媒性DNAポリマー、REPLICor
社)が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、リバビリン(VIRAZOLE(登録商標)及びVILONA(登録商標)ブランド、I
CN Pharmaceuticals)、経口投与用リバビリン(REBETOL(登録商標)ブランド、Schering-Pl
ough社)、リバビリン錠剤(COPEGUS(登録商標)ブランド、Roche Pharmaceuticals)、リバ
ビリンカプセル剤(RIBASPHERE(登録商標)ブランド、Three Rivers Pharmaceuticals社)が
挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、リバビリン類似体レボビリン(リバビリンのL-異性体、Valeant Pha
rmaceuticals)、R1518(レボビリンのプロドラッグ。レボビリンバリネートとも称する。R
oche Pharmaceuticals)又はタリバビリン(リバビリンの経口プロドラッグ。ビラミジンと
も称する。Valeant Pharmaceuticals)が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、非ペグ化インターフェロン(場合によりリバビリンとともに投与さ
れる)インターフェロンアルファ-2a(ROFERON(登録商標)-Aブランド、Roche Pharmaceutic
als)、インターフェロンアルファ-2b(INTRON(登録商標)Aブランド、Schering-Plough社)
、インターフェロンアルファ-2c(BEROFOR(登録商標)ブランド、Boehringer Ingelheim)、
インターフェロン-アルファ変異体GEA007.1(GenOdyssee SA)、低用量経口投与用インター
フェロン-アルファ(Amarillo Biosciences社/CytoPharm社)、経口投与用インターフェロ
ン-アルファ(BELEROFON(登録商標)ブランド、Nautilus Biotech)、長時間作用性インター
フェロン-アルファ(LOCTERON(登録商標)ブランド。BLX-883とも称する。Biolex Therapeu
tics/OctoPlus)、長時間作用性アルブミン融合インターフェロン-アルファ2b(ALBUFERON(
登録商標)ブランド、アルビンテルフェロンアルファ-2bとも称する。Human Genome Scien
ces)、精製複合サブタイプヒト白血球インターフェロン-アルファ(MULTIFERON(登録商標)
ブランド、Swedish Orphan International)、インターフェロンベータ-1a(REBIF(登録商
標)ブランド、Merck Serono)、インターフェロンオメガ(白血球(II)インターフェロンと
も称する。Intarcia Therapeutics)、インターフェロンオメガ(VIRBAGEN OMEGA(登録商標
)ブランド、Virbac)、インターフェロンオメガ(OMEGA INTERFERON(登録商標)ブランド、B
iomedicines)、コンセンサスインターフェロン(INFERGEN(登録商標)ブランド。インター
フェロンアルファコン-1とも称する。Three Rivers Pharma)、クラゲインターフェロン(M
EDUSA INTERFERON(登録商標)ブランド、Flamel Technologies)が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、(場合によりリバビリンとともに投与される)ペグ化インターフェロ
ンペグインターフェロンアルファ-2a(PEGASYS(登録商標)ブランド、Roche Pharmaceutica
ls)、ペグインターフェロンアルファ-2b(PEGINTRON(登録商標)ブランド、Schering-Ploug
h社)、ペグインターフェロンアルファコン-1(インターフェロンアルファコン-1のペグ化
型。PEG-Alfaconとも称する。InterMune)、ペグインターフェロンラムダIL-29(Zymogenet
ics/Bristol-Myers Squibb)が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、TLRアゴニストANA773(Anadys Pharmaceuticals社)、イサトリビン(
ANA245とも称する。Anadys Pharmaceuticals社)から選択されるTLR-7アゴニスト、ANA-97
1(TLR-7アゴニストイサトリビンのプロドラッグ、Anadys Pharmaceuticals社)、ANA975(T
LR-7アゴニストイサトリビンのプロドラッグ、Anadys Pharmaceuticals社)、IMO-2125(Id
era Pharmaceuticals)から選択されるTLR9アゴニスト、TLR9アゴニスト(アクチロンブラ
ンド、Coley)、デビオ025(Debiopharm Group)若しくはSCY-635(Scynexis)から選択される
シクロフィリンB阻害薬又はNIM811(Novartis)から選択されるシクロスポリンA類似体、PF
-03491390(IDN-6556とも称する。Pfizer Pharmaceuticals)から選択されるパンカスパー
ゼ阻害薬、CYT107(Cytheris SA)、NOV-205(Novelos Therapeutics)、オグルファニド二ナ
トリウム(Implicit Bioscience)若しくはチモシンアルファ1(チマルファシンとも称する
。ZADAXIN(登録商標)ブランド、SciClone Pharmaceuticals)から選択されるインターロイ
キン-7免疫調節薬、NOV205(Novelos Therapeutics社)から選択される免疫調節薬/抗炎症
薬、CTS-1027から選択される抗炎症薬、(MMP)阻害薬(Conatus)若しくはCF102から選択さ
れるマトリックスメタロプロテイナーゼ、A3ARアゴニスト(Can-Fite BioPharma社)、ミト
キノン(MitoQ(登録商標)ブランド、Antipodean Pharmaceuticals)若しくはPYN17(Phynova
)から選択される抗炎症薬/抗線維化薬、SCY-07(SciClone)から選択される広域スペクトル
免疫刺激薬、ECH18(Enzo BioChem/Therapeutics)から選択される免疫調整薬、JKB-122(Je
nken Biosciences)から選択される抗線維化薬、ENBREL(登録商標)ブランド(Wyeth)から選
択される腫瘍壊死因子阻害薬抗線維化薬、IP-501(Indevus Pharmaceuticals)から選択さ
れる経口投与用リン脂質抗線維化薬、ヘモピューリファイヤー(Aethlon Medical)、メリ
メポジブ(VX-497とも称する。Vertex Pharmaceuticals社)から選択されるIMPDH阻害薬、
セルゴシビルから選択されるグルコシダーゼ阻害薬、MX-3253(Migenix)から選択されるア
ルファ-グルコシダーゼI阻害薬、DNAワクチン(Chron Vac-C(登録商標)ブランド、Inovio/
Tripep AB)から選択されるHCV治療ワクチン、TG4040(Transgene)若しくは(Inovio/Tripep
AB)から選択される、HCV非構造的タンパク質(NS3、NS4及びNS5b)を担持及び発現するMVA
ウイルス、GNI-103(GENimmune)から選択される抗ウイルスワクチン、合成HCVペプチド抗
原のビロソーム系複合ワクチン(Pevion Biotect)、E1ワクチン(Innogenetics)、HCV E1/E
2/MF59ワクチン(Chiron/Novartis)、CSL123(Chiron/CSL)から選択されるワクチン、GI-50
05(GlobeImmene)から選択される標的分子免疫原ワクチン、IC-41(Intercell AG/Novartis
)から選択される、5つの合成ペプチドの組合せを有するワクチン、抗ウイルスワクチン(A
MANTADINE(登録商標)ブランド、Endo Labs)、I70(登録商標)(HCV-ABXTL68若しくはHCV-AB
とも称する。Biochem Therapeutics/OSI Pharmaceuticals)、静脈内ヒト免疫グロブリン(
CIVACIR(登録商標)ブランド、NABI)から選択される免疫グロブリンポリクロナル抗体、ヒ
ト化Y-90標識抗体(Immunomedics社)、MDX-1106(ONO-4538とも称する。Medarex社/Ono Pha
rmaceutical)から選択される抗PD1抗体、抗CD20モノクロナル抗体(RITUXIMAB(登録商標)
ブランド、Genentech)、XTL-6865若しくはXTL-002(XTL Biopharmaceuticals社)から選択
されるモノクロナル抗体、エンフビルチド(FUZEON(登録商標)ブランド、Trimeris/Roche
Pharmaceuticals)から選択されるHIV融合阻害薬、バビツキシマブ(旧TARVACIN(登録商標)
ブランド、Peregrine Pharmaceuticals社)から選択される抗リン脂質療法、オリゴアデニ
レートシンセターゼ刺激薬CB-183,872(Cubist Pharmaceuticals Illumigen Biosciences
のIB657とも称する)から選択されるタンパク質治療薬若しくはインターフェロン交換薬、
抗ウイルス植物抽出物PYN18(Phynova)から選択される植物性薬品又はコレステロール降下
薬フルバスタチン(オクラホマ大学健康科学センター)、アトルバスタチン(岡山大学、日
本)、ロバスタチン(岡山大学、日本)若しくはシムバスタチン(岡山大学、日本)から選択
される非特異的薬剤、ニタゾキサニド(ALINIA(商標)ブランド、Romark Pharmaceuticals)
から選択されるチアゾリド類似体、感光メチレンブルー(SUVUS(登録商標)ブランド、Bioe
nvision)、KPE02003002(Kemin Pharma)若しくはKPE00001133(Kemin Pharma)から選択され
る合成植物性化学物質、CB5300(Canopus BioPharma社)から選択される抗ウイルス薬、又
はスチボグルコン酸ナトリウム(LENOCTA(商標)ブランド、VioQuest Pharmaceuticals)か
ら選択されるチロシンホスファターゼ阻害薬が挙げられる。
ウイルス感染を治療するために化合物と組み合わせて使用できる他の療法の別の具体的
な非限定例としては、非特異的医薬用ヒスタミン二塩酸塩(CEPLENE(登録商標)及びMAXAMI
NE(登録商標)ブランド、Maxim Pharmaceuticals)、ミコフェノレートモフェチル(Roche P
harmaceuticals)から選択される免疫抑制薬、ミコフェノール酸(Roche Pharmaceuticals)
、又はα1-抗キモトリプシンが挙げられる。
(5.8 キット)
化合物又はその医薬組成物が充填された1つ以上の容器を含む医薬パック又はキットが
本明細書に提供される。また、がん若しくは非新生物性状態の治療に有用な1つ以上の治
療薬、又は他の関連薬を医薬パック又はキットに含めることもできる。また、本明細書に
記載の医薬組成物の成分の1つ以上が充填された1つ以上の容器を含む医薬パック又はキッ
トが本明細書に提供される。医薬品又は生物製品の製造、使用又は販売を管理する政府機
関によって規定された形の通知書であって、ヒト投与についての製造、使用又は販売の該
機関による承認を反映する通知書を当該キットに場合により付随させることができる。
(6. 一般的な合成方法)
本明細書に提供される化合物を以下に記載される一般的な合成スキームに従って合成す
ることができ、以下に示される具体的な合成実施例により詳細に示す。一般的なスキーム
及び具体的な実施例は、例として示される。本発明は、示される化学反応及び条件によっ
て限定されるものと見なされるべきでない。スキーム及び実施例で使用される様々な出発
材料を製造するための方法は、十分に当業者の技量内にある。
本発明の化合物を製造するための方法のいずれを通じても、関係するいずれかの分子上
の感応性又は反応性基を保護することが必要であり、且つ/又は望ましい。これを従来の
保護基、例えば、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)
」、J. F. W. McOmie編、Plenum Press、1973; 及びT. W. Greene & P. G. M. Wutsらの
文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版
、John Wiley & Sons、1999に記載されている保護基を用いて達成することができる。当
該技術分野で既知の方法を使用して、適宜の後続の段階で保護基を除去することができる
。
(6.1 スキームI:)
Figure 2016053078
 (6.2 スキームII:)
Figure 2016053078
 W=結合、C=O、CO2、COS、CON、SO2、SO2N、PO3R'2
(6.3 スキームIII:)
Figure 2016053078
 (6.4. スキームIV:)
Figure 2016053078
 (6.5 スキームV:)
Figure 2016053078
 (6.6 スキームVI:)
Figure 2016053078
 (6.7 スキームVII:)
Figure 2016053078
 (6.8 スキームVIII:)
Figure 2016053078
 (6.9 スキームIX:)
Figure 2016053078
 (6.10 スキームX:)
Figure 2016053078
 (6.11 スキームXI:)
Figure 2016053078
 (6.12 スキームXII:)
Figure 2016053078
 (6.13 スキームXIII:)
Figure 2016053078
 (6.14 スキームXIV:)
Figure 2016053078
 (6.15 スキームXV:)
Figure 2016053078
 (6.16 スキームXVI:)
Figure 2016053078
 (6.17 スキームXVII:)
Figure 2016053078
 (6.18 スキームXVIII:)
Figure 2016053078
 (6.19 スキームXIX:)
Figure 2016053078
 (6.20 スキームXX:)
Figure 2016053078
 (6.21 スキームXXI:)
Figure 2016053078
 (6.22 スキームXXII:)
Figure 2016053078
 (6.23 スキームXXIII:)
Figure 2016053078
(6.24 合成経路)
本明細書に提供される化合物を製造するための方法が立体異性体の混合物をもたらす場
合は、これらの異性体を分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離すること
ができる。本明細書に提供される化合物をラセミの形で製造することができ、又は個々の
鏡像異性体をエナンチオ特異的合成若しくは分割によって製造することができる。化合物
を、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-L-酒石酸な
どの光学活性酸と塩を形成した後に分別結晶化して遊離塩基を再生することによるジアス
テレオ異性体対の形成などの標準的な技術によってそれらの成分鏡像異性体に分割するこ
とができる。ジアステレオ異性体エステル又はアミドを形成した後に、クロマトグラフィ
ー分離してキラル助剤を除去することによって化合物を分割することもできる。代替的に
、キラルHPLCカラムを使用して化合物を分割することができる。
本発明を説明するのに使用される用語は、広く使用されており、当業者に既知である。
いくつかの試薬は化学式で示される。他の試薬は、当業者に既知の略語で示される。
本明細書に提供される具体的な化合物を、限定ではなく例示によって示される以下の実
施例に従って製造することができる。反応で得られた収率を最適化するための試みを行わ
なかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び/又は試薬の慣例の変更を通じて当該収
率を向上させる方法を把握している。本発明の方法に使用される可能な出発材料、試薬及
び状態のみが異なるさらなる化合物を本発明の合成方法に従って当業者により製造するこ
とができる。
(実施例1)
Figure 2016053078
エポキシド化合物460(米国特許公開第2005-0272759号明細書に記載されているように製
造された)(0.76g、1.5mmol)をMeOH(7M、過剰)中アンモニアの溶液に添加し、室温で終夜
撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー処理(15%のMeOH及びDCM中0.5
%のi-Pr2NH)して、0.693g(88%)のアミノアルコールB(1725)を白色固体として得た。
(実施例2)
Figure 2016053078
1mLのDMF中化合物1(100mg、0.223mmol)の溶液にKOH(26mg、0.466mmol)を添加した。次
いで、それを加熱して終夜還流させた。次いで、それを室温まで冷却し、溶媒を減圧下で
蒸発させた。残渣をEA(5mL)に溶解させ、水(3×5mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
させ、減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製して、34mgの化合物1005を得た
。収率:26%。
(実施例3)
Figure 2016053078
30mLのDMF中化合物1(3.7g、0.01mol)の溶液にK2CO3(4.14g、0.03mol)及びClCH2COOMe(1
.62g、0.015mol)を添加した。該混合物を80℃に加熱した。4時間後、それを室温まで冷却
した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をEA(20mL)に溶解させた。有機層を水(3×20mL)、ブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製固体を20mLのTHFに溶解
させた。次いで、LiOH(4N、20mL)をそれに添加した。該混合物を終夜撹拌した。溶媒を減
圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.2g
の化合物2を得た。収率:51%
1mLのDMF中化合物2(100mg、0.233mmol)の溶液に化合物3(67mg、0.466mmol)、HOBT(71mg
、0.466mmol)、EDCI(89mg、0.466mmol)、NMM(116mg、1.16mmol)を添加した。該混合物を
室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製
して、42mgの化合物1003を得た。収率:32%
(実施例4)
Figure 2016053078
10mLのDMF中化合物1(1g、2.8mmol)の溶液にK2CO3(1.16g、8.4mmol)及びBrCH2CH2CH2Cl(
0.66g、4.2mmol)を添加した。次いで、それを室温で終夜撹拌した。次いで、それを減圧
下で蒸発させ、残渣をEA(15mL)に溶解させた。有機層を水(3×15mL)、ブラインで洗浄し
、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製した。
1mLのMEK中化合物2(100mg、0.23mmol)の溶液にDIEA(59mg、0.46mmol)、NaI(34mg、0.23
mmol)、モルホリン(40mg、0.46mmol)を添加した。次いで、それを終夜90℃に加熱した。
該混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣をEA(5mL)に溶解させた。有機層を
水(3×15mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を分取H
PLCによって精製した。
(実施例5)
Figure 2016053078
15mLのDMF中化合物1(3g、8mmol)の溶液にK2CO3(2.3g、16mmol)及びエポブロモヒドロリ
ン(1.3g、9.6mmol)を添加した。添加後、室温で3日間撹拌した。次いで、それを水で失活
させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、1.7gの化合物2を得た。収率:49%。
1mLのメチルエチルケトン中化合物2(100mg、0.23mmol)の溶液にジイソプロピルエチル
アミン(59mg、0.46mmol)及びモルホリン(40mg、0.46mmol)を添加した。添加後、それを終
夜90℃に加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、水で失活させ、水、ブラインで洗浄
し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、53mgの化合物1727を得た。収率:45%。
(実施例6)
Figure 2016053078
1mLのDMF中化合物1(81mg、0.21mmol)の溶液にK2CO3(89mg、0.63mmol)及び化合物2(35mg
、0.25mmol)に添加した。次いで、それを室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ
、残渣を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、水(5mL×3)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄
し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いで、粗製固体を分取HPLCによって精製
して、41mgの化合物1728を得た。収率:44%。
(実施例7)
Figure 2016053078
1mLのMEK中化合物1(100mg、0.22mmol)の溶液にDIEA(57mg、0.44mmol)、NaI(10mg)及び
化合物2(44mg、0.44mmol)を添加した。次いで、それを90℃まで加熱し、終夜撹拌した。
室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEA及び水で処理した。有機層をブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、45mgの化合物1112を得た。収率:40%。
(実施例8)
Figure 2016053078
2mLのアセトニトリル中化合物1(150mg、0.29mmol)の溶液にNaHCO3(73mg、0.87mmol)及
び2-アミノ-チアゾール(29mg、0.29mmol)を添加した。該混合物を2日間加熱して還流させ
た。次いで、それを減圧下で蒸発させ、EAに溶解させた。有機層を水及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、分取HPLCによって精製して、21mgの化合物1729を得た
。収率:12%。
(実施例9)
Figure 2016053078
臭化アリル(79.2g、656mmol)と4-ヒドロキシベンズアルデヒドA(40.0g、328mmol)とを
アセトニトリル(400mL)中炭酸カリウム(90.6g、656mmol)の存在下で反応させることによ
って化合物1205を製造する。反応物を周囲温度にて窒素の雰囲気下で4時間撹拌する。反
応物を濾過し、アセトニトリル(200mL)で洗浄し、真空中で濃縮する。ヘキサン中10%から
30%の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー処理して、50.
0gのアルデヒドBを無色油として得る。LC/MS[M+H+]163.2 (100)、2.85分;
Figure 2016053078
アルデヒドB(50.0g、308mmol)を1.5Lの氷酢酸に溶解させ、100℃に加熱する。この溶液
に5-クロロトリプタミンHCl(59.4g、257mmol)を少しずつ添加する。反応物を窒素下で48
時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却する。固体を濾過し、氷酢酸(2×200mL)で洗浄し、
窒素流中で48時間乾燥させて、ピクテ・スペングラー中間体C(73.3g、76%)を製造する。L
C/MS:2.02分、M-H=337(100);
Figure 2016053078
ピクテ・スペングラー中間体C(50.0g、133mmol)を酢酸エチル(2L)及び15%の水酸化アン
モニウム水溶液(1L)に懸濁させ、1時間にわたって激しく撹拌する。有機層を分離し、ブ
ライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、淡黄色油
としての遊離塩基Dを得る。淡黄色油をさらに精製することなく次の段階に使用する。
上記Dの調製物に無水エタノール(2L)及びL-N-アセチル-フェニルアラニン(16.6g、79.9
mmol)を添加する。該混合物を周囲温度で終夜撹拌する。白色沈殿物(93%ee)を濾過し、還
流無水エタノールから再結晶させる。周囲温度まで冷却すると、固体を濾過し、エタノー
ル(100mL)で洗浄し、窒素流にて乾燥させて、キラル塩E(28.8g、32.7%)を得る。キラル高
速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、16.2分における所望の(S)鏡像異性体の存在及
び19.4分における望ましくない(R)の不在が示される。LC/MSにより、M-H=337(100)の親イ
オンの2.02分における化合物のピークが示される。
EtOAc(150mL)及び水(50mL)中の塩E(20.0g、36.6mmol)の懸濁液にK2CO3(12.63g、91.5mm
ol)を室温で添加する。固体全体を溶解させた後、クロロギ酸4-クロロフェニルを0℃で5
分間にわたって滴加によって導入する。該混合物を室温で5.5時間撹拌する。2つの層を分
離する。有機層を10%のK2CO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し
て、18.50gの黄色発泡体としての粗製化合物Fを得る。粗製物をさらに精製することなく
後の反応に使用する。
360mLのAcrosHPLCグレードのテトラヒドロフラン(THF)中粗製化合物F(約36.6mmol)のN2
脱気溶液に0.98g(1.396mmol、3.8%)の99.9%純度のAldrichグレードのPdCl2(PPh3)2を添加
する。得られた黄色懸濁液を3〜5分間撹拌した後、12.02g(56.7mmol、1.55当量)の固体の
95%の純度のAldrichグレードのNaBH(OAc)3を1回で添加する。約1時間後に黒色になった該
混合物を室温で終夜撹拌する。黒色混合物を室温にて減圧下で濃縮する。残渣をEtOAcに
導入し、飽和NaHCO3水溶液、飽NH4Cl水溶液及びブライン(飽和NaCl水溶液)で洗浄する。
有機物をMgSO4で乾燥させ、約30mLまで濃縮し、短シリカプラグで濾過し、それをヘキサ
ン中30%のEtOAcで溶出させる。一緒にした濾液を濃縮して高濃度油とし、最小量のジクロ
ロメタン(約15mL)で処理し、室温で終夜撹拌する。オフホワイト色の固体が析出する。そ
の固体を濾過し、ジクロロメタン:ヘキサン::1:2で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホ
ワイトの固体(14.64g、88.5%)としての化合物Gを得る。濾液を濃縮し、ヘキサン中30%のE
tOAcを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して、1.33gの化合物Gを得
る。化合物Eからの化合物Gの全体収率:15.97g、96.5%。
MeCN(300mL)中化合物G(36.26g、80.0mmol)及びK2CO3(11.04g、160.0mmol)の懸濁液を80
℃で4〜5時間にわたってMeCN(60mL)中(S)-2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エ
チル4-メチルベンゼンスルホネート(26.4g、88.0mmol)の溶液中に滴加する。該混合物を
撹拌しながら80℃で15時間加熱する。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、EtOAcに導入
し、3部の水で洗浄する。有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘキサン中30%の
EtOAcを溶離剤として使用して約400gのシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製
する。その処理により白色固体としての化合物H(46.0g、98.6%)を得る。化学的純度:＞99
.5%。LC/MS(エレクトロスプレー)により、579.61の親イオンが示され;キラルLC:20.07分
、＞99%ee。
Figure 2016053078
MeCN(150mL)中化合物H(21.0g、36.1mmol)の溶液に0.1MのH2SO4(18.0mL、1.80mmol)を5
分間にわたって添加する。該溶液を室温で15時間撹拌し、その時点でLC/MCは出発材料を
示さない。固体のK2CO3(2.48g、18mmol)を添加し、該混合物を真空下で濃縮する。残渣を
EtOAcに導入し、3部の水で洗浄する。有機物を濃縮し、ヘキサン中30%のEtOAcを第1の溶
離剤として使用し、100%のEtOAcを第2の溶離剤として使用する200gのシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって精製する。クロマトグラフィーにより白色固体としての17.97g
(92%)の化合物1205を得る。m.p.:110〜130℃;水に対する溶解度:約1μg/mL;ClogP 5.4;MW
:541.42;化学純度:＞99.5%; LC/MS(エレクトロスプレー)539.29;キラルLC:19.96分、＞99
%e.e.;
Figure 2016053078
(実施例10)
Figure 2016053078
フェノールA(1.85g、5.00mmol)、炭酸カリウム(1.52g、11.0mmol)及びノシルグリシド
ールB(1.56g、6.00mmol)を室温にてアセトニトリル(50mL)中で混合し、40℃で48時間撹拌
した。反応物を周囲温度まで冷却し、濾過した。固体をアセトニトリル(50mL)で洗浄した
。洗浄液を最初の母液と混合し、真空中で濃縮した。塩化メチレン中酢酸エチルの勾配(0
〜30%)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー処理して、1.72gの白色発泡体
としての化合物C(1730)を得た。LCMS[M+H+]427.2 (100)、3.86分;キラルHPLC(OD-H)40.52
分;
Figure 2016053078
(実施例11)
Figure 2016053078
アセトン(50mL)に溶解させたエポキシドA(2.10g、4.92mmol)に、水(10mL)に溶解させた
過塩化第二鉄水和物(350mg、0.982mmol)を添加した。溶液が曇らなくなるまでさらなるア
セトンを添加した。反応物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで30℃でさらに18時間撹拌し
た。水(50mL)を、冷却した反応混合物に添加した。続いて、反応物を塩化メチレン(3×10
0mL)で洗浄し、有機物を真空中で濃縮した。酢酸エチル(100%)を使用してシリカゲル上で
残渣をクロマトグラフィー処理して、1.47gの白色発泡体としての化合物1000を得た。LCM
S [M+H+] 445.0 (100)、3.12分;
Figure 2016053078
(実施例12)
Figure 2016053078
エポキシドA(280mg、0.600mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解させ、0℃まで冷却
した。キラル(S,S)オリゴマーサランコバルト(III)触媒(12.0mg、0.015mol、ハーバード
大学Eric. Jacobson教授によって提供された)及び水(12μl、0.66mmol)を添加した後、す
べてのエポキシドが消費されるまで周囲温度まで加温しながら反応物を撹拌した。溶媒を
窒素流化で除去し、褐色の残渣を、緩衝液を使用しない分取HPLCによって精製して、キラ
ルジオール1382を得た。LCMS[M+H+]485.4 (100)、3.45分;キラルHPLC(OD-H)28.56分;
Figure 2016053078
(実施例13)
Figure 2016053078
MeOH(100mL)中化合物A(16.3g、28.0mmol)の溶液にPPTS(3.53g、14mmol、20%)を添加し
た。該混合物を室温で15時間撹拌した。LC-MSにより約24%の出発材料が示された。別の50
%のPPTSを添加し、該溶液を室温で8時間撹拌した。LC-MSにより変化が示されなかった。
該混合物を室温にて真空下で濃縮した。残渣をEtOAcに導入し、水及びブラインによって
洗浄した。有機物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、11.45g(75.6%)の白
色固体としての化合物G及び3.37gのSM Aを得た。回収された化合物A及び1.46gのPPTSをMe
OH(20mL)に溶解させた。溶液を室温で15時間撹拌した。LC-MSにより約23%のSM 9が示され
た。同じ処理によって2.4gの化合物B(1205)及び0.58gのSM Aを得た。化合物Bの全収率(12
05):13.85g、91.4%。化学純度:＞99.5%、LC-MS(ES-)539.29;キラルLC:19.96分、＞99%ee
。
Figure 2016053078
(実施例14)
Figure 2016053078
3mLのDMF中化合物1(350mg、1.12mmol)の溶液に化合物2(254mg、1.34mmol)及びEDC(215m
g、1.12mmol)、HOBT(151mg、1.12mmol)、NMM(226mg、2.24mmol)を添加した。この反応混
合物を室温で5時間撹拌した。次いで、それを水及びEAで処理した。有機層を分離し、ブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、340mgの化合物3を得た。収率63%。
2mLのエーテル中化合物3(240mg、0.5mmol)の溶液に1MのHClを添加した。該混合物を室
温で6時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEA(5mL)に溶解させ、水(5
mL×2)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して、80mgの化合物1731を得た。収率42%。
(実施例15)
Figure 2016053078
トリオールA(22.3g、166mmol)、アセタールB(26.0g、250mmol)及びp-トルエンスルホン
酸(1.58g、8.32mol)をTHF(1L)中で混合し、すべての出発材料が消費されるまで(6.5時間)
周囲温度で撹拌した。KMnO4で染色されたTLC(1:1ヘキサン:EtOAc)によって反応を監視し
た。トリエチルアミン(15mL)を添加して反応物のpHを高め、溶媒を真空中で除去した。Et
OAc中1:1ヘキサンで溶離するシリカゲルの断片に残渣を通して、無色油としての化合物C(
24.4g)を製造した。
Figure 2016053078
保護トリオールC(24.4g、138mmol)、トリエチルアミン(28g、275mmol)及びジメチルア
ミノピリジン(DMAP、1.7g、13.8mmol)をDCM(1L)中で混合し、窒素下で0℃まで冷却した。
塩化3-ニトロフェニルスルホニル(NsCl、37g、165mmol)をDCM(500mL)に溶解させ、冷却し
た反応物に滴加した。反応物を20時間にわたって周囲温度まで加温しながら撹拌した。反
応物を水(500mL)、濃塩化アンモニウム(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。1:1のEtOAc:ヘキサンで溶離するシリカゲルの
断片に残渣を通して化合物D(50g)を得た。LCMS[M+H+]360.2(100)、3.23分。
(実施例16)
Figure 2016053078
密閉容器において、ホスゲン(トルエン中20%、5.5mL、11.0mmol)を、DCM(5mL)に溶解さ
せたシクロプロパンメタノール(793mg、11.0mmol)に-40℃で添加した。ピリジン(937mg、
11.0mmol)を滴加し、反応物を-40℃で1時間撹拌した。(注意:この反応は、クロロホルメ
ートが揮発性であるため温度が上昇しはじめると圧力の劇的な上昇を生じる。温度を制御
下に維持することが非常に重要である。ガス抜きすると、カルバメートがほとんど形成さ
れなくなる)。EtOAc(100mL)に溶解させたジアステレオマー塩A(3.0g、5.5mmol)を約15%の
水酸化アンモニウム水溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空中で濃縮した。遊離塩基BをDCM(10mL)及びピリジン(1mL)に溶解させ
、冷却クロロホルメート溶液に添加した。反応混合物を5時間にわたって徐々に室温まで
加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)に注ぎ、層を分離した。水層をDCM(2×
20mL)で洗浄し、一緒にした有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン中EtOAc
の勾配(10〜50%)を用いて、シリカゲル上で残渣を精製して、白色発泡体(4.11g)としての
カルバメートCを製造した。LCMS[M+H+]437.0(100)、4.15分;キラルHPLC (OD-H) 12.70分;
Figure 2016053078
(実施例17)
Figure 2016053078
化合物A(0.91g、1.3mmol)を周囲温度にて72時間にわたってメタノール中アンモニア溶
液(7N、30mL)中で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテル(100mL)に溶解し、水(3×25m
L)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて化合物1568(707mg)を
得た。LCMS[M+H+]593.2(100)、2.43分;キラルHPLC(OD-H)31.63分;
Figure 2016053078
(実施例18)
Figure 2016053078
アミン塩A(140mg、0.40mol)を、DMF(6mL)中にDIEA(155mg、1.2mmol)、EDC(115mg、0.60
mol)、DMAP(4.9mg、0.040mmol)及びHOBt(92mg、0.60mmol)を含む溶液に添加した。反応物
を周囲温度で15時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し
て化合物1505を得た。LCMS[M+H+]502.5 (100)、3.42分;
Figure 2016053078
(実施例19)
Figure 2016053078
工程1:20mLのTFA中反応物質A(4.0g、20.40mmol)及び1-(ジメチルアミノ)-2-ニトロエチ
レン(2.04g、17.57mmol)の懸濁液を45分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(250
mL)に注ぎ、EtOAc(4×75mL)で繰り返し抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、真空下
で蒸発させる。赤色から橙色の固体をCH2Cl2/THF(3×100mL)で粉砕し、濾過して3.10g(66
%)のインドール生成物Bを得た。粗製母液を(DCMから50%EtOAc/DCMで溶離される)Iscoの12
0gカラムでクロマトグラフィー処理して1.7gの固体を得て、Et2Oでトリチュレート後に1.
0g(21%)のさらなるインドール生成物Bが得られた。LCMS[MH+]265、267、Rt=3.13;
Figure 2016053078
Figure 2016053078
工程2:0℃まで冷却されたTHF(150mL)中水素化ホウ素ナトリウム(2.03g、60mmol)の溶液
を約15分間にわたってBF3.(OEt)2(8.5mL、66mmol)で処理し、次いで室温まで加温し、さ
らに15分間撹拌した。この混合物にTHF(30mL)中3g(11.25mmol)のインドール生成物Bの溶
液を滴加し、該混合物を2時間加熱して還流させた。反応物を約1時間にわたって室温まで
冷却し、0℃まで冷却し、1NのHCl水溶液を使用してpH3に調整した。該混合物をEt2O(3×7
5mL)で抽出し、6Nの水性NaOHを使用して水溶液を塩基性にしてアミンを遊離させた。水層
を固体NaClで飽和させ、Et2O(10×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、真
空下で蒸発させ、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:粗製物を30mLのMeOH中で4.80g(22mmol)の(BOC)2O及び3.1mL(22mmol)のEt3Nに溶
解させた。該混合物を1時間撹拌し、濃縮し、残渣を(ヘキサンから80%EtOAc/ヘキサンで
溶離させる)120gのIscoカラムで精製して、1.95gの純粋なN-BOC前駆体から化合物C(51%-2
工程)を得て、それを次の反応にそのまま導入した。LCMS[MH+-1]293、295、Rt=3.30;
Figure 2016053078
工程4:12mLのDCMに溶解された1.86g(5.50mmol)の化合物CのN-BOC前駆体にジオキサン中
8mL(32mmol)の4NのHClを添加した。該混合物を2時間撹拌し、約1mLの溶媒が残留するまで
濃縮し、65mLの30%のヘキサン/Et2Oに滴加して沈殿を形成し、それを濾過し、終夜(50℃
、5トールで)乾燥させて、1.36g(90%)の白色固体としての塩酸6-ブロモトリプタミンCを
得た。LCMS[MH+]239、241、Rt=1.60;
Figure 2016053078
Figure 2016053078
工程5:4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(1.16g、6.66mmol)を室温で22mLの酢酸
に溶解させる。次いで、反応混合物を90℃に加熱する。6つの52mgの部分(全部で309mg、1
.11mmol)のインドールCを等しい時間間隔で1時間にわたって添加し、該混合物を終夜加熱
して乾燥させる。該混合物を室温まで冷却させ、1日間にわたって冷蔵庫に入れた。得ら
れた固体を濾過し、AcOH(2×5mL)、次いでヘキサン(2×5mL)で洗浄し真空下(1トール、70
℃)で乾燥させて、190mg(40%)の中間ピクテ・スペングラー生成物の7-ブロモ-1-(4-ジフ
ルオロメトキシフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボライン塩酸塩を得た。得
られた母液を真空下で濃縮した。残渣を20%DCM/ヘキサンでトリチュレートして(過剰のア
ルデヒドを除去して)粉末状褐色固体を得る。この固体を8mLのCH3CNに導入し、濾過し、2
0%のDCM/ヘキサン(2×5mL)で洗浄し、先のように乾燥させてさらなる130mg(27%)の中間ピ
クテ・スペングラー生成物の7-ブロモ-1-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-2,3,4,9-テト
ラヒドロ-1H-β-カルボライン塩酸塩を得た。LCMS[MH+]393、395、Rt=2.05。
工程6:6mLの50%NaHCO3/DCM飽和水溶液中の45mg(0.105mmol)の中間ピクテ・スペングラ
ー生成物に16mg(0.126mmol)のクロロギ酸2-フルオロエチルを添加した。該混合物を20分
間撹拌し、DCM層を分離し、濃縮し、粗製物を分取HPLCによって精製して、32.2mg(64%)の
カルバメートD(1448)を得た。LCMS[MH+]483、485、Rt=3.72;
Figure 2016053078
(実施例20)
(化合物1612及び1674の製造)
Figure 2016053078
工程1:乾燥DMF(120mL)中4-ヒドロキシベンズアルデヒド(化合物A、15g、0.122mol)の撹
拌溶液に室温にて不活性雰囲気下でK2CO3(25.4g、0.18mol)、KI(0.04g、0.002mol)及び臭
化プロパルギル(21.91g、0.18mol)を添加した。室温で3日間撹拌した後、それを水(600mL
)で希釈した。次いで、それをEtOAc(3×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3×15
0mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を
、Petエーテル中5〜20%のEtOAcを溶離剤として使用して、シリカゲルカラムに通すことに
よって精製して、淡褐色固体としての工程1の生成物(O-プロパルギルベンズアルデヒド、
化合物B)(19.3g、98%)を得た。Rf =0.7(PE:EA、7:3);MS[MH+]161(C10H8O2のMの計算値:16
0);
Figure 2016053078
工程2:氷AcOH(500mL)中5-クロロトリプトアミンHCl塩(15g、0.064mol)の撹拌懸濁液に
工程1の生成物のO-プロパルギルベンズアルデヒド(10.75g、0.073molの化合物B)を添加し
た。反応混合物を8時間にわたって100℃に加熱した。反応混合物を室温にさせ、終夜撹拌
した。沈殿した白色固体を吸引下で濾過した。残渣を氷AcOH(200mL)、DCM(200mL)で洗浄
し、乾燥させて白色固体としての工程2の生成物の化合物C(17g、77%)を得た。MS[MH+]337
(C20H17ClN2O.HClのMの計算値:336);
Figure 2016053078
工程3:EtOAc(90mL)中の工程2のHCl塩(4.5gの化合物C)の撹拌溶液に10%のNaHCO3水溶液(
45mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間にわたって激しく撹拌した。透明な二相混
合物を分離した。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、
真空中で濃縮してゴム状生成物を得た。これをヘキサンで洗浄して、工程3の生成物の化
合物D(4.0g、98%)を得た。Rf=0.3(PE:EA、6:4);MS[MH+]337(C20H17ClN2OのMの計算値336)
;
Figure 2016053078
工程4:無水EtOH(80mL)中の工程3の生成物(3.9g、0.011molの化合物D)の撹拌溶液にN-ア
セチル-L-フェニルアラニン(1.44g、0.0069mol)を添加し、2時間還流させた。反応混合物
を室温まで冷却させ、20時間放置した。分離された固体を濾過し、乾燥させた(2.8g)。そ
れをIPAとMeOH(100mL)の1:1混合物にてさらに結晶化させて、白色固体としての最終化合
物E(1.71g、26%)を得た。キラルHPLC及び1H-NMRの目的で、少量の塩をEtOAcに懸濁させ、
5%のNH4OH溶液で処理した。それらの層を分離し、有機層を濃縮し、キラル純度(99%ee)を
確認した。MS[MH+]337(C20H17ClN2OのMの計算値:336):
Figure 2016053078
工程5の化合物F(1612):0〜5℃まで冷却したEtOAc(8mL)中の工程4(375mg、0.69mmolの化
合物E)によるキラル塩及び水(8mL)の撹拌懸濁液にK2CO3(285mg、2.06mmol)を添加した。
該混合物を10分間撹拌し、クロロギ酸4-クロロフェニル(197mg、1.03mmol)を添加しなが
ら反応混合物を0〜5℃に維持した。次いで、該混合物を室温まで加温し、3時間撹拌し、
有機層と水層とを分配した。水層をさらなるEtOAc(20mL)で抽出した。一緒にした有機層
を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。ヘ
キサン中5〜20%のEtOAcを溶離剤として使用してシリカゲルカラムによって粗製物を精製
して、淡黄色固体としての工程5の生成物(320mg、94%の化合物F)を得た。キラルHPLC(99%
ee)を使用して%eeを確認した。Rf=0.4(PE:EA、5:5);MS[M+]491(C27H20Cl2N2O3のMの計算
値:491.365);
Figure 2016053078
工程6の化合物G(1674):50%のtBuOH/H2O(1.2mL)中の工程5によるカルバミン酸β-カルボ
リン(100mg、0.20mmolの化合物F)及び54mg(0.26mmol)の1-アジド-1-デオキシ-β-D-ガラ
クトピラノシド(R=H)の撹拌懸濁液に水中アスコルビン酸ナトリウムの溶液(40μL、3mLの
水中594mgのアスコルビン酸ナトリウムの0.03mmolの溶液)を添加した後、水中CuSO4.5H2O
の溶液(15μL、1mLの水中75mgのCuSO4.5H2Oの0.003mmolの溶液)を添加した。該混合物を1
0分間にわたって46℃に加熱し、THFを溶解助剤(400μL)に添加し、さらなる分量の水中Cu
SO4.5H2O(15μL、1mLの水中75mgのCuSO4.5H2Oの0.003mmolの溶液)を添加し、次いで該混
合物を75℃に加熱し、2日間撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させ、HPLCによって精製
して、工程6の生成物を得た(R=H、59mg、42%の化合物G):LCMS[MH+]696、Rt=3.33;
Figure 2016053078
工程6化合物H(1675):54mg(0.26mmol)の1-アジド-1-デオキシ-β-D-ガラクトピラノシド
(R=H)の代わりに99mg(0.26mmol)の1-アジド-1-デオキシ-β-D-ガラクトピラノシド四酢酸
塩(R=OAc)を使用したことを除いては、化合物Gを製造する際に使用したのと同じ手順に従
って、54mg(31%)の工程6の(R=OAc)生成物、即ち化合物Hを得た。LCMS[MH+]864、Rt=3.88;
Figure 2016053078
(実施例21)
Figure 2016053078
工程1:乾燥DCM(70mL)中DIAD(24.2g、0.12mol)の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(22
.45g、0.0859mol)及び3-ブチン-1-オール(6.36g、0.0859mol)を暗所にて0〜5℃で一滴ず
つ添加した。露光を避けるために反応フラスコをアルミニウム箔で被覆した。30分間撹拌
した後、乾燥DCM(30mL)に溶解させた4-ヒドロキシベンズアルデヒド(7g、0.057mol、化合
物A)を一滴ずつ添加した。撹拌を0〜5℃で4時間継続した。温度を室温まで徐々に上昇さ
せ、撹拌を24時間継続した。反応の完了後、それを真空下で蒸発させた。溶離剤としてPe
t.エーテル中5%から20%のEtOAcの勾配を用いてシリカゲルカラムによって粗製物を精製し
て、淡黄色固体の工程1の生成物、即ち化合物B(5.6g、56%)を得た。Rf=0.6 (Pe:EA、6:4)
;MS[M+]174 (C11H10O2のMの計算値:174);
Figure 2016053078
工程2:氷AcOH(500mL)中5-クロロトリプタミンHCl塩(15g、0.064mol)の撹拌懸濁液に工
程1の生成物(14g、0.08molの化合物B)を添加した。反応混合物を8時間にわたって100℃に
加熱した。反応混合物を室温にして、終夜撹拌した。沈殿した白色固体を吸引下で濾過し
た。残渣を氷AcOH(200mL)、DCM(200mL)で洗浄し、乾燥させて、白色固体としての工程2の
生成物、即ち化合物C(16g、63%)を得た。MS351[MH+](C21H19ClN2O.HClのMの計算値350.84
);
Figure 2016053078
工程3:EtOAc(40mL)中の工程2のHCl塩(2.0gの化合物C)の撹拌溶液に10%のNaHCO3水溶液(
20mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間にわたって激しく撹拌した。透明な二相混
合物を分離した。有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、
真空下で濃縮してゴム状生成物を得た。これをヘキサンで洗浄して、白色粉末としての工
程3の生成物、即ち化合物D(1.71g、95%)を得た。これは、次の工程に対して十分に純粋で
あることが確認された。Rf=0.3(PE/EA、6:4);MS351[MH+](C21H19ClN2OのMの計算値:350.8
4);
Figure 2016053078
工程4:無水EtOH(1000mL)中の工程3の生成物(26g、0.074molの化合物D)の撹拌溶液にN-
アセチル-L-フェニルアラニン(9.24g、0.044mol)を添加した。該混合物を2時間還流させ
、室温まで冷却し、20時間放置した。分離した固体を濾過し、乾燥させて白色粉末(19.5g
、46%の化合物E)を得た。キラルHPLC及び1H-NMRの目的で、少量の塩をEtOAcに懸濁させ、
5%のNH4OH溶液で処理した。それらの層を分離し、有機層を濃縮し、キラルLCを使用して
キラル純度(99%ee)を確認した。MS351[MH+](C21H19ClN2OのMの計算値:350.84):
Figure 2016053078
工程5の化合物F(1614):0〜5℃まで冷却したEtOAc(15mL)中のキラル塩(1g、0.0017molの
化合物E)及び水(15mL)の撹拌懸濁物にK2CO3(0.742g、0.00537mol)を添加した。該混合物
を10分間撹拌し、クロロギ酸4-クロロフェニル(0.573g、0.00268mol)を添加し、該混合物
を室温で3時間撹拌した。有機層と水層とを分配し、水層をさらなるEtOAc(25mL)で逆抽出
した。一緒にした有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、
真空中で蒸発させた。ヘキサン中5〜20%のEtOAcを使用してシリカゲルカラムによって粗
製物を精製して、淡黄色固体としての化合物F(860mg、95%)を得た。Rf=0.4(PE/EA、5:5);
MS505[MH+](C28H22Cl2N2O3のMの計算値:505.391);
Figure 2016053078
工程6の化合物G(1676):アルキンとして化合物F(105mg、0.207mmol)を使用し、アジドと
して54mg(0.26mmol)の1-アジド-1-デオキシ-β-D-ガラクトピラノシド(R=H)を使用したこ
とを除いては、化合物Kを製造する際に使用したのと同じ手順に従って、96mg(65%)の工程
6の(R=OAc)生成物、即ち化合物Gを得た。LCMS[MH+]710、Rt=3.33。
工程6の化合物H(1677):アルキンとして化合物F(105mg、0.207mmol)を使用し、アジドと
して99mg(0.26mmol)の1-アジド-1-デオキシ-β-D-ガラクトピラノシド四酢酸塩(R=OAc)を
使用したことを除いては、化合物Kを製造する際に使用したのと同じ手順に従って、103mg
(58%)の工程6の(R=OAc)生成物、即ち化合物Hを得た。LCMS[MH+]878、Rt=3.88。
(実施例22)
Figure 2016053078
工程1:乾燥DMF(93mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(12g、0.098mol、化合物A)の
撹拌溶液に室温でK2CO3(20.28g、0.14mol)、KI(0.32g、0.0019mol)及び5-クロロ-1-ペン
チン(12.1g、0.11mol)を添加した。該混合物を3日間撹拌し、水(550mL)で希釈し、EtOAc(
3×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無
水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。溶離剤としてPet.エーテル中5から25%のEtOAcの勾配を
使用してシリカゲルカラムを介して粗製物を精製して、淡黄色固体としての工程1の生成
物、即ち化合物B(18g、97%)を得た。LCMS189[MH+](C12H12O2のMの計算値:188.22);
Figure 2016053078
工程2:氷AcOH(430mL)中5-クロロトリプタミンHCl塩(10g、0.043mol)の撹拌懸濁液に工
程1の生成物(9.36g、0.048molの化合物B)を添加した。反応混合物を8時間にわたって100
℃に加熱した。反応混合物を室温にして、終夜撹拌した。沈殿した白色固体を吸引下で濾
過した。残渣を氷AcOH(100mL)、MDC(150mL)で洗浄し、乾燥させて、白色固体としての工
程2の生成物、即ち化合物C(10g、58%)を得た。MS365[MH+](C22H21ClN2O.HClのMの計算値4
01.344);
Figure 2016053078
工程3:EtOAc(150mL)中の工程2のHCl塩(7.5gの化合物C)の撹拌溶液に10%のNaHCO3水溶液
(75mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間にわたって激しく撹拌した。透明な二相混
合物を分離した。有機層を水(75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、
真空下で濃縮してゴム状生成物を得た。これをヘキサンで洗浄して、白色粉末としての工
程3の生成物、即ち化合物D(6.7g、98%)を得た。これは、次の工程に対して十分に純粋で
あることが確認された。Rf=0.3(PE:EA、6:4);MS365[M+](C22H21ClN2OのMの計算値:365);
Figure 2016053078
工程4:無水EtOH(150mL)中の工程3の生成物(6.6g、0.018molの化合物D)の撹拌溶液にN-
アセチル-L-イソロイシン(1.87g、0.01mol)を添加し、2時間還流させた。反応混合物を室
温まで冷却し、20時間放置した。分離した固体を濾過し、乾燥させて白色粉末を得た。こ
れをエタノール(125mL)中でさらに結晶化させて、オフホワイトの固体としての工程4の塩
、即ち化合物E(2.4g、24%)を得た。キラルHPLC及び1H-NMRの目的で、少量の塩をEtOAcに
懸濁させ、5%のNH4OH溶液で処理した。それらの層を分離し、有機層を濃縮し、キラルLC
によってキラル純度(100%ee)を確認した。MS365(M+)(C30H36ClN3O4のMの計算値:538);
Figure 2016053078
工程5:0〜5℃まで冷却したEtOAc(4mL)中のキラル塩(0.15g、000278molの化合物E)及び
水(4mL)の撹拌懸濁物にK2CO3(0.0115g、0.000836mol)を添加した。該混合物を10分間撹拌
し、クロロギ酸4-クロロフェニル(0.0796g、0.0004176mol)を添加した。該混合物を室温
で3時間撹拌し、有機層と水層とを分配し、水層をEtOAc(10mL)で逆抽出した。一緒にした
有機層を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させた
。Pet.エーテル中5〜20%のEtOAcを使用してシリカゲルカラムによって粗製物を精製して
、淡黄色の工程5の生成物(110mg、76%の化合物F(1613))を得た。Rf=0.4(PE:EA、5:5);MS5
19(M+)(C29H24Cl2N2O3のMの計算値:519.418);
Figure 2016053078
(実施例23)
Figure 2016053078
工程1:乾燥DMF(24mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(化合物A、3g、0.0246mol)の
撹拌溶液に室温にて不活性雰囲気下でK2CO3(6.80g、0.49mol)及びクロロアセトニトリル(
1.9mL、0.030mol)を添加した。室温で3日間撹拌した後、それを水(50mL)で希釈した。次
いで、それをヘキサン(4×75mL)中75%のEt2Oで抽出した。一緒にした有機層を水(2×40mL
)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離剤としてヘ
キサン中0〜20%のEtOAcを使用してシリカゲルカラムを通すことによって粗製物を精製し
て、工程1の生成物、即ち化合物B(2.60g、66%)を得た。LCRt=2.38。
工程2:氷AcOH(245mL)中5-クロロトリプタミンHCl塩(5.7g、0.0245mol)の撹拌懸濁液に
工程1の生成物(4.57g、0.0284molの化合物B)を添加した。反応混合物を終夜115℃に加熱
した。反応混合物を室温にして、沈殿した白色固体を吸引下で濾過した。残渣を50%の氷A
cOH/Et2O(50mL)、DCM(50mL)で洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の固体としての工程2の生
成物の化合物Cと化合物D(約85:15比)の混合物(6.88g、75%)を得た。混合物LCMS[MH+]338
、356、Rt=1.77。
代替的な工程2:AcOHの代わりに90%のCH3CN/AcOHを使用したことを除いては、上記手順
に厳密に従って、98:2を超える比のC:Dの混合物を得た。
工程3の化合物F及びE(1543及び1210):50%のDCM/NaHCO3飽和水溶液中の工程4による生成
物(100mg、0.27mmolの化合物C/D、85:15の混合物)の撹拌懸濁液にクロロギ酸エチル(31μ
L、0.32mmol)を添加し、該混合物を30分間撹拌した。有機層と水層とを分配した。水層を
さらなるDCM(20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し
、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗製物を分取HPLCによって精製して、工
程3の生成物(60mg、54%の化合物F及び8mg(7%)の化合物E)を得た。化合物F(1543)のデータ
: LCMS[MH+]410、Rt=3.53;
Figure 2016053078
 化合物E(1210)のデータ:LCMS[MH+]428、Rt=3.12;
Figure 2016053078
(実施例24)
Figure 2016053078
工程1:乾燥DMF(50mL)中4-ヒドロキシテトラヒドロピラン(3.80g、0.0373mol)の撹拌溶
液に95%の固体NaH(1.12g、0.0466mol)を5〜10分間にわたって少しずつ添加した。気体の
発生が沈静化した後、4-クロロベンゾニトリル(5.18g、0.038mol)を1回で添加し、該混合
物を終夜60℃に加熱した。該混合物をtBuOH(約5mL)で希釈し、氷AcOHを使用してpH7まで
中和した。DMFを真空中で濃縮し、溶離剤として30%のDCM/ヘキサンからDCMを使用して120
gのIscoカラムで粗製物をクロマトグラフィー処理して、白色固体としての工程1の生成物
、即ち4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル)(5.7g、76%)を得た。LC Rt
=2.72;
Figure 2016053078
工程2:乾燥DCM(90mL)中の4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(7.50g
、0.0369mol)の撹拌溶液にDCM(46.50mL、0.0465mol)中1MのDIBALHを添加し、該混合物を0
℃で30分間撹拌した。反応混合物を-20℃まで冷却し、EtOAc(7mL)を徐々に滴加した。該
混合物を15分間撹拌し、ロシェル塩の飽和水溶液(85mL)を添加し、該混合物を0℃まで加
温し、1時間撹拌した。該混合物をDCM(100mL)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO3飽
和水溶液(2×30mL)で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。溶離剤として70%
のDCM/ヘキサンからDCMから40%のEtOAc/DCMを使用して80gのIscoカラムで粗製物をクロマ
トグラフィー処理して、白色固体としての工程2の生成物、即ち化合物B(6.80g、90%)を得
た。LCMS[MH+]207、Rt 2.58;
Figure 2016053078
工程3の化合物C(1220):90℃に加熱した氷AcOH(380mL)中の工程2の生成物(6.80g、0.033
molの化合物B)の撹拌懸濁液に5-クロロトリプトアミンHCl塩(6.80g、0.0294mol)を30分間
隔で4回に分けて添加した。反応混合物を終夜加熱して還流させた。反応混合物を室温に
して、終夜冷蔵庫に入れた。沈殿した白色固体を吸引下で濾過した。固体の残渣を40%の
氷AcOH/Et2O(100mL)、Et2O(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としての工
程3の生成物、即ち化合物C(10.37g、84%)を得た。母液を3分の1の容量まで濃縮し、終夜
冷蔵庫に入れ、固体残渣の同じ洗浄サイクル及び乾燥を利用して、さらなる450mg(4%)の
化合物Cを得た。LCMS[MH+]383、Rt 1.85,193(塩/塩以外の形);
Figure 2016053078
工程4:EtOAc(300mL)中の工程3のHCl塩(10.56g、0.0252molの化合物C)の撹拌溶液にNaHC
O3飽和水溶液(150mL)を添加した。反応混合物を30分間にわたって室温で激しく撹拌した
。透明な二相混合物を分離させた。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Mg
SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して発泡体を得た。これをヘキサンで洗浄して、工程4の生
成物、即ち化合物D(9.64g、100%)を得た。この材料をさらに精製することなく次の反応に
導入した。
工程5:無水EtOH(930mL)中の工程4の生成物(9.64g、25.18mmolの化合物D)の撹拌溶液にN
-アセチル-L-フェニルアラニン(3.39g、0.0164mol)を添加し、分解が生じるまで還流させ
た。反応混合物を室温まで冷却させ、48時間放置した。分離した固体を濾過し、乾燥させ
た(6.80g、回収率46%、遊離塩基形のキラルLCにより95%ee)。無水EtOH(500mL)中でさらに
結晶化させて、白色固体としての工程5の生成物、即ち化合物E(6.60g、回収率44%、遊離
塩基形のキラルLCにより＞98.5%ee)。この塩をさらに精製することなく次の反応に導入し
た。化合物Eのデータ:キラルHPLC ODH-280-40カラム(rt47.29分)。
工程6の化合物F(1576):EtOAc(4mL)中の工程5によるキラル塩(84mg、0.14mmolの化合物E
)及びK2CO3(2mL)飽和水溶液の撹拌懸濁液にクロロギ酸2-ブチニル(24μL、0.21mmol)を添
加し、該混合物を2.5時間撹拌した。有機層と水層とを分配した。水層をさらなるEtOAc(2
0mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で
乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗製物を分取LCによって精製して、白色固体としての工
程6の生成物(52.5mg、94%の化合物F)を得た。LCMS[MH+]479、Rt3.78;
Figure 2016053078
(実施例25)
Figure 2016053078
工程1:乾燥DMF(50mL)中N-BOC4-ヒドロキシピペリジン(7.50g、0.0373mol)の撹拌溶液に
95%の固体NaH(1.12g、0.047mol)を5〜10分間にわたって少しずつ添加した。気体の発生が
沈静化した後、4-クロロベンゾニトリル(5.18g、0.0376mol)を1回で添加し、該混合物を
終夜60℃に加熱した。該混合物をtBuOH(約5mL)で希釈し、氷AcOHを使用してpH7まで中和
した。DMFを真空中で濃縮し、溶離剤として20%のDCM/ヘキサンからDCMを使用して120gのI
scoカラムで粗製物をクロマトグラフィー処理して、白色固体としての工程1の生成物、即
ち4-(4-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10.33g、92%)
を得た。LC Rt=3.40;
Figure 2016053078
工程2:ジオキサン中の100mL(400mmol)の4NのHClの撹拌溶液に、工程1の生成物の4-(4-
シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(12.60g、0.0417mol)を
添加し、該混合物を2時間撹拌し、150mLの67%のEt2O/ヘキサンを添加した。得られたスラ
リーを濾過し、真空下(1トール、60℃)で乾燥させて、白色固体としての工程2の生成物、
即ち4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(9.10g、91%)を得た。LCMS [MH+
]203、Rt1.23。
工程3:-78℃まで冷却したDCM(100mL)中の9.84g(0.049mmol)の2-トリメチルシラニルエ
タンスルホニルクロリド(SESCI)の撹拌溶液に工程2の生成物の4-(ピペリジン-4-イルオキ
シ)ベンゾニトリル塩酸塩(9.00g、0.038mol)を添加した。該混合物を30分間撹拌し、-30
℃まで加温し、3時間撹拌した。この混合物に20mLの1NのNaOH溶液を添加し、DCMと水層と
を分配した。水層をDCM(50mL)で逆抽出し、一緒にした有機層をブライン(50mL)、NaHCO3
飽和水溶液(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗製物をヘキサン
中の最小限の量のDCMから繰り返し結晶化させて、白色固体としての工程3の生成物の4-[1
-(2-トリメチルシラニルエタンスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ]ベンゾニトリル、
即ち化合物B(12.95g、94%)を得た。LCMS[MH+]367、Rt3.53;
Figure 2016053078
工程4:乾燥DCM(83mL)中の工程3の生成物の4-[1-(2-トリメチルシラニルエタンスルホニ
ル)ピペリジン-4-イルオキシ]ベンゾニトリル(12.30g、0.0336molの化合物B)の撹拌溶液
にDCM(44mL、0.044mol)中の1MのDIBALHを添加し、該混合物を0℃で30分間撹拌した。反応
混合物を-20℃まで冷却し、EtOAc(7mL)を徐々に滴加した。該混合物を15分間撹拌し、ロ
シェル塩の飽和水溶液(85mL)を添加し、該混合物を0℃まで加温し、1時間撹拌した。該混
合物をDCM(100mL)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO3飽和水溶液(2×30mL)で2回洗浄
し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。溶離剤として70%のDCM/ヘキサンからDCMから4
0%のEtOAc/DCMを使用して80gのIscoカラムで粗製物をクロマトグラフィー処理して、白色
固体としての工程4の生成物、即ち化合物C(12.4g、99%)を得た。LCMS[MH+]370、Rt3.45;
Figure 2016053078
工程5の化合物D(1556):90℃に加熱した氷AcOH(380mL)中の工程4の生成物(12.40g、0.03
4molの化合物C)の撹拌懸濁液に5-クロロトリプトアミンHCl塩(6.75g、0.029mol)を30分間
隔で4回に分けて添加した。反応混合物を終夜加熱して還流させた。反応混合物を室温に
して、終夜冷蔵庫に入れた。沈殿した白色固体を吸引下で濾過した。固体の残渣を40%の
氷AcOH/Et2O(100mL)、Et2O(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としての工
程5の生成物、即ち化合物D(7.76g、45%)を得た。母液を3分の1の容量まで濃縮し、終夜冷
蔵庫に入れ、固体残渣の同じ洗浄サイクル及び乾燥を利用して、さらなる化合物D(2.28g
、13.3%)を得た。このサイクルをもう1回繰り返して、さらなる化合物D(0.67g、2.5%、LC
/MSによる純度がわずか90%である)を得た。LCMS[MH+]546、Rt2.33。
工程6:EtOAc(300mL)中工程5のHCl塩(10.3g、17.67mmolの化合物D)の撹拌溶液にNaHCO3
飽和水溶液(150mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間にわたって激しく撹拌した。
透明な二相混合物を分離させた。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥させ、真空下で濃縮して発泡体を得た。これをヘキサンで洗浄して、工程6の生成
物、即ち化合物E(9.65g、100%)を得た。この材料をさらに精製することなく次の反応に導
入した。
工程7:無水EtOH(200mL)中の工程6の生成物(9.65g、0.0177mmolの化合物E)の撹拌溶液に
N-アセチル-L-ロイシン(1.99g、0.0115mol)を添加し、分解が生じるまで還流させた。反
応混合物を室温まで冷却させ、48時間放置した。分離した固体を濾過し、乾燥させた(5.3
0g、回収率40%、遊離塩基形のキラルLCにより72%ee)。無水EtOH(150mL)中でさらに結晶化
させて、白色固体としての工程7の生成物、即ち化合物F(3.86g、回収率29%、遊離塩基形
のキラルLCにより99%ee)。この塩をさらに精製することなく次の反応に導入した。化合物
Fのデータ:キラルHPLC ODH-280-40カラム(rt19.01分)。
工程8の化合物G(1606):K2CO3(820mg、5.93mmol)を含むEtOAc(40mL)中の工程7によるキ
ラル塩(1200mg、1.69mmolの化合物F)及びH2O(20mL)の撹拌懸濁液にクロロギ酸2-ブチニル
(231μL、2.033mmol)を添加した。該混合物を2.5時間撹拌し、有機層と水層とを分配した
。水層をさらなるEtOAc(2×70mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(10mL)、ブライン(1
0mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。溶離剤として10%から40%のE
tOAc/ヘキサンを使用して120gのIscoカラムで粗製残渣をクロマトグラフィー処理して、
白色固体としての工程8の生成物、即ち化合物G(1.08g、99%)を得た。LCMS[MH+]642、Rt4.
17;
Figure 2016053078
工程9、10の化合物H及びI(1683及び1678):DMA(0.6mL)中の工程8による生成物(80mg、0.
12mmolの化合物G)及び無水CsF(85mg、0.56mmol)の撹拌懸濁液を20時間にわたって73℃に
加熱した。該混合物を室温まで冷却し、アニオンを氷AcOH(1当量)で中和し、スラリーを5
μフリットで濾過し、1mLのDMAで洗浄して粗製の化合物Hを得た。化合物Hのデータ:LCMS[
MH+]6478、Rt2.23。
この溶液に2-ブロモピリミジン(40mg、0.248mmol)を添加し、該混合物を終夜45℃に加
熱した。該混合物を室温まで冷却し、5μフリットで濾過し、粗製物を分取HPLCによって
精製して、化合物Iの工程10の生成物(2工程で55mg、80%)を得た。LCMS[MH+]556、Rt4.00;
Figure 2016053078
(実施例26)
Figure 2016053078
20mLのDMF中の2.0g(4.40mmol)のフェノールA及び1.4g(9.90mmol)のK2CO3の懸濁液に505
mg(4.40mmol)の2-クロロピラジンを添加し、該混合物を80℃で24時間加熱したところ、LC
/MSにより化合物Aの不完全な変換が示された。追加的な分量の253mg(2.20mmol)の2-クロ
ロピラジンを添加し、反応物をさらに1.5日間加熱し、次いで室温まで冷却した。スラリ
ーを当量のエーテルで希釈し、濾過して炭酸塩を除去し、次いで真空中で濃縮して、褐色
の粗製残渣を得た。この残渣を25gのシリカゲルに吸収させ、(10%から40%のEtOAc/ヘキサ
ンで溶離された)Iscoの80gのカラムで注意深くクロマトグラフィー処理して、無色発泡体
としての1100mg(48%、90%ee)の工程3の生成物、即ち化合物B(1732)を得た。LCMS[MH+]531
、Rt4.02;キラルHPLC ODH-280-40カラム(rt21.077分);
Figure 2016053078
(実施例27)
Figure 2016053078
アセトン(20mL)及びDMF(1mL)中化合物A(1.50g、2.83mmol)の溶液に0℃でKI(2.27g、13.
7mmol)を添加した。該混合物を終夜55℃に加熱して、ヨウ化アルキル/塩化アルキルの60:
40の混合物を得た。該混合物を真空下で濃縮し、10mLのDMF及び1.75g(17.1mmol)のNaSO2M
eで希釈した。該混合物を45℃で18時間にわたって終夜加熱し、次いで10分間にわたって1
00℃に加熱して反応を完了させた。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)及び水(3
0mL)で希釈した。2つの層を分離させた。有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、M
gSO4で乾燥し、濃縮し、(15%から40%のEtOAc/ヘキサンで溶離された)Iscoの80gのカラム
でクロマトグラフィー処理して、1.36g(84%、＞99%ee)の工程2の生成物、即ち化合物B(15
51)を得た。LCMS[M+-1]571、Rt3.80;キラルHPLC ODH-280-40カラム(rt75.53分);
Figure 2016053078
(実施例28)
Figure 2016053078
工程1:撹拌しながら化合物A(1.00g、3.22mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解させる。
ベンゾイルイソチオシアネート(577mg、3.54mmol)を1つのアリコットで添加する。反応物
を終夜70℃に加熱する。16時間後に反応が完了した。反応混合物を濃縮し、黄色の微粉末
が残留するまでヘキサンで繰り返し洗浄した。LC/MSにより、アシルチオ尿素生成物Bは純
粋であった。LC/MS[M+H+]476.05、Rt=3.27分。
工程2:アシルチオ尿素B(100mg、0.210mmol)を2mLのEtOHに溶解させた。2-ブロモ-4-ク
ロロアセトフェノン(59mg、0.252mmol)及びDIEA(52μL、0.315mmol)を添加した。反応物
を1時間にわたって70℃に加温し、その時点でLC/MSにより反応が完了した。反応物を濃縮
し、EtOAcに溶解させ、1:4のEtOAc/ヘキサンを用いてSiO2で精製した。LC/MSにより、生
成物C(1660)は純粋であった。LC/MS[M+H+]610.17、Rt=4.02分。
(実施例29)
Figure 2016053078
工程1:化合物A(5g、mmol)を15mLのジクロロメタンに溶解させる。撹拌しながらFmoc-NC
Sを1回で添加する。反応物が非常に高温になり、30分後に反応が完了する。5mLのピペリ
ジンを反応物に添加する。15時間後に反応混合物が白色の固体になり、3時間後に反応が
完了する。反応物を10mLの飽和Na2CO3に注ぐ。水層をジクロロメタンで4回抽出する。有
機相を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた褐色の半固体をEtOH及
びヘキサンから再結晶させる。LC/MSにより、生成物B(1247)は純粋である。LC/MS[M+H+]3
72.1 Rt=3.23分。
工程2:チオ尿素B(26.6mg、0.071mmol)を1mLのイソプロピルアルコールに溶解させた。3
-ブロモ-トリフルオロアセトン(17.2mg、0.09mmol)及びDIEA(27.9mg、0.216mmol)を撹拌
しながら反応物に添加した。反応物を2時間にわたって70℃まで加温した。この時点で反
応が完了した。反応物を濃縮し、DMFに溶解させ、逆相HPLCによって精製した。LC/MSによ
り、トリフルオロメチルアミノチアゾール生成物C(1589)は純粋であった。LC/MS[M+H+]46
4.08、Rt=4.13分。
(実施例30)
Figure 2016053078
撹拌しながら化合物A(1.00g、2.19mmol)をアセトニトリルに溶解させる。Boc2O(1.05g
、4.81mmol)、DIEA(0.70mL、0.55mmol)及びDMAP(26.7mg、0.219mmol)を添加する。反応物
を終夜撹拌し、12時間後に反応が完了した。反応物を現場(in situ)で濃縮した。残渣を
ジクロロメタンに溶解させ、シリカゲル断片上で精製した。純粋のDi-Boc生成物Bを98%の
収率で得た。LC/MS[M+H+]515.2、Rt=4.9分。
(実施例31)
Figure 2016053078
Di-Boc A(200mg、0.359mmol)を10mLのTHFにN2雰囲気下で溶解させる。ドライアイス浴
にて-78℃まで冷却させる。t-ブチルリチウムを滴加し、反応物を-78℃で20分間撹拌する
。メタンチオールスルホン酸メチル(136mg、1.08mmol)を4mLのTHFに溶解させ、添加漏斗
を介して5分間にわたって反応物に滴加した。氷浴を取り除き、反応物を室温まで加温さ
せる。10mLの飽和NH4Clを滴加して反応を失活させる。有機層をEtOAc(4×10mL)で抽出し
た。有機抽出物を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、現場で濃縮した。4:1のヘキサン
/EtOAcを用いてSiO2カラム上で残渣を精製した。LC/MSにより、メチルスルフィド生成物B
は純粋であった。LC/MS[M+H+]525.6、Rt=3.22。
(実施例32)
Figure 2016053078
メチルスルフィドA(500mg、0.871mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解させ、撹拌しな
がら0℃まで冷却した。MCPBA(215mg、0.871mmol)をジクロロメタンに溶解させ、メチルス
ルフィドC溶液を15分間にわたって滴加した。反応物を終夜室温まで加温させた。反応物
を現場で濃縮した。残渣を40%EtOAc/60%ヘキサンに溶解させ、SiO2カラム上で精製した。
LC/MSにより、スルホキシドBは純粋であった。LC/MS[M+H+]540.0、Rt=3.38分。
(実施例33)
Figure 2016053078
メチルスルフィドA(718mg、1.25mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解させ、撹拌しなが
ら0℃まで冷却した。MCPBA(453.3mg、2.62mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解させ、15
分間にわたってメチルスルフィドA溶液に滴加した。反応物を2時間にわたって室温まで加
温させ、さらに4時間にわたって室温で撹拌させ、その時点で反応が完了した。反応物を
現場で濃縮した。残渣を40%EtOAc/60%ヘキサンに溶解させ、SiO2カラム上で精製した。LC
/MSにより、スルホンB(1482)は純粋であった。LC/MS[M+H+]557.12、Rt=3.90分。
(実施例34)
Figure 2016053078
工程1:メチルスルフィドA(250mg、0.477mmol)を5mLのTFAに溶解させた。反応物をN2雰
囲気下で終夜撹拌した。LC/MSにより、脱保護が完了し、次いで現場で濃縮して化合物Bを
定量的収率で得た。LC/MS[M+H+]324.94、Rt=2.48分。
工程2:前の工程による化合物BのTFA塩のすべてを10mLのEtOAcに溶解させた。この溶液(
0.095mmol)の2mLを20mLのシンチレーションバイアルに等分した。飽和NaHCO3(2mL)を撹拌
しながらこのシンチレーションバイアルに添加した。クロロギ酸エチル(13.5mg、0.124mm
ol)を撹拌しながら反応物に添加した。2時間後にアシル化が完了した。有機層を除去し、
現場で乾燥させ、1mLのDMFに溶解させた。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。
純粋のカルバミン酸エチルC(1482)を30%の収率で得た(11mg、.028mmol)。LC/MS[M+H+]397
.28、Rt=3.37分。
(実施例35)
Figure 2016053078
Di-Boc A(55.6mg、0.10mmol)を2mLのNMPに溶解させた。CuCN(19mg、0.20mmol)及びBHT(
22mg、0.1mmol)を撹拌しながら反応容器に添加した。不均質懸濁液を5サイクルの真空パ
ージによって脱気し、N2を再充填した。反応物を150℃で3時間にわたってマイクロ波処理
した。反応物を4mLの飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAc(4×4mL)で抽出した。有機抽出物を一緒に
し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を2mLのDMFに溶解させ、逆相クロマトグ
ラフィーによって精製した。マイクロ波加熱処理を通じて両方のBoc基を除去した。純粋
の生成物B(1519)を得た。LC/MS[M+H+]304.19、Rt=2.16分。
(実施例36)
Figure 2016053078
POCl3(3.6g、23.3mmol)を0℃で無水DMF(3mL)に添加し、室温で15分間撹拌した。次いで
、該混合物を0℃で10mLの無水DMF中の化合物1(3.6g、19.5mmol)の溶液に滴加し、室温で2
時間撹拌した。該混合物を0℃で50mLの40%NaOH水溶液に注いだ後、100mLの水を注いだ。
沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて3gの化合物2を得た。収率:72%。
10mLのCH3NO2中の化合物2(3g、14.1mmol)の溶液にAcNH4(1.08g、14.1mmol)、CH3NH2HCl
(0.95g、14.1mmol)を添加した。該混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、3gの化合物3を
回収した。収率:83%。
50mLの無水THF中LAH(1.8g、47.4mmol)の懸濁液に0℃で化合物3(3g、11.7mmol)を少しず
つ添加した。添加後、それを室温まで加温させ、終夜撹拌した。次いで、それを1.8mLのN
aOH水溶液(15%)で失活させた。該混合物をセライトにより濾過し、THFで洗浄した。濾液
を減圧下で除去した。残渣をHCL/MeOHに溶解させて、沈殿として1.2gの化合物4を得た。
収率:40%。
15mLのAcOH中の化合物4(1.2g、4.7mmol)の溶液に4-メトキシベンズアルデヒド(0.76g、
5.6mmol)を添加し、終夜撹拌しながら80℃に加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、
濾過後に1.3gの生成物5を回収し、DCMで洗浄した。収率:72%。
10mLのEA/H2O(1:1)中化合物5(191mg、0.5mmol)の溶液にNaHCO3(92mg、1.1mmol)及びク
ロロギ酸エチル(60mg、0.55mmol)を添加した。該混合物を終夜撹拌した。次いで、有機層
を分離させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、170mgの化合物1423を得た。収率:81%。
(実施例37)
Figure 2016053078
40mLのEtOH中の化合物1(4g、7.7mmol)の溶液に10mLのNH3.H2Oを添加した。該混合物を
終夜80℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEA(40mL)に溶解させた。有機層を
水(3×40mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、2.2gの化合物2を得た。収率:54%。
1mLのDCM中の化合物2(100mg、0.19mmol)の溶液に0℃で化合物3(17mg、0.22mmol)及びEt
3N(57mg、0.57mmol)を添加した。該混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧
下で除去し、残渣をEA(10mL)に溶解させた。有機層を水(3×10mL)、ブラインで洗浄し、N
a2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を分取TLCによって精製して、26mgの化合物
1276を得た。収率:24%。
(実施例38)
Figure 2016053078
100mLのDCM中の化合物1(10g、28.6mmol)の溶液にET3N(8.7g、85.8mmol)及びDMAP(0.3g
、2.86mmol)及び塩化エトキシオキサリル(4.7g、34.3mmol)を添加した。次いで、それを
室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEAに溶解させ、水及びブラインで洗
浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、11gの化合物2を得た。収率:93%。
100mLのMeOH中の化合物2(11g、26.6mmol)の溶液にKOH水溶液(2M、40mL)を添加した。そ
れを5時間撹拌した。次いで、MeOHを減圧下で除去し、酸性になるまで1MのHClをそれに添
加した。EAをそれに添加し、分離させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で
蒸発させて、9.3gの化合物3を得た。収率:93%。
2mLのDMF中の化合物3(100mg、0.26mmol)の溶液にエタンアミン(23mg、0.52mmol)、EDC(
50mg、0.26mmol)、HOBT(35mg、0.26mmol)、NMM(0.168mL)を添加し、それを室温で16時間
撹拌した。次いで、それを水(5mL)によって失活させ、酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、有
機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてEtOAc/
石油エーテル(1:5)を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って残渣を精製して、47mgの化合物1706を得た。収率:44%。
(実施例39)
Figure 2016053078
3mLのDCM中のi-PrOH(108mg、1.8mmol)の溶液にEt3N(364mg、3.6mmol)及び化合物1(343m
g、2.7mmol)を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEAに溶解させ
、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いで、それをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、200mgの化合物2を得た。収率:74%
。
4mLのDCM中の化合物3(200mg、0.58mmol)の溶液にEt3N(232mg、2.3mmol)及び化合物2(13
0mg、0.86mmol)を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEAに溶解さ
せ、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いで、それを
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、151mgの化合物1338を得た。収
率:61%。
先述の実施例、並びにそれぞれその全体が引用により本明細書中に組み込まれている(
対応する国際出願公開第2005/089764号パンフレットを有する)米国特許公開第2005-02727
59号明細書、(対応する国際出願公開第2006/113703号パンフレットを有する)米国特許公
開第2005-0282849号明細書、又は(対応する国際出願公開第2008/127715号パンフレットを
有する)米国特許公開第2007-0254878号明細書;及び国際出願公開第2008/127714号パンフ
レットに示されている手順に従って、以下の化合物を含む、本明細書に示されるさらなる
化合物を製造することができる(Cpdは化合物を表し、MSは質量スペクトル(他に指定する
場合を除いてM+1)を表し、RTはHPLC保持時間(分)を表し、10〜80及び30〜60のRT値は、HP
LC処理時の溶離液勾配を表し、EC50は、試験されるHeLa細胞系における活性に対する50%
有効濃度値(μM)を表す)。
一連の化合物に対するEC50を表2に示す。
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
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Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
Figure 2016053078
表中、
1つの星印は、1μM(1000nM)を超え、
2つの星印は、0.2から1μM(200nMから1000nM)であり、
3つの星印は、0.04μMから0.2μM(40nMから200nM)であり、
4つの星印は、0.008μMから0.04μM(8nMから40nM)であり、
5つの星印は、0.008μM(8nM)未満である。
EC50データは、セクション8.1.1に記載のプロトコルを使用して得られた。
特定の化合物に対するLC/MSを、Waters Xterra MS C18 4.6×50mm逆相カラムを使用し
て、Waters Micromass ZQ質量分析計と連結されたWaters 2795又は2690モデル分離モジュ
ールにて実施した(254nMにおける検出)。それらの方法では、表2aに示されるように、周
囲温度で2mL/分での水中アセトニトリル(ACN)の勾配を採用した。移動相を0.1Nギ酸で緩
衝した。
標準6分法は、0分から0.5分にかけて一定の85/5/10の比の水/ACN/1%ギ酸水溶液を維持
する。該方法は、0.5分における85/5/10から3.5分における0/90/10の直線勾配を処理する
。それらの方法は、4.5分まで0/90/10を維持し、次いで直ちに85/5/10まで降下し、6分ま
でそれを維持する。
非極性6分法は、0分から0.5分にかけて一定の60/30/10の比の水/ACN/1%ギ酸水溶液を維
持する。該方法は、0.5分における60/30/10から3.5分における0/90/10の直線勾配を処理
する。それらの方法は、4.5分まで0/90/10を維持し、次いで直ちに60/30/10まで降下し、
6分までそれを維持する。
極性6分法は、0分から0.5分にかけて一定の90/0/10の比の水/ACN/1%ギ酸水溶液を維持
する。該方法は、0.5分における90/0/10から3.5分における20/70/10の直線勾配を処理す
る。それらの方法は、4.5分まで20/70/10を維持し、次いで直ちに90/0/10まで降下し、6
分までそれを維持する。
Figure 2016053078
化合物1611及び1669に対するLC/MSを、0.7mL/分の流量でC18-BDS 5(250×4.6mm)カラム
を使用して実施した。溶媒Aとして0.1%TFA/水を、溶媒Bとしてアセトニトリルを使用して
、0〜20分に対して20%B、20〜30分に対して70%B、30〜40分に対して100%B、40〜50分に対
して20%Bの溶媒勾配を採用した。
(7. 実施例:化合物1205の調製)
化合物1205は、水性懸濁液で投与されるとインビボで生物学的利用能を有する。化合物
1205を、固体剤形を介して臨床的に投与できることが予想される。本明細書に概説される
すべての試験について、粒径のバッチ毎の変動を最小限にするために調製の前に化合物12
05を凍結乾燥した。
化合物を15mg/mLの濃度でアセトニトリルに溶解させた。当量の水を添加して、1:1のア
セトニトリル/水溶液(v/v)における最終濃度を7.5mg/mLとした。溶液を凍結乾燥器の棚で
最小限3時間にわたって凍結させ、次いで凍結乾燥した。得られた固体は、示差走査熱量
測定及び偏光顕微鏡法により非晶質であることが判明した。0.5%のHPMCを1%のTween-80と
ともに添加した後に、2分間にわたって撹拌及び均質化することによって懸濁液を調製し
た。
(8. 実施例:化合物1205の薬力学)
以下に示される実施例は、試験化合物が、腫瘍生成ヒトVEGFの生成を阻害し、腫瘍成長
を遅延させることができることを実証する。試験化合物は、ヒト腫瘍細胞及び/又は予め
確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおけるヒト腫瘍によるヒトVEGFの病的生成を阻
害することが示された。
(8.1 VEGFの病的生成の阻害)
(8.1.1 低酸素誘発性内因性VEGF発現に対する化合物の効果)
低酸素誘発性内因性VEGF発現をモジュレートする化合物の能力を以下のように分析する
ことができる。VEGFタンパク質量をELISAアッセイ(R&Dシステム)によって監視することが
できる。手短に述べると、HeLa細胞を、化合物の存在下又は不在下の低酸素条件(1%のO2
、5%のCO2、残量が窒素)下で24〜48時間にわたって培養することができる。次いで、調整
培地をELISAによってアッセイし、VEGFの濃度を各アッセイの標準ELISA曲線から計算する
ことができる。
上記ELISAアッセイ及び条件を使用して投与量応答分析を実施することができる。投与
量応答ELISAの条件は、上記の条件と類似する。一連の、例えば7つの異なる濃度を分析す
ることができる。並行して、VEGF発現の阻害が細胞毒性によるものでなかったことを確認
するために、ELISAと同じ条件下でセルタイターグロ(Promega)を使用して投与量応答細胞
毒性アッセイを実施することができる。阻害率対化合物の濃度を用いて投与量応答曲線を
プロットすることができ、最大阻害を100%に設定し、最小阻害を0%に設定して化合物毎に
EC50及びCC50値を導くことができる。一実施態様において、化合物は、50未満、10未満、
2未満、0.5未満又は0.01未満のEC50を有することになる。
(8.1.2 化合物1205は低酸素条件下で形質転換細胞成長における病的VEGF生成を阻害する
)
本実施例は、化合物1205が、ストレス条件下での形質転換HeLa細胞成長における病的ヒ
トVEGF生成を選択的に阻害しながら、非ストレス条件下でのHeLa細胞成長におけるヒトVE
GF生成を維持させることを実証する。
実験設計.HeLa(ヒト子宮頚癌)細胞培養物を正常酸素条件(21%の酸素)下で確立した。He
La細胞は、低酸素に応答してVEGF生成を4から5倍に増大させる。1つの実験設計において
、媒体(0.5%DMSO)単独、又は一連の濃度の化合物#10、化合物1205又は化合物1330を培地
に添加し、細胞を48時間インキュベートした。処理の終了時に、調整培地を回収し、VEGF
タンパクレベルを、可溶性VEGF121及びVEGF165アイソタイプを認識する一次抗体を用いて
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)にてアッセイした(R & D Systems、米国ミネソタ州Min
neapolis)。VEGF濃度の低下が細胞毒性によるものでないことを確認するために、細胞生
存度の指標として全細胞アデノシン三リン酸(ATP)濃度を測定する標準的なアッセイ(Cell
Titer-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay;Promega、米国ウィスコンシン
州Madison)を使用して培養物をアッセイした。
結果.図1は、化合物#10、化合物1205及び化合物1330について試験した投与量範囲の調
整培地におけるVEGFの濃度を示す。データは、化合物#10及び化合物1205がストレス誘発V
EGF生成を阻害することを示している。
(8.1.3 化合物1205は、インビボで腫瘍及び病的血漿VEGF濃度を低減する)
本実施例は、化合物1205がインビボで腫瘍内及び病的血漿ヒトVEGF濃度を低減すること
を実証する。
実験設計.ヒトHT1080細胞(5×106個/マウス)を雄の胸腺欠損ヌードマウスに皮下移植し
た。ヒトHT1080細胞は、ヒトVEGFを恒常的に生成する。中間腫瘍容量が約311±88mm3であ
るときに媒体単独又は化合物1205による処理を開始した。表3及び表4は、腫瘍及び病的血
漿VEGF濃度を評価するための試験設計を示す。各試験における各グループは、8匹のマウ
スを含んでいた。媒体処理マウスにおける腫瘍が、試験#21での約1200mm3及び試験#23で
の約1500mm3の目標サイズに達すると、試験におけるすべてのマウスを殺して、切除した
腫瘍を、プロテアーゼ阻害薬を含む緩衝液中でホモジナイズした。ヒトVEGF121及びVEGF1
65を認識するELISAを使用して腫瘍内及び血漿ヒトVEGFレベルの両方を測定した。腫瘍内V
EGFレベルを全腫瘍タンパク質濃度に対して正規化し、血漿VEGFレベルをpg/mLで表した。
腫瘍が小さいほど、腫瘍タンパク質1mg当たり生成されるVEGFが少なくなるため、腫瘍内V
EGFレベルを腫瘍サイズに対して正規化した。表4は、腫瘍及び血漿VEGFを評価するための
試験設計を示す。
結果.14日間にわたって0.5又は3mg/kgの化合物1205で処理すると、媒体で処理されたマ
ウスの腫瘍及び血漿において測定されるレベルと比較して、切除された腫瘍(図2)及び血
漿(図3)において測定されるヒトVEGFのレベルが有意に低減された。0.5又は3mg/kgのQDの
投与量において、化合物1205は、腫瘍及び血漿VEGFレベルの両方を、95%以上阻害した。
処理グループにおける腫瘍サイズが減少しても、容量正規化腫瘍内VEGFレベルが有意に低
減された(図2;表3)。
Figure 2016053078
(8.2 化合物1205は、インビボで腫瘍成長を阻害する)
本実施例は、化合物1205が、HT1080異種移植片を保持するヌードマウスにおける腫瘍成
長を阻害することを実証する。
実験設計.HT1080細胞(5×106個/マウス)を雄の胸腺欠損ヌードマウスに皮下移植した。
腫瘍が確立されると(即ち、平均腫瘍サイズが311±88mm3に達すると)、マウスを5つのグ
ループに分割し、表4及び5に示されるように処理を施した。化合物1330は、(S,S)配座を
有する化合物1205の比較的不活性な(R,S)ジアステレオ異性体である。比較のために、こ
の試験に化合物#10を含めた。
Figure 2016053078
結果.試験の結果を表5及び図4に記載する。図4に示されるデータは、試験#24aのデータ
である。それらのデータは、化合物1205(S,S)が、予め確立されたヒト腫瘍を有する動物
モデルにおける腫瘍成長を阻害することを示している。図4に示されるように、(R,S)ジア
ステレオ異性体化合物1330でなく、化合物1205(S,S)で処理すると、インビボにおけるHT1
080腫瘍細胞の成長が有意に遅延された。化合物1330で処理されたマウスにおける腫瘍の
成長は、0.5%HPMC媒体で処理されたマウスにおける腫瘍の成長と部分的に一致した。図4
を参照されたい。これは、比較的不活性な(R,S)ジアステレオ異性体(化合物1330)がイン
ビボで活性化合物1205に認識可能に異性化しないことを示唆している。化合物1205は、0.
3mg/kg程度の投与量で活性である。
Figure 2016053078
(8.3 化合物1205は、後G1/早S期細胞周期遅延を誘発する)
本実施例は、化合物1205がG1/S相境界において細胞周期遅延を誘発することを実証する
。
実験設計.化合物1205のVEGF発現に対する影響のインビトロ評価を通じて、腫瘍細胞周
期に対するその作用の調査を実施した。HT1080細胞を媒体(0.5%DMSO)単独又は10nMの化合
物1205とともに18時間にわたって正常酸素条件(21%の酸素)下でインキュベートした。処
理後、細胞をトリプシン処理し、ヨウ化プロピジウム(PI)染料で染色して、流動細胞計測
法によって個々の細胞のDNA含有量を測定した。出力は、10000個の細胞における相対的な
DNA含有量を示すヒストグラムを含んでいた。
結果.図5に示されるように、化合物1205は、細胞集団の周期特性の再分布を誘発した。
(9. 実施例:ヒトVEGFに対する化合物1205の選択性)
本実施例は、化合物1205がヒトVEGFに対する選択性を有することを実証する。
実験設計.マウス腫瘍が1500mm3に達した後に、マウスを殺し、検屍時に組織を回収し、
ホモジナイズし、分析した。平均で、0.5mg/kgの化合物1205で処理したマウスを28日間に
わたって試験し、3mg/kgの化合物1205で処理したマウスを32日間にわたって試験した。
結果.図6に示されるように、化合物1205は、マウス腎臓VEGF量を有意に減少させなかっ
た。それは、化合物1205が種に応じて選択的に作用する可能性があることを示している。
(10. 実施例:ウイルス複製の阻害)
(ウイルス複製アッセイ)
当業者は、代表的な数の選択例が以下に示される多種多様な異なるアプローチを使用し
て抗ウイルス活性について化合物を試験することができる。
(HCVレプリコンアッセイ)
有効なかつ容易に利用可能な細胞培養全ウイルス感染系及びHCV複製を許容する小形動
物モデルの欠如が、新たな抗HCV薬の開発を制限してきた。HCVレプリコンと呼ばれる自己
複製ゲノム及びサブゲノムHCV系は、記載され、抗HCV阻害薬の効力を評価するために広く
使用されてきた(Blight KJらの論文、2000、「細胞培養におけるHCV RNA複製の効率的な
開始(Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture)」、Science 290
:1972-1974;Blight KJらの論文、2002、「サブゲノム及びゲノムC型肝炎ウイルスRNA複製
に対して高度な許容性を有する細胞系(Highly permissive cell lines for subgenomic a
nd genomic hepatitis C virus RNA replication)」、J Virol 76:13001-13014;Ikeda M
らの論文、2002、「C型肝炎ウイルスのHCV-N株の感染性分子クローンから誘導された選択
可能なサブゲノム及びゲノム長ジシストロンRNAは、培養Huh7細胞において効率的に複製
する(Selectable subgenomic and genome-length dicistronic RNAs derived from an in
fectious molecular clone of the HCV-N strain of hepatitis C virus replicate effi
ciently in cultured Huh7 cells)」、J Virol 76:2997-3006;Lohmann Vらの論文、1999
、「肝細胞腫細胞系におけるサブゲノムC型肝炎ウイルスRNAの複製(Replication of subg
enomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line)」、Science 285:110-113;Pi
etschmann Tらの論文、2002、「細胞培養における全長C型肝炎ウイルスゲノムの永久的及
び過渡的複製(Persistent and transient replication of full-length hepatitis C vir
us genomes in cell culture)」、J Virol 76:4008-4021;及びPietschmann Tらの論文、2
001、「自己複製C型肝炎ウイルスRNAを保持する細胞系の特性(Characterization of cell
lines carrying self-replicating hepatitis C virus RNAs)」、J Virol 75:1252-1264
参照)。
米国特許第6,630,343号明細書には、レプリコンRNA(ジェンバンク受入番号AJ242654)の
低減及び/又はFlucレポーターシグナルを定量することによって化合物を試験するのに使
用されるビシストロンHCV1bレプリコン及び2aレプリコンが記載されている。HCVレプリコ
ンRNAの量を、定量的逆転写ポリメラーゼ鎖反応(qRT-PCR)によって測定する。場合によっ
ては、化合物を球状体培養物におけるHCVレプリコンに対して試験する。レプリコン含有
細胞を化合物とともに3日間までの期間にわたって培養することができる。インターフェ
ロン(INF)αを陽性対照として使用する。
C型肝炎ウイルス(HCV)サブゲノムレプリコンを採用する標準的な細胞培養アッセイによ
り、該化合物は、遺伝子型1bレプリコンに対して0.036μMの平均IC50を有し、遺伝子型2a
レプリコンに対して0.003μM未満のIC50有していたことが示された。三次元培養条件(球
状培養)下でレプリコンアッセイを実施すると、遺伝子型1bレプリコンIC50が0.001μMに
なり、選択性指数が310倍を超えた。特に、化合物のR-鏡像異性体は、並行する実験にお
いて、有意な抗ウイルス活性を発揮することができなかった。
標準的なウイルス学的技術を使用して抵抗性HCVレプリコンを生成する試みは、4カ月ま
での期間にわたって様々な条件下でレプリコン細胞を化合物に曝露したにもかかわらず成
功しなかった。ウイルス標的に直接作用する古典的な抗ウイルス薬は、典型的には、この
技術を使用して3〜4週間以内に強い抵抗性の変異体を生成する。
(ポリオウイルス(PV)アッセイ)
qRT-PCRを使用してウイルスRNAの減少を測定することによって、HeLaS3細胞における(
ニューヨーク州立大学ストーニーブルック校(ニューヨーク州Stony Brook)のDr. Eckard
Wimmerから入手した)PV株マホニーに対する抗ウイルス活性を試験する。HeLaS3細胞を500
0個毎ウェルの密度で96個のウェルプレート上に接種し、10%のFBS及び1%のペニシリン-ス
トレプトマイシンが補給されたDMEM中で37℃にて5%のCO2下で24時間インキュベートし、
一連の試験濃度の化合物で18時間にわたって処理する。次いで、FBSを含まないDMEM中に
て0.1の感染倍率で細胞をPVで30分間感染させた後、1%のFBSを含むDMEM中で一連の濃度の
化合物で20時間処理する。上澄みを除去し、PBSで細胞を洗浄した後、50μLの細胞対cDNA
細胞溶解緩衝液(Ambion、カタログ#8723)を各ウェルに添加し、次いで75℃で10分間加熱
することによってRNAを調製する。次いで、細胞可溶化物をデオキシリボヌクレアーゼI(D
NA-free(商標)Ambion、カタログ#1906)で37℃にて20分間処理し、次いで75℃で5分間加熱
してデオキシリボヌクレアーゼを不活性化する。iスクリプトRTキット(Bio-Rad、カタロ
グ#170-8897)を使用してcDNAを調製する。一対のプライマ及びウイルス内部リボソーム入
口部位に相補的なプローブを使用してqRT-PCRによってウイルスcDNAを確定する。プリズ
ム非線形フィットシグモイド型用量反応可変勾配(GraphPad Prism Software)を使用して
化合物の処理下でウイルスRNA減少率に基づいて、表7に示されるIC50を計算する。
また、化合物を感染の約16時間前に添加した場合の感染HeLa細胞の24時間アッセイにお
いて、PVは、0.0006μMの平均IC50で阻害された。しかし、感染時に化合物を添加すると
、活性が65分の1に低下した。HT-1080細胞において、化合物は、0.0004μMの平均IC50でP
Vを阻害した。化合物の細胞周期効果に対して抵抗性を示す変異HT-1080細胞系が、直列経
路を介して生成された。これらの細胞において、化合物は、4.7μMの平均IC50、即ち非抵
抗性細胞において観察された活性の10000倍の差でPVを阻害した。
(他のウイルスアッセイ)
WNVに対する化合物の抗ウイルス活性をウイルス誘発細胞変性効果の保護(即ち、細胞生
存度として測定される細胞保護、IC50)によってベロ細胞にて試験する。ウイルス誘発細
胞変性効果の阻害に対する化合物の影響を、MTS(セルタイター)アッセイを使用して測定
する。
ワクチンウイルスに対する抗ウイルス活性を、プラーク減少アッセイによってベロE6細
胞にて測定する。プラーク減少アッセイでは、ウイルス複製の阻害を、クリスタルバイオ
レットで培養物を染色した後の顕微鏡検査によって評価されるウイルス誘発プラーク形成
の減少として測定する。
HIV-1に対する抗ウイルス活性をヒト細胞系にて測定する。化合物は、感染の不在下で
の処理後に細胞数に対して正規化した場合に0.022μMのEC50で感染の3日後に細胞変性効
果を防止した。HIVに対する活性を細胞培養においてヒト末梢血液単核細胞にて試験する
こともできる。
Figure 2016053078
結果.表7に示されるように、化合物は、インビボで多様な群のDNAウイルス、RNAウイル
ス及びレトロウイルスに対する阻害活性を有する。試験されたヒト又はサル細胞系におい
て試験された投与量において、化合物は、2つのDNAウイルス、アデノウイルス及び単純ヘ
ルペスウイルス-1(HSV-1)を阻害しなかった。試験されたヒト又はサル細胞系において試
験された投与量において、化合物は、2つのRNAウイルス、デング及び黄熱に対して不活性
であった。しかし、化合物は、試験された細胞系において、3つのRNAウイルス、パライン
フルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)及び西ナイルウイルス(WNV)に対して強
力な活性を示した。化合物は、試験されたイヌ腎臓細胞系で成長された場合のインフルエ
ンザウイルスの選択的阻害を発揮しなかった。化合物の広域スペクトル活性が、プラス鎖
(PV、HCV、WNV)及びマイナス鎖(RSV、パラインフルエンザ)RNAウイルスの両方に対するそ
の阻害によって実証された。抗ウイルス活性は、化合物のR-鏡像異性体に対して検出され
なかった。
(11. 実施例:786-0腎臓がん細胞系(VHL陰性)における化合物#10の効果)
化合物#10のインビボ活性を、インビボの腎細胞癌(RCC)モデル(786-O細胞)にて、単一
療法として、及びスニチニブ(例えばSUTENT(登録商標)として商標化/市販)又はラパマイ
シン(例えばRAPAMUNE(登録商標)として商標化/市販)と組み合わせて評価した。スニチニ
ブ及びラパマイシンは、ともに腎臓がんの治療に臨床的に使用されている。
786-O細胞系は、フォンヒッペルリンドウ(von Hippel-Lindau)(VHL)タンパク質(VHL陰
性細胞)を発現しないため、RCCの高度な血管新生に関与する血管内皮成長因子(VEGF)など
の成長因子の発現を蓄積及び刺激するHIF-1α(低酸素誘発性因子1α)とのその相互作用が
防止される(Turcotte S、Desrosiers RR、Beliveau Rの論文、「低酸素は、腎細胞癌にお
けるRhoA依存性活性を介してフォンヒッペルリンドウ腫瘍抑制タンパク質を上方制御する
(Hypoxia upregulates von Hippel-Lindau tumor-suppressor protein through RhoA-dep
endent activity in renal cell carcinoma)」、Am J Physiol Renal Physiol. 2003年10
月23日に初公開;doi:10.1152/ajprenal.00254.2003;及びZimmer M、Doucette D、Siddiqu
i N、Iliopoulos Oの論文、「低酸素誘発性因子の阻害は、VHL-/-腫瘍の成長抑制に十分
である(Inhibition of hypoxia-inducible factor is sufficient for growth suppressi
on of VHL-/- tumors)」、Mol Cancer Res. 2004 2:89-95参照)。フォンヒッペルリンド
ウ病をもたらすVHL遺伝子の変異を有する個体は、腎臓がんの最も一般的な組織型である
腎臓の明細胞癌を発生するリスクが高い。(一方の対立遺伝子の点変異及び他方の対立遺
伝子の欠損をしばしば含む)二対立遺伝子VHL変異は、明細胞型の散発性腎細胞癌に一般的
である(Kim WY及びKaelin WGの論文、「ヒトがんにおけるVHL遺伝子変異の役割(The role
of VHL gene mutation in human cancer)」、J Clin Oncol.印刷中2004)。さらに、DNA
高度メチル化によるVHL不活性化は、VHL変異を欠くいくつかの腎細胞癌において文書化さ
れた(Herman JG、Latif F、Weng Yらの論文、「腎臓癌におけるDNAメチル化によるVHL腫
瘍抑制遺伝子の無感化(Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA methylati
on in renal carcinoma)」、Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:9700-4)。
スニチニブは、VEGF受容体、血小板誘導成長因子(PDGF)受容体、Flt3及びc-kit(CD117;
Mendel DB、Laird AD、Xin Xらの論文、「SU11248のインビボ抗腫瘍活性、血管内皮成長
因子及び血小板誘導成長因子受容体を標的にする新規のチロシンキナーゼ阻害薬;薬物動
態/薬力学的関係の測定(In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine ki
nase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived
growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic rel
ationship)」、Clin Cancer Res. 2003;9:327-37参照)のキナーゼ活性を阻害する。SUTEN
T(登録商標)は、RCCの治療に承認され、臨床的効力が実証された(SUTENT(登録商標)のパ
ッケージ挿入物; http://www.pfizer.com/files/products/uspi_sutent.pdf)。化合物#10
は、スニチニブと比較して有利な活性を示し、マウス肺がん異種移植片モデルにおいてス
ニチニブとの相加効果を有することが先の試験で実証された。先の試験において、利用さ
れた投与量は50mg/kgであった。ここでは、75mg/kgの投与量を使用した。
mTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)阻害薬ラパマイシン及び類似体は、前臨床モデル及び
臨床にてRCCにおいて活性である(Dasanu CA、Clark BA、Alexandrescu DTの論文、「進行
腎臓がんにおけるmTOR遮断薬:治療選択肢の出現。治験薬に関する専門家の意見(mTOR-Blo
cking Agents in Advanced Renal Cancer:An Emerging Therapeutic Option. Expert opi
nion on investigational drugs)」、(2009;18(2):175-87);ラパマイシンのパッケージ挿
入物: http://www.huntingtonproject.org/ Portals/0/rapamycin.pdf参照)。PI3-K/Akt/
mTOR経路を遮断する薬剤の抗腫瘍活性は、少なくとも一部に、翻訳レベルでのVEGF生成の
抑制の結果としての腫瘍血管形成の抑制に起因し得る。mTOR阻害薬は、キャップ依存性翻
訳を遮断するが、VEGFmRNAは、恐らくは内部リボソーム進入部位(IRES)の使用を含むキャ
ップ非依存性メカニズムによって翻訳され得る。ストレス条件(例えばラパマイシン治療)
は、この代替的経路の使用に有利であり得る。2つのアプローチ(化合物#10及びmTOR阻害
薬)の相加又は相乗的組合せは、異なる経路を介する最適なVEGFの遮断をもたらすことが
できる。
786-O細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC
)(バージニア州Manassas)から入手し、ATCCによって提示された方法を使用して培養した
。
化合物#10を30%Solutol HS15(登録商標)、35%Labrasol(登録商標)及び35%Labrafac(登
録商標)(L21)で調製し、周囲湿度で室温にて貯蔵し、光から保護した。ラパマイシンを0.
4%エタノール(100%)原液で調製し、それを複数のアリコットで-70℃にて貯蔵し、希釈の
ためにアリコットを毎日解凍した。次いで、ラパマイシンの原液を5%のTween-80、5%のPE
G-400、90%の水で希釈した。スニチニブを0.5%のHPMC及び1%のTween-80で調製した。
Figure 2016053078
ATCC(CRL-1932;バージニア州Manassas)から入手した786-O腫瘍細胞をマウスに接種した
(5×106個/マウス)。接種前に腫瘍細胞をBD MATRIGEL(商標)(Becton, Dickinson株式会社
、カリフォルニア州San Jose)と1:1で混合した。0.2mLの容量で右脇腹に25ゲージニード
ルを使用してマウスに接種した。全部で100匹のマウスに注射し、そのうちの60匹を試験
に使用した。
接種後の14日目に、マウスを表9に示される6つのグループに無作為分類した。平均腫瘍
サイズがグループ間で異ならないように動物をグループに分配した。グループにおける平
均腫瘍容量が1300mm3以上になったときにグループを試験から外した。媒体処理を0日目に
開始し、57日目まで継続した。化合物#10による処理を0日目に開始し、88日目まで継続し
た。
Figure 2016053078
体重:マウスを毎週1回重量測定した。
腫瘍サイズ:デジタルカリパーを使用して腫瘍を毎週2回測定した。腫瘍容量を計算する
ために、以下の計算式(Lは最大寸法測定値に等しく、Wは最小寸法測定値に等しい)を使用
した。
Figure 2016053078
臨床観察:各動物を死亡及び疼痛又は苦痛の徴候について毎日2回観察した。明白な毒性
の結果を、それらが観察されたときに記録した。
血漿VEGF:血漿をヒトVEGF ELISA、R&D Systems カタログ#DY293Bで処理した。血漿をE
LISAによる定性前に試薬希釈剤で1:1に希釈した。
腫瘍成長を以下のように計算した。
[1-[(試験化合物処理マウスにおける最終腫瘍サイズ-初期腫瘍サイズ)/(媒体処理マウ
スにおける最終腫瘍サイズ-初期腫瘍サイズ)]×100%
値を個々のマウスについて計算し、次いでグループ毎に平均した。
体重:マウスを毎週1回重量測定した。変化率を以下のように計算した。
[(試験日の体重)-(初期体重)/(初期体重)]×100%
値を個々のマウスについて計算し、次いでグループ毎に平均した。
1000mm3の腫瘍容量に達するための進行時間をマウス毎に計算した。中間値を報告した
。統計分析のために、所定のマウスにおける腫瘍が1000mm3に達しなかった場合は、試験
の時間を利用した(例えば、スニチニブ処理グループのマウスについての119日間)。グル
ープ間の腫瘍サイズ、腫瘍成長及び体重変化の差を二方向ANOVA(Bonferroni)によって分
析した。
結果:媒体及び化合物#10単一療法:媒体又は化合物#10で処理されたすべてのマウスが、
殺されるまで生存していた(その時点で、グループの平均腫瘍サイズは約1500mm3に達して
いた)。化合物#10(10mg/kg)で処理したマウス2〜10は、腫瘍サイズが測定可能でないか、
又は存在しないような腫瘍サイズの減少(≦60mm3)によって定義した場合に治癒されてい
た。
結果:スニチニブ単一療法:スニチニブで処理したすべてのマウスは、殺されるまで生存
していた(その時点で、グループの平均腫瘍サイズは約1500mm3に達していた)。7日目以降
、グループ3(スニチニブ、75mg/kg)のすべてのマウスが黄色気味の皮膚を有していた。
結果:化合物#10とスニチニブの組合せ:7日目以降、グループ4(化合物#10及びスニチニ
ブ)のすべてのマウスが黄色気味の皮膚を有していた。グループ4(化合物#10及びスニチニ
ブ)のマウス4-3及びマウス4-5を87日目に殺した。
結果:ラパマイシン単一療法及び化合物#10とラパマイシンの組合せ:ラパマイシンで処
理したすべてのマウスは、殺されるまで生存していた(その時点で、グループの平均腫瘍
サイズは約1500mm3に達していた)。
結果:腫瘍測定値:786-O細胞が接種された全部で60/100匹のマウスは、この試験の開始
時に適切な範囲内の腫瘍を発生させた。この試験に使用したマウスの腫瘍容量(平均±SD)
は、処理開始時に297±53mm3であった。
図9及び図11は、それぞれ、試験時間にわたる平均腫瘍サイズに対する化合物#10単独並
びにスニチニブ及びラパマイシンそれぞれとの組合せの効果を示す。媒体処理マウスの腫
瘍は、297±57mm3のサイズ(平均±SD)から57日目に1442±322mm3まで成長した。1000mm3
以上に達するための中間時間は50日間であった。
化合物#10処理マウス(10mg/kgQD、PO)の腫瘍は、296±62mm3のサイズ(平均±SD)から88
日目に1569±671mm3まで成長した。化合物#10処理マウスの腫瘍は、媒体処理マウスより
小さかった。57日目に、化合物#10処理マウスの腫瘍は、945±408mm3であるか、又は媒体
処理マウスの平均腫瘍サイズより34%小さかった(p＜0.05 ANOVA、媒体との多重比較)。化
合物#10処理マウスの腫瘍が1000mm3に達するための中間時間は71日間であった。
スニチニブ処理マウス(75mg/kg QD、PO)の腫瘍は、0日目の297±24mm3のサイズ(平均±
SD)から119日目の709±938mm3まで成長した。119日目までに、処理グループにおける10匹
のマウスのうちの1匹が死亡した。57日目に、スニチニブ処理マウスの腫瘍は、媒体処理
マウスの腫瘍より83%小さかった。スニチニブ処理マウスの腫瘍が1000mm3に達するための
中間時間は119日間であった(p＜0.05、ANOVA-媒体対照との多重比較)。
ラパマイシン処理マウスの腫瘍は、0日目の296±64mm3のサイズ(平均±SD)から93日目
の1715±393mm3まで成長した。93日目までに、処理グループにおける10匹のマウスのうち
の1匹が死亡した。57日目に、ラパマイシン処理マウスの腫瘍は、媒体処理マウスの腫瘍
より49%小さかった。ラパマイシン処理マウスの腫瘍が1000mm3に達するための中間時間は
87日間であった(p＜0.05、ANOVA-媒体対照との多重比較)。
化合物#10とスニチニブの組合せは、スニチニブ単独より効果的でなく、意外にも、ス
ニチニブと化合物#10の組合せは、スニチニブ単独より効果が小さかった。腫瘍容量は、2
2日間から84日目において、スニチニブ単独で治療されたマウスの方が、化合物#10とスニ
チニブの組合せで治療されたマウスより有意に小さかった。119日目までに、治療グルー
プにおける10匹のマウスのうちの2匹を、87日目の病気のため、殺した。スニチニブと化
合物#10の組合せで処理されたマウスの腫瘍が1000mm3に達するための中間時間は119日間
であった。
化合物#10とラパマイシンの組合せは、ラパマイシン単独より効果的であった。腫瘍容
量の差は、57日目と88日目で有意に異なっていた。ラパマイシンと化合物#10の組合せで
処理されたマウスの腫瘍が1000mm3に達するための中間時間は119日間であった。
体重に対する処理の影響:マウスを体重でなく、初期腫瘍サイズによって無作為分類し
た。しかしながら、平均初期体重は、処理グループ間で統計的に異なっていなかった。体
重を経時的に初期体重に対して正規化すること(即ち、初期体重からの変化率を測定する
こと)によって治療効果を測定した。
図10及び図12は、試験時間にわたる平均腫瘍サイズに対する化合物#10単独並びにスニ
チニブ及びラパマイシンとの組合せそれぞれの効果を示す。
媒体処理マウスは、試験の過程にわたってどの時点においてもそれらの初期体重から体
重を減少させなかった。
化合物#10処理マウスは、試験の過程にわたってどの時点においてもそれらの初期体重
から体重を減少させなかった。体重は、媒体処理マウスと化合物#10との間で統計的に差
がなかった。
スニチニブ処理マウスは、14日目に測定すると過渡的に体重を減少させた(p＜0.05、AN
OVA-媒体対照及び化合物#10との多重比較)。次いで、マウスは体重を増加させ、0日目か
らの体重増加は、46日目までに有意なレベルに達し(p＜0.05、ANOVA-媒体対照及び化合物
#10との多重比較)、119日まで有意性を維持した。
ラパマイシン処理マウスは、7日目及び14日目に測定すると過渡的に体重を減少させた(
7日目及び14日目にそれぞれ2.4%及び2.8%の減少;p＜0.05、ANOVA-媒体対照及び化合物#10
との多重比較)。
化合物#10とスニチニブの組合せで治療されたマウスの平均体重は、14日目及び57日目
において、スニチニブ単独で治療されたマウスの平均体重より大きかった(p＜0.05、ANOV
A-多重比較)。したがって、化合物#10は、スニチニブ処理マウスにおいて観察された過渡
的な体重減少を防止した。
化合物#10とラパマイシンの組合せで治療されたマウスの平均体重は、ラパマイシン単
独で治療されたマウスより大きくなかった。したがって、化合物#10の添加は、ラパマイ
シン誘発体重減少を防止しなかった。
(結果の考察)
化合物#10によるマウスの処理は、インビボで786-O腎細胞の成長を遅延させた。1000mm
3に達するための中間時間は、媒体処理マウスでは50日間であったのに対して、化合物#10
処理マウスでは71日間であった。スニチニブ処理マウスにおいて1000mm3に達するための
中間時間は119日間であった。化合物#10は、この試験に使用されたスニチニブの投与量(7
5mg/kg)ではスニチニブほど効果的でなかった。スニチニブの文献には、約40mg/kgの典型
的な投与量が記載されている(Bagi CM、Christensen J、Cohen DP、Roberts WG、Wilkie
D、Swanson T、Tuthill T、Andresen CJの論文、「スニチニブ及びPF-562,271(FAK/Pyk2
阻害薬)は、ラット異種移植片モデルにおけるヒト肝細胞癌の成長及び回復を効果的に阻
止する(Sunitinib and PF-562,271 (FAK/Pyk2 inhibitor) effectively block growth an
d recovery of human hepatocellular carcinoma in a rat xenograft model)」、Cancer
Biol Ther.、2009年5月;8(9):856-65;Hillman GG、Singh-Gupta V、Zhang H、Al-Bashir
AK、Katkuri Y、Li M、Yunker CK、Patel AD、Abrams J、Haacke EMの論文、「乳頭状腎
細胞癌異種移植片腫瘍におけるスニチニブによって誘発される血管変化のダイナミック造
影磁気共鳴画像法(Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging of vascula
r changes induced by sunitinib in papillary renal cell carcinoma xenograft tumor
s)」、Neoplasia.、2009年9月;11(9):910-20;及びZhang L、Smith KM、Chong AL、Stempa
k D、Yeger H、Marrano P、Thorner PS、Irwin MS、Kaplan DR、Baruchel Sの論文、「臨
床前神経芽腫マウスモデルにおけるスニチニブのインビボ抗腫瘍及び抗転移活性(In vivo
antitumor and antimetastatic activity of sunitinib in preclinical neuroblastoma
mouse model)」、Neoplasia.、2009年5月;11(5):426-35参照)。この試験に使用された投
与量において、マウスの皮膚は黄色気味であった。
ラパマイシンは、インビボで786-O腎腫瘍細胞の成長を遅延させた。ラパマイシンの投
与は、体重減少によって制限された。加えて、化合物#10とラパマイシンの組合せは、体
重減少を防止しなかった。
腫瘍は、体重減少を誘発させず、単一療法化合物#10処理マウスと同様に媒体処理マウ
スの体重増加に差がなかった。スニチニブ処理マウスは、体重を過渡的に減少させ、次い
で体重を増加させたが、化合物#10とスニチニブの組合せで処理されたマウスは体重を減
少させなかった。それは、化合物#10がスニチニブに誘発される過渡的な体重減少を防止
したことを示している。化合物#10とラパマイシンの組合せで処理されたマウスは、体重
を減少させた。それは、化合物#10がこの細胞系におけるラパマイシン誘発重量減少を防
止しなかったことを示す。
化合物#10とスニチニブの組合せは、恐らくは薬力学的又は薬物動態的薬物-薬物相互作
用のいずれかの結果として、スニチニブ単独ほど効果的でなかった。
(12. 実施例:Caki-1腎臓がん動物モデル(VHL陽性)における化合物#10の効果)
化合物#10のインビボ活性を、インビボの腎細胞癌(RCC)モデル(Caki-1細胞)にて、単一
療法として、及びスニチニブ(例えばSUTENT(登録商標)として商標化/市販)又はラパマイ
シン(例えばRAPAMUNE(登録商標)として商標化/市販)と組み合わせて評価した。Caki-1細
胞系は、正常酸素下でHIF-1α(低酸素誘発性因子1α)の迅速な分解を促進することによっ
て腫瘍抑制剤として作用するフォンヒッペルリンドウ(VHL)タンパク質を発現する。低酸
素条件下で、HIF-1αは、VHLが作用できないことによって安定化及び活性化されて、RCC
の高度な血管新生に関与するVEGFの転写の増大をもたらす(Turcotteら2003、Zimmerら200
4)。
Caki-1細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)(バージニア州Manassas)から入手し
、ATCCによって提示された方法を使用して培養した。
化合物#10を30%Solutol HS15(登録商標)、35%Labrasol(登録商標)及び35%Labrafac(登
録商標)(L21)で調製し、周囲湿度で室温にて貯蔵し、光から保護した。
ラパマイシンを0.4%エタノール(100%)原液で調製し、それを複数のアリコットで-70℃
にて貯蔵し、希釈のためにアリコットを毎日解凍した。次いで、ラパマイシンの原液を5%
のTween-80、5%のPEG-400、90%の水で希釈した。
スニチニブを0.5%のHPMC及び1%のTween-80で調製した。
Figure 2016053078
ATCC(バージニア州Manassas)から入手したCaki-1腫瘍細胞をマウスに接種した(5×106
個/マウス)。接種前に腫瘍細胞をBD MATRIGEL(商標)(Becton, Dickinson株式会社、カリ
フォルニア州San Jose)と1:1で混合した。0.2mLの容量で右脇腹に25ゲージニードルを使
用してマウスに接種した。全部で100匹のマウスに注射し、そのうちの60匹を試験に使用
した。
接種後の30日目に、マウスを表11に示される6つのグループに無作為分類した。平均腫
瘍サイズがグループ間で異ならないように動物をグループに分配した。グループにおける
平均腫瘍容量が1300mm3以上になったときにグループを試験から外した。媒体処理を0日目
に開始し、35日目まで継続した。化合物#10による処理を0日目に開始し、52日目まで継続
した。
Figure 2016053078
腫瘍サイズ:デジタルカリパーを使用して腫瘍を毎週2回測定した。腫瘍容量を計算する
ために、以下の計算式(Lは最大寸法測定値に等しく、Wは最小寸法測定値に等しい)を使用
した。
Figure 2016053078
臨床観察:各動物を死亡及び疼痛又は苦痛の徴候について毎日2回観察した。明白な毒性
の結果を、それらが観察されたときに記録した。
血漿VEGF:血漿をヒトVEGF ELISA、R&D Systems カタログ#DY293Bで処理した。血漿をE
LISAによる定性前に試薬希釈剤で1:1に希釈した。
腫瘍成長を以下のように計算した。
[1-[(試験化合物処理マウスにおける最終腫瘍サイズ-初期腫瘍サイズ)/(媒体処理マウ
スにおける最終腫瘍サイズ-初期腫瘍サイズ)]×100%
値を個々のマウスについて計算し、次いでグループ毎に平均した。
体重:マウスを毎週1回重量測定した。変化率を以下のように計算した。
[(試験日の体重)-(初期体重)/(初期体重)]×100%
値を個々のマウスについて計算し、次いでグループ毎に平均した。
1500mm3の腫瘍容量に達するための進行時間をマウス毎に計算した。中間値を報告した
。統計分析のために、所定のマウスにおける腫瘍が1500mm3に達しなかった場合は、試験
の時間を利用した(例えば、化合物#10処理グループのマウスについての50日間)。グルー
プ間の腫瘍サイズ、腫瘍成長及び体重変化の差をステューデントt検定によって分析した
。
結果:媒体及び化合物#10による処理:媒体又は化合物#10で処理されたすべてのマウスが
、殺されるまで生存していた(その時点で、グループの平均腫瘍サイズは約1500mm3に達し
ていた)。
結果:スニチニブ単一療法及び化合物#10とスニチニブの組合せ:8日以降、グループ3(ス
ニチニブ、75mg/kg)及びグループ4(化合物#10及びスニチニブ)におけるすべてのマウスが
、黄色気味の皮膚を有していた。マウス3-4(スニチニブ、75mg/kg)を4日目に殺した。マ
ウス3-7(スニチニブ、75mg/kg)は、17日目に死亡したことが発見された。マウス3-3(スニ
チニブ、75mg/kg)は、95日目に死亡した。
結果:ラパマイシン単一療法:1匹のマウス(5-10)が14日目に死亡した。2匹のマウス(5-1
及び5-2)が62日目に死亡した。3匹のマウス(5-3、5-4及び5-5)が63日目に死亡した。
腫瘍測定値:Caki-1細胞が接種された全部で60/100匹のマウスは、この試験の開始時に
適切な範囲内の腫瘍を発生させた。この試験に使用したマウスの平均±SD腫瘍容量は、処
理開始時に286±27mm3であった。
図13及び図15は、試験時間にわたる平均腫瘍サイズに対する化合物#10単独並びにスニ
チニブ及びラパマイシンとの組合せそれぞれの効果を示す。媒体処理マウスの腫瘍は、28
5±33mm3のサイズ(平均±SD)から35日目に1544±606mm3まで成長した。1000mm3に達する
ための中間時間は25日間であった。
化合物#10処理マウス(10mg/kg QD、PO)の腫瘍は、285±26mm3のサイズ(平均±SD)から5
2日目に1538±1070mm3まで成長した。化合物#10処理マウスの腫瘍は、媒体処理マウスよ
り小さかった。35日目に、化合物#10処理マウスは、866±450mm3であるか、又は媒体処理
マウスの平均腫瘍サイズより44%小さかった(p＜0.05 ANOVA、媒体との多重比較)。化合物
#10処理マウスの腫瘍が1000mm3に達するための中間時間は39日間であった。
スニチニブ処理マウス(75mg/kg QD、PO)の腫瘍は、0日目の285±25mm3のサイズ(平均±
SD)から98日目の1499±1150mm3まで成長した。35日目に、スニチニブ処理マウスの腫瘍は
、媒体処理マウスの腫瘍より66%小さかった。スニチニブ処理マウスの腫瘍が1000mm3に達
するための中間時間は66日間であった(p＜0.05、ANOVA-媒体対照との多重比較)。
ラパマイシン処理マウスの腫瘍は、0日目の286±24mm3のサイズ(平均±SD)から63日目
の1689±1081mm3まで成長した。65日目までに、処理グループにおける10匹のマウスのう
ちの6匹が死亡し、それらのマウスを試験から外した。35日目に、ラパマイシン処理マウ
スの腫瘍は、媒体処理マウスの腫瘍より60%小さかった。ラパマイシン処理マウスの腫瘍
が1000mm3に達するための中間時間は43日間であった。
化合物#10とスニチニブの組合せは、スニチニブ単独より効果的でなく、意外にも、ス
ニチニブと化合物#10の組合せは、スニチニブ単独より効果が小さかった。腫瘍容量は、
化合物#10とスニチニブの組合せで処理されたマウスを殺した49日目から63日目において
、スニチニブ単独で処理されたマウスの方が、化合物#10とスニチニブの組合せで治療さ
れたマウスより有意に小さかった。スニチニブと化合物#10の組合せで処理されたマウス
の腫瘍が1000mm3に達するための中間時間は43日間であった。
化合物#10とラパマイシンの組合せは、ラパマイシン単独より効果的であった。腫瘍容
量の差は、どの時点でも有意に異ならなかった。ラパマイシンと化合物#10の組合せで処
理されたマウスの腫瘍が1000mm3に達するための中間時間は40日間であった。
体重に対する処理の影響:マウスを体重でなく、初期腫瘍サイズによって無作為分類し
た。しかしながら、平均初期体重は、2つのグループ間で統計的に異なっていなかった。
体重を経時的に初期体重に対して正規化すること(即ち、初期体重からの変化率を測定す
ること)によって治療効果を測定した。
図14及び図16は、試験時間にわたる平均腫瘍サイズに対する化合物#10単独並びにスニ
チニブ及びラパマイシンとの組合せそれぞれの効果を示す。
媒体処理マウスは、試験の過程にわたってどの時点においてもそれらの初期体重から体
重を減少させなかった。
化合物#10処理マウスは、8日目及び14日目に測定すると体重を過渡的に減少させた(0日
目から2.2%の低下;p＜0.05、0日目と8日目又は0日目と14日目とを比較する対ステューデ
ント検定)。次いで、マウスは体重を増加させ、0日目からの体重増加は、38日目までに有
意なレベルに達し(0日目と38日目とを比較する対ステューデント検定)、これらのマウス
が殺されるまで有意性を維持した。
スニチニブ処理マウスは、14日目に測定すると過渡的に体重を減少させたが、この差は
、統計的に有意なレベルに達していなかった。次いで、マウスは、体重を増大させ、0日
目からの体重増加は、38日目までに有意なレベルに達し(0日目と38日目とを比較する対ス
テューデント検定)、63日目まで有意なレベルを維持した。
ラパマイシン処理マウスは、8日目及び14日目に測定すると過渡的に体重を減少させた(
8日目及び14日目にそれぞれ4.3%及び5.8%の減少;0日目と8日目又は0日目と14日目とを比
較する対ステューデント検定)。
化合物#10とスニチニブの組合せで処理されたマウスの体重は、スニチニブ単独で処理
されたマウスの体重と異なっていなかった(ステューデントt検定)。
化合物#10とラパマイシンの組合せで処理されたマウスの体重は、8日目及び14日目にお
いて、ラパマイシン単独で処理されたマウスの体重より大きかった。したがって、化合物
#10の添加は、ラパマイシン誘発体重減少を防止した。
結果の考察
化合物#10によるマウスの処理は、インビボでCaki-1腎細胞の成長を遅延させた。1500m
m3に達するための中間時間は、媒体処理マウスでは25日間であったのに対して、化合物#1
0処理マウスでは39日間であった。スニチニブ処理マウスにおいて1000mm3に達するための
中間時間は66日間であった。化合物#10は、このモデルに使用されたスニチニブの投与量(
75mg/kg)ではスニチニブほど効果的でなかった。
ラパマイシンは、インビボでCaki-1腎腫瘍細胞の成長を遅延させた。ラパマイシンの投
与は、体重減少によって制限された。しかし、化合物#10とラパマイシンの組合せは、体
重減少を防止した。
腫瘍は、体重減少を誘発させず、単一療法化合物#10処理マウスと同様に媒体処理マウ
スの体重増加に差がなかった。単一療法のラパマイシン処理は体重減少を誘発したが、化
合物#10とラパマイシンの組合せで処理されたマウスは、体重を減少させなかった。それ
は、化合物#10がこの細胞系においてラパマイシン誘発体重減少を防止したことを示して
いる。ラパマイシンで及び化合物#10とラパマイシンの組合せで処理されたマウスの腫瘍
は同様のサイズであった。それは、体重減少に対する影響が体重に対する影響と無関係で
あったことを示している。
化合物#10とスニチニブの組合せは、恐らくは薬力学的又は薬物動態的薬物-薬物相互作
用のいずれかの結果として、スニチニブ単独ほど効果的でなかった。スニチニブの量は、
化合物#10とスニチニブの組合せで処理されたマウスが、スニチニブ単独で処理されたマ
ウスと比較すると小さかった。しかし、血漿を異なる日(63日目対98日目)及び異なる時間
(投与の23時間後対投与の30時間後)に回収したため、スニチニブの量を直接比較して、薬
物-薬物相互作用の可能性を評価することができなかった。
(13. 実施例:化合物#10の単一療法としての、及びPI3-K阻害薬との組合せでの効果)
図7Aは、当業者に既知の技術を使用して、786-0腎臓がん細胞(RCC)系における様々な濃
度のPI3-K阻害薬(「B」)及び様々な濃度の化合物#10(「P」)で処理された様々な細胞系の
溶解物の一連のウェスタンブロット分析でのタンパク質発現に対する化合物#10(「P」)の
単一療法(μM単位の投与量)としての、及びPI3-K阻害薬(「B」)との組み合わせでの影響
を示す。
ビンクリン、c-Myc、スルビビン、オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)、サイクリンD
及びpS6 mRNAは、翻訳するのが困難であると思われるキャップ依存性mRNAである。示され
る各mRNAに対するブロットを、mTOR阻害とキャップ非依存的方法を介して翻訳した(Aktを
不活性化した)。
図7Aは、異なる投与量でのPI3-K阻害薬及び化合物#10による786-0細胞系におけるc-Myc
の単一療法処理がc-Myc発現を抑制するのに十分に効果的でなかったことを示す。しかし
、異なる投与量での組合せは、c-Myc発現を効果的に抑制した。PI3-K阻害薬の単一療法処
理は、ODC、スルビビン、サイクリンD及びpS6発現を抑制するのに比較的効果的であった
が、化合物#10は、c-myc発現及びVEGF生成を抑制するPI3-K阻害薬「B」の能力を高めた。
図7BにおけるELISAデータは、当業者に良く知られている技術を使用した、786-0腎臓が
ん細胞(RCC)系におけるVEGF発現に対する化合物#10の単一療法としての、及びPI3-K阻害
薬との組み合わせでの影響を示す。概して、腫瘍細胞を化合物#10、PI3-K阻害薬及び組合
せに数時間にわたって曝露した。次いで、培地を廃棄し、新鮮な薬剤含有培地と交換した
。これは、薬剤が阻害細胞内濃度を達成することができる前に生成されたVEGFをELISAが
測定しないようにするために実施された。この手順は、VEGF合成を抑制する薬剤の見かけ
の効果を向上させる。細胞を濯がなかったが、図7BのELISAデータは、VEGF産生の抑制に
対するPI3-K阻害薬と化合物#10の組合せの有意な用量依存性相加効果を示している。
図8は、当業者に既知の技術を使用した一群のRCC系(786-O、769-P及びA498)の溶解物の
一連のウェスタンブロット分析での様々なタンパク質の発現に対する(異なるμM投与量に
おける)単一療法としての化合物#10の様々な濃度の影響を示す。図8における結果は、タ
ンパク質発現に対する影響が投与量依存性であり、使用するRCC系に依存していたことを
証明している。
(14. 実施例:がんの治療のための化合物#10の単一療法としての、及びがん治療薬との組
合せでの効果)
図17は、様々ながんを有する患者において、550から1010ng/mLの濃度の目標最低血漿濃
度を達成することを可能にする目標血漿濃度に対する化合物#10単一療法の影響を示す。
図18は、様々ながんを有する患者において、550から1010ng/mLの濃度の目標最低血漿濃
度を達成することを可能にする目標血漿濃度に対する化合物#10単一療法及びドセタキセ
ルとの併用療法の影響を示す。
図19は、3つの先の治療方式の後に、化合物#10による単一療法治療の結果が、いくつか
の臨床パラメータ及び腫瘍マーカの安定及び減少をもたらした、甲状腺がんを有する患者
における化合物#10の単一療法の効果を示す。
図20は、2つの先の治療方式の後に、化合物#10による単一療法治療の結果が、いくつか
の臨床パラメータ及び腫瘍マーカの安定及び減少をもたらした、黒色腫を有する患者にお
ける化合物#10の単一療法の効果を示す。
図21は、1つの先の治療方式の後に、化合物#10による単一療法治療の結果が、いくつか
の臨床パラメータ及び腫瘍マーカの安定及び減少をもたらした、軟骨肉腫を有する患者に
おける化合物#10の単一療法の効果を示す。
図22は、4つの先の治療方式の後に、化合物#10による単一療法治療の結果が、腫瘍マー
カの安定をもたらした、胆管癌を有する患者における化合物#10の単一療法の効果を示す
。
図23は、予め化学療法を行わずに予め放射線療法を行った後に、化合物#10とドセタキ
セルとの組合せによる治療の結果が、いくつかの臨床パラメータ及び腫瘍マーカの安定及
び減少をもたらした、肺への転移を伴う頭部及び頚部がんを有する患者における化合物#1
0単一療法及びドセタキセルとの併用療法の効果を示す。矢印はドセタキセルが60mg/m2に
減量した時点を示す。
図24は、転移に対する5つの先の治療方式の後の化合物#10による単一療法治療の結果が
示される肺への転移を伴う空腸腺癌の患者における化合物#10単一療法の効果を示す。
図25は、様々ながんの治療のための様々な濃度の化合物#10単一療法の使用を示す。
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施態様によって範囲が限定されない。実際、記
載されている実施態様に加えられる本発明の様々な修正が、先述の説明及び付随する図面
から当業者に明らかになるであろう。当該修正は、添付の請求項の範囲内に含まれること
が意図される。
本明細書に引用されるすべての参考文献は、それぞれの個々の文献又は特許若しくは特
許出願があらゆる目的で全面的に引用により組み込まれることが具体的且つ個々に示され
るが如く、その全体が引用により、且つあらゆる目的で同程度に本明細書中に組み込まれ
ている。

Claims (30)

  1. 下記式を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラセミ体若しくは立体異性
    体
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    。
  2. 請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物。
  3. ヒトVEGFの病的生成を阻害又は低減するための方法であって、式(I)を有する化合物、
    又は医薬として許容し得るその塩、ラセミ体若しくは立体異性体の有効量と、ヒトVEGFを
    病的に生成するか、又はヒトVEGFを病的に生成するように誘発される細胞又は細胞系とを
    接触させることを含む、前記方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xは、水素;1つ以上のハロゲン置換基で場合により置換されたC1からC6アルキル;ヒドロキ
    シル;ハロゲン;又はアリールで場合により置換されたC1からC5アルコキシであり;
    Aは、CH又はNであり;
    Bは、CH又はNであり、但しA又はBの少なくとも1つがNであり、AがNである場合はBがCHで
    あり;
    R1は、ヒドロキシル;アルキルチオ、5から10員のヘテロアリール、若しくは1つ以上の独
    立して選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールで場合により置換されたC1か
    らC8アルキル; C2からC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン、オキソ、アミノ、
    アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立して選択される1つ
    以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;ハロゲン、オキソ、アミノ、ア
    ルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立して選択される1つ以
    上の置換基で場合により置換された5から12員のヘテロアリール;又は1つ以上の独立して
    選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールであり;
    R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ; C1からC6アルキル若しくは3から10員の複素環で場合に
    より置換されたスルホニル; C1からC6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、ア
    ルキルスルホニル、-C(O)O-Rnで場合により置換された3から10員の複素環で場合により置
    換されたアミノ; -C(O)-NH-Rb;5から6員の複素環;5から6員のヘテロアリール;ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の複素環は、C1
    からC4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくは5から10員の複素環から独立して選
    択される1つ以上の置換基で場合により置換された1つ以上のC1からC4アルキル置換基で場
    合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換され
    たC1からC6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
    Raは、水素;C2からC8アルキレン;-C(O)-Rn;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;C3〜C14シクロアルキ
    ル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヒドロキシル、ハロゲン、C1からC4アルコ
    キシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3から
    12員の複素環若しくは5から12員のヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換
    基で場合により置換されたC1からC8アルキルであり、さらにアルキルアミノは、ヒドロキ
    シル、C1からC4アルコキシ、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
    員のヘテロアリールで場合により置換されており、さらにアセトアミドは、C1からC4アル
    コキシ、スルホニル若しくはアルキルスルホニルで場合により置換されており、さらに3
    から12員の複素環は、ヒドロキシル、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはオキソで場合により
    置換されたC1からC4アルキルで場合により置換されており、さらにアミノは、C1からC4ア
    ルコキシカルボニル、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン
    、ピリミジン、ピロール、チアゾール、若しくはC1からC6アルキルで置換されたスルホニ
    ルで場合により置換されており、ピリジン及びチアゾールは、C1からC4アルキルでそれぞ
    れ場合により置換されており;
    Rbは、ヒドロキシル;アミノ;ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1からC4アルコキ
    シ、1つ以上の独立して選択されるC1からC6アルキルで場合により置換された3から12員の
    複素環、オキソ、-C(O)O-Rn、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
    員のヘテロアリールで場合により置換されたアルキルアミノ; C1からC4アルコキシ; C2か
    らC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン若しくはC1からC4アルコキシから独立し
    て選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリール;5から12員のヘテロアリ
    ール;アセトアミド、-C(O)O-Rn、5から6員の複素環、又はヒドロキシル、C1からC4アルコ
    キシ、アミノ若しくはアルキルアミノで場合により置換されたC1からC6アルキルから独立
    して選択される1つ以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;或いはC1か
    らC4アルコキシ、アリール、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の
    複素環は、C1からC6アルキル、オキソ若しくは-C(O)O-Rnから独立して選択される1つ以上
    の置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合に
    より置換されたC1からC8アルキルであり;
    R2は、水素;ヒドロキシル;5から10員のヘテロアリール;ヒドロキシル、C1からC4アルコキ
    シ、3から10員の複素環、5から10員のヘテロアリール若しくはアリールで場合により置換
    されたC1からC8アルキル;-C(O)-Rc;-C(O)O-Rd;-C(O)-N(RdRd);-C(S)-N(RdRd);-C(S)-O-Re
    ;-S(O2)-Re;-C(NRe)-S-Re;又は-C(S)-S-Rfであり;
    Rcは、水素;C1からC6アルキル若しくはアリールから独立して選択される1つ以上の置換基
    で場合により置換されたアミノ;ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1からC4アル
    コキシ若しくはC1からC6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により
    置換されたアリール;-C(O)-Rn;-C(O)-Rnで場合により置換された5から6員の複素環;5から
    6員のヘテロアリール;チアゾールアミノ;ハロゲン、C1からC4アルコキシ、フェニルオキ
    シ、アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、若しくは-C(O)O-Rnで場合により
    置換されたアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1か
    らC8アルキルであり;
    Rdは、独立して、水素;C2からC8アルケニル;C2からC8アルキニル;ハロゲン、ニトロ、C1
    からC6アルキル、-C(O)O-Re若しくは-OReから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
    により置換されたアリール;又はハロゲン、C1からC4アルキル、C1からC4アルコキシ、フ
    ェニルオキシ、アリール、5から6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはヒド
    ロキシル(アリールは、ハロゲン若しくはハロアルキルから独立して選択される1つ以上の
    置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
    り置換されたC1からC8アルキルであり;
    Reは、水素;ハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
    により置換されたC1からC6アルキル;又はハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択
    される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり;
    Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ、アリール若しくは-C(O)-
    Rnから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC6アルキルで
    あり、アルコキシは、1つ以上のC1からC4アルコキシ置換基で場合により置換されており
    、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ若しくはC1からC6
    アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
    Rnは、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、アミノ又はC1からC6アルキルであり;
    R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;かつ
    Rgは、ヒドロキシル;シクロアルキル若しくは5から10員のヘテロアリールで場合により置
    換されたアミノ;又は5から10員の複素環であり、5から10員の複素環は、-C(O)-Rnで場合
    により置換されている)。
  4. ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成を阻害又は
    低減するための方法であって、式(I)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩
    、ラセミ体若しくは立体異性体の有効量と、ウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパ
    ク質を生成するか、或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質を生成するよ
    うに誘発される細胞又は細胞系とを接触させることを含む、前記方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xは、水素;1つ以上のハロゲン置換基で場合により置換されたC1からC6アルキル;ヒドロキ
    シル;ハロゲン;又はアリールで場合により置換されたC1からC5アルコキシであり;
    AはCH又はNであり;
    BはCH又はNであり、但しA又はBの少なくとも1つがNであり、AがNである場合はBがCHであ
    り;
    R1は、ヒドロキシル;アルキルチオ、5から10員のヘテロアリール、若しくは1つ以上の独
    立して選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールで場合により置換されたC1か
    らC8アルキル; C2からC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン、オキソ、アミノ、
    アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立して選択される1つ
    以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;ハロゲン、オキソ、アミノ、ア
    ルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立して選択される1つ以
    上の置換基で場合により置換された5から12員のヘテロアリール;又は1つ以上の独立して
    選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールであり;
    R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ; C1からC6アルキル若しくは3から10員の複素環で場合に
    より置換されたスルホニル; C1からC6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、ア
    ルキルスルホニル、-C(O)O-Rnで場合により置換された3から10員の複素環で場合により置
    換されたアミノ; -C(O)-NH-Rb;5から6員の複素環;5から6員のヘテロアリール;ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の複素環は、C1
    からC4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくは5から10員の複素環から独立して選
    択される1つ以上の置換基で場合により置換された1つ以上のC1からC4アルキル置換基で場
    合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換され
    たC1からC6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
    Raは、水素;C2からC8アルキレン;-C(O)-Rn;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;C3〜C14シクロアルキ
    ル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヒドロキシル、ハロゲン、C1からC4アルコ
    キシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3から
    12員の複素環若しくは5から12員のヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換
    基で場合により置換されたC1からC8アルキルであり、さらにアルキルアミノは、ヒドロキ
    シル、C1からC4アルコキシ、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
    員のヘテロアリールで場合により置換されており、さらにアセトアミドは、C1からC4アル
    コキシ、スルホニル若しくはアルキルスルホニルで場合により置換されており、さらに3
    から12員の複素環は、ヒドロキシル、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはオキソで場合により
    置換されたC1からC4アルキルで場合により置換されており、さらにアミノは、C1からC4ア
    ルコキシカルボニル、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン
    、ピリミジン、ピロール、チアゾール、若しくはC1からC6アルキルで置換されたスルホニ
    ルで場合により置換されており、ピリジン及びチアゾールは、C1からC4アルキルでそれぞ
    れ場合により置換されており;
    Rbは、ヒドロキシル;アミノ;ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1からC4アルコキ
    シ、1つ以上の独立して選択されるC1からC6アルキルで場合により置換された3から12員の
    複素環、オキソ、-C(O)O-Rn、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
    員のヘテロアリールで場合により置換されたアルキルアミノ; C1からC4アルコキシ; C2か
    らC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン若しくはC1からC4アルコキシから独立し
    て選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリール;5から12員のヘテロアリ
    ール;アセトアミド、-C(O)O-Rn、5から6員の複素環、又はヒドロキシル、C1からC4アルコ
    キシ、アミノ若しくはアルキルアミノで場合により置換されたC1からC6アルキルから独立
    して選択される1つ以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;或いはC1か
    らC4アルコキシ、アリール、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の
    複素環は、C1からC6アルキル、オキソ若しくは-C(O)O-Rnから独立して選択される1つ以上
    の置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合に
    より置換されたC1からC8アルキルであり;
    R2は、水素;ヒドロキシル;5から10員のヘテロアリール;ヒドロキシル、C1からC4アルコキ
    シ、3から10員の複素環、5から10員のヘテロアリール若しくはアリールで場合により置換
    されたC1からC8アルキル;-C(O)-Rc;-C(O)O-Rd;-C(O)-N(RdRd);-C(S)-N(RdRd);-C(S)-O-Re
    ;-S(O2)-Re;-C(NRe)-S-Re;又は-C(S)-S-Rfであり;
    Rcは、水素;C1からC6アルキル若しくはアリールから独立して選択される1つ以上の置換基
    で場合により置換されたアミノ;ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1からC4アル
    コキシ若しくはC1からC6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により
    置換されたアリール;-C(O)-Rn;-C(O)-Rnで場合により置換された5から6員の複素環;5から
    6員のヘテロアリール;チアゾールアミノ;ハロゲン、C1からC4アルコキシ、フェニルオキ
    シ、アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、若しくは-C(O)O-Rnで場合により
    置換されたアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1か
    らC8アルキルであり;
    Rdは、独立して、水素;C2からC8アルケニル;C2からC8アルキニル;ハロゲン、ニトロ、C1
    からC6アルキル、-C(O)O-Re若しくは-OReから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
    により置換されたアリール;又はハロゲン、C1からC4アルキル、C1からC4アルコキシ、フ
    ェニルオキシ、アリール、5から6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはヒド
    ロキシル(アリールは、ハロゲン若しくはハロアルキルから独立して選択される1つ以上の
    置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
    り置換されたC1からC8アルキルであり;
    Reは、水素;ハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
    により置換されたC1からC6アルキル;又はハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択
    される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり;
    Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ、アリール若しくは-C(O)-
    Rnから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC6アルキルで
    あり、アルコキシは、C1からC4アルコキシ置換基で場合により置換されており、アリール
    は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ若しくはC1からC6アルキルか
    ら独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
    Rnは、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、アミノ又はC1からC6アルキルであり;
    R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;かつ
    Rgは、ヒドロキシル;シクロアルキル若しくは5から10員のヘテロアリールで場合により置
    換されたアミノ;又は5から10員の複素環であり、5から10員の複素環は、-C(O)-Rnで場合
    により置換されている)。
  5. ヒトVEGFの病的生成の阻害又は低減を必要とする対象におけるヒトVEGFの病的生成を阻
    害又は低減するための方法であって、式(I)を有する化合物、又は医薬として許容し得る
    その塩、ラセミ体若しくは立体異性体の有効量を該対象に投与することを含む、前記方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xは、水素;1つ以上のハロゲン置換基で場合により置換されたC1からC6アルキル;ヒドロキ
    シル;ハロゲン;又はアリールで場合により置換されたC1からC5アルコキシであり;
    AはCH又はNであり;
    BはCH又はNであり、但しA又はBの少なくとも1つがNであり、AがNである場合はBがCHであ
    り;
    R1は、ヒドロキシル;アルキルチオ、5から10員のヘテロアリール、若しくは1つ以上の独
    立して選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールで場合により置換されたC1か
    らC8アルキル; C2からC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン、オキソ、アミノ、
    アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立して選択される1つ
    以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;ハロゲン、オキソ、アミノ、ア
    ルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立して選択される1つ以
    上の置換基で場合により置換された5から12員のヘテロアリール;又は1つ以上の独立して
    選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールであり;
    R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ; C1からC6アルキル若しくは3から10員の複素環で場合に
    より置換されたスルホニル; C1からC6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、ア
    ルキルスルホニル、-C(O)O-Rnで場合により置換された3から10員の複素環で場合により置
    換されたアミノ; -C(O)-NH-Rb;5から6員の複素環;5から6員のヘテロアリール;ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の複素環は、C1
    からC4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくは5から10員の複素環から独立して選
    択される1つ以上の置換基で場合により置換された1つ以上のC1からC4アルキル置換基で場
    合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換され
    たC1からC6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
    Raは、水素;C2からC8アルキレン;-C(O)-Rn;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;C3〜C14シクロアルキ
    ル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヒドロキシル、ハロゲン、C1からC4アルコ
    キシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3から
    12員の複素環若しくは5から12員のヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換
    基で場合により置換されたC1からC8アルキルであり、さらにアルキルアミノは、ヒドロキ
    シル、C1からC4アルコキシ、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
    員のヘテロアリールで場合により置換されており、さらにアセトアミドは、C1からC4アル
    コキシ、スルホニル若しくはアルキルスルホニルで場合により置換されており、さらに3
    から12員の複素環は、ヒドロキシル、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはオキソで場合により
    置換されたC1からC4アルキルで場合により置換されており、さらにアミノは、C1からC4ア
    ルコキシカルボニル、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン
    、ピリミジン、ピロール、チアゾール、若しくはC1からC6アルキルで置換されたスルホニ
    ルで場合により置換されており、ピリジン及びチアゾールは、C1からC4アルキルでそれぞ
    れ場合により置換されており;
    Rbは、ヒドロキシル;アミノ;ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1からC4アルコキ
    シ、1つ以上の独立して選択されるC1からC6アルキルで場合により置換された3から12員の
    複素環、オキソ、-C(O)O-Rn、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
    員のヘテロアリールで場合により置換されたアルキルアミノ; C1からC4アルコキシ; C2か
    らC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン若しくはC1からC4アルコキシから独立し
    て選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリール;5から12員のヘテロアリ
    ール;アセトアミド、-C(O)O-Rn、5から6員の複素環、又はヒドロキシル、C1からC4アルコ
    キシ、アミノ若しくはアルキルアミノで場合により置換されたC1からC6アルキルから独立
    して選択される1つ以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;或いはC1か
    らC4アルコキシ、アリール、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の
    複素環は、C1からC6アルキル、オキソ若しくは-C(O)O-Rnから独立して選択される1つ以上
    の置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合に
    より置換されたC1からC8アルキルであり;
    R2は、水素;ヒドロキシル;5から10員のヘテロアリール;ヒドロキシル、C1からC4アルコキ
    シ、3から10員の複素環、5から10員のヘテロアリール若しくはアリールで場合により置換
    されたC1からC8アルキル;-C(O)-Rc;-C(O)O-Rd;-C(O)-N(RdRd);-C(S)-N(RdRd);-C(S)-O-Re
    ;-S(O2)-Re;-C(NRe)-S-Re;又は-C(S)-S-Rfであり;
    Rcは、水素;C1からC6アルキル若しくはアリールから独立して選択される1つ以上の置換基
    で場合により置換されたアミノ;ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1からC4アル
    コキシ若しくはC1からC6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により
    置換されたアリール;-C(O)-Rn;-C(O)-Rnで場合により置換された5から6員の複素環;5から
    6員のヘテロアリール;チアゾールアミノ;ハロゲン、C1からC4アルコキシ、フェニルオキ
    シ、アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、若しくは-C(O)-Rnで場合により置
    換されたアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC
    8アルキルであり;
    Rdは、独立して、水素;C2からC8アルケニル;C2からC8アルキニル;ハロゲン、ニトロ、C1
    からC6アルキル、-C(O)O-Re若しくは-OReから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
    により置換されたアリール;又はハロゲン、C1からC4アルキル、C1からC4アルコキシ、フ
    ェニルオキシ、アリール、5から6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはヒド
    ロキシル(アリールは、ハロゲン若しくはハロアルキルから独立して選択される1つ以上の
    置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
    り置換されたC1からC8アルキルであり;
    Reは、水素;ハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
    により置換されたC1からC6アルキル;又はハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択
    される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり;
    Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ、アリール若しくは-C(O)-
    Rnから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC6アルキルで
    あり、アルコキシは、1つ以上のC1からC4アルコキシ置換基で場合により置換されており
    、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ若しくはC1からC6
    アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
    Rnは、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、アミノ又はC1からC6アルキルであり;
    R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;かつ
    Rgは、ヒドロキシル;シクロアルキル若しくは5から10員のヘテロアリールで場合により置
    換されたアミノ;又は5から10員の複素環であり、5から10員の複素環は、-C(O)-Rnで場合
    により置換されている)。
  6. ウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルスタンパク質の生成の阻害又は
    低減を必要とする対象におけるウイルス複製或いはウイルスRNA若しくはDNA又はウイルス
    タンパク質の生成を阻害又は低減するための方法であって、式(I)を有する化合物、又は
    医薬として許容し得るその塩、ラセミ体若しくは立体異性体の有効量を該対象に投与する
    ことを含む、前記方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xは、水素;1つ以上のハロゲン置換基で場合により置換されたC1からC6アルキル;ヒドロキ
    シル;ハロゲン;又はアリールで場合により置換されたC1からC5アルコキシであり;
    AはCH又はNであり;
    BはCH又はNであり、但しA又はBの少なくとも1つがNであり、AがNである場合はBがCHであ
    り;
    R1は、ヒドロキシル;アルキルチオ、5から10員のヘテロアリール、若しくは1つ以上の独
    立して選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールで場合により置換されたC1か
    らC8アルキル; C2からC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン、オキソ、アミノ、
    アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立して選択される1つ
    以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;ハロゲン、オキソ、アミノ、ア
    ルキルアミノ、アセトアミノ、チオ若しくはアルキルチオから独立して選択される1つ以
    上の置換基で場合により置換された5から12員のヘテロアリール;又は1つ以上の独立して
    選択されるR0置換基で場合により置換されたアリールであり;
    R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ; C1からC6アルキル若しくは3から10員の複素環で場合に
    より置換されたスルホニル; C1からC6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、ア
    ルキルスルホニル、-C(O)O-Rnで場合により置換された3から10員の複素環で場合により置
    換されたアミノ; -C(O)-NH-Rb;5から6員の複素環;5から6員のヘテロアリール;ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の複素環は、C1
    からC4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくは5から10員の複素環から独立して選
    択される1つ以上の置換基で場合により置換された1つ以上のC1からC4アルキル置換基で場
    合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換され
    たC1からC6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
    Raは、水素;C2からC8アルキレン;-C(O)-Rn;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;C3〜C14シクロアルキ
    ル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヒドロキシル、ハロゲン、C1からC4アルコ
    キシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3から
    12員の複素環若しくは5から12員のヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換
    基で場合により置換されたC1からC8アルキルであり、さらにアルキルアミノは、ヒドロキ
    シル、C1からC4アルコキシ、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
    員のヘテロアリールで場合により置換されており、さらにアセトアミドは、C1からC4アル
    コキシ、スルホニル若しくはアルキルスルホニルで場合により置換されており、さらに3
    から12員の複素環は、ヒドロキシル、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはオキソで場合により
    置換されたC1からC4アルキルで場合により置換されており、さらにアミノは、C1からC4ア
    ルコキシカルボニル、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン
    、ピリミジン、ピロール、チアゾール、若しくはC1からC6アルキルで置換されたスルホニ
    ルで場合により置換されており、ピリジン及びチアゾールは、C1からC4アルキルでそれぞ
    れ場合により置換されており;
    Rbは、ヒドロキシル;アミノ;ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1からC4アルコキ
    シ、1つ以上の独立して選択されるC1からC6アルキルで場合により置換された3から12員の
    複素環、オキソ、-C(O)O-Rn、若しくはC1からC4アルキルで場合により置換された5から12
    員のヘテロアリールで場合により置換されたアルキルアミノ; C1からC4アルコキシ; C2か
    らC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン若しくはC1からC4アルコキシから独立し
    て選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリール;5から12員のヘテロアリ
    ール;アセトアミド、-C(O)O-Rn、5から6員の複素環、又はヒドロキシル、C1からC4アルコ
    キシ、アミノ若しくはアルキルアミノで場合により置換されたC1からC6アルキルから独立
    して選択される1つ以上の置換基で場合により置換された3から12員の複素環;或いはC1か
    らC4アルコキシ、アリール、アミノ若しくは3から12員の複素環(アミノ及び3から12員の
    複素環は、C1からC6アルキル、オキソ若しくは-C(O)O-Rnから独立して選択される1つ以上
    の置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合に
    より置換されたC1からC8アルキルであり;
    R2は、水素;ヒドロキシル;5から10員のヘテロアリール;ヒドロキシル、C1からC4アルコキ
    シ、3から10員の複素環、5から10員のヘテロアリール若しくはアリールで場合により置換
    されたC1からC8アルキル;-C(O)-Rc;-C(O)O-Rd;-C(O)-N(RdRd);-C(S)-N(RdRd);-C(S)-O-Re
    ;-S(O2)-Re;-C(NRe)-S-Re;又は-C(S)-S-Rfであり;
    Rcは、水素;C1からC6アルキル若しくはアリールから独立して選択される1つ以上の置換基
    で場合により置換されたアミノ;ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1からC4アル
    コキシ若しくはC1からC6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により
    置換されたアリール;-C(O)-Rn;-C(O)-Rnで場合により置換された5から6員の複素環;5から
    6員のヘテロアリール;チアゾールアミノ;ハロゲン、C1からC4アルコキシ、フェニルオキ
    シ、アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、若しくは-C(O)O-Rnで場合により
    置換されたアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1か
    らC8アルキルであり;
    Rdは、独立して、水素;C2からC8アルケニル;C2からC8アルキニル;ハロゲン、ニトロ、C1
    からC6アルキル、-C(O)O-Re若しくは-OReから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
    により置換されたアリール;又はハロゲン、C1からC4アルキル、C1からC4アルコキシ、フ
    ェニルオキシ、アリール、5から6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはヒド
    ロキシル(アリールは、ハロゲン若しくはハロアルキルから独立して選択される1つ以上の
    置換基で場合により置換されている)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
    り置換されたC1からC8アルキルであり;
    Reは、水素;ハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
    により置換されたC1からC6アルキル;又はハロゲン若しくはアルコキシから独立して選択
    される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり;
    Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ、アリール若しくは-C(O)-
    Rnから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC6アルキルで
    あり、アルコキシは、1つ以上のC1からC4アルコキシ置換基で場合により置換されており
    、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、シアノ若しくはC1からC6
    アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
    Rnは、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、アミノ又はC1からC6アルキルであり;
    R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;かつ
    Rgは、ヒドロキシル;シクロアルキル若しくは5から10員のヘテロアリールで場合により置
    換されたアミノ;又は5から10員の複素環であり、5から10員の複素環は、-C(O)-Rnで場合
    により置換されている)。
  7. 前記化合物が式(II)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラセミ体若し
    くは立体異性体である、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xは、水素;1つ以上のハロゲン置換基で場合により置換されたC1からC6アルキル;ヒドロキ
    シル;ハロゲン;又はフェニルで場合により置換されたC1からC5アルコキシであり;
    R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ; C1からC6アルキル若しくはモルホリニルで置換されたス
    ルホニル;C1からC6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アルキルスルホニル、モルホリニル
    若しくはテトラヒドロピラニルで場合により置換されたアミノ;ヒドロキシル、ハロゲン
    若しくはアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC
    6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
    Raは、水素;C2からC8アルケニル;-C(O)-Rn;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;ヒドロキシル、ハロ
    ゲン、C1からC4アルコキシ、C1からC4アルコキシ、C1からC4アルコキシ、アミノ、アルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、モルホ
    リニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソ
    ラン-2-オン、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3-ト
    リアゾール、1,2,4-トリアゾール、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾ
    ール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、チオフェン若しくはテトラゾールから独
    立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC8アルキルであり;
    アミノは、C1からC4アルコキシカルボニル、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール
    、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、若しくはC1からC6アルキル
    で置換されたスルホニルで場合により置換されており、ピリジン及びチアゾールは、C1か
    らC4アルキルでそれぞれ場合により置換されており;
    アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキルがヒドロキシル、C1からC4アルコキシ
    、イミダゾール、ピラゾール、ピロール若しくはテトラゾールでそれぞれ場合により置換
    されており;
    モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びオキ
    シラニルは、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn若しくはC1からC4アルキルでそれぞれ場合により置換
    されており、C1からC4アルキルは、ヒドロキシルで場合により置換されており;
    Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルがヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ若しくは
    C1からC4アルコキシで場合により置換されたアルキルアミノ; C1からC4アルコキシ;C2か
    らC8アルケニル; C2からC8アルキニル;ハロゲン及びC1からC4アルコキシから独立して選
    択される1つ以上の置換基で場合により置換されたアリール;フラン;又はC1からC4アルコ
    キシ、アリール、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル若しくはピペラジニルから独立し
    て選択される1つ以上の置換基で場合により置換されたC1からC8アルキルであり;
    Rdは、ハロゲン、ニトロ、C1からC6アルキル、-C(O)O-Re及び-OReから独立して選択され
    る1つ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり;
    Reは、水素;ハロゲン及びアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
    り置換されたC1からC6アルキル;又はハロゲン及びアルコキシから独立して選択される1つ
    以上の置換基で場合により置換されたフェニルであり;かつ
    Rnは、ヒドロキシル、C1からC4アルコキシ、アミノ又はC1からC6アルキルである)。
  8. 前記化合物が式(II)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラセミ体若し
    くは立体異性体である、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xはハロゲンであり;
    R0は、ハロゲン、置換若しくは非置換C1からC8アルキル又はORaであり;
    Raは、H、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
    り置換されたC1からC8アルキルであり;かつ
    Rdは、1つ以上のアルコキシ又はハロゲン置換基で場合により置換されたフェニルである)
    。
  9. 前記化合物が式(II)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラセミ体若し
    くは立体異性体である、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xはハロゲンであり;
    R0は、ハロゲン、置換若しくは非置換C1からC8アルキル又はORaであり;
    Raは、H、又はヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合
    により置換されたC1からC8アルキルであり;かつ
    Rdは、1つ以上のハロゲン置換基で場合により置換されたフェニルである)。
  10. 前記化合物が式(III)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラセミ体若
    しくは立体異性体である、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xはハロゲンであり;
    Raは、H、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
    り置換されたC1からC8アルキルであり;かつ
    Rdは、1つ以上のハロゲン置換基で置換されたフェニルである)。
  11. 前記化合物が式(IV)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラセミ体若し
    くは立体異性体である、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xはハロゲンであり;
    Raは、H、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
    り置換されたC1からC8アルキルであり;かつ
    Rdは、1つ以上のハロゲン置換基で置換されたフェニルである)。
  12. 前記化合物が式(IV)を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、ラセミ体若し
    くは立体異性体である、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法
    Figure 2016053078
     (式中、
    Xはハロゲンであり;
    Raは、H、ヒドロキシル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で場合によ
    り置換されたC1からC8アルキルであり;かつ
    Rdは、パラ位においてハロゲン置換基で置換されたフェニルである)。
  13. がんの治療を必要とするヒトにおけるがんを治療するための方法であって、請求項1の
    化合物の有効量を該ヒトに投与することを含む、前記方法。
  14. 非新生物性状態の治療を必要とするヒトにおける非新生物性状態を治療するための方法
    であって、請求項1の化合物の有効量を該ヒトに投与することを含む、前記方法。
  15. ウイルス感染の治療を必要とするヒトにおけるウイルス感染を治療するための方法であ
    って、請求項1の化合物の有効量を該ヒトに投与することを含む、前記方法。
  16. 前記がんが固形腫瘍がんである、請求項13記載の方法。
  17. 前記がんが、腎がん、腎臓がん、多形性神経膠芽細胞腫、転移性乳がん;乳癌;乳腺肉腫
    ;神経線維腫;神経線維腫症;小児腫瘍;神経芽腫;悪性黒色腫;表皮の癌;急性白血病、急性
    リンパ球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白
    血病、赤白血病及び骨髄異形成症候群などの急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球)白
    血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病などの(但し、それらに限定されない)慢性
    白血病などの(但し、それらに限定されない)白血病;真性多血症;ホジキン病、非ホジキン
    病などの(但し、それらに限定されない)リンパ腫;くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄
    腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外性形質細胞腫などの(
    但し、それらに限定されない)多発性骨髄腫;ワルデンシュトレームマクログロブリン症;
    意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症;良性単クローン性ガンマグロブリン血症;
    重鎖病;骨肉腫、骨髄腫骨疾患、多発性骨髄腫、コレステリン腫誘発骨肉腫、骨のページ
    ェット病、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、
    骨膜肉腫、軟組織肉腫、管肉腫(血管肉腫)、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉
    腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫及び髄膜肉腫などの(但し、それらに限定され
    ない)骨がん及び結合組織肉腫;膠腫、星状細胞腫、脳幹膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非膠
    腫性腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫及び原発
    性脳リンパ腫などの(但し、それらに限定されない)脳腫瘍;腺癌、小葉(小細胞)癌、分泌
    管内癌、髄膜性乳がん、粘液性乳がん、管状乳がん、乳頭状乳がん、ページェット病(若
    年性ページェット病を含む)及び炎症性乳がんを含むが、それらに限定されない乳がん;褐
    色細胞腫及び副腎皮質癌などの(但し、それらに限定されない)副腎がん;乳頭状又は濾胞
    状甲状腺がん、延髄性甲状腺がん及び未分化甲状腺がんなどの(但し、それらに限定され
    ない)甲状腺がん;インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、VIP産生腫瘍、ソ
    マトスタチン分泌腫瘍及びカルチノイド又は島細胞腫などの(但し、それらに限定されな
    い)膵臓がん;クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端肥大症及び尿崩症などの(但し
    、それらに限定されない)下垂体がん;光彩黒色腫、脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫などの
    眼黒色腫並びに網膜芽腫などの(但し、それらに限定されない)眼がん;扁平上皮癌、腺癌
    及び黒色腫などの膣がん;扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びページェッ
    ト病などの外陰がん;扁平上皮癌及び腺癌などの(但し、それらに限定されない)子宮頚が
    ん;子宮体癌及び子宮肉腫などの(但し、それらに限定されない)子宮がん;卵巣上皮癌、境
    界腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質腫などの(但し、それらに限定されない)卵巣がん;頚癌;扁平
    上皮がん、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞
    腫、いぼ状癌及び燕麦細胞(小細胞)癌などの(但し、それらに限定されない)食道がん;腺
    癌、肉芽腫性(ポリープ状)、潰瘍性、表在性広範、拡散性広範、悪性リンパ腫、脂肪肉腫
    、線維肉腫及び癌肉腫などの(但し、それらに限定されない)胃がん;結腸がん;KRAS変異結
    腸直腸がん;結腸癌;直腸がん;肝細胞癌及び肝芽腫などの(但し、それらに限定されない)
    肝臓がん、腺癌などの胆嚢がん;乳頭状、結節状及び拡散性などの(但し、それらに限定さ
    れない)胆管癌;KRAS変異非小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞癌(類表皮癌)、
    腺癌、大細胞癌及び小細胞肺がんなどの肺がん;肺癌;胚腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的
    (典型的)、精母細胞性、非精上皮腫、胎児性癌、奇形腫癌、絨毛癌(卵黄嚢腫)、アンドロ
    ゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性がん、腺癌、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫な
    どの(但し、それらに限定されない)前立腺がんなどの(但し、それらに限定されない)睾丸
    がん;陰茎がん扁平上皮細胞癌などの(但し、それに限定されない)口腔がん;基底がん;腺
    癌、粘液性類表皮癌及び腺様嚢胞癌などの(但し、それらに限定されない)唾液腺がん;扁
    平上皮細胞がん及びいぼ状がんなどの(但し、それらに限定されない)咽頭がん;基底細胞
    癌、扁平上皮細胞癌及び黒色腫、表在性広範黒色腫、結節性黒色腫、黒子悪性黒色腫、末
    端性黒子性黒色腫などの(但し、それらに限定されない)皮膚がん;腎細胞がん、腺癌、副
    腎腫、線維腫、移行細胞上皮がん(腎盤及び/又は尿管)などの(但し、それらに限定されな
    い)腎臓がん;腎癌;ウィルムス腫瘍;移行上皮細胞癌、扁平上皮細胞がん、腺腫、癌肉腫な
    どの(但し、それらに限定されない)膀胱がんであり、さらに、がんは、粘液肉腫、骨原性
    肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮細胞癌、嚢胞腺癌
    、気管支原性癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌及び乳頭腺癌を含む、請求項13記載の方法。
  18. 前記非新生物性状態が、関節リウマチ、肥満、乾癬、アテローム硬化症、糖尿病性網膜
    症、早発性網膜症、水晶体後方線維増殖症、血管新生緑内障、老化関連黄斑変性、滲出性
    黄斑変性、甲状腺過形成、グレーブス病、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタク
    トレンズ疲労、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、慢性炎症、肺炎症
    、ネフローゼ症候群、子癇前症、腹水症、心嚢液貯留、胸膜滲出液、シェーグレン症候群
    、赤瘡、フリクテン症、梅毒、脂肪変性、化学的火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘ
    ルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁角膜
    表皮剥離、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェーゲナー類肉腫症、パジェット病、強
    膜炎、スティーヴェンズ-ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開、イールズ病、ベー
    チェット病、鎌形細胞貧血、弾性線維偽性黄色腫、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網
    膜剥離、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、眼ヒスト
    プラズマ症、マイコバクテリア感染、ライム病、ベスト病、近視、眼陥凹、過粘調度症候
    群、トキソプラズマ症、類肉腫症、レーザ後合併症、ルベオーシスに伴う疾患、又は線維
    管若しくは線維組織の異常増殖によって引き起こされる疾患である、請求項14記載の方法
    。
  19. 前記ウイルス感染は、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラ
    ビウイルス科、パラミキソウイルス科、ピコルナウイルス科、オルトミキソウイルス科、
    ラビドウイルス科、ヘパドナウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、アデノウ
    イルス科、ヘルペスウイルス科、パピロマウイルス科又はパポウイルス科から選択される
    、請求項15記載の方法。
  20. 前記フラビウイルス科ウイルスは、西ナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、黄熱病ウイ
    ルス及びデング熱ウイルスから選択され;前記パラミキソウイルス科ウイルスは、パライ
    ンフルエンザウイルス及び呼吸性発疹ウイルスから選択され;前記ピコナウイルス科ウイ
    ルスは、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルス及びライノウイルス
    から選択され;前記コロナウイルス科ウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス
    から選択され;前記オルトミキソウイルス科ウイルスは、インフルエンザウイルスから選
    択され;前記フィロウイルス科ウイルスは、エボラ及びマルブルグウイルスから選択され;
    前記レトロウイルス科ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス及びヒトT細胞白血病ウイルス
    から選択され;前記ヘパドナウイルス科ウイルスは、B型肝炎ウイルスであり;又は該ウイ
    ルスは、単純ヘルペスウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ワ
    クチンウイルス若しくはヒト乳頭腫ウイルスから選択される、請求項19記載の方法。
  21. 前記ウイルスは、西ナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、呼吸性発
    疹ウイルス、ポリオウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、インフルエンザウ
    イルス、パラインフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイル
    ス、単純ヘルペスウイルス又はワクチンウイルスである、請求項20記載の方法。
  22. 前記ウイルスは、西ナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、呼吸性発
    疹ウイルス、ポリオウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス又
    はヒト免疫不全ウイルスである、請求項21記載の方法。
  23. 前記C型肝炎ウイルスがC型肝炎ウイルス遺伝子型1a、C型肝炎ウイルス遺伝子型1b又はC
    型肝炎ウイルス遺伝子型2aである、請求項22記載の方法。
  24. 前記化合物の有効量が、1日当たり約0.001mg/kgから1日当たり約1500mg/kgの範囲であ
    る、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法。
  25. 前記化合物が食事中、又は食事後約30分以内に投与される、請求項13〜15のいずれか一
    項記載の方法。
  26. 前記化合物の有効量が、投与間が約12時間から約18時間である時間間隔で1日に2回投与
    される、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法。
  27. 前記化合物の有効量が、投与間が約12時間である時間間隔で1日に2回投与される、請求
    項26記載の方法。
  28. 前記化合物の有効量が、投与間が約8時間から約12時間である時間間隔で1日に3回投与
    される、請求項13〜15のいずれか1項記載の方法。
  29. 前記化合物の有効量が、投与間が約8時間である時間間隔で1日に3回投与される、請求
    項28記載の方法。
  30. 前記化合物が、単剤療法として、又は1つ以上のさらなる療法と組み合わせて前記ヒト
    に投与され得る、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法。
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