TW201700473A - 治療癌症及非腫瘤病症之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明描述選擇性抑制病理性產生人類血管內皮生長因子(VEGF)之化合物及包含該等化合物之組合物。本發明描述抑制病毒複製之化合物及包含該等化合物之組合物。亦描述使用該等化合物減少VEGF之方法及包含投與該等化合物來治療癌症及非腫瘤病症之方法。另外描述使用該等化合物抑制病毒複製之方法及包含投與該等化合物來治療病毒感染之方法。該等化合物可呈單劑療法形式或與一或多種其他療法組合投與需要該等治療之人類。

Description

治療癌症及非腫瘤病症之方法
本發明描述選擇性地抑制人類血管內皮生長因子(VEGF)之病理性產生的化合物及包含該等化合物之組合物。描述抑制病毒複製之化合物及包含該等化合物之組合物。亦描述使用該等化合物減少VEGF之方法及包含投與該等化合物來治療癌症及非腫瘤病症之方法。另外描述使用該等化合物抑制病毒複製之方法及包含投與該等化合物來治療病毒感染之方法。該等化合物可以單劑療法形式或與一或多種其他療法組合投與需要該等治療之人類。
本申請案主張2009年5月27日申請之美國臨時專利申請案61/181,653的優先權益，該案以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中。
本發明之某些態樣已在政府支持下，由國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予之Federal Award ID 1R43CA108330-01贊助完成。政府可對本發明具有一定權利。
2.1 癌症
癌症為最值得注意的健康病症之一。在美國，癌症死亡率僅次於心臟病，佔死亡病例之四分之一。已廣泛預期，癌症發病率隨著美國人口老齡化而增加，進一步擴大了此病症之影響。
在20世紀70年代及80年代所建立的當前癌症治療方案並未發生顯著變化。當用於最晚期常見癌症時，包括化學療法、放射線及其他包括較新靶向療法之形式的此等治療已顯示出有限的總體存活效益，尤其係因為此等療法主要靶向腫瘤主體。
標準腫瘤學方案常常主要經設計以投與無過度毒性的最高劑量之輻射或化學治療劑，亦即，常稱為「最大耐受劑量」(MTD)或「未觀測到不良作用之量」(NOAEL)。許多習知癌症化學療法及習知輻射療法主要藉由干擾細胞生長及DNA複製中所涉及之細胞機制而對癌細胞發揮其毒性作用。化學療法方案亦常常包含投與化學治療劑之組合以求提高治療功效。儘管可使用多種化學治療劑，但此等療法具有許多缺陷。舉例而言，因為化學治療劑對快速生長中之正常細胞抑或惡性細胞均具有非特異性副作用，故其毒性極大；例如，化學治療劑引起顯著且常常有危害之副作用，包括骨髓抑制、免疫抑制及胃腸不適等。
其他傳統癌症療法類型包括用以根除患者體內腫瘤細胞之手術、激素療法、免疫療法、抗血管生成療法、靶向療法及放射線治療。所有此等方法對患者而言皆具有顯著缺陷，包括功效不足及毒性。因此，需要用於改良癌症患者之長遠前景的新穎療法。
2.2 非腫瘤病症
血管生成與多種非腫瘤病症之發病機制有關，該等非腫瘤病症為例如眼內新生血管症候群(諸如增生性視網膜病變或年齡相關之黃斑變性(AMD))、類風濕性關節炎及牛皮癬。
識別到VEGF為病理性病症中血管生成之主要刺激物，促使作出各種嘗試來阻斷VEGF活性。已提出抑制性抗VEGF受體抗體、可溶性受體構築體、反義策略、針對VEGF之RNA適體、及低分子量VEGF受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑皆適用於干擾VEGF信號傳導(Siemeister等 人(1998)Cancer Metastasis Rev.,17(2)：241-248)。然而，此等藥劑皆具有缺陷，因為其可在患者體內產生毒性副作用且常常不能治癒非腫瘤病症。因此，需要用於治療患有與血管生成(尤其VEGF產生)相關之非腫瘤病症之患者的新穎療法。
2.3 病毒性病症
作為專性細胞內寄生物，病毒密切依賴於其宿主之生物功能。因此，影響宿主轉譯機構或靶向內質網(ER)之任何基本生物過程的小分子可抑制多種需要此等功能以供病毒生命週期中之基礎事件所用的病毒且由此可用於治療病毒感染。值得注意的是，直接影響病毒複製所必需之宿主功能的分子相對於直接靶向病毒酶之傳統抗病毒劑應對抗性病毒株的出現提供高障壁。
據報導，全球約有1億7千萬人感染C型肝炎病毒(C型肝炎感染之病原體)。70-80%之HCV感染引起慢性肝臟感染，繼而可導致嚴重肝臟疾病，包括肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌(參見Saito I等人，Hepatitis C virus infection is associated with the development of hepatocellular carcinoma,Proc Natl Acad Sci USA,2003,87：6547-6549)。已描述展現抗病毒活性之小分子β-咔啉化合物，包括針對以下病毒之化合物：諸如人類乳突狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)(JF Miller等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2010,20(1)：256-259)、脊髓灰白質炎病毒(poliovirus，PV)及單純疱疹病毒(ASN Formagio等人，European Journal of Medicinal Chemistry,2009,44(11)：4695-4701)。國際專利公開案WO 2006/015035及WO 2007/002051描述抑制人類乳突狀瘤病毒感染及黃病毒感染，包括登革熱、黃熱病、西尼羅河病毒(West Nile virus)及C型肝炎病毒(HCV)感染之β-咔啉化合物。因此，需要用於治療患有病毒性病症(尤其西尼羅河病毒及HCV)之患者的新穎小分子療法。
本文中涵蓋具有章節5.1中所述之式的化合物(「化合物」)及包含該等化合物之組合物。該等化合物可表現以下一或多種活性：(a)選擇性地抑制人類VEGF之病理性產生；(b)抑制腫瘤血管生成、腫瘤相關發炎、腫瘤相關水腫及/或腫瘤生長；(c)延長細胞週期之G1/S期；(d)抑制與非腫瘤病症相關之血管生成及/或發炎；及/或(e)抑制病毒感染。
描述用於治療癌症以及非腫瘤病症及病毒感染之方法，其包含將化合物投與需要該治療之人類個體。用於治療方法中之化合物較佳表現以下一或多種如細胞培養及/或動物模型系統(諸如本文所述者)中所測定的活性：(a)選擇性地抑制人類VEGF之病理性產生；(b)抑制腫瘤血管生成、腫瘤相關發炎、腫瘤相關水腫及/或腫瘤生長；(c)延長細胞週期之G1/S期；(d)抑制與非腫瘤病症相關之血管生成及/或發炎；及/或(e)抑制病毒感染。該化合物可以單劑療法形式投與需要該治療之人類。或者，該化合物可與一或多種其他療法組合投與需要該治療之人類。該等療法可包括使用抗癌劑(例如細胞毒性劑、抗血管生成劑、酪胺酸激酶抑制劑或其他酶抑制劑)。
儘管癌症、非腫瘤病症及病毒感染在根本上存在差異，但本文所述之療法應當有效，此係由於該等療法旨在干擾各疾病表現所需之基本機制(亦即，人類VEGF之病理性產生、腫瘤之非受控生長，或與腫瘤相關之發炎或水腫、與非腫瘤病症相關之病理性血管生成或發炎、與癌症相關之病理性血管生成、或與病毒複製及/或突變相關之病理性病毒RNA轉譯)。在不受任何理論約束下，所述療法係部分基於如細胞培養中及動物模型中所量測之化合物藥效活性；詳言之，此等活性包括：(a)選擇性地抑制人類VEGF之病理性產生；(b)抑制腫瘤血管生成、腫瘤相關發炎、腫瘤相關水腫及/或腫瘤生長；(c)延長異常增 殖細胞之細胞週期的G1/S期；及/或(d)抑制病毒複製及/或突變。
此等藥理學活性有助於以若干方式限制實體腫瘤生長或腫瘤相關發炎、腫瘤相關水腫及/或病理性血管生成。舉例而言，抑制腫瘤所致之人類VEGF的病理性產生將抑制腫瘤血管生成，進而限制實體腫瘤之血管形成及進一步生長。對於對生長因子VEGF起反應之腫瘤將達成另一效益-在該等情況下，化合物可不依賴於腫瘤之血管生成狀態而限制該等腫瘤細胞增殖，亦即，對於限制腫瘤細胞增殖之化合物而言無需出現血管生成及血管形成。因為腫瘤形成過程可引起發炎及水腫，故化合物可限制該發炎或水腫。另外，延長細胞週期可有助於誘導腫瘤細胞之細胞凋亡，及/或當化合物與干擾細胞週期(例如G1/S期)中之核酸合成的療法(例如化學治療劑或放射線)組合使用時可使功效得到提高。因為某些病毒直接依賴於宿主細胞RNA轉譯機構，所以干擾病理性RNA轉譯過程或ER中之病理性過程的化合物可抑制病毒生命週期中之一或多個事件且因此可用於治療病毒感染。最終，干擾病毒RNA以防止抗性病毒株出現之化合物可抑制一或多種與病毒感染復發相關之症狀復發。
因此，在特定實施例中，用於治療癌症之方法可抑制或減少人類VEGF之病理性產生(包括腫瘤內VEGF產生)，由此降低罹病個體之生物樣本中VEGF之濃度；抑制個體體內腫瘤血管生成、腫瘤相關發炎、腫瘤相關水腫及/或腫瘤生長；穩定或降低個體體內腫瘤體積或腫瘤負荷；穩定或減少個體體內腫瘤周邊發炎或水腫；降低生物樣本(例如血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其他生物流體)中血管生成介體或發炎介體之濃度；及/或延遲或延長個體之腫瘤細胞中細胞週期之晚G1期/S期(亦即，介於休止期晚期或DNA合成前期與DNA合成期早期之間的時期)。在其他特定實施例中，治療非腫瘤病症之方法可抑制或減少病理性血管生成；抑制或降低罹病個體之血漿中人類 VEGF之濃度；抑制或減少發炎；及/或穩定或減輕個體之非腫瘤病症的一或多種症狀。在另一特定實施例中，在不受任何特定理論約束下，治療病毒感染之方法可干擾罹病個體體內受感染細胞之細胞質中及/或ER中之病理性RNA轉譯且阻止或減弱病毒充當個體體內宿主RNA轉譯機構的能力。
已開發用於其他疾病(例如某些癌症及視網膜病變，包括黃斑變性及其類似疾病)之現有抗血管生成療法係針對整體上中和VEGF活性(例如使用抗VEGF抗體)，或抑制VEGF信號傳導之下游效應(例如使用酪胺酸激酶抑制劑阻斷VEGF受體之信號傳導活性)。因此，此等現有抗血管生成療法中和或抑制生理性或內穩定性VEGF以及病理性產生之人類VEGF，產生副作用之活性儘管可為危及生命之癌症治療所耐受或預防或減緩聽力喪失或失明之發生，但其可能不為某些癌症及非腫瘤病症治療所接受。因為用於本文所述之治療方法中之化合物選擇性地抑制人類VEGF之病理性產生且並不干擾生理條件下人類VEGF之產生，故可減少癌症或非腫瘤病症治療不可接受之副作用。現有抗病毒療法集中於抑制一或多種病毒蛋白酶，導致在六個主要HCV基因型中出現可變結果。此外，除非與干擾素(IFN)組合，否則各種蛋白酶治療劑將提供有限功效。然而，所有治療患者中僅有約二分之一對此組合療法起反應，表明病毒編碼可直接或間接削弱IFN之抗病毒作用的蛋白質產物。IFN天然地對病毒感染起反應而產生，且細胞與IFN接觸誘導多種IFN刺激之基因(ISG)表現，其中許多基因具有抗病毒功能。ISG作用可在複製週期中之多個點處限制病毒複製。因為用於本文所述之治療方法中之化合物選擇性地抑制病理性RNA轉譯且並不干擾生理條件下之RNA轉譯，故可減少標準抗病毒治療不可接受之副作用。
治療性干預之功效係由本文中呈現之資料所支持，資料表明：化 合物抑制人類VEGF之病理性產生(參見章節8.1及其下文)；化合物抑制腫瘤生長(參見章節8.2及其下文)；化合物藉由延長G1/S期而延遲細胞週期(參見章節8.3及其下文)；及化合物藉由干擾病毒RNA轉譯而抑制病毒複製及/或突變(參見章節8.4及其下文)。
3.1 定義
如本文中所用，在將化合物投與患有癌症之個體的情形中，術語「有效量」係指化合物產生有利或治療作用之量。在特定實施例中，化合物之「有效量」係指化合物足以達成以下至少一種、兩種、三種、四種或四種以上作用之量：(i)減輕或改善一或多種與癌症相關之症狀的嚴重度；(ii)縮短一或多種與癌症相關之症狀的持續時間；(iii)預防腫瘤或一或多種與癌症相關之症狀復發；(iv)使癌症及/或一或多種與其相關之症狀消退；(v)減少個體住院治療；(vi)縮短住院治療時間；(vii)延長個體存活期；(viii)抑制癌症及/或一或多種與其相關之症狀的進程；(ix)增強或改良另一療法之治療作用；(x)減少手術前腫瘤血管形成；(xi)減緩腫瘤或贅瘤生長；(xii)縮小腫瘤尺寸(例如以體積或直徑計)；(xiii)減少新形成之腫瘤的形成；(xiv)根除、移除或控制原發性、區域性及/或轉移性癌症；(xv)減少轉移之數目或減小其尺寸；(xvi)降低死亡率；(xvii)提高患者之無腫瘤存活率；(xviii)延長無復發存活期；(xix)增加得到緩解之患者數；(xx)降低住院治療率；(xxi)在投與標準療法之後，如由熟習此項技術者可用之習知方法所量測，腫瘤尺寸得以維持且腫瘤不會增長或增長較少，該等方法為諸如磁共振成像(MRI)、動態對比增強MRI(DCE-MRI)、X射線、電腦斷層攝影(CT)掃描或正電子發射斷層攝影掃描；(xxii)預防一或多種與癌症相關之症狀發展或發作；(xxiii)延長患者之緩解時間；(xxiv)減少一或多種與癌症相關之症狀數；(xxv)延長癌症患者之無症狀存活期；(xxvi)降低患有癌症之個體血漿中循環VEGF之濃度；(xxvii)減少 患有癌症之個體血液中之循環腫瘤細胞(CTC)；(xxviii)降低患有癌症之個體的生物樣本(例如血漿、血清、尿液或腦脊髓液(CSF))中VEGF-C、VEGF-D、P1GF、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及/或IL-8之濃度；(xxix)抑制或減少手術後腫瘤血管形成；(xxx)改善神經功能，例如聽力、平衡、耳鳴或視力；(xxxi)抑制或減少人類VEGF之病理性產生；(xxxii)穩定或減少個體體內腫瘤周邊發炎或水腫；(xxxiii)降低生物樣本(例如血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其他生物流體)中VEGF或其他血管生成介體或發炎介體(例如細胞激素或介白素)之濃度；(xxxiv)抑制或減少腫瘤代謝或灌注；(xxxv)抑制或減少病理性血管生成或血管形成；(xxxvi)改善如由此項技術中熟知之方法(例如問卷調查)所評估之生活品質；(xxxvii)藉由減少手術前血管形成而使腫瘤移除變得容易；及/或(xxxviii)改變(例如減少)癌症標記物(例如減少前列腺癌個體體內的前列腺特異性抗原(PSA))。在特定實施例中，化合物之「有效量」係指以下章節5.6中所說明之化合物的量。
如本文中所用，在將化合物投與患有非腫瘤病症之個體的情形中，術語「有效量」係指化合物產生有利或治療作用之量。在特定實施例中，化合物之「有效量」係指化合物足以達成以下至少一種、兩種、三種、四種或四種以上作用之量：(i)減輕或改善非腫瘤病症及/或一或多種與其相關之症狀的嚴重度；(ii)縮短一或多種與非腫瘤病症相關之症狀的持續時間；(iii)預防一或多種與非腫瘤病症相關之症狀復發；(iv)使非腫瘤病症及/或一或多種與其相關之症狀消退；(v)抑制非腫瘤病症及/或一或多種與其相關之症狀的進程；(vi)增強或改良另一療法之治療作用；(vii)預防一或多種與非腫瘤病症相關之症狀發展或發作；(viii)減少一或多種與非腫瘤病症相關之症狀數；(ix)降低患有非腫瘤病症之個體血漿中循環VEGF之濃度；(x)降低患有非腫瘤病症之個體的生物樣本(例如血漿、血清、尿液或CSF)中VEGF-C、 VEGF-D、P1GF、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及/或IL-8之濃度；(xi)減少個體住院治療；(xii)縮短住院治療時間；(xiii)延長個體存活期；(xiv)增強或改良另一療法之治療作用；(xv)降低住院治療率；(xvi)減少人類VEGF之病理性產生；(xvii)抑制或減少病理性血管生成或血管形成；(xviii)改善如例如由問卷調查所評估之生活品質；(xix)降低死亡率；(xx)延長存活持續時間；及/或(xv)提高存活率。在特定實施例中，化合物之「有效量」係指以下章節5.6中所說明之化合物的量。
如本文中所用，在將化合物投與患有病毒感染之個體的情形中，術語「有效量」係指化合物產生有利或治療作用之量。在特定實施例中，化合物之「有效量」係指化合物足以達成以下至少一種、兩種、三種、四種或四種以上作用之量：(i)減輕或改善一或多種與病毒感染相關之症狀的嚴重度；(ii)縮短一或多種與病毒感染相關之症狀的持續時間；(iii)預防病毒感染或一或多種與病毒感染相關之症狀復發；(iv)使病毒感染及/或一或多種與其相關之症狀消退；(v)抑制病毒感染及/或一或多種與其相關之症狀的進程；(vi)增強及/或改良另一抗病毒療法之治療作用；(vii)降低病毒力價；(viii)減緩病毒感染之進程；(ix)減少病毒螯合及/或潛伏；(x)減少患有病毒感染之個體細胞中之病毒RNA突變；(xi)增加無復發感染；(xii)增加病毒感染得到緩解之患者數；(xiii)降低與病毒感染相關之住院治療率；(xiv)降低與病毒感染相關之器官移植率；(xv)預防一或多種與病毒感染相關之症狀發展或發作；(xvi)延長患者病毒感染之緩解時間；(xvii)減少一或多種與病毒感染相關之症狀數；(xviii)延長患有病毒感染之患者的無症狀存活期；(xix)降低患有病毒感染之個體血漿中循環病毒RNA之濃度；(xx)減少患有病毒感染之個體細胞中之病毒RNA複製；(xxi)降低患有病毒感染之個體的生物樣本(例如血漿、血清、尿液或組織)中病毒RNA之濃度；(xxii)抑制或減少器官移植後病毒再感染；(xxiii)改善器 官功能，例如肝硬化；(xxiv)抑制或減少病毒RNA之病理性產生；(xxv)穩定或減少個體細胞中之病毒RNA複製；(xxvi)降低生物樣本(例如血漿、血清、尿液或任何其他生物流體或組織樣本)中病毒RNA或其他病毒介體(例如細胞激素或介白素)之濃度；(xxvii)減少病毒RNA之病理性產生；(xxviii)抑制或減少病理性RNA轉譯；(xxix)改善病毒感染後，如由此項技術中熟知之方法(例如問卷調查)所評估之生活品質；(xxx)藉由經口傳遞化合物而使治療、預防或緩解病毒感染變得容易；及/或(xxx)改變(例如減少)病毒標記物(例如減少患有病毒感染之個體體內的病毒RNA)。在特定實施例中，化合物之「有效量」係指以下章節5.6中所說明之化合物的量。
如本文中所用，術語「老年人」係指65歲或65歲以上之人類。
如本文中所用，術語「成年人」係指18歲或18歲以上之人類。
如本文中所用，術語「中年人」係指年齡介於30歲與64歲之間的人類。
如本文中所用，術語「兒童」係指1歲至18歲之人類。
如本文中所用，術語「幼童」係指1歲至3歲之人類。
如本文中所用，術語「嬰兒」係指初生至1歲之人類。
如本文中所用，術語「個體」與「患者」可互換使用以指代針對癌症、非腫瘤病症或病毒感染進行治療之個體。在一特定實施例中，個體為人類。更多關於根據本文中所提供之方法針對癌症或非腫瘤病症進行治療之患者的資訊，請參見章節5.4及5.5。
如本文中所用，術語「療法」係指可用於預防、治療、管理或改善病症或病狀或其一或多種症狀(例如癌症或一或多種與其相關之症狀或一或多種與其相關之病症；非腫瘤病症或一或多種與其相關之症狀或一或多種與其相關之病症；或，病毒感染或一或多種與其相關之症狀或一或多種與其相關之病症)的任何方案、方法、組合物、調配 物及/或藥劑。在某些實施例中，術語「療法」係指藥物療法(諸如化學療法)、輔助療法、放射線、手術、生物療法、支持療法、抗病毒療法及/或其他適用於治療、管理、預防或改善病症或病狀或其一或多種症狀(例如癌症或一或多種與其相關之症狀或一或多種與其相關之病症；非腫瘤病症或一或多種與其相關之症狀或一或多種與其相關之病症；或，病毒感染或一或多種與其相關之症狀或一或多種與其相關之病症)的療法。在某些實施例中，術語「療法」係指除化合物或其醫藥組合物以外之療法。在特定實施例中，「另一療法」及「其他療法」係指除使用化合物或其醫藥組合物進行治療以外之療法。在一特定實施例中，療法包括使用化合物作為輔助療法。舉例而言，使用化合物聯合藥物療法(諸如化學療法)、生物療法、手術、支持療法、抗病毒療法及/或其他適用於治療、管理、預防或改善病症或病狀或其一或多種症狀(例如癌症或一或多種與其相關之症狀或一或多種與其相關之病症；非腫瘤病症或一或多種與其相關之症狀或一或多種與其相關之病症；或，病毒感染或一或多種與其相關之症狀或一或多種與其相關之病症)的療法。
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼與有機酸及鹼)製備之鹽。本文中所提供之化合物的適合醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成之金屬鹽，或由離胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因(procaine)製成之有機鹽。適合之無毒酸包括(但不限於)無機酸及有機酸，諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏 仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。特定無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。因此，特定鹽之實例包括鹽酸鹽及甲磺酸鹽。其他鹽在此項技術中已為熟知，參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文中所用，術語「化合物」或「本文中所提供之化合物」一般係指章節5.1、章節6.24及表1中所述之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體及立體異構體。在一實施例中，該等術語係指式I、式II、式III或式IV化合物。在另一實施例中，該等術語係指式Ia、式IIa、式IIIa或式IVa化合物。在一特定實施例中，該等術語係指表1中所述之化合物。在一實施例中，該等術語係指以下文獻中所揭示之化合物：WO 2005/089764，例如第26-98頁之表中的化合物；WO 2006/113703，例如第29-102頁之表中的化合物；WO 2008/127715，例如第52-126頁之表中的化合物；WO 2008/127714，例如第48-123頁之表中的化合物；及2009年5月27日申請的題為METHODS FOR TREATING CANCER AND NON-NEOPLASTIC CONDITIONS之美國臨時專利申請案61/181,653，代理人檔案號10589-120-888；109843-888120，該等文獻皆以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，術語「化合物」或「本文中所提供之化合物」係指章節5.1中所述之化合物之立體異構體。「化合物」或「本文中所提供之化合物」可包含一或多個不對稱碳原子，亦即n個不對稱碳原子，其具有如熟習此項技術者所確定之R或S構型。在一實施例中，該等術語係指特定對映異構體，諸如「化合物」或「本文中所提供之化合物」之R或S對映異構體。在一實施例中，該等術語係指式I、式II、式III或式IV 化合物之R或S對映異構體。在另一實施例中，該等術語係指式Ia、式IIa、式IIIa或式IVa化合物之R或S對映異構體。在一特定實施例中，該等術語係指表1中所述之化合物之R或S對映異構體。應瞭解，術語「化合物」或「本文中所提供之化合物」涵蓋可基於所有不對稱碳原子而產生的所有可能存在之立體異構體。舉例而言，若化合物具有兩個(n=2)不對稱碳原子，則術語「化合物」或「本文中所提供之化合物」涵蓋所有四種(亦即2 n =22=4)立體異構體(R,S；R,R；S,S；S,R)。「化合物」或「本文中所提供之化合物」可為實質上純(例如約90%、約95%、約98%、約99%或約99.9%純)的單一立體異構體或兩種或兩種以上立體異構體之混合物。
如本文中所用，在本文所述之VEGF產生的情形中，術語「病理性」或「病理性誘導」係指應激誘導之VEGF蛋白質表現或病毒RNA產生。在一實施例中，該等術語涵蓋在腫瘤環境中由腫瘤細胞或其他細胞引起的致癌轉型誘導之VEGF蛋白質表現。在另一實施例中，該等術語涵蓋在慢性或創傷性發炎病症中低氧誘導之VEGF蛋白質表現。在另一實施例中，該等術語亦涵蓋對環境刺激物起反應，細胞對VEGF蛋白質失調或過度產生VEGF蛋白質。適當時，VEGF蛋白質之表現支持發炎、血管生成及腫瘤生長。可在如本文所述之細胞培養及/或動物模型中評估化合物對VEGF蛋白質之病理性產生的抑制或減少。
如本文中所用，在本文所述之病毒RNA產生的情形中，術語「病理性」係指病毒誘導之病毒RNA表現。在一實施例中，該等術語涵蓋在個體組織中由受感染細胞引起的病毒誘導之RNA轉譯及一或多種病毒蛋白質表現。在另一實施例中，該等術語涵蓋在慢性病毒感染中病毒誘導之病毒蛋白質表現及/或螯合及/或潛伏。在另一實施例中，該等術語亦涵蓋對病毒刺激物起反應，細胞使RNA轉譯失調且產生一或 多種病毒蛋白質。適當時，一或多種病毒蛋白質之表現可導致病毒突變、螯合及/或潛伏，發炎，器官衰竭及/或腫瘤生長。可在如本文所述之細胞培養及/或動物模型中評估化合物對一或多種病毒蛋白質之病理性產生的抑制或減少。
如本文中所用，術語「約」意謂在既定值左右之範圍，其中所得值與明確列舉之值實質上相同。在一實施例中，「約」意謂在既定值或範圍之25%以內。舉例而言，片語「約70重量%」包含至少所有在52重量%至88重量%範圍內之值。在另一實施例中，術語「約」意謂在既定值或範圍之10%以內。舉例而言，片語「約70重量%」包含至少所有在63%重量%至77%重量%範圍內之值。在另一實施例中，術語「約」意謂在既定值或範圍之7%以內。舉例而言，片語「約70重量%」包含至少所有在65%重量%至75%重量%範圍內之值。
濃度、量、細胞計數、百分比及其他數值在本文中可以範圍格式呈現。應瞭解，該範圍格式僅為方便及簡潔而使用，且應靈活地解釋為不僅包括作為範圍界限而明確列舉之數值，而且包括彼範圍內所涵蓋之所有個別數值或子範圍，如同明確列舉各數值及子範圍一般。
如本文中所用，術語「病毒感染」係指屬於以下科之一或多種RNA病毒：崩芽病毒科(Bunyaviridae)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、絲狀病毒科(Filoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)或棒狀病毒科(Rhabdoviridae)。其他實施例包括屬於肝炎病毒科(Hepadnaviridae)、里奧病毒科(Reoviridae)或反轉錄病毒科(Retroviridae)之一或多種RNA病毒。另一實施例包括屬於腺病毒科(Adenoviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、乳突狀瘤病毒科(Papillomaviridae)或乳多泡病毒科(Papovaviridae)之一或多種DNA病毒。
如本文中所用，術語「病毒複製」係指使用雙股(ds)DNA或RNA及/或單股(ss)DNA或RNA及/或部分股(ps)DNA或RNA及/或正(+)股RNA及/或負(-)股RNA，由病毒產生一或多種病毒蛋白質。
圖1展示化合物1205及化合物#10之劑量反應：對HeLa細胞中低氧誘導之VEGF產生的抑制作用。
圖2展示化合物1205對腫瘤內人類VEGF含量之影響。
圖3展示化合物1205對血漿中人類VEGF含量之影響。
圖4展示化合物1205對HT1080腫瘤生長之抑制作用。僅展示第11天化合物相對於媒劑之統計學分析，其中符號「++」表示p值=0.051(化合物#10相對於媒劑，司徒頓氏t檢驗)；且符號「**」表示p值<0.05(化合物1205相對於媒劑及化合物1205相對於化合物1330，ANOVA)。
圖5A-B展示在與化合物1205接觸隔夜之後細胞週期延遲情況。A.以10nM化合物1205處理之後細胞週期延遲情況。B.未經處理培養物之細胞週期。
圖6展示化合物1205對小鼠腎臟VEGF含量之影響。VEGF含量之差異在統計學上不顯著(p=0.38，ANOVA)。
圖7A-B展示化合物#10以單一療法形式及與PI3-K抑制劑組合在786-0腎癌細胞株中之作用。圖7A展示化合物#10以單一療法形式(測試濃度為1μM及10μM)及與PI3-K抑制劑組合(測試濃度為1μM及10μM)在對各種細胞株之溶解產物所進行的一系列西方墨點分析中對蛋白質表現之作用。圖7B展示化合物#10以單一療法形式及與PI3-K抑制劑組合在786-0腎癌細胞中對VEGF表現之作用。
圖8A-B-C展示在各種腎癌細胞株中化合物#10以單一療法形式對蛋白質表現之作用。圖8A展示在對來自786-0腎癌細胞株之各種細胞 株之溶解產物所進行的一系列西方墨點分析中化合物#10以單一療法形式對蛋白質表現之作用。圖8B展示在對來自769-P腎癌細胞株之各種細胞株之溶解產物所進行的一系列西方墨點分析中化合物#10以單一療法形式對蛋白質表現之作用。圖8C展示在對來自A498腎癌細胞株之各種細胞株之溶解產物所進行的一系列西方墨點分析中化合物#10以單一療法形式對蛋白質表現之作用。
圖9展示在VHL陰性腫瘤中，化合物#10單一療法以及與舒尼替尼之組合療法對腫瘤體積的影響。各劑之符號表示各處理組之平均值±SD(每組10隻小鼠)；其中符號「*」表示p值<0.05，表明自第7天至第57天，經處理小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於經媒劑處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，相對於媒劑進行多重比較)，屆時自研究中移除經媒劑處理之小鼠；其中符號「#」表示p值<0.05，表明自第33天至第88天，經處理小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於經化合物#10處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，相對於化合物#10進行多重比較)，屆時自研究中移除經化合物#10處理之小鼠；且，其中符號「α」表示p值<0.05，表明自第63天至第119天，經舒尼替尼處理或經雷帕黴素處理之小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於其各別組合處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，多重比較)，屆時自研究中移除經組合處理之小鼠。縮寫定義如下：PO=口服給藥，QD=每天一次，SE=標準誤差。
圖10展示在VHL陰性腫瘤中，化合物#10單一療法以及與舒尼替尼之組合療法對體重的影響。各劑之符號表示各處理組之平均值±SD(每組10隻小鼠)；其中符號「*」表示p值<0.05，表明自第7天至第57天，經處理小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於經媒劑處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，相對於媒劑進行多重比較)，屆時自研究中移除經媒劑處理之小鼠；其中符號「#」表示p值<0.05，表明自第33天至第88天，經處理小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於經化合物#10處 理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，相對於化合物#10進行多重比較)，屆時自研究中移除經化合物#10處理之小鼠；且，其中符號「α」表示p值<0.05，表明自第63天至第119天，經舒尼替尼處理或經雷帕黴素處理之小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於其各別組合處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，多重比較)，屆時自研究中移除經組合處理之小鼠。縮寫定義如下：PO=口服給藥，QD=每天一次，SE=標準誤差。
圖11展示在VHL陰性腫瘤中，化合物#10單一療法以及與雷帕黴素之組合療法對腫瘤體積的影響。各劑之符號表示各處理組之平均值±SD(每組10隻小鼠)。縮寫定義如下：PO=口服給藥，QD=每天一次，SE=標準誤差。
圖12展示在VHL陰性腫瘤中，化合物#10單一療法以及與雷帕黴素之組合療法對體重的影響。各劑之符號表示各處理組之平均值±SD(每組10隻小鼠)；其中符號「*」表示p值<0.05，表明自第7天至第57天，經處理小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於經媒劑處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，相對於媒劑進行多重比較)，屆時自研究中移除經媒劑處理之小鼠；其中符號「#」表示p值<0.05，表明自第33天至第88天，經處理小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於經化合物#10處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，相對於化合物#10進行多重比較)，屆時自研究中移除經化合物#10處理之小鼠；且，其中符號「α」表示p值<0.05，表明自第63天至第119天，經舒尼替尼處理或經雷帕黴素處理之小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於其各別組合處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，多重比較)，屆時自研究中移除經組合處理之小鼠。縮寫定義如下：PO=口服給藥，QD=每天一次，SE=標準誤差。
圖13展示在VHL陽性腫瘤中化合物#10單一療法以及與舒尼替尼之組合療法對腫瘤體積的影響。各劑之符號表示各處理組之平均值±SD(每組10隻小鼠)。縮寫定義如下：PO=口服給藥，QD=每天一 次，SE=標準誤差。
圖14展示在VHL陽性腫瘤中化合物#10單一療法以及與舒尼替尼之組合療法對體重的影響。各劑之符號表示各處理組之平均值±SD(每組10隻小鼠)。縮寫定義如下：PO=口服給藥，QD=每天一次，SE=標準誤差。
圖15展示在VHL陽性腫瘤中化合物#10單一療法以及與雷帕黴素之組合療法對腫瘤體積的影響。各劑之符號表示各處理組之平均值±SD(每組10隻小鼠)。縮寫定義如下：PO=口服給藥，QD=每天一次，SE=標準誤差。
圖16展示在VHL陽性腫瘤中化合物#10單一療法以及與雷帕黴素之組合療法對體重的影響。各劑之符號表示各處理組之平均值±SD(每組10隻小鼠)；其中符號「*」表示p值<0.05，表明自第11天至第25天，經處理小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於經媒劑處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，相對於媒劑進行多重比較)，屆時自研究中移除經媒劑處理之小鼠；其中符號「#」表示p值<0.05，表明經處理小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於經化合物#10處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，相對於化合物#10進行多重比較)；且，其中符號「α」表示p值<0.05，表明經舒尼替尼處理或經雷帕黴素處理之小鼠中腫瘤尺寸之差異顯著不同於其各別組合處理之小鼠中的腫瘤尺寸(ANOVA，多重比較)。縮寫定義如下：PO=口服給藥，QD=每天一次，SE=標準誤差。
本文中涵蓋能夠抑制人類VEGF之病理性產生的化合物。本文中亦涵蓋使用該等化合物治療癌症及非腫瘤病症之方法以及使用該等化合物減少人類VEGF之病理性產生的方法。本文中另外涵蓋使用該等化合物治療病毒感染之方法以及使用該等化合物抑制或減少病毒誘導 之病毒RNA病理性產生的方法。
5.1 化合物
在一實施例中，本文中提供具有式(I)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體或立體異構體，其中：X為氫；視情況經一或多個鹵素取代基取代之C1至C6烷基；羥基；鹵素；或視情況經芳基取代之C1至C5烷氧基；A為CH或N；B為CH或N，其限制條件為A或B中之至少一者為N，且當A為N時，B為CH；R1為羥基；視情況經烷硫基、5至10員雜芳基、或視情況經一或多個獨立選擇之Ro取代基取代之芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基(oxo)、胺基、烷基胺基、乙醯胺基、硫基或烷硫基之取代基取代的3至12員雜環；視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基、胺基、烷基胺基、乙醯胺基、硫基或烷硫基之取代基取代的5至12員雜芳基；或視情況經一或多個獨立選擇之Ro取代基取代之芳基；Ro為鹵素；氰基；硝基；視情況經C1至C6烷基或3至10員雜環取代之磺醯基；視情況經C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、磺醯基、烷基磺醯基、視情況經-C(O)O-Rn取代之3至10員雜環取代的胺基；-C(O)-NH-Rb；5至6員雜環；5至6員雜芳基；視情況經一或多個獨立地選自羥基、鹵素、胺基或3至12員雜環之取代基取代的C1至 C6烷基，其中胺基及3至12員雜環視情況經一或多個C1至C4烷基取代基取代，該一或多個C1至C4烷基取代基視情況經一或多個獨立地選自C1至C4烷氧基、胺基、烷基胺基或5至10員雜環之取代基取代；-C(O)-Rn；或-ORa；Ra為氫；C2至C8伸烷基；-C(O)-Rn；-C(O)O-Rb；-C(O)-NH-Rb；C3-C14環烷基；芳基；雜芳基；雜環基；視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C1至C8烷基：羥基、鹵素、C1至C4烷氧基、胺基、烷基胺基、乙醯胺基、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、3至12員雜環或5至12員雜芳基，另外其中該烷基胺基視情況經羥基、C1至C4烷氧基、或視情況經C1至C4烷基取代之5至12員雜芳基取代，另外其中該乙醯胺基視情況經C1至C4烷氧基、磺醯基或烷基磺醯基取代，另外其中該3至12員雜環視情況經C1至C4烷基取代，該C1至C4烷基視情況經羥基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或側氧基取代，另外其中該胺基視情況經以下取代：C1至C4烷氧基羰基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或經C1至C6烷基取代之磺醯基，其中吡啶基及噻唑基各視情況經C1至C4烷基取代；Rb為羥基；胺基；視情況經以下取代之烷基胺基：羥基、胺基、烷基胺基、C1至C4烷氧基、視情況經一或多個獨立選擇之C1至C6烷基、側氧基、-C(O)O-Rn取代之3至12員雜環、或視情況經C1至C4烷基取代之5至12員雜芳基；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基，其中該芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵素或C1至C4烷氧基之取代基取代；5至12員雜芳基；視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的3至12員雜環：乙醯胺基、-C(O)O-Rn、5至6員雜環、或視情況經羥基、C1至C4烷氧基、胺基或烷基胺基取代之C1至C6烷基；或視情況經一或多個獨立地選自C1至C4烷氧基、芳基、胺基或3至12員雜環之取代基取代的C1至C8烷基，其中該胺基及該3至12員雜 環視情況經一或多個獨立地選自C1至C6烷基、側氧基或-C(O)O-Rn之取代基取代；R2為氫；羥基；5至10員雜芳基；視情況經羥基、C1至C4烷氧基、3至10員雜環、5至10員雜芳基、或芳基取代之C1至C8烷基；-C(O)-Rc；-C(O)O-Rd；-C(O)-N(RdRd)；-C(S)-N(RdRd)；-C(S)-O-Re；-S(O2)-Re；-C(NRe)-S-Re；或-C(S)-S-Rf；Rc為氫；視情況經一或多個獨立地選自C1至C6烷基或芳基之取代基取代的胺基；視情況經一或多個獨立地選自鹵素、鹵烷基、羥基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基之取代基取代的芳基；-C(O)-Rn；視情況經-C(O)-Rn取代之5至6員雜環；5至6員雜芳基；噻唑胺基；視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C1至C8烷基：鹵素、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、羥基或視情況經-C(O)O-Rn取代之胺基；Rd獨立地為氫；C2至C8烯基；C2至C8炔基；視情況經一或多個獨立地選自鹵素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)O-Re或-ORe之取代基取代的芳基；或視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C1至C8烷基：鹵素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至6員雜芳基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或羥基，其中該芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵素或鹵烷基之取代基取代；Re為氫；視情況經一或多個獨立地選自鹵素或烷氧基之取代基取代的C1至C6烷基；或視情況經一或多個獨立地選自鹵素或烷氧基之取代基取代的芳基；Rf為視情況經一或多個獨立地選自鹵素、羥基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C(O)-Rn之取代基取代的C1至C6烷基，其中該烷氧基視情況經一或多個C1至C4烷氧基取代基取代且該芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、羥基、C1至C4烷氧基、氰基或C1至C6烷基之取代基 取代；Rn為羥基、C1至C4烷氧基、胺基或C1至C6烷基；R3為氫或-C(O)-Rg；且Rg為羥基；視情況經環烷基或5至10員雜芳基取代之胺基；或5至10員雜環，其中該5至10員雜環視情況經-C(O)-Rn取代，其限制條件為該式(I)之化合物不為：(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚，1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，1-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，N-苯甲基-1-苯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，N,1-二苯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，N-(萘-1-基)-1-苯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-環己基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-苯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-3,4- 二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((S)-1-苯基乙基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯甲醯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲醯胺，(R)-N-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-碳硫醯基)苯甲醯胺，1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酸苯甲酯，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酸苯甲酯，1-苯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酸甲酯，5-側氧基-5-(1-苯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)戊酸甲酯，5-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-5-側氧基戊酸，5-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-5-側氧基戊酸，3-(2-胺基苯基)-1-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)丙-1-酮，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氯苯甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2,4-二氯苯甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟苯甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺， (R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((S)-1-苯基乙基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-4-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-硫代碳醯胺基)甲基)苯甲酸，(R)-4-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-硫代碳醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，(R)-3-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-硫代碳醯胺基)甲基)苯甲酸，(R)-3-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-硫代碳醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-氟苯甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-氯苯甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3,4-二氯苯甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-氟苯甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3,4-二甲基苯甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-氯苯甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺， (R)-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(萘-1-基甲基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳醯胺，(3,4-二氟苯基)-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-甲酮，6-甲氧基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿(tetrahydronorharmane)，1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，6-甲氧基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-1-甲酸，1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，1-甲基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，1-甲基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-1,3-二甲酸，1-(二乙基甲基)-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，(6-溴-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-1-基)-3-丙酸，1-異丁基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，1-苯基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，1-丙基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-苯甲氧基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-羥基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-氯-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-溴-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-2-N-乙醯基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，2-N-乙醯基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-甲基-2-N-乙醯基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，4-氯苯甲基(1S,3R)-1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲醯胺，(3R)-1-(1-苯甲基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酸， (3R)-1-(1-丁基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酸，(1S,3R)-1-(吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酸，(1S,3R)-1-(1-甲基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酸，苯并噻唑-2-基(1S,3R)-1-環己基-2-第三丁氧基羰基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酸，苯并噻唑-2-基(1S,3R)-1-環己基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酸，1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(4-二甲基胺基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(4-二乙基胺基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(2,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(2,5-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(3,5-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(4-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(2-茀基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，1-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉，6-氯-1-(4-甲基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，6-氯-1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-2H-β-咔啉-2-甲酸甲酯，6-氯-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，6-氯-1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-2H-β-咔啉-2-甲酸苯甲酯， 6-氟-1-(4-甲基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，6-氟-1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-2H-β-咔啉-2-甲酸甲酯，6-氟-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，6-氟-1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-2H-β-咔啉-2-甲酸苯甲酯，6-溴-1-(4-甲基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，6-溴-1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-2H-β-咔啉-2-甲酸甲酯，6-溴-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，6-溴-1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-2H-β-咔啉-2-甲酸苯甲酯，(1R)-6-氯-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，(1S)-6-氯-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，1-(4-甲基苯基)-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，2-乙醯基-1-(4-甲基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，6-(甲氧基)-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，6-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，(1R/1S)-1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，或1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-2-(2-嘧啶基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉。
如熟習此項技術者顯而易知，本文中所提供之化合物包含至少一個立體中心，且可以外消旋混合物形式或對映異構性純的組合物形式存在。在一實施例中，本文中所提供之化合物為呈對映異構性純的組 合物形式之(S)異構體。在某些實施例中，對映異構體過量(e.e)為約90%、約95%、約99%或約99.9%或99.9%以上。
在另一實施例中，本文中提供具有式(II)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體或立體異構體，其中：X為氫；視情況經一或多個鹵素取代基取代之C1至C6烷基；羥基；鹵素；或視情況經苯基取代之C1至C5烷氧基；Ro為鹵素；氰基；硝基；經C1至C6烷基或嗎啉基取代之磺醯基；視情況經C1至C6烷基、C(O)Rb、-C(O)O-Rb、烷基磺醯基、嗎啉基或四氫哌喃基取代之胺基；視情況經一或多個獨立地選自羥基、鹵素或胺基之取代基取代的C1至C6烷基；C(O)-Rn；或-ORa；Ra為氫；C2至C8烯基；-C(O)-Rn；-C(O)O-Rb；-C(O)-NH-Rb；視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的C1至C8烷基：羥基、鹵素、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基C1至C4烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、乙醯胺基、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,3-二氧戊環-2-酮、環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基或四唑基；其中胺基視情況經以下取代：C1至C4烷氧基羰基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或經C1至C6烷基取代之磺醯基，其中吡啶基及噻唑基各視情況經C1至C4烷基取 代；其中烷基胺基及二烷基胺基各視情況於烷基上經羥基、C1至C4烷氧基、咪唑基、吡唑基、吡咯基或四唑基取代；且其中嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及環氧乙烷基各視情況經-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或C1至C4烷基取代，其中C1至C4烷基視情況經羥基取代；Rb為羥基；胺基；視情況於烷基上經羥基、胺基、烷基胺基或C1至C4烷氧基取代之烷基胺基；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；視情況經一或多個獨立地選自鹵素及C1至C4烷氧基之取代基取代的芳基；呋喃基；或視情況經一或多個獨立地選自C1至C4烷氧基、芳基、胺基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基之取代基取代的C1至C8烷基；Rd為視情況經一或多個獨立地選自鹵素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)O-Re及-ORe之取代基取代的芳基；Re為氫；視情況經一或多個獨立地選自鹵素及烷氧基之取代基取代的C1至C6烷基；或苯基，其中苯基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及烷氧基之取代基取代；且Rn為羥基、C1至C4烷氧基、胺基或C1至C6烷基。
在另一實施例中，本文中提供具有式(II)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體或立體異構體，其中：X為鹵素；Ro為鹵素、經取代或未經取代之C1至C8烷基、或ORa； Ra為H、視情況經一或多個獨立地選自羥基及鹵素之取代基取代的C1至C8烷基；且Rd為視情況經一或多個烷氧基或鹵素取代基取代之苯基。
在一實施例中，X為氯或溴。
在一實施例中，Rd為氯或溴。
在一實施例中，Ro為ORa。
在一實施例中，Ra為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或戊基，各者視情況經一或多個羥基取代基取代。
在另一實施例中，本文中提供具有式(II)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體或立體異構體，其中：X為鹵素；Ro為鹵素、經取代或未經取代之C1至C8烷基、或ORa；Ra為H、或視情況經一或多個獨立地選自羥基及鹵素之取代基取代的C1至C8烷基；且Rd為視情況經一或多個鹵素取代基取代之苯基。
在另一實施例中，本文中提供具有式(III)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體或立體異構體，其中：X為鹵素；Ra為H、視情況經一或多個獨立地選自羥基及鹵素之取代基取代的C1至C8烷基；且Rd為經一或多個鹵素取代基取代之苯基。
在另一實施例中，本文中提供具有式(IV)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體或立體異構體，其中：X為鹵素；Ra為H、視情況經一或多個獨立地選自羥基及鹵素之取代基取代的C1至C8烷基；且Rd為經一或多個鹵素取代基取代之苯基。
在另一實施例中，本文中提供具有式(IV)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體或立體異構體，其中：X為鹵素； Ra為H、視情況經一或多個獨立地選自羥基及鹵素之取代基取代的C1至C8烷基；且Rd為於對位上經鹵素取代基取代之苯基。
在另一實施例中，上文所述之化合物具有選自式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)及式(IVa)之式：
本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體或立體異構體之例示性實例包括：
化合物可由熟習此項技術者使用已知方法以及以下章節6中所述之程序來製備，該等方法包括國際公開案第WO 2005/089764號、第WO 2006/113703號、第WO 2008/127715號、第WO 2008/127714號中 所述及2009年5月27日申請的題為「Processes for the Preparation of Substituted Tetrahydro Beta-Carbolines」之同在申請中之美國臨時專利申請案第61/181,652號(代理人檔案號10589-121-888)中所揭示的方法，各案以全文引用的方式併入本文中。
5.2 醫藥特性及調配
5.2.1 活性
在不受任何理論約束下，本文所述之化合物抑制病理性表現之人類VEGF mRNA的轉譯且由此抑制人類VEGF蛋白質之病理性產生。詳言之，該等化合物特定地經由依賴於人類VEGF mRNA之5'未轉譯區(UTR)之機制起作用以抑制人類VEGF蛋白質之病理性產生。所測試化合物之活性為轉錄後活性，因為對mRNA之定量即時聚合酶鏈反應(PCR)的評估已顯示該等化合物並不改變人類VEGF mRNA之含量。
對於化合物之抗病毒活性，在不受任何特定理論約束下，若干條證據似乎表明化合物之確切分子標靶為宿主細胞標靶而非直接病毒標靶(參見章節10及其下文)。舉例而言，(1)已證實廣效活性針對來自種類不同且並非密切相關之群(taxon)的病毒；(2)儘管在細胞培養中長期接觸抑制濃度之化合物，但病毒細胞株不能選擇抗性HCV複製子；及(3)在對化合物誘導之細胞週期延遲具抗性之HT-1080細胞株中缺乏抗PV活性。
5.2.1.1 抑制VEGF之病理性產生
描述減少或抑制人類VEGF(亦稱為VEGF-A及血管通透因子(VPF))之病理性產生的化合物。如在細胞培養及/或臨床前腫瘤模型中所量測，例示性化合物已顯示減少或抑制腫瘤產生VEGF。此外，所測試化合物並不影響健康人類血漿中VEGF之生理含量。
據背景所知，人類VEGF-A基因由於替代性拼接而編碼許多不同產物(同功異型物)。VEGF-A同功異型物包括分別具有121、165、189 及206個胺基酸之VEGF121、VEGF165、VEGF189及VEGF206。VEGF165及VEGF121同功異型物為可溶性的，而VEGF189及VEGF206同功異型物在細胞外基質內螯合。藉由量測細胞培養系統中可溶性VEGF之濃度來評估所測試化合物之活性。在臨床前腫瘤模型中，藉由量測可溶性VEGF之濃度來評估所測試化合物之活性。資料表明所測試化合物抑制可溶形式之腫瘤源性VEGF的產生。
詳言之，本文中所提供之化合物已顯示選擇性地抑制細胞培養物中應激(例如低氧)誘導之可溶性人類VEGF同功異型物產生，而不影響常氧條件下可溶性人類VEGF的產生(參見章節8.1及其下文)。因此，該化合物顯示優先抑制低氧所致之可溶性人類VEGF同功異型物的病理性產生，而不損害未受擾細胞中可溶性同功異型物之內穩定性產生。因此，在特定實施例中，化合物選擇性地抑制或減少可溶性人類VEGF同功異型物之病理性產生，超過抑制或減少可溶性人類VEGF同功異型物之生理性或內穩定性產生。
在一特定實施例中，化合物選擇性地抑制或減少基質結合之人類VEGF同功異型物的病理性產生，超過抑制或減少基質結合之人類VEGF同功異型物的生理性產生。在另一特定實施例中，化合物選擇性地抑制或減少一或多種可溶性人類VEGF同功異型物及一或多種基質結合之VEGF同功異型物的病理性產生。
5.2.1.2 抑制病理性血管生成及腫瘤生長
描述減少或抑制腫瘤生長之化合物。本文中所提供之化合物已顯示對具有預先形成之人類腫瘤的動物模型中腫瘤血管結構之架構具有顯著影響。與媒劑處理之個體相比，該化合物減少所形成之血管的總體積及直徑。參見章節8.2。化合物顯示抑制該模型中之腫瘤生長。當評估腫瘤尺寸時，觀測到化合物與腫瘤及血漿中VEGF濃度之降低相關的劑量-反應效應。參見章節8.1.3。因此，在一實施例中，人類 血漿中可溶性人類VEGF之濃度用於評估及監測本文中所提供之化合物的藥效作用。在一特定實施例中，人類血漿中VEGF121、VEGF165或兩者之濃度用於評估及監測本文中所提供之化合物的藥效作用。
5.2.1.3 延長早G 1 期/早S期細胞週期延遲
本文中提供促使延長早G1期/早S期細胞週期延遲之化合物。
除了對VEGF之病理性產生有作用以外，本文中所提供之化合物亦促使VEGF產生因該化合物而減少之彼等腫瘤細胞株中之晚G1期/早S期細胞週期延遲，亦即，介於休止期晚期或DNA合成前期與DNA合成期早期之間的時期延遲。參見章節8.3。進一步表徵結果表明此作用依賴於濃度，在低奈莫耳EC50值下發生，類似於與減少VEGF之病理性產生相關的情況。細胞週期延遲與VEGF蛋白質之病理性產生受抑制同時發生，從而與發炎、病理性血管生成及腫瘤生長中之此等表型相關聯。在具有小干擾RNA(siRNA)之此等相同腫瘤細胞中，VEGF之病理性產生受抑制並不誘導細胞週期缺損(未顯示資料)。相反，含羞草鹼(mimosine)(一種使細胞週期進程在G1/S交界處停止之DNA合成抑制劑)並不減少VEGF產生(未顯示資料)。本文中所提供之化合物證實，在HT1080異種移植模型中該化合物在活體內延遲週期通過S期；此作用不同於對腫瘤細胞週期變化無影響之貝伐單抗(bevacizumab)。因此，此等實驗表明該化合物對腫瘤細胞週期之作用與其對腫瘤中VEGF之病理性產生的作用同時發生。
5.2.1.4 抑制病毒複製及突變
本文中提供以劑量依賴性方式抑制不同病毒組中病毒複製之化合物。參見章節10。
除了對病毒誘導之病毒RNA病理性產生有作用以外，本文中所提供之化合物亦抑制病毒RNA產生因化合物而減少之病毒細胞株中之病毒RNA突變。進一步表徵結果表明病毒誘導之病毒RNA病理性產生受 抑制依賴於濃度，在低奈莫耳IC50值及IC90值下發生，類似於與減少RNA之病理性產生相關的情況。因為若干條證據指向宿主細胞標靶而非直接病毒標靶，所以化合物對病理性佔用宿主細胞DNA轉錄及RNA轉譯機構的干擾作用與細胞週期延遲/停滯的協同作用結果似乎抑制病毒RNA之病理性產生與病毒突變。此包括：(1)廣效活性針對來自種類不同且並非密切相關之群的病毒；(2)儘管在細胞培養中長期接觸抑制濃度之化合物，但不能選擇抗性病毒複製子；及(3)在對化合物誘導之細胞週期延遲具抗性之細胞株中缺乏抗病毒活性。因此，此等實驗表明化合物對病毒複製之作用與其對抑制病毒突變之作用同時發生。
5.3 調配
本文中所提供之化合物可以如下習知製劑形式經口或非經腸投與患者：諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射液、懸浮液及糖漿。可藉由通常所用之方法使用習知有機或無機添加劑來製備適合之調配物，該等添加劑為諸如選自以下之賦形劑：填充劑或稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、調味劑、防腐劑、穩定劑、懸浮劑、分散劑、界面活性劑、抗氧化劑或增溶劑。
可選擇之賦形劑為熟習此項技術者所知且包括(但不限於)填充劑或稀釋劑(例如蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣及其類似物)、黏合劑(例如纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇或澱粉及其類似物)、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及其類似物)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或月桂基硫酸鈉及其類似物)、調味劑(例如檸檬酸或薄荷腦及其類似物)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙 酯及其類似物)、穩定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸及其類似物)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁及其類似物)、分散劑(例如羥丙基甲基纖維素及其類似物)、界面活性劑(例如月桂基硫酸鈉、泊洛沙姆(polaxamer)、聚山梨醇酯及其類似物)、抗氧化劑(例如乙二胺四乙酸(EDTA)、丁基化羥基甲苯(BHT)及其類似物)及增溶劑(例如聚乙二醇、SOLUTOL®、GELUCIRE®及其類似物)。本文中所提供之化合物於醫藥組合物中之有效量可為發揮所要作用之量。所涵蓋之有效量在以下章節5.6中進一步論述。
在任何特定情況下，本文中所提供之化合物的投藥量將視以下因素而定：諸如活性組分之溶解度、所用調配物及投藥途徑。
本文中所提供之化合物可經調配以供任何投藥途徑所用。在一特定實施例中，本文中所提供之化合物經調配以供皮內、肌肉內、腹膜內、經皮、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、腦內、陰道內、經真皮、直腸或黏膜投與，供吸入，或供局部投與耳、鼻、眼或皮膚。投藥模式留待醫療保健從業者決定且部分取決於醫學病症之部位。
在一實施例中，使用膠囊劑型組合物經口投與本文中所提供之化合物，其中該膠囊含有本文中所提供之化合物而不含另一載劑、賦形劑或媒劑。
在另一實施例中，本文中提供包含有效量之本文中所提供之化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑的組合物，其中醫藥學上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一實施例中，該組合物為醫藥組合物。
組合物可經調配以在劑量單位中含有日劑量、或日劑量之適當部分。一般而言，根據藥物化學中已知之方法製備組合物。可藉由將本文中所提供之化合物與適合之載劑或稀釋劑混合且將適量混合物填充入膠囊中來製備膠囊。
5.4 使用方法
本文中呈現用於抑制或減少人類VEGF之病理性產生的方法。在一特定實施例中，一種用於抑制或減少人類VEGF之病理性產生的方法包含將化合物或其組合物與病理性產生人類VEGF或經誘導而病理性產生人類VEGF之細胞或細胞株接觸。該細胞或細胞株可為病理性產生人類VEGF之癌細胞。或者或另外，可藉由例如經受應激(低氧)而誘導該細胞或細胞株病理性產生人類VEGF。細胞株之非限制性實例包括HeLa、HT1080、HCT116、HEK293、NCI H460、U-87MG、ASPC-1、PL-45、HPAF-2、PC-3、MDA-MB-231、MDA-MB-468、A431、SNU-1、AGS、Kato III、A549、Calu-6、A375、SY5Y、SKOV3、Capan-1、sNF96.2、TIVE-L1、TIVE-L2及LNCaP細胞。在另一實施例中，一種用於抑制或減少個體體內人類VEGF之病理性產生的方法包含向個體投與化合物或其組合物。在某些實施例中，該個體患有與人類VEGF之病理性產生相關的病症。在特定實施例中，該個體經診斷患有與人類VEGF之病理性產生相關的癌症或非腫瘤病症。
在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於抑制或減少人類VEGF之病理性產生的方法使人類VEGF之病理性產生相對於投與化合物之前人類VEGF之病理性產生抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於抑制或減少人類VEGF之病理性產生的方法使人類VEGF之病理性產生相對於投與化合物之前人類VEGF之病理性產生抑制或減少達到約5%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至 90%、30%至95%、30%至99%、40%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
本文中亦呈現用於抑制或減少病理性血管生成或血管形成之方法。在一特定實施例中，一種用於抑制或減少個體體內病理性血管生成或血管形成之方法包含向個體投與化合物或其組合物。在某些實施例中，該個體患有與病理性血管生成或血管形成相關之病症。在特定實施例中，該個體經診斷患有與人類VEGF之病理性產生相關的癌症或非腫瘤病症。
在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如MRI掃描、CT掃描、PET掃描)所評估，本文中所提供之抑制或減少病理性血管生成或血管形成的方法使血管生成或血管形成相對於投與化合物之前的血管生成或血管形成抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如MRI掃描、CT掃描、PET掃描)所評估，本文中所提供之用於抑制或減少病理性血管生成或血管形成的方法使血管生成或血管形成相對於投與化合物之前的血管生成或血管形成抑制或減少達到約5%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、40%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
本文中呈現用於抑制或減少病毒誘導之病毒RNA病理性產生的方法。在一特定實施例中，一種用於抑制或減少病毒RNA之病理性產生的方法包含將化合物或其組合物與病理性產生病毒RNA或經誘導而病理性產生病毒RNA之細胞或細胞株接觸。該細胞或細胞株可為病理性產生病毒RNA之病毒細胞。或者或另外，可藉由例如接觸活性病毒而 誘導該細胞或細胞株病理性產生病毒RNA。病毒細胞株之非限制性實例包括HeLa、Vero、Vero E6、MDCK、MT-2及其類似物。在另一實施例中，一種用於抑制或減少個體體內病毒RNA之病理性產生的方法包含向個體投與化合物或其組合物。在某些實施例中，該個體患有與病毒RNA之病理性產生相關的病症。在特定實施例中，該個體經診斷患有與病毒RNA之病理性產生相關的病毒感染。
在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於抑制或減少病毒RNA之病理性產生的方法使病毒RNA之病理性產生相對於投與化合物之前病毒RNA之病理性產生抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於抑制或減少病毒RNA之病理性產生的方法使病毒RNA之病理性產生相對於投與化合物之前病毒RNA之病理性產生抑制或減少達到約5%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、40%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
本文中亦呈現用於治療癌症、非腫瘤病症及病毒感染之方法。在一態樣中，用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之方法包含將化合物以單劑療法形式投與有此需要之患者。在一特定實施例中，本文中呈現一種用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之方法，其包含向有此需要之患者以單劑形式投與有效量之化合物。在另一實施例中，本文中呈現一種用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之方法，其包含向有此需要之患者投與包含作為單一活性成分之化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑的醫藥組合物。
在另一態樣中，用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之方法包 含將化合物與另一療法(例如一或多種不包含化合物或包含不同化合物之其他療法)組合投與有此需要之患者。該等方法可包含在投與另一療法之前、同時或之後投與化合物。在某些實施例中，該等方法具有相加或協同效應。在一特定實施例中，本文中呈現一種用於治療癌症或非腫瘤病症之方法，其包含向有此需要之患者投與有效量之化合物及有效量之另一療法。
在特定實施例中，與VEGF之病理性產生相關的任何癌症或非腫瘤病症或與病毒RNA之病理性產生相關的病毒感染皆可根據本文中所提供之方法治療。在另一特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療之癌症為實體腫瘤癌症。實體腫瘤癌症包括(但不限於)肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。在特定實施例中，可根據所述方法治療之癌症包括(但不限於)以下部位之癌症：頭、頸、眼、口、咽喉、食道(esophagus/esophagus)、胸部、骨骼、肺、腎、結腸、直腸或其他胃腸道器官、胃、脾、骨骼肌、皮下組織、前列腺、乳房、卵巢、睪丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎、肝、胰腺及腦或中樞神經系統。
可根據本文中所提供之方法治療之癌症的特定實例包括(但不限於)以下：腎癌(renal cancer/kidney cancer)；多形性膠質母細胞瘤；轉移性乳癌；乳癌；乳房肉瘤；神經纖維瘤；多發性神經纖維瘤；小兒腫瘤；神經母細胞瘤；惡性黑色素瘤；表皮癌；白血病，諸如(但不限於)急性白血病，急性淋巴球性白血病，急性髓細胞性白血病，諸如骨髓母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、單核細胞性白血病、紅白血病及骨髓發育不良症候群，慢性白血病，諸如(但不限於)慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病、慢性淋巴球性白血病、毛細胞白血病；真性紅血球增多症；淋巴瘤，諸如(但不限於)霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏病(non-Hodgkin's disease)；多發性骨髓瘤，諸如(但不限於)無症狀性多發性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞性白血病、孤立性漿細胞瘤及骨髓外漿細胞瘤；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；意義不明之單株γ球蛋白病變(monoclonal gammopathy)；良性單株γ球蛋白病變；重鏈病；骨癌及結締組織肉瘤，諸如(但不限於)骨肉瘤、骨髓瘤骨病、多發性骨髓瘤、膽脂瘤誘發之骨骼骨肉瘤、骨骼佩吉特氏病(Paget's disease)、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性巨細胞瘤、骨骼纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma/hemangiosarcoma)、纖維肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤及滑膜肉瘤；腦腫瘤，諸如(但不限於)神經膠質瘤、星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、少突神經膠質瘤、非神經膠質腫瘤、聽神經瘤、顱咽管瘤、神經管母細胞瘤、腦膜瘤、松果體細胞瘤(pineocytoma)、松果體母細胞瘤(pineoblastoma)及原發性腦淋巴瘤；乳癌，包括(但不限於)腺癌、小葉(小細胞)癌、管內癌、髓質性乳癌、黏液性乳癌、管狀乳癌、乳突狀乳癌、佩吉特氏病(包括幼年型佩吉特氏病)及發炎性乳癌；腎上腺癌，諸如(但不限於)嗜鉻細胞瘤及腎上腺皮質癌；甲狀腺癌，諸如(但不限於)乳突狀甲狀腺癌或濾泡狀甲狀腺癌、髓質性甲狀腺癌及未分化甲狀腺癌；胰臟癌，諸如(但不限於)胰島素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、VIP瘤(vipoma)、生長抑素分泌型腫瘤及類癌或胰島細胞瘤；垂體癌，諸如(但不限於)庫欣氏病(Cushing's disease)、促乳素分泌型腫瘤、肢端肥大症及尿崩症；眼癌，諸如(但不限於)眼部黑色素瘤，諸如虹膜黑色素瘤、脈絡膜黑色素瘤及睫狀體黑色素瘤，及視網膜母細胞瘤；陰道癌，諸如鱗狀細胞癌、腺癌及黑色素瘤；陰門癌，諸如鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腺癌、 基底細胞癌、肉瘤及佩吉特氏病；子宮頸癌，諸如(但不限於)鱗狀細胞癌及腺癌；子宮癌，諸如(但不限於)子宮內膜癌及子宮肉瘤；卵巢癌，諸如(但不限於)卵巢上皮癌、交界性腫瘤、生殖細胞腫瘤及基質腫瘤；子宮頸癌瘤；食道癌，諸如(但不限於)鱗狀癌、腺癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、腺鱗狀癌、肉瘤、黑色素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌及燕麥細胞(小細胞)癌；胃癌，諸如(但不限於)腺癌、蕈狀(息肉狀)胃癌、潰瘍性胃癌、淺表擴散性胃癌、彌漫擴散性胃癌、惡性淋巴瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤；結腸癌；KRAS突變型結腸直腸癌；結腸癌瘤；直腸癌；肝癌，諸如(但不限於)肝細胞癌及肝母細胞瘤；膽囊癌，諸如腺癌；膽管癌，諸如(但不限於)乳突狀膽管癌、結節性膽管癌及彌漫性膽管癌；肺癌，諸如KRAS突變型非小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細胞癌及小細胞肺癌；肺癌瘤；睪丸癌，諸如(但不限於)胚組織瘤、精原細胞瘤、未分化睪丸癌、典型性睪丸癌、精母細胞性睪丸癌、非精原細胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、絨膜癌(卵黃囊腫瘤)；前列腺癌，諸如(但不限於)非雄激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴性前列腺癌、腺癌、平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤；陰莖癌；口腔癌，諸如(但不限於)鱗狀細胞癌；基底癌；唾液腺癌，諸如(但不限於)腺癌、黏液表皮樣癌及腺樣囊性癌；咽癌，諸如(但不限於)鱗狀細胞癌及疣狀癌；皮膚癌，諸如(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、雀斑樣惡性黑色素瘤、肢端雀斑樣黑色素瘤；腎癌，諸如(但不限於)腎細胞癌、腺癌、腎上腺樣瘤、纖維肉瘤、移行細胞癌(腎盂及/或輸尿管)；腎癌瘤；韋爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)；膀胱癌，諸如(但不限於)移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、癌肉瘤。另外，癌症包括黏液肉瘤、骨原性肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、血管母細胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣 管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突狀癌及乳突狀腺癌。
在某些實施例中，可根據本文中所提供之方法治療之癌症包括以下：小兒實體腫瘤、尤文氏肉瘤、韋爾姆氏腫瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、表皮癌、惡性黑色素瘤、子宮頸癌瘤、結腸癌瘤、肺癌瘤、腎癌瘤、乳癌、乳房肉瘤、轉移性乳癌、HIV相關卡波西氏肉瘤、前列腺癌、非雄激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴性前列腺癌、多發性神經纖維瘤、肺癌、非小細胞肺癌、KRAS突變型非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、黑色素瘤、結腸癌、KRAS突變型結腸直腸癌、多形性膠質母細胞瘤、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、橫紋肌肉瘤、急性骨髓白血病及多發性骨髓瘤。
在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療之癌症及其相關病症為乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、肝癌、卵巢癌、泡膜細胞瘤、雄胚瘤、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮內膜增生、子宮內膜異位、纖維肉瘤、絨膜癌、頭頸癌、鼻咽癌、喉癌、肝母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血管瘤、海綿狀血管瘤、血管母細胞瘤、胰臟癌、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經鞘瘤、少突神經膠質瘤、神經管母細胞瘤、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨原性肉瘤、平滑肌肉瘤、尿道癌、甲狀腺癌、韋爾姆氏腫瘤、腎細胞癌、前列腺癌、與母斑病相關之異常血管增生、水腫(諸如與腦腫瘤相關之水腫)或梅格氏症候群(Meigs' syndrome)。在特定實施例中，癌症為星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、少突神經膠質瘤與星形細胞瘤成分之混合物、室管膜瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、原始神經外胚層瘤、神經管母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或CNS生殖細胞腫瘤。在特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療之癌症為聽神經瘤、多形性星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤或腦膜瘤。在其他特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療之癌症為腦幹神 經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年型囊樣含毛星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、視神經神經膠質瘤、原始神經外胚層瘤或橫紋肌樣瘤。
可根據本文所述之方法治療之非腫瘤病症的特定實例包括囊腫性纖維化、肌肉萎縮症、多囊性自體顯性腎病、癌症誘發之惡病質、良性前列腺肥大、類風濕性關節炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖症、視網膜病變(包括糖尿病性視網膜病變及早產兒視網膜病變)、晶狀體後纖維組織增生、新生血管性青光眼、年齡相關之黃斑變性、滲出性黃斑變性、甲狀腺增生(包括格雷氏病(Grave's disease))、角膜及其他組織移植、流行性角膜結膜炎、維生素A缺乏症、隱形眼鏡超戴症、異位性角膜炎、上輪部角膜炎及翼狀胬肉乾性角膜炎、病毒感染、與病毒感染相關之發炎、慢性發炎、肺炎、腎病症候群、子癇前症、腹水、心包積液(諸如與心包炎相關之心包積液)、肋膜積液、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、痤瘡、皰性角結膜病、梅毒、脂質變性、化學灼傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純疱疹感染、帶狀疱疹感染、原蟲感染、莫倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、特利恩氏角膜邊緣變性(Terrien's marginal degeneration)、邊緣性角質層分離、全身性狼瘡、多動脈炎、外傷、韋格納氏類肉瘤病(Wegener's sarcoidosis)、佩吉特氏病、鞏膜炎、史蒂芬-瓊森氏病(Stevens-Johnson's disease)、類天疱瘡、放射狀角膜切開術、伊爾斯氏病(Eales' disease)、白塞氏病(Behcet's disease)、鐮狀細胞性貧血、彈性假黃瘤、斯特格氏病(Stargardt's disease)、平坦部炎、慢性視網膜剝離、靜脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、眼組織漿菌病、分枝桿菌感染、萊姆氏病(Lyme's disease)、貝斯特氏病(Best's disease)、近視、視盤小凹(optic pit)、黏性過大症候群、弓蟲病、類肉瘤病、外傷、雷射後併發症、與虹膜紅變相關之疾病(虹膜及虹膜角(angle)新生血管)、及纖維小管或纖維組織異常增生所致之疾病， 包括所有形式之增生性玻璃體視網膜病變。
在另一實施例中，可根據本文所述之方法治療之病毒感染包括與屬於以下科之(+)股RNA或(-)股RNA病毒相關的病毒感染：崩芽病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科、副黏液病毒科、小核糖核酸病毒科、正黏液病毒科或棒狀病毒科。其他實施例包括與屬於反轉錄病毒科或肝炎病毒科之單股RNA病毒或屬於里奧病毒科之雙股RNA病毒相關的病毒感染。另一實施例包括由屬於腺病毒科、疱疹病毒科、乳突狀瘤病毒科或乳多泡病毒科之DNA病毒引起的病毒感染。
可根據本文所述之方法治療之病毒感染的某些實例包括如下病毒感染，其包括(但不限於)與屬於以下科之病毒相關的病毒感染：黃病毒科(諸如黃病毒、瘟病毒(pestivirus)、肝炎病毒(hepacivirus)、西尼羅河病毒(WNV)、C型肝炎病毒(HCV)、黃熱病病毒(YFV)及登革熱病毒(DENV))、副黏液病毒科(諸如副流感病毒及呼吸道融合性病毒(RSV))、小核糖核酸病毒科(諸如脊髓灰白質炎病毒(PV)、A型肝炎病毒(HAV)、克沙奇病毒(coxsackievirus)及鼻病毒)、冠狀病毒科(諸如嚴重急性呼吸症候群(SARS))、正黏液病毒科(諸如流感或副流感)、或絲狀病毒科(諸如埃博拉病毒(Ebola virus)及馬堡病毒(Marburg virus))。在一實施例中，該術語係指由反轉錄病毒科(諸如人類免疫缺乏病毒(HIV)及人類T細胞白血病病毒(HTLV))、肝炎病毒科(諸如B型肝炎病毒(HBV))引起之病毒感染。在另一實施例中，該術語係指由DNA病毒(諸如單純疱疹病毒(HSV)、卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒、腺病毒、牛痘病毒或人類乳突狀瘤病毒(HPV))引起之病毒感染。在一實施例中，病毒感染為西尼羅河病毒、C型肝炎病毒、黃熱病、登革熱病毒、呼吸道融合性病毒、脊髓灰白質炎病毒、嚴重急性呼吸症候群、流感、副流感、人類免疫缺乏病毒、人類T細胞白血病病毒、單純疱疹病毒或牛痘病毒。在另一實施例中，病毒感染為西尼羅河病 毒、C型肝炎病毒、登革熱病毒、呼吸道融合性病毒、脊髓灰白質炎病毒、副流感、人類免疫缺乏病毒或牛痘病毒。
在某些實施例中，可用本文所述之方法治療的與VEGF之病理性產生相關之非腫瘤病症的實例包括糖尿病性視網膜病變、滲出性黃斑變性、類風濕性關節炎、牛皮癬、動脈硬化、慢性發炎、肥胖症及多囊性自體顯性腎病。
生物樣本(例如血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其他生物流體)中VEGF或其他血管生成介體或發炎介體(例如P1GF、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及/或IL-8)之濃度可用於監測治療癌症或非腫瘤病症之療程的功效，該療程包含投與抑制或減少人類VEGF之病理性產生的化合物，諸如本文所述之化合物或以下文獻中所述之化合物：美國公開案第2005-0272759號(具有相應的國際申請公開案第WO 2005/089764號)、美國公開案第2005-0282849號(具有相應的國際申請公開案第WO 2006/113703號)、美國公開案第2007-0254878號(具有相應的國際申請公開案第WO 2008/127715號)、國際申請公開案第WO 2008/127714號、2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Prostate Cancer」之美國臨時申請案第60/181,649號(代理人檔案號10589-114-888)、2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Kaposi's Sarcoma」之美國臨時申請案第60/181,651號(代理人檔案號10589-116-888)、2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Neurofibromatosis」之美國臨時申請案第60/181,650號(代理人檔案號10589-117-888)、2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Brain Cancer」之美國臨時申請案第60/181,654號(代理人檔案號10589-119-888)或2009年10月20日申請的題為「Methods for Treating Breast Cancer」之美國臨時申請案第60/253,086號(代理人檔案號10589-129-888)，各案以全文引用的方式 併入本文中。化合物或其醫藥組合物投與患者之劑量、頻率及/或時長亦可能因VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度而改變。或者，在此等監測VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度中的變化可能表明包含投與化合物或其醫藥組合物之療程在治療癌症或非腫瘤病症方面有效。
在某些實施例中，在包含將化合物或其醫藥組合物投與患者的癌症療程之前、期間及/或之後監測該患者之生物樣本(例如血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其他生物流體)中VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度。在某些實施例中，在包含投與化合物或醫藥組合物之癌症療程之前、期間及/或之後監測患者之腫瘤血流量或代謝、或腫瘤周邊發炎或水腫。化合物或其醫藥組合物投與患者之劑量、頻率及/或時長可能因如由成像技術所評估VEGF或其他血管生成介體或發炎介體濃度、或腫瘤血流量或代謝、或腫瘤周邊發炎或水腫而改變。或者，此等監測參數(例如VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度、或腫瘤血流量或代謝、或腫瘤周邊發炎或水腫)之變化可能表明包含投與化合物或其醫藥組合物之療程在治療癌症方面有效。
在一特定實施例中，本文中呈現一種用於治療癌症之方法，其包含：(a)向有此需要之患者投與一或多次劑量之化合物或其醫藥組合物；及(b)在步驟(a)之前及/或之後監測VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度(例如，在諸如血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其他生物流體之生物樣本中偵測)，或監測腫瘤血流量或代謝、或腫瘤周邊發炎或水腫。在特定實施例中，步驟(b)包含監測一或多種包括(但不限於)細胞激素及介白素(諸如IL-6及IL-8)之發炎介體的濃度。在特定實施例中，步驟(b)包含監測VEGF-A、VEGF-R、P1GF、VEGE-C及/或VEGF-D之濃度。在某些實施例中，在按一定劑量數(例 如1、2、4、6、8、10、12、14、15或29次劑量或29次以上劑量；2至4、2至8、2至20、或2至30次劑量)或經一定時段(例如1、2、3、4、5、6或7天；或1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、45、48或50週)投與化合物之前及/或之後進行監測步驟(b)。在某些實施例中，在投與化合物或其醫藥組合物之前偵測此等監測參數中之一或多者。在特定實施例中，在投與化合物或其醫藥組合物之後VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度的降低或腫瘤血流量或代謝、或腫瘤周邊水腫之變化表明該療程對治療癌症有效。在一些實施例中，在投與化合物或其醫藥組合物之後VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度的變化或腫瘤血流量或代謝、或腫瘤周邊發炎或水腫的變化可表明可對化合物或其醫藥組合物之投藥劑量、頻率及/或時長進行調整(例如增加、減少或維持)。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。
在某些實施例中，在包含將化合物或其醫藥組合物投與患者的非腫瘤病症療程之前、期間及/或之後監測該患者之生物樣本(例如血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其他生物流體)中VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度。化合物或其醫藥組合物投與患者之劑量、頻率及/或時長可能因VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度而改變。或者，此等監測參數(例如VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度)的變化可能表明包含投與化合物或其醫藥組合物之療程對治療非腫瘤病症有效。
在一特定實施例中，本文中呈現一種用於治療非腫瘤病症之方法，其包含：(a)向有此需要之患者投與一或多次劑量之化合物或其醫藥組合物；及(b)在步驟(a)之前及/或之後監測VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度(例如，在諸如血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其他生物流體之生物樣本中偵測)。在特定實施例中，步驟(b)包含監測一或多種包括(但不限於)細胞激素及介白素(諸如IL-6及 IL-8)之發炎介體的濃度。在特定實施例中，步驟(b)包含監測VEGF-A、VEGF-R、P1GF、VEGF-C及/或VEGF-D之濃度。在某些實施例中，在按一定劑量數(例如1、2、4、6、8、10、12、14、15或20次劑量或20次以上劑量；2至4、2至8、2至20、或2至30次劑量)或經一定時段(例如1、2、3、4、5、6或7天；或1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、45、48或50週)投與化合物之前及/或之後進行監測步驟(b)。在某些實施例中，在投與化合物或其醫藥組合物之前偵測此等監測參數中之一或多者。在特定實施例中，在投與化合物或其醫藥組合物之後VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度的降低表明該療程對治療非腫瘤病症有效。在一些實施例中，在投與化合物或其醫藥組合物之後VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度的變化可表明可對化合物或其醫藥組合物之投藥劑量、頻率及/或時長進行調整(例如增加、減少或維持)。
可由熟習此項技術者已知之任何技術偵測患者的VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度，或腫瘤血流量或代謝、或腫瘤周邊發炎或水腫之變化。在某些實施例中，用於偵測患者之VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度的方法包含自該患者獲取生物樣品(例如組織或流體樣品)及偵測已歷經某些類型之處理(例如離心)的生物樣品(例如來自血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其他生物流體)中VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度，且偵測係藉由使用免疫技術(諸如ELISA)來進行。在一特定實施例中，本文中(例如章節8.1.1及其下文之工作實例中)所述之ELISA可用於偵測已歷經某些類型之處理(例如離心)的生物樣品(例如來自血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其他生物流體)中VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度。此項技術中已知之可用於偵測生物樣品中VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之濃度的其他技術包括多重化檢定或蛋白質組檢定。 在一特定實施例中，CT掃描、MRI掃描或PET掃描可用於偵測腫瘤血流量或代謝、或腫瘤周邊發炎或水腫。
在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法減輕或管理一種、兩種或兩種以上與癌症或非腫瘤病症相關之症狀。減輕或管理癌症或非腫瘤病症之一種、兩種或兩種以上症狀可用作用於治療癌症或非腫瘤病症之化合物之功效的臨床終點。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法縮短一或多種與癌症或非腫瘤病症相關之症狀的持續時間及/或減輕其嚴重度。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法抑制一或多種與癌症或非腫瘤病症相關之症狀的發作、進程及/或復發。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法減少與癌症或非腫瘤病症相關之症狀數。在一特定實施例中，癌症為實體腫瘤癌症。
本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法抑制或減少人類VEGF之病理性產生。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法選擇性地抑制人類VEGF之病理性產生(例如因腫瘤所致)，而不干擾人類VEGF蛋白質之生理活性。本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法較佳不會顯著抑制或減少人類VEGF之生理性或內穩定性產生。舉例而言，所治療個體之血壓、尿液中蛋白質含量及出血維持在正常範圍內。在一特定實施例中，治療不會導致如以下文獻中所定義之不良事件：Cancer Therapy Evaluation Program,Common Terminology Criteria for Adverse Events,第3.0版，DCTD,NCI,NIH,DHHS,2003年3月31日(http：//cstep.cancer.gov)，出版日期2006年8月9日，其以全文引用的方式併入本文中。在其他實施例中，本文中所提供之用於治療腦腫瘤的方法不會導致如Cancer Therapy Evaluation Program,Common Terminology Criteria for Adverse Events，第3.0版(同上)中所定義之2級或2級以上不良事件。
在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使VEGF之病理性產生相對於投與化合物之前所觀測的VEGF之病理性產生抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使VEGF之病理性產生相對於投與化合物之前所觀測的VEGF之病理性產生抑制或減少達到約5%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
在特定態樣中，如由此項技術中熟知之方法(例如ELISA)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法降低個體之VEGF或其他血管生成介體或發炎介體(例如細胞激素或介白素，諸如IL-6)之濃度。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如ELISA)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使個體之VEGF或其他血管生成介體或發炎介體(例如細胞激素或介白素，諸如IL-6)之濃度相對於投與化合物之前的各別濃度降低達到約5%至20%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
在特定態樣中，如由此項技術中熟知之方法(例如ELISA)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法降低個體血液 中P1GF、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及/或IL-8之濃度。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如ELISA)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使個體血液中P1GF、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及/或IL-8之濃度相對於投與化合物之前所觀測的各別濃度降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如ELISA)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使個體血液中P1GF、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及/或IL-8之濃度相對於投與化合物之前所觀測的各別濃度降低達到約5%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法抑制或減少病理性血管生成或血管形成。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如MRI掃描、CT掃描、PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使病理性血管生成或血管形成相對於投與化合物之前所觀測的血管生成或血管形成抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如MRI掃描、CT掃描、PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使病理性血管生成或血管形成相對於投與化合物之前所觀測的血管生成或血管形成抑制或減少達到約5%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至 60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如CT掃描、MRI掃描或PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或腫瘤病症的方法使發炎相對於投與化合物之前所觀測的發炎抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%，或其之間的任何百分比。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如CT掃描、MRI掃描或PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或腫瘤病症的方法使發炎相對於投與化合物之前所觀測的發炎抑制或減少達到約5%至15%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內，或其之間的任何百分比。
在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如CT掃描、MRI掃描或PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使水腫(諸如腫瘤相關水腫)相對於投與化合物之前所觀測的水腫抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%，或其之間的任何百分比。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如CT掃描、MRI掃描或PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療NF的方法使水腫(諸如腫瘤相關水腫)相對於投與化合物之前所觀測的水腫抑制或減少達到約5%至15%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內，或其之間的任 何百分比。
在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法延長或延遲細胞週期之G1/S期或晚G1期/S期(亦即，介於休止期晚期或DNA合成前期與DNA合成期早期之間的時期)。
在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法減輕、改善或緩解癌症或非腫瘤病症及/或其一或多種症狀的嚴重度。在其他實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法減少經診斷患有癌症或非腫瘤病症之個體的住院治療(例如住院治療之頻率或持續時間)。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法縮短經診斷患有癌症或非腫瘤病症之個體的住院治療時間。在某些實施例中，本文中所提供之方法延長經診斷患有癌症或非腫瘤病症之個體的存活期。在特定實施例中，本文中所提供之方法使經診斷患有癌症或非腫瘤病症之個體的存活期延長約6個月或6個月以上、約7個月或7個月以上、約8個月或8個月以上、約9個月或9個月以上、或約12個月或12個月以上。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法抑制或減緩癌症或非腫瘤病症或一或多種與其相關之症狀的進程。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法增強或改良另一療法(例如抗癌劑、放射線、藥物療法(諸如化學療法)、抗雄激素療法或手術)之治療作用。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法包含使用化合物作為輔助療法。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法藉由減少手術前血管形成而改良腫瘤移除之簡易性(例如提高腫瘤之可切除性)。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法減少手術後血管形成，例如，減少未經手術移除之剩餘腫瘤塊的血管形成。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法預防腫瘤或一或多種與癌症相關之症狀復 發，例如，血管形成及/或腫瘤生長之復發。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療非腫瘤病症的方法預防非腫瘤病症或其一或多種症狀復發。
在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法降低經診斷患有癌症或非腫瘤病症之個體的死亡率。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法增加得到緩解之患者數或降低住院治療率。在其他實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法預防一或多種與癌症或非腫瘤病症相關之症狀的發展、發作或進程。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法延長癌症患者或非腫瘤病症患者之無症狀存活期。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法不會治癒患者之癌症或非腫瘤病症，但會預防疾病進展或惡化。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法改善患者之生活品質。
在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法抑制、減少、縮減、遏制或穩定與癌症相關之腫瘤。在其他實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法抑制、減少、縮減、遏制或穩定與癌症相關之腫瘤的血流量、代謝或水腫或其一或多種症狀。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法促使腫瘤、腫瘤血流量、腫瘤代謝或腫瘤周邊水腫及/或一或多種與癌症相關之症狀消退。在其他實施例中，如由熟習此項技術者可用之習知方法(諸如數位直腸檢查、超音波(例如經直腸超音波)、CT掃描、MRI、動態對比增強MRI或PET掃描)所量測，本文中所提供之用於治療癌症的方法維持腫瘤之尺寸以使其不會增長或增長幅度小於投與標準療法之後腫瘤的增長幅度。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法減小腫瘤尺寸。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法減少腫 瘤形成。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法根除、移除或控制與癌症相關原發性、區域性及/或轉移性腫瘤。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法減少與癌症相關之轉移的數目或減小其尺寸。
在某些實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如CT掃描、MRI、DCE-MRI或PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症的方法使個體之腫瘤尺寸(例如體積或直徑)相對於投與化合物之前的腫瘤尺寸(例如體積或直徑)減小至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如CT掃描、MRI、DCE-MRI或PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症的方法使個體之腫瘤體積或腫瘤尺寸(例如直徑)相對於投與化合物之前個體的腫瘤尺寸(例如直徑)減小達到約5%至20%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內或其之間的任何範圍內的量。
在某些實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如MRI、DCE-MRI或PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症的方法使個體之腫瘤灌注相對於投與化合物之前的腫瘤灌注減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如MRI、DCE-MRI或PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症的方法使個體之腫瘤灌注相對於投與化合物之前的腫瘤灌注減少達到約5%至20%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30% 至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內或其之間的任何範圍內的量。
在特定態樣中，如由此項技術中熟知之方法(例如PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症的方法抑制或減少個體之腫瘤代謝。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症的方法使個體之腫瘤代謝相對於投與化合物之前的腫瘤代謝抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如PET掃描)所評估，本文中所提供之用於治療癌症的方法使個體之腫瘤代謝相對於投與化合物之前的腫瘤代謝抑制或減少達到約5%至20%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法減少個體血液中循環腫瘤細胞(CTC)之數目，如由此項技術中已知之方法所評估，諸如CellSearch免疫磁性捕捉(參見，例如Danila DC,Heller G,Gignac GA,Gonzalez-Espinoza R,Anand A,Tanaka E,Lilja H,Schwartz L,Larson S,Fleisher M,Scher HI.Circulating tumor cell number and prognosis in progressive castration-resistant prostate cancer.Clin Cancer Res.2007年12月1日；13(23)：7053-8；Shaffer DR,Leversha MA,Danila DC,Lin O,Gonzalez-Espinoza R,Gu B,Anand A,Smith K,Maslak P,Doyle GV,Terstappen LW,Lilja H,Heller G,Fleisher M,Scher HI.Circulating tumor cell analysis in patients with progressive castration-resistant prostate cancer.Clin Cancer Res.2007年4月1 日；13(7)：2023-9)。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於治療癌症的方法使個體血液中CTC之數目相對於投與化合物之前所觀測的CTC之數目減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(諸如CellSearch免疫磁性捕捉)所評估，本文中所提供之用於治療癌症的方法使個體血液中CTC之數目相對於投與化合物之前所觀測的血液中CTC之數目減少達到約5%至20%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使發炎相對於投與化合物之前所觀測的發炎抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%或100%，或其之間的任何百分比。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使發炎相對於投與化合物之前所觀測的發炎抑制或減少達到約5%至15%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法提高經診斷患有癌症之患者的無癌症存活率。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法延長無復發存活期。在某些實施例中，本文中 所提供之用於治療癌症的方法增加得到緩解之患者數。在其他實施例中，本文中所提供之用於治療癌症的方法延長患者之緩解時間。
在特定實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法使採用當前抗血管生成療法所觀測到的一或多種副作用之嚴重度及/或頻率降至最低。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法不會引起採用當前抗血管生成療法所觀測到的一或多種副作用。該等副作用包括(但不限於)出血、動脈及靜脈血栓形成、高血壓、創傷癒合延遲、蛋白尿、鼻中隔穿孔、與高血壓相關之可逆性後腦白質病變症候群、頭暈、運動失調、頭痛、聲音嘶啞、噁心、嘔吐、腹瀉、皮疹、指甲下出血、骨髓抑制、疲勞、甲狀腺功能低下、QT間隔延長及心臟衰竭。
在某些實施例中，以本文所述之化合物或以下文獻中所述之化合物治療癌症會抑制或減少腫瘤誘發之惡病質：美國公開案第2005-0272759號(具有相應的國際申請公開案第WO 2005/089764號)、美國公開案第2005-0282849號(具有相應的國際申請公開案第WO 2006/113703號)或美國公開案第2007-0254878號(具有相應的國際申請公開案第WO 2008/127715號)；或2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Prostate Cancer」之美國臨時申請案第60/181,649號(代理人檔案號10589-114-888)；或2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Kaposi's Sarcoma」之美國臨時申請案第60/181,651號(代理人檔案號10589-116-888)；或2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Neurofibromatosis」之美國臨時申請案第60/181,650號(代理人檔案號10589-117-888)；2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Brain Cancer」之美國臨時申請案第60/181,654號(代理人檔案號10589-119-888)或2009年10月20日申請的題為「Methods for Treating Breast Cancer」之美國臨時申請案第 60/253,086號(代理人檔案號10589-129-888)(各案以全文引用的方式併入本文中)。在特定實施例中，當癌症治療包含投與本文所述之化合物或以下文獻中所述之化合物與一或多種其他療法之組合時，因投與化合物而減少該一或多種其他療法誘發之惡病質：美國公開案第2005-0272759號(具有相應的國際申請公開案第WO 2005/089764號)、美國公開案第2005-0282849號(具有相應的國際申請公開案第WO 2006/113703號)或美國公開案第2007-0254878號(具有相應的國際申請公開案第WO 2008/127715號)；或2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Prostate Cancer」之美國臨時申請案第60/181,649號(代理人檔案號10589-114-888)；或2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Kaposi's Sarcoma」之美國臨時申請案第60/181,651號(代理人檔案號10589-116-888)；或2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Neurofibromatosis」之美國臨時申請案第60/181,650號(代理人檔案號10589-117-888)；2009年5月27日申請的題為「Methods for Treating Brain Cancer」之美國臨時申請案第60/181,654號(代理人檔案號10589-119-888)；或2009年10月20日申請的題為「Methods for Treating Breast Cancer」之美國臨時申請案第60/253,086號(代理人檔案號10589-129-888)(各案以全文引用的方式併入本文中)。
生物樣本(例如血漿、血清、尿液或任何其他生物流體或組織)中病毒RNA之濃度可用於監測病毒感染之療程的功效，該療程包含投與抑制或減少病毒RNA之病理性產生的化合物，諸如本文所述之化合物或以下文獻中所述之化合物：美國公開案第2005-0272759號(具有相應的國際申請公開案第WO 2005/089764號)、美國公開案第2005-0282849號(具有相應的國際申請公開案第WO 2006/113703號)、美國公開案第2007-0254878號(具有相應的國際申請公開案第WO 2008/127715號)或國際申請公開案第WO 2008/127714號，各案以全文引用的方式併入本文中。化合物或其醫藥組合物投與患者之劑量、頻率及/或時長亦可能因病毒RNA之濃度而改變。或者，病毒RNA之濃度變化可能表明包含投與化合物或其醫藥組合物之療程在治療病毒感染方面有效。
在某些實施例中，在包含將化合物或其醫藥組合物投與患者的病毒感染療程之前、期間及/或之後監測該患者之生物樣本(例如血漿、血清、尿液或任何其他生物流體或組織)中病毒RNA之濃度。在某些實施例中，在包含投與化合物或其醫藥組合物的病毒感染療程之前、期間及/或之後監測患者之病毒力價。化合物或其醫藥組合物投與患者之劑量、頻率及/或時長亦可能因如由標準技術所評估之病毒RNA的濃度而改變。或者，病毒RNA之濃度變化可能表明包含投與化合物或其醫藥組合物之療程在治療病毒感染方面有效。
在一特定實施例中，本文中呈現一種用於治療病毒感染之方法，其包含：(a)向有此需要之患者投與一或多次劑量之化合物或其醫藥組合物；及(b)在步驟(a)之前及/或之後監測病毒RNA之濃度(例如，在諸如血漿、血清、尿液或任何其他生物流體或組織之生物樣本中偵測)。在特定實施例中，步驟(b)包含監測患者之病毒力價。在某些實施例中，在按一定劑量數(例如1、2、4、6、8、10、12、14、15或29次劑量或29次以上劑量；2至4、2至8、2至20、或2至30次劑量)或經一定時段(例如1、2、3、4、5、6或7天；或1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、45、48或50週)投與化合物之前及/或之後進行監測步驟(b)。在某些實施例中，在投與化合物或其醫藥組合物之前偵測此等監測參數中之一或多者。在特定實施例中，投與化合物或其醫藥組合物之後病毒RNA之濃度降低表明療程對治療病毒感染有效。在一些實施例中，投與化合物或其醫藥組合物之後病毒RNA之濃度變化可 表明可對化合物或其醫藥組合物之投藥劑量、頻率及/或時長進行調整(例如增加、減少或維持)。
可由熟習此項技術者已知之任何技術偵測患者體內病毒RNA之濃度。在某些實施例中，用於偵測患者體內病毒RNA之濃度的方法包含自該患者獲取生物樣品(例如組織或流體樣品)及偵測已歷經某些類型之處理(例如離心)的生物樣品(例如來自血漿、血清、尿液或任何其他生物流體或組織)中病毒RNA之濃度，且偵測係藉由使用免疫技術(諸如ELISA)來進行。在一特定實施例中，本文中(例如章節8.1.1及其下文之工作實例中)所述之ELISA可用於偵測已歷經某些類型之處理(例如離心)的生物樣品(例如來自血漿、血清、尿液或任何其他生物流體或組織)中病毒RNA之濃度。此項技術中已知之可用於偵測生物樣品中病毒RNA之濃度的其他技術包括多重化檢定或蛋白質組檢定。
在特定實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法減輕或管理一種、兩種或兩種以上與病毒感染相關之症狀。減輕或管理病毒感染之一種、兩種或兩種以上症狀可用作用於治療病毒感染之化合物之功效的臨床終點。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法縮短一或多種與病毒感染相關之症狀的持續時間及/或減輕其嚴重度。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法抑制一或多種與病毒感染相關之症狀的發作、進程及/或復發。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法減少與病毒感染相關之症狀數。
本文中所提供之用於治療病毒感染的方法抑制或減少病毒RNA之病理性產生。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法選擇性地抑制病毒RNA之病理性產生，而不干擾人類RNA之組成性、生理性產生或活性。本文中所提供之用於治療病毒感染的方法較佳不會顯著抑制或減少人類RNA之生理性或內穩定性產生。在一特定 實施例中，該治療不會導致如根據政府安全標準或法規所定義之不良事件。
在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如ELISA)所評估，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法使病毒RNA之病理性產生相對於投與化合物之前所觀測的病毒RNA之病理性產生抑制或減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如ELISA)所評估，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法使病毒RNA之病理性產生相對於投與化合物之前所觀測的病毒RNA之病理性產生抑制或減少達到約5%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內，或其之間的任何範圍內。
在某些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法延長或延遲細胞週期之G1/S期或晚G1期/S期(亦即，介於休止期晚期或DNA合成前期與DNA合成期早期之間的時期)。
在一些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法減輕、改善或緩解病毒感染及/或其一或多種症狀的嚴重度。在其他實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法減少經診斷患有病毒感染之個體的住院治療(例如住院治療之頻率或持續時間)。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法縮短經診斷患有病毒感染之個體的住院治療時間。在某些實施例中，本文中所提供之方法延長經診斷患有病毒感染之個體的存活期。在特定實施例中，本文中所提供之方法使經診斷患有病毒感染之個體的存活期延長約6個月或6個月以上、約7個月或7個月以上、約8個月或8個月以上、約9個 月或9個月以上、或約12個月或12個月以上。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法抑制或減緩病毒感染或一或多種與其相關之症狀的進程。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法增強或改良另一療法(例如抗病毒劑、藥物療法(諸如干擾素)或移植手術)之治療作用。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法包含使用化合物作為輔助療法。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法預防病毒感染或一或多種與病毒感染相關之症狀復發。
在特定實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法降低經診斷患有病毒感染之個體的死亡率。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法增加得到緩解之患者數或降低住院治療率。在其他實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法預防一或多種與病毒感染相關之症狀的發展、發作或進程。在特定實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法延長受感染患者之無症狀存活期。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法不會治癒患者之病毒感染，但會預防疾病進展或惡化。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法改善患者之生活品質。
在特定實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法抑制、減少、縮減、遏制或穩定與病毒相關之病毒RNA的產生。在某些實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如ELISA)所評估，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法使個體之病毒RNA產生相對於投與化合物之前的病毒RNA產生減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%或100%。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法(例如ELISA)所評估，本文中所提供之用於治療病毒感染 的方法使個體之病毒力價相對於投與化合物之前個體之病毒力價降低達到約5%至20%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%之範圍內或其之間的任何範圍內的量。
在特定實施例中，如由此項技術中已知之方法所評估，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法減少個體血液中循環病毒蛋白質(CVP)之數目。在特定實施例中，如由此項技術中熟知之方法所評估，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法使個體血液中CVP之數目相對於投與化合物之前所觀測的CVP之數目減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%或100%。
在某些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法提高經診斷患有病毒感染之患者的無病毒存活率。在一些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法延長無復發存活期。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法增加得到緩解之患者數。在其他實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法延長患者之緩解時間。
在特定實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法使採用當前抗病毒療法所觀測到的一或多種副作用之嚴重度及/或頻率降至最低。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療病毒感染的方法不會引起採用當前抗病毒療法所觀測到的一或多種副作用。
5.5 患者群體
在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為患有或經診斷患有癌症或非腫瘤病症或病毒感染之人類。在其他實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非 腫瘤病症或病毒感染之個體為傾向於或易於患上癌症或非腫瘤病症或病毒感染之人類。在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為處於出現癌症或非腫瘤病症或病毒感染之風險中的人類。
在一實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為嬰兒。在另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為幼童。在另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為兒童。在另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為成年人。在另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為中年人。在另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為老年人。
在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體患有轉移至身體其他區域(諸如骨骼、肺及肝)之癌症。在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體處於癌症緩解期。在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體處於癌症復發期。在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療之個體處於一或多種與癌症相關之腫瘤的復發期。
在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為以下年齡之人類：約1至約5歲、約5至10歲、約10至約18歲、約18至約30歲、約25至約35歲、約35至約45歲、約40至約55歲、約50至約65歲、約60至約75歲、約70至約85歲、約80至約90歲、約90至約95歲或約95至約100歲，或其之間的任何年齡。在一特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為18歲或18歲以上之人類。在一特定實施例中，根據本 文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為年齡介於1歲與18歲之間的兒童。在某一實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為年齡介於12歲與18歲之間的人類。在某一實施例中，個體為男性。在另一實施例中，個體為女性。在一實施例中，個體為未懷孕或未母乳哺育之女性。在一實施例中，個體為懷孕或即將/可能受孕或正在母乳哺育之女性。
在特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為處於免疫功能不全狀態或免疫抑制狀態下的人類。在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為接受免疫抑制療法或因免疫抑制療法而恢復之人類。在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為患有癌症(例如轉移性癌症)、AIDS或細菌感染或處於患上癌症(例如轉移性癌症)、AIDS或細菌感染之風險中的人類。在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為正在、即將或已經歷經手術、藥物療法(諸如化學療法)、激素療法及/或放射線療法之人類。
在特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體正罹患可能需要VEGF療法之病症(例如中風或心血管病症)，在該病症中可能禁忌投與除化合物以外之抗血管生成療法。舉例而言，在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體已罹患中風或正罹患心血管病症。在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體為遭受循環問題之人類。在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體為患有糖尿病性多發性神經病變或糖尿病性神經病變之人類。在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體為接受VEGF蛋白質療法之人類。在其他實施例中，根據 本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體不為接受VEGF蛋白質療法之人類。
在一些實施例中，在除化合物以外之療法出現任何不良作用或對其產生不耐之前，向根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體投與化合物或其醫藥組合物或組合療法。在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為難治性患者。在某一實施例中，難治性患者為標準療法(例如手術、放射線、抗雄激素療法及/或藥物療法(諸如化學療法)或抗病毒療法)所難治之患者。在某些實施例中，若癌症或非腫瘤病症或病毒感染未顯著根除及/或一或多種症狀未顯著減輕，則患有癌症或非腫瘤病症或病毒感染之患者為療法所難治。可使用在此類情形中技術上公認之「難治性」含義，藉由此項技術中已知用於檢定癌症或非腫瘤病症或病毒感染之治療有效性的任何方法，在活體內或活體外判定患者是否為難治性的。在各種實施例中，若一或多種與癌症相關之腫瘤未減小或已增長，則患有癌症之患者為難治性的。在各種實施例中，若一或多種腫瘤轉移及/或擴散至另一器官，則患有癌症之患者為難治性的。
在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為經證實為除化合物治療以外之療法所難治，但不再接受此等療法之人類。在某些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為已接受一或多種習知抗癌療法(諸如手術、藥物療法(諸如化學療法)、抗病毒療法、抗雄激素療法或放射線)之人類。此等患者中有難治性患者、對於習知療法而言年齡過小之患者，及儘管經現有療法治療但腫瘤或病毒感染復發之患者。
在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病 症或病毒感染之個體為易對習知療法產生不良反應之人類。在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為在投與化合物或其醫藥組合物之前尚未接受療法(例如藥物療法(諸如化學療法)、手術、抗病毒療法、抗雄激素療法或放射線治療)之人類。在其他實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為在投與化合物之前已接受療法之人類。在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體為已經受先前療法之不良副作用或先前療法因對人類之毒性達到不可接受之程度而中止的人類。
在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體先前尚未歷經另一抗血管生成療法(例如抗VEGF單株抗體、抗VEGFR單株抗體、酪胺酸激酶抑制劑或其他血管生成路徑調節劑)。在特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體並未發生高血壓不受控、大出血(major bleeding)、HIV感染或近期急性心血管事件。在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛、冠狀動脈/周邊動脈繞道移植、充血性心臟衰竭、腦血管意外、短暫性缺血性發作、動脈血栓栓塞事件或肺栓塞。
在一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體當前未接受、未曾接受及/或不會接受主要由CYP2D6代謝之藥物。在特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體在接受化合物或其醫藥組合物之前1週、2週、3週或4週未曾接受且在接受化合物或醫藥組合物之後1週、2週、3週或4週不會接受主要由CYP2D6代謝之藥物。該等藥物之實例包括(但不限於)一些抗抑鬱劑(例如三環抗抑鬱劑及選擇性血清素吸收抑制劑)、一些抗精神病藥、一些β-腎上腺素受體阻斷劑、某 些抗病毒劑及某些抗心律不整藥。在特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體當前未接受、未曾接受及/或不會接受他莫昔芬(tamoxifen)。在特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體在接受化合物或其醫藥組合物之前1週、2週、3週或4週未曾接受且在接受化合物或醫藥組合物之後1週、2週、3週或4週不會接受他莫昔芬。在特定實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症或非腫瘤病症之個體在接受化合物或其醫藥組合物之前例如1週、2週、3週或4週已接受他莫昔芬。
5.6 劑量及投藥
根據本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法，可經多種途徑以產生有利或治療作用之量將化合物或其醫藥組合物投與有此需要之個體。可根據本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法將化合物或其醫藥組合物經口投與有此需要之個體。經口投與化合物或其醫藥組合物可有利於需要該治療之個體順應採用化合物或醫藥組合物之方案。因此，在一特定實施例中，將化合物或其醫藥組合物經口投與有此需要之個體。
可在伴有或不伴有食物或水之情況下經口投與本文中所提供之化合物。
其他投藥途徑包括(但不限於)：靜脈內、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、鼻內、吸入、經皮、局部、經黏膜、顱內、腫瘤內、硬膜外及滑膜內。在一實施例中，將化合物或其醫藥組合物全身(例如非經腸)投與有此需要之個體。在另一實施例中，將化合物或其醫藥組合物局部(例如腫瘤內)投與有此需要之個體。在一實施例中，經由允許化合物穿過血腦障壁之途徑(例如經口)投與化合物或其醫藥組合物。
評估結果已表明化合物#10穿透血腦障壁。表6提供在將14C-化合物#10(50mg/kg)單次經口投與大鼠之後的指定時間，由全身自動放射 攝影術所測定之腦組織血漿濃度比。
根據包含投與化合物與一或多種其他療法之組合的本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法，可經相同投藥途徑或不同投藥途徑投與化合物及一或多種其他療法。
根據本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法投與有此需要之個體之化合物或其醫藥組合物的投藥劑量及頻率將為有效的，同時使任何副作用降至最低。化合物或其醫藥組合物之精確投藥劑量及頻率可由從業醫師根據與需要治療之個體有關的因素來確定。可考慮在內之因素包括疾病病況之嚴重度，個體之一般健康狀況，個體之年齡、體重及性別，飲食，投藥次數及頻率，藥物組合，反應敏感性，及對療法之耐受性/反應。化合物或其醫藥組合物之投藥劑量及頻率可隨時間進行調整以提供足夠量之化合物或維持所要作用。
在某些實施例中，根據本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法，每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次將化合物或其醫藥組合物投與個體。在一些實施例中，根據本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法，每隔一天(亦即隔天)一次、兩次、三次或四次，每兩天一次、兩次、三次或四次， 每三天一次，每四天一次、兩次、三次或四次，每五天一次、兩次、三次或四次，每週一次、兩次、三次或四次，每兩週一次、兩次、三次或四次，每三週一次、兩次、三次或四次，每四週一次、兩次、三次或四次，每五週一次、兩次、三次或四次，每六週一次、兩次、三次或四次，每七週一次、兩次、三次或四次，或每八週一次、兩次、三次或四次將化合物或其醫藥組合物投與個體。在特定實施例中，根據本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法將化合物或其醫藥組合物週期性地投與個體，其中持續一段時間投與化合物或醫藥組合物，接著歷經一段停藥期(亦即持續一段時間不投與化合物或醫藥組合物)。
在某些實施例中，根據本文中所提供之用於治療癌症的方法，以達成以下一或多個目的之投藥劑量及頻率將化合物或其醫藥組合物投與有此需要之個體：(i)減少患有癌症或非腫瘤病症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型的VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之產生及/或濃度，或腫瘤血流量或代謝、或腫瘤周邊發炎或水腫之變化；(ii)降低患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型的一種、兩種、三種或三種以上或所有以下者之濃度：VEGF-C、VEGF-D、P1GF、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及/或IL-8；(iii)減輕或改善患有癌症之個體中癌症及/或一或多種與其相關之症狀的嚴重度；(iv)減少患有癌症之個體中與癌症相關之症狀數及/或縮短一或多種與癌症相關之症狀的持續時間；(v)預防患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中一或多種與癌症相關之症狀的發作、進程或復發；(vi)減小患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型的腫瘤尺寸；(vii)減少個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中與癌症相關之血管生成；及/或(vii)增強或改良患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中另一療法之治療作用。
在某些實施例中，根據本文中所提供之用於治療癌症的方法，以產生一或多種以下結果之投藥劑量及頻率將化合物或其醫藥組合物投與有此需要之個體：(i)減少患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型的血液中循環腫瘤細胞(CTC)之數目；(iii)使患有癌症之患者存活約6個月或6個月以上、約7個月或7個月以上、約8個月或8個月以上、約9個月或9個月以上、或約12個月或12個月以上；(iv)使患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中與癌症相關之腫瘤消退及/或與癌症相關之腫瘤的進程受抑制；(v)減緩患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中與癌症相關之腫瘤或贅瘤生長及/或減小與癌症相關之腫瘤的腫瘤尺寸(例如體積或直徑)；(vi)如由熟習此項技術者可用之習知方法(諸如數位直腸檢查、超音波(經直腸超音波)、CT掃描、PET掃描、DCE-MRI及MRI)所量測，使患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中與癌症相關之腫瘤的尺寸得以維持及/或腫瘤不會增長或增長幅度小於投與標準療法之後類似腫瘤之增長幅度；(vii)減少患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中與癌症相關之腫瘤形成；(viii)根除、移除或控制患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中與癌症相關之原發性、區域性及/或轉移性腫瘤；(ix)減少患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中與癌症相關之轉移的數目或減小其尺寸；(x)減少或抑制腫瘤復發；(xi)減少與腫瘤相關之水腫或發炎；(xii)抑制或減少腫瘤血管形成；(xiii)減少病理性血管生成；及/或(x)減緩患有癌症之個體或具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中預先形成之腫瘤或贅瘤生長及/或減小預先形成之腫瘤的腫瘤尺寸(例如體積或直徑)。
在某些實施例中，根據本文中所提供之用於治療非腫瘤病症的方法，.以達成以下一或多個目的之投藥劑量及頻率將化合物或其醫藥組 合物投與有此需要之個體：(i)減少VEGF或其他血管生成介體或發炎介體之產生或濃度；(ii)降低患有非腫瘤病症之個體、或動物模型之一種、兩種、三種或三種以上或所有以下者之濃度：VEGF-C、VEGF-D、P1GF、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6及/或IL-8；(iii)減輕或改善患有非腫瘤病症之個體中非腫瘤病症及/或一或多種與其相關之症狀的嚴重度；(iv)減少患有非腫瘤病症之個體中與非腫瘤病症相關之症狀數及/或縮短一或多種與非腫瘤病症相關之症狀的持續時間；(v)預防患有非腫瘤病症之個體中一或多種與非腫瘤病症相關之症狀的發作、進程或復發；(vi)減少與非腫瘤病症相關之發炎；(vii)減少個體或動物模型中與非腫瘤病症相關之病理性血管生成；及/或(viii)增強或改良患有非腫瘤病症之個體、或動物模型中另一療法之治療作用。
在某些實施例中，根據本文中所提供之用於治療病毒感染的方法，以達成以下一或多個目的之投藥劑量及頻率將化合物或其醫藥組合物投與有此需要之個體：(i)減少病毒RNA之產生或濃度；(ii)降低患有病毒感染之個體或動物模型之病毒力價；(iii)減輕或改善患有病毒感染之個體中病毒感染及/或一或多種與其相關之症狀的嚴重度；(iv)減少患有病毒感染之個體中與病毒感染相關之症狀數及/或縮短一或多種與病毒感染相關之症狀的持續時間；(v)預防患有病毒感染之個體中一或多種與病毒感染相關之症狀的發作、進程或復發；(vi)抑制或減少個體或動物模型中病毒誘導之與病毒感染相關之病毒RNA的病理性產生；及/或(vii)增強或改良患有病毒感染之個體、或動物模型中另一抗病毒療法之治療作用。
在一態樣中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含投與單位劑量之化合物或其醫藥組合物。該劑量可按經確定有效之頻率經常性投與(例如每天一次、兩次或三次，每隔一 天一次、兩次或三次，每週一次或兩次，每兩週一次或兩次，或每月一次或兩次)。在某些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下範圍內之單位劑量的化合物或其醫藥組合物：約0.001毫克(mg)至約1500毫克、約0.001毫克/公斤至約1400毫克/公斤、約0.001毫克/公斤至約1300毫克/公斤、約0.001毫克/公斤至約1200毫克/公斤、約0.001毫克/公斤至約1100毫克/公斤、約0.001毫克/公斤至約1000毫克/公斤、約0.01毫克至約1500毫克、約0.01毫克/公斤至約1000毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約1500毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約1000毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約500毫克/公斤、約0.05毫克至約1000毫克、約0.1毫克/公斤至約100毫克/公斤、約1毫克/公斤至約100毫克/公斤、約10毫克至約500毫克、約100毫克至約500毫克、約150毫克至約500毫克、約150毫克至約1000毫克、約250毫克至約1000毫克、約300毫克至約1000毫克、或約500毫克至約1000毫克，或其之間的任何範圍。在特定實施例中，本文中所提供之方法中所用的口服劑量為約0.01毫克/公斤體重至約300毫克/公斤體重、約0.1毫克/公斤體重至約75毫克/公斤體重、或約0.5毫克/公斤體重至5毫克/公斤體重。在一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下單位劑量之化合物或其醫藥組合物：約15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克、20毫克、21毫克、22毫克、23毫克、24毫克、25毫克、26毫克、27毫克、28毫克、29毫克、30毫克或40毫克。在某些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下單位劑量之化合物或其醫藥組合物：約50毫克、60毫克、70毫克、80毫克、90毫克、100毫克、110毫克、120毫克、125毫克、130毫克、140毫克、150毫克、175毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克、 400毫克、450毫克、500毫克、550毫克、600毫克、650毫克、700毫克、750毫克、800毫克、850毫克、900毫克、1000毫克、1100毫克、1200毫克、1300毫克、1400毫克或1500毫克。
在一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下單位劑量之化合物或其醫藥組合物：至少約0.1毫克、1毫克、5毫克、10毫克、20毫克、30毫克、40毫克、50毫克、60毫克、70毫克、80毫克、90毫克、100毫克、110毫克、120毫克、125毫克、130毫克、140毫克、150毫克、175毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克、400毫克、450毫克、500毫克、550毫克、600毫克、650毫克、700毫克、750毫克、800毫克、850毫克、900毫克、1000毫克、1100毫克、1200毫克、1300毫克、1400毫克、1500毫克或1500毫克以上。在某些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下單位劑量之化合物或其醫藥組合物：小於約35毫克、小於約40毫克、小於約45毫克、小於約50毫克、小於約60毫克、小於約70毫克、或小於約80毫克。
在特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下單位劑量之化合物或其醫藥組合物：約20毫克至約500毫克、約40毫克至約500毫克、約40毫克至約200毫克、約40毫克至約150毫克、約75毫克至約500毫克、約75毫克至約450毫克、約75毫克至約400毫克、約75毫克至約350毫克、約75毫克至約300毫克、約75毫克至約250毫克、約75毫克至約200毫克、約100毫克至約200毫克，或其之間的任何範圍。在其他特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下單位劑量之化合物或其醫藥組合物：約20毫克、35毫克、40毫克、50毫克、60毫克、75毫克、100 毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、250毫克或300毫克。在一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下單位劑量之化合物或其醫藥組合物：約350毫克、400毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克或1000毫克。在一些實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次；每隔一天(亦即隔天)一次、兩次或三次；每兩天一次、兩次或三次；每三天一次、兩次或三次；每四天一次、兩次或三次；每五天一次、兩次或三次；每週、每兩週或每月一次、兩次或三次，將單位劑量之化合物或其醫藥組合物投與個體，且該劑量可經口投與。
在某些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體經口投與以下範圍內之單位劑量的化合物或其醫藥組合物：約0.001毫克/公斤/天至約1500毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1400毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1300毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1200毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1100毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1000毫克/公斤/天、0.001毫克/公斤至約500毫克/公斤、約0.01毫克/公斤/天至約1500毫克/公斤/天、約0.01毫克/公斤/天至約1000毫克/公斤/天、約0.1毫克/公斤/天至約1500毫克/公斤/天、約0.1毫克/公斤/天至約1000毫克/公斤/天、約0.1毫克/公斤/天至約500毫克/公斤/天、約0.1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天、或約1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天。在一特定實施例中，化合物或其醫藥組合物之單位劑量在以下範圍內：約0.01毫克/公斤體重/天至約300毫克/公斤體重/天、約0.1毫克/公斤體重/天至約75毫克/公斤體重/天、或約0.5毫克/公斤體重/天至5毫克/公斤體重/天。在另一特定實施例中，化合物或其醫藥組合物之單位劑量在約20毫克/天至約1000毫克天之範圍內。在 一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體經口投與以下範圍內之單位劑量的化合物或其醫藥組合物：約80毫克/天至約800毫克/天、約100毫克/天至約800毫克/天、約80毫克/天至約600毫克/天、約80毫克/天至約400毫克/天、約80毫克/天至約200毫克/天、約200毫克/天至約300毫克/天、約200毫克/天至約400毫克/天、約200毫克/天至約800毫克/天，或其之間的任何範圍。
在某些實施例中，本文中所提供之方法中可使用的化合物之單位劑量包括以下劑量：約0.1毫克/公斤/天、0.2毫克/公斤/天、0.3毫克/公斤/天、0.4毫克/公斤/天、0.5毫克/公斤/天、0.6毫克/公斤/天、0.7毫克/公斤/天、0.8毫克/公斤/天、0.9毫克/公斤/天、1毫克/公斤/天、1.5毫克/公斤/天、2毫克/公斤/天、2.5毫克/公斤/天、2.75毫克/公斤/天、3毫克/公斤/天、4毫克/公斤/天、5毫克/公斤/天、6毫克/公斤/天、6.5毫克/公斤/天、6.75毫克/公斤/天、7毫克/公斤/天、7.5毫克/公斤/天、8毫克/公斤/天、8.5毫克/公斤/天、9毫克/公斤/天、10毫克/公斤/天、11毫克/公斤/天、12毫克/公斤/天、13毫克/公斤/天、14毫克/公斤/天或15毫克/公斤/天。根據此等實施例，該劑量可每天一次、兩次或三次，每隔一天一次、兩次或三次，或每週一次或兩次投與，且該劑量可經口投與。
在一特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、兩次或三次經口投與約20毫克之單位劑量的化合物或其醫藥組合物。在另一特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、兩次或三次向有此需要之個體經口投與約40毫克之單位劑量的化合物或其醫藥組合物。在另一特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、兩次或三次經口投與 約60毫克之單位劑量的化合物或其醫藥組合物。在另一特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、兩次或三次向有此需要之個體經口投與約80毫克之單位劑量的化合物或其醫藥組合物。在特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、兩次或三次向有此需要之個體經口投與以下範圍內之單位劑量的化合物或其醫藥組合物：約100毫克至約250毫克、約150毫克至約250毫克、約175毫克至約250毫克、約200毫克至約250毫克、或約200毫克至約225毫克。
在一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含投與一定劑量之化合物或其醫藥組合物，該劑量以每平方公尺毫克數(mg/m2)表示。可例如藉由將動物之換算因數乘以以毫克/公斤(mg/kg)為單位之動物劑量以獲得人類劑量當量的以mg/m2為單位之劑量來測定化合物之每平方公尺毫克數。關於依法申報(regulatory submission)，FDA可推薦以下換算因數：小鼠=3、倉鼠=4.1、大鼠=6、天竺鼠=7.7(基於Freireich等人，Cancer Chemother.Rep.50(4)：219-244(1966))。應用體表面積之博伊德氏公式(Boyd's Formula)，人類之身高及體重可用於計算人體表面積。在特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與約0.1mg/m2至約1000mg/m2之範圍內或其之間的任何範圍內之量的化合物或其醫藥組合物。
本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法中可使用之化合物或醫藥組合物之其他非限制例示性劑量包括每公斤個體或樣品重量之毫克數。在某些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下範圍內之劑量的化合物或其醫藥組合物：約0.001毫克/公斤/天至約 1500毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1400毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1300毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1200毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1100毫克/公斤/天、約0.001毫克/公斤/天至約1000毫克/公斤/天、0.001毫克/公斤至約500毫克/公斤、約0.01毫克/公斤/天至約1500毫克/公斤/天、約0.01毫克/公斤/天至約1000毫克/公斤/天、約0.01毫克/公斤至約500毫克/公斤、約0.1毫克/公斤/天至約1500毫克/公斤/天、約0.1毫克/公斤/天至約1000毫克/公斤/天、約0.1毫克/公斤至約500毫克/公斤、約0.1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天、約1毫克/公斤至約500毫克/公斤、約1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天、約10毫克/公斤至約500毫克/公斤、約100毫克/公斤至約500毫克/公斤、約150毫克/公斤至約500毫克/公斤、約250毫克/公斤至約500毫克/公斤、或約300毫克/公斤至約500毫克/公斤。在一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下範圍內之劑量的化合物或其醫藥組合物：約0.001毫克/公斤至約100毫克/公斤、約0.001毫克/公斤至約50毫克/公斤、約0.001毫克/公斤至約25毫克/公斤、約0.001毫克/公斤至約10毫克/公斤、約0.001毫克/公斤至約5毫克/公斤、約0.001毫克/公斤至約1毫克/公斤、或約0.001毫克/公斤至約0.01毫克/公斤。在某些實施例中，本文中所提供之方法中可使用的化合物或其醫藥組合物之劑量包括以下劑量：約0.1毫克/公斤/天、0.2毫克/公斤/天、0.3毫克/公斤/天、0.4毫克/公斤/天、0.5毫克/公斤/天、0.6毫克/公斤/天、0.7毫克/公斤/天、0.8毫克/公斤/天、0.9毫克/公斤/天、1毫克/公斤/天、1.5毫克/公斤/天、2毫克/公斤/天、2.5毫克/公斤/天、2.75毫克/公斤/天、3毫克/公斤/天、4毫克/公斤/天、5毫克/公斤/天、6毫克/公斤/天、6.5毫克/公斤/天、6.75毫克/公斤/天、7毫克/公斤/天、7.5毫克/公斤/天、8毫克/公斤/天、8.5毫克/公斤/天、9毫克/公 斤/天、10毫克/公斤/天、11毫克/公斤/天、12毫克/公斤/天、13毫克/公斤/天、14毫克/公斤/天或15毫克/公斤/天。根據此等實施例，該劑量可每天一次、兩次或三次，每隔一天一次、兩次或三次，或每週一次或兩次投與，且該劑量可經口投與。
在某些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下範圍內之劑量的化合物或其醫藥組合物：約0.01mg/kg至約100mg/kg、約0.01mg/kg至約50mg/kg、約0.01mg/kg至約25mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.01mg/kg至約5mg/kg、約0.01mg/kg至約1mg/kg、或約0.01mg/kg至約0.1mg/kg。在一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與以下範圍內之劑量的化合物或其醫藥組合物：約0.1mg/kg至約100mg/kg、約0.1mg/kg至約50mg/kg、約0.1mg/kg至約25mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約5mg/kg、約0.1mg/kg至約4mg/kg、約0.1mg/kg至約3mg/kg、約0.1mg/kg至約2mg/kg、約0.1mg/kg至約1.5mg/kg、約0.1mg/kg至約1.2mg/kg、約0.1mg/kg至約1mg/kg、或約0.5mg/kg至約1.5mg/kg。根據此等實施例，該劑量可每天一次、兩次或三次，每隔一天一次、兩次或三次，或每週一次或兩次投與，且該劑量可經口投與。
在特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、兩次或三次向有此需要之個體經口投與以下範圍內之劑量的化合物或其醫藥組合物：約0.1mg/kg至約5mg/kg、約0.1mg/kg至約4mg/kg、約0.1mg/kg至約3mg/kg、約0.1mg/kg至約2mg/kg、約0.5mg/kg至約2mg/kg、或約1mg/kg至約1.5mg/kg。在某些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、兩次或三次向有此需要之個體經 口投與以下劑量之化合物或其醫藥組合物：約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約0.3mg/kg、約0.4mg/kg、約0.5mg/kg、約0.6mg/kg、約0.7mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg或約1mg/kg。在某些特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、兩次或三次向有此需要之個體經口投與以下劑量之化合物或其醫藥組合物：約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8mg/kg、1.9mg/kg或約2mg/kg。
在特定態樣中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體、或動物模型(例如具有預先形成之人類腫瘤或患有病毒感染之動物模型)中獲得化合物之目標血漿濃度的劑量，向有此需要之個體投與化合物或其醫藥組合物。在一特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體、或動物模型(例如具有預先形成之人類腫瘤或患有病毒感染之動物模型)中獲得化合物之一定血漿濃度的劑量，向有此需要之個體投與化合物或其醫藥組合物，該血漿濃度在以下範圍內：約0.001μg/mL至約100mg/mL、約0.01μg/mL至約100mg/mL、約0.01μg/mL至約10mg/mL、約0.1μg/mL至約10mg/mL、約0.1μg/mL至約500μg/mL、約0.1μg/mL至約200μg/mL、約0.1μg/mL至約100μg/mL、或約0.1μg/mL至約75μg/mL。在特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體、或動物模型(例如具有預先形成之人類腫瘤或患有病毒感染之動物模型)中獲得化合物之一定血漿濃度的劑量，向有此需要之個體投與化合物或其醫藥組合物，該血漿濃度在以下範圍內：約0.1μg/mL至約50μg/mL、約0.1μg/mL至約25 μg/mL、約0.1μg/mL至約20μg/mL、或約5μg/mL至約10μg/mL。為了獲得該等血漿濃度，可視投藥途徑而定，以在0.001μg至100,000mg範圍內變化之劑量投與化合物或其醫藥組合物。在某些實施例中，可基於投與個體之化合物或其醫藥組合物之初始劑量所獲得的化合物之血漿濃度來相應地調整化合物之後續劑量。
在特定態樣中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法包含以在患有癌症或非腫瘤病症之個體、或動物模型(例如具有預先形成之人類腫瘤之動物模型)中獲得VEGF-A、P1GF、VEGF-C、VEGF-D、IL-6、IL-8、VEGFR1及/或VEGFR2之目標血漿濃度的劑量，向有此需要之個體投與化合物或其醫藥組合物。在一特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症的方法包含以在患有癌症或非腫瘤病症之個體、或動物模型(例如具有預先形成之人類腫瘤之動物模型)中獲得VEGF-A、P1GF、VEGF-C、VEGF-D、IL-6、IL-8、VEGFR1及/或VEGFR2之一定血漿濃度的劑量，向有此需要之個體投與化合物或其醫藥組合物，該血漿濃度在以下範圍內：約0.1pg/mL至約100mg/mL、約0.1pg/mL至約1mg/mL、約0.1pg/mL至約500μg/mL、約0.1pg/mL至約500μg/mL、約0.1pg/mL至約100μg/mL、或約4pg/mL至約10μg/mL。為了獲得該等血漿濃度，可視投藥途徑而定，以在0.1pg至100,000mg範圍內變化之劑量投與化合物或其醫藥組合物。在某些實施例中，可基於投與個體之化合物或其醫藥組合物之初始劑量所獲得的VEGF-A、P1GF、VEGF-C、VEGF-D、IL-6、IL-8、VEGFR1或VEGFR2之血漿濃度來相應地調整化合物或其醫藥組合物之後續劑量。
在特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非腫瘤病症或病毒感染之個體、或動物模型(例如具有預先形成之人類腫瘤或患有病毒感染之動物模 型)中獲得如例如由此項技術中已知之任何成像技術(諸如全身自動放射攝影術)所測定的化合物之所要組織/血漿濃度比的劑量，向有此需要之個體投與化合物或其醫藥組合物。
在一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要之個體投與一或多次劑量的有效量之化合物或醫藥組合物，其中各劑量之有效量可能相同或可能不同。在特定實施例中，在第一時段將第一劑量之化合物或其醫藥組合物投與有此需要之個體，且隨後在第二時段將第二劑量之化合物投與該個體。第一劑量可大於第二劑量，或第一劑量可小於第二劑量。亦可在第三時段將第三劑量之化合物投與有此需要之個體。
在一些實施例中，本文所述之劑量係指所投與之總量；亦即，在一些實施例中，若投與一種以上化合物，則該劑量相當於所投與之總量。在一特定實施例中，口服組合物含有約5重量%至約95重量%之化合物。
根據本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法向有此需要之個體投與化合物或醫藥組合物之時間長度將為經確定有效之時段。在某些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包括持續一段時間投與化合物或其醫藥組合物，直至一或多種與癌症或非腫瘤病症或病毒感染相關之症狀的嚴重度降低及/或數目減少。
在一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包括投與化合物或其醫藥組合物，持續長達48週。在其他實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包括投與化合物或其醫藥組合物，持續長達4週、8週、12週、16週、20週、24週、26週(半年)、52週(1年)、78週(1.5年)、104週(2年)、或130週(2.5年)或130週以上。在某些實施例中，本文中所 呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包括投與化合物或其醫藥組合物，持續一段無限定時間。在一些實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包括持續一段時間投與化合物或其醫藥組合物，接著歷經一段停藥期(亦即不投與化合物之時期)，之後恢復投與化合物或其醫藥組合物。在特定實施例中，本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包括週期性投與化合物或其醫藥組合物，例如1週週期、2週週期、3週週期、4週週期、5週週期、6週週期、8週週期、9週週期、10週週期、11週週期或12週週期。在該等週期中，可每天一次、兩次、三次或四次投與化合物或其醫藥組合物。在特定實施例中，本文中所呈現之用於治療前列腺病症的方法包含在4週週期中每天兩次投與化合物或其醫藥組合物。
在特定實施例中，可由以下一或多個監測參數來規定投與化合物或其醫藥組合物之時段：例如VEGF或其他血管生成介體或發炎介體(例如細胞激素或介白素，諸如IL-6或IL-8)之濃度；腫瘤尺寸、血流量或代謝；腫瘤周邊發炎或水腫。在特定實施例中，可基於以下一或多個監測參數來調整投與化合物或其醫藥組合物之時段：例如VEGF或其他血管生成介體或發炎介體(例如細胞激素或介白素，諸如IL-6或IL-8)之濃度；腫瘤尺寸、血流量或代謝；及/或腫瘤周邊發炎或水腫。
在某些實施例中，根據本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法，在進餐(例如早餐、午餐或晚餐)之前、同時或之後將化合物或其醫藥組合物投與有此需要之個體。在特定實施例中，根據本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法，在早晨(例如5am與12pm之間)將化合物或其醫藥組合物投與有此需要之個體。在某些實施例中，根據本文中所呈現之用於治療癌症 或非腫瘤病症或病毒感染的方法，在正午(亦即12pm)將化合物或其醫藥組合物投與有此需要之個體。在特定實施例中，根據本文中所呈現之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法，在午後(例如12pm與5pm之間)、晚間(例如5pm與就寢時間之間)及/或在就寢之前將化合物或其醫藥組合物投與有此需要之個體。
在特定實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次；每隔一天(亦即隔天)一次、兩次或三次；每兩天一次、兩次或三次；每三天一次、兩次或三次；每四天一次、兩次或三次；每五天一次、兩次或三次；每週、每兩週或每月一次、兩次或三次，將一定劑量之化合物或其醫藥組合物投與個體。
5.7 組合療法
本文中呈現用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之組合療法，其包含將化合物與一或多種其他療法之組合投與有此需要之個體。在一特定實施例中，本文中呈現用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之組合療法，其包含將有效量之化合物與有效量之另一療法之組合投與有此需要之個體。
如本文中所用，在投與化合物之情形中，術語「組合」係指在投與一或多種用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之其他療法(例如藥劑、手術或放射線)之前、同時或之後投與化合物。術語「組合」之使用並不限制一或多種化合物及一或多種其他療法投與個體之次序。在特定實施例中，投與化合物與投與一或多種其他療法之間的時間間隔可為約1-5分鐘、1-30分鐘、30分鐘至60分鐘、1小時、1-2小時、2-6小時、2-12小時、12-24小時、1-2天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、15週、20週、26週、52週、11-15週、15-20週、20-30週、30-40週、40-50週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個 月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年，或其之間的任何時段。在某些實施例中，投與化合物與一或多種其他療法相隔小於1天、1週、2週、3週、4週、1個月、2個月、3個月、6個月、1年、2年或5年。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含每天投與化合物，及每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每月一次、每2個月(例如約8週)一次、每3個月(例如約12週)一次、或每4個月(例如約16週)一次投與一或多種其他療法。在某些實施例中，將化合物及一或多種其他療法週期性地投與個體。週期療法包含持續一段時間投與化合物，接著持續一段時間投與一或多種其他療法，且重複此依序投藥。在某些實施例中，週期療法亦可包括停藥期，亦即持續一段時間(例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、1週、2週、3週、4週、5週、10週、20週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、2年或3年)不投與化合物或其他療法。在一實施例中，所投與之週期數為1至12個週期、2至10個週期、或2至8個週期。
在一些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含在投與化合物與另一療法之組合之前，持續一段時間以單劑形式投與該化合物。在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染的方法包含在投與化合物與另一療法之組合之前，持續一段時間單獨投與該另一療法。
在一些實施例中，根據本文中所呈現之方法投與化合物及一或多種其他療法相對於單獨投與該化合物或該一或多種其他療法具有相加效應。在一些實施例中，根據本文中所呈現之方法投與化合物及一或多種其他療法相對於單獨投與該化合物或該一或多種其他療法具有協同效應。
如本文中所用，術語「協同」係指投與化合物與一或多種其他療法(例如藥劑)之組合的效應，該組合比任何兩種或兩種以上單一療法(例如藥劑)之相加效應更有效。在一特定實施例中，組合療法之協同效應允許使用較低劑量(例如次最佳劑量)之化合物或另一療法及/或以較低頻率將化合物或另一療法投與個體。在某些實施例中，利用較低劑量之化合物或另一療法及/或以較低頻率投與化合物或該另一療法之能力減少對個體產生的與投與化合物或該另一療法相關之各別毒性，而不降低化合物或該另一療法在治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染中的各別功效。在一些實施例中，協同效應會改良化合物及該等其他療法中之每一者在治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染中的功效。在一些實施例中，化合物與一或多種其他療法之組合的協同效應避免或減少與使用任何單一療法相關之不良或不當副作用。
化合物與一或多種其他療法之組合可在同一醫藥組合物中投與個體。或者，化合物與一或多種其他療法可在各別醫藥組合物中同時投與個體。化合物與一或多種其他療法可在各別醫藥組合物中依序投與個體。化合物與一或多種其他療法亦可經由相同或不同投藥途徑投與個體。
本文中所提供之組合療法包含向有此需要之個體投與化合物與用於治療癌症或非腫瘤病症或病毒感染之習知或已知療法的組合。用於癌症或非腫瘤病症或病毒感染或與其相關之病症的其他療法旨在控制或減輕一或多種症狀。因此，在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含向有此需要之個體投與疼痛舒解劑或其他療法，該等其他療法旨在減輕或控制一或多種與以下相關之症狀：癌症或非腫瘤病症或病毒感染或與其相關之病症。
可與化合物組合用於治療癌症或非腫瘤病症之抗癌劑的特定實例包括：激素劑(例如芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM) 及雌激素受體拮抗劑)、化學治療劑(例如微管解體阻斷劑、抗代謝藥、拓撲異構酶抑制劑及DNA交聯劑或損傷劑)、抗血管生成劑(例如VEGF拮抗劑、受體拮抗劑、整合素拮抗劑、血管靶向劑(VTA)/血管破壞劑(VDA))、放射線療法及習知手術。
可與化合物組合用於治療癌症或非腫瘤病症之激素劑的非限制性實例包括芳香酶抑制劑、SERM及雌激素受體拮抗劑。芳香酶抑制劑類激素劑可為類固醇或非類固醇。非類固醇激素劑之非限制性實例包括來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、胺魯米特(aminoglutethimide)、法屈唑(fadrozole)及伏羅唑(vorozole)。類固醇激素劑之非限制性實例包括阿諾新(aromasin)(依西美坦(exemestane))、福美司坦(formestane)及睪內酯(testolactone)。SERM類激素劑之非限制性實例包括他莫昔芬(以Nolvadex®作為商標/出售)、羥基他莫昔芬(afimoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、氯米芬(clomifene)、非瑪芬(femarelle)、拉索昔芬(lasofoxifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、雷諾昔芬(raloxifene)及托瑞米芬(toremifene)。雌激素受體拮抗劑類激素劑之非限制性實例包括氟維司群(fulvestrant)。其他激素劑包括(但不限於)阿比特龍(abiraterone)及隆納普瑞散(lonaprisan)。
可與化合物組合用於治療癌症之化學治療劑的非限制性實例包括微管解體阻斷劑、抗代謝藥、拓撲異構酶抑制劑及DNA交聯劑或損傷劑。微管解體阻斷劑類化學治療劑包括(但不限於)紫杉醇(taxene)(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel，以TAXOL®作為商標/出售)、多烯紫杉醇(docetaxel)、白蛋白結合型紫杉醇(abraxane)、拉洛他賽(larotaxel)、奧塔他賽(ortataxel)及泰斯他賽(tesetaxel))；埃坡黴素(epothilone)(例如伊沙匹隆(ixabepilone))；及長春花生物鹼(vinca alkaloid)(例如長春瑞賓(vinorelbine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春 新鹼(vincristine，以ONCOVIN®作為商標/出售))。
抗代謝藥類化學治療劑包括(但不限於)葉酸抗代謝藥(例如甲胺喋呤(methotrexate)、胺基喋呤(aminopterin)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed))；嘌呤抗代謝藥(例如克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、噴司他汀(pentostatin)、硫鳥嘌呤(thioguanine))；嘧啶抗代謝藥(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capcitabine)、吉西他濱(gemcitabine，GEMZAR®)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氮尿苷(floxuridine)、喃氟啶(tegafur))；及去氧核糖核苷酸抗代謝藥(例如羥基脲)。
拓撲異構酶抑制劑類化學治療劑包括(但不限於)I類(喜樹屬(camptotheca))拓撲異構酶抑制劑(例如拓朴替康(topotecan，以HYCAMTIN®作為商標/出售)、伊立替康(irinotecan)、魯比替康(rubitecan)及貝洛替康(belotecan))；II類(鬼臼屬(podophyllum))拓撲異構酶抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)或VP-16、及替尼泊甙(teniposide))；蒽環黴素(anthracycline)(例如阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、阿黴素脂質體(Doxil)、阿柔比星(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、黃膽素(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)及佐柔比星(zorubicin))；及蒽二酮(anthracenedione)(例如米托蒽醌(mitoxantrone)及匹杉瓊(pixantrone))。
DNA交聯劑(或DNA損傷劑)類化學治療劑包括(但不限於)烷基化劑(例如環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥(mechlorethamine)、異環磷醯胺(ifosfamide，以IFEX®作為商標/出售)、曲洛磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、潑尼莫司汀(prednimustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、烏拉莫司汀 (uramustine)、雌莫司汀(estramustine)、卡莫司汀(carmustine，以BiCNU®作為商標/出售)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、鏈佐星(streptozocin)、白消安(busulfan)、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奧舒凡(treosulfan)、卡波醌(carboquone)、N,N'N'-三伸乙基硫代磷醯胺、三亞胺醌(triaziquone)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine))；類烷基化劑(例如卡鉑(carboplatin，以PARAPLATIN®作為商標/出售)、順鉑(cisplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、沙鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin))；非典型DNA交聯劑(例如丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide，以TEMODAR®作為商標/出售)、六甲密胺(altretamine)、二溴甘露醇(mitobronitol))；及嵌入劑(例如放線菌素(actinomycin)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)及普卡黴素(plicamycin))。
可與化合物組合用於治療癌症或非腫瘤病症之抗血管生成劑的非限制性實例包括VEGF拮抗劑、受體拮抗劑、整合素拮抗劑(例如維他欣(vitaxin)、西侖吉肽(cilengitide)及S247)及VTA/VDA(例如弗他布林(fosbretabulin))。VEGF拮抗劑包括(但不限於)抗VEGF抗體(例如貝伐單抗(以AVASTIN®作為商標/出售)及蘭尼單抗(ranibizumab，以LUCENTIS®作為商標/出售))、VEGF捕獲劑(例如阿柏西普(aflibercept))、反義VEGF或siRNA或miRNA、及適體(例如哌加他尼(pegaptanib，以MACUGEN®作為商標/出售))。受體拮抗劑類抗血管生成劑包括(但不限於)抗體(例如拉莫單抗(ramucirumab))，及激酶抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(panzopanib)、範得他尼(vandetanib)、阿西替尼(axitinib)及AG-013958)，諸如酪胺酸激酶抑制劑。抗血管生成劑之其 他非限制性實例包括ATN-224、乙酸阿奈可他(anecortave acetate，以RETAANE®作為商標/出售)、微管解聚抑制劑(諸如考布他汀A4前藥(combretastatin A4 prodrug))，及蛋白質或蛋白質片段，諸如膠原蛋白18(內皮生長抑素)。
可與化合物組合投與個體以治療癌症或非腫瘤病症之其他療法的非限制性實例包括：(1)士他汀(statin)，諸如洛伐他汀(lovostatin，例如以MEVACOR®作為商標/出售)；(2)mTOR抑制劑，諸如西羅莫司(sirolimus)，亦稱為雷帕黴素(Rapamycin，例如以RAPAMUNE®作為商標/出售)、坦西莫司(temsirolimus，例如以TORISEL®作為商標/出售)、依維莫司(evorolimus，例如以AFINITOR®作為商標/出售)及地氟莫司(deforolimus)；(3)法呢基轉移酶抑制劑，諸如替吡法尼(tipifarnib，例如以ZARNESTRA®作為商標/出售)；(4)抗纖維化劑，諸如吡非尼酮(pirfenidone)；(5)聚乙二醇化干擾素，諸如PEG-干擾素α-2b；(6)CNS刺激劑，諸如哌甲酯(methylphenidate，以RITALIN®作為商標/出售)；(7)HER-2拮抗劑，諸如抗HER-2抗體(例如曲妥珠單抗(trastuzumab))及激酶抑制劑(例如拉帕替尼(lapatinib))；(8)IGF-1拮抗劑，諸如抗IGF-1抗體(例如AVE1642及IMC-A11)或IGF-1激酶抑制劑；(9)EGFR/HER-1拮抗劑，諸如抗EGFR抗體(例如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumamab))或EGFR激酶抑制劑(例如埃羅替尼(erlotinib，例如以TARCEVA®作為商標/出售)、吉非替尼 (gefitinib))；(10)SRC拮抗劑，諸如伯舒替尼(bosutinib)；(11)細胞週期素依賴性激酶(CDK)抑制劑，諸如賽利西貝(seliciclib)；(12)傑納斯激酶2抑制劑(Janus kinase 2 inhibitor)，諸如來他替尼(lestaurtinib)；(13)蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib)；(14)磷酸二酯酶抑制劑，諸如阿那格雷(anagrelide)；(15)肌苷單磷酸去氫酶抑制劑，諸如噻唑呋林(tiazofurine)；(16)脂肪加氧酶抑制劑，諸如馬索羅酚(masoprocol)；(17)內皮素拮抗劑；(18)類視黃素受體拮抗劑，諸如維甲酸(tretinoin)或亞利崔托寜(alitretinoin)；(19)免疫調節劑，諸如來那度胺(lenalidomide)、泊瑪度胺(pomalidomide)或沙力度胺(thalidomide，例如以THALIDOMID®作為商標/出售)；(20)激酶(例如酪胺酸激酶)抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib，例如以GLEEVEC®作為商標/出售)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼、尼羅替尼(nilotinib)、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼(例如以SUTENT®作為商標/出售)、拉帕替尼、AEE788或TG100801；(21)非類固醇消炎劑，諸如塞內昔布(celecoxib，以CELEBREX®作為商標/出售)；(22)人類粒細胞群落刺激因子(G-CSF)，諸如非格司亭(filgrastim，以NEUPOGEN®作為商標/出售)；(23)醛葉酸(folinic acid)或甲醯四氫葉酸鈣(leucovorin calcium)； (24)整合素拮抗劑，諸如整合素α5β1拮抗劑(例如JSM6427)；(25)核因子κβ(NF-κβ)拮抗劑，諸如OT-551，其亦為抗氧化劑；(26)刺蝟蛋白抑制劑(hedgehog inhibitor)，諸如CUR61414、環巴胺(cyclopamine)、GDC-0449或抗刺蝟蛋白抗體；(27)組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑，諸如SAHA(亦稱為伏立諾他(vorinostat，以ZOLINZA®作為商標/出售))、PCI-24781、SB939、CHR-3996、CRA-024781、ITF2357、JNJ-26481585或PCI-24781；(28)類視黃素，諸如異維甲酸(isotretinoin，例如以ACCUTANE®作為商標/出售)；(29)肝細胞生長因子/分散因子(HGF/SF)拮抗劑，諸如HGF/SF單株抗體(例如AMG 102)；(30)合成化學製劑，諸如抗新普拉通(antineoplaston)；(31)抗糖尿病藥，諸如羅格列酮(rosaiglitazone，例如以AVANDIA®作為商標/出售)；(32)抗瘧疾藥及殺阿米巴藥(amebicidal drug)，諸如氯喹(chloroquine，例如以ARALEN®作為商標/出售)；(33)合成緩激肽，諸如RMP-7；(34)血小板源性生長因子受體抑制劑，諸如SU-101；(35)Flk-1/KDR/VEGFR2、FGFR1及PDGFRβ之受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如SU5416及SU6668；(36)消炎劑，諸如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，例如以AZULFIDINE®作為商標/出售)；及(37)TGF-β反義療法。
可與化合物組合投與個體以治療癌症或非腫瘤病症之其他療法的非限制性實例包括：天然存在之促性腺激素釋放激素之合成九肽類似 物，諸如乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate，以LUPRON®作為商標/出售)；非類固醇抗雄激素藥，諸如氟他胺(flutamide，以EULEXIN®作為商標/出售)或尼魯米特(nilutamide，以NILANDRON®作為商標/出售)；非類固醇雄激素受體抑制劑，諸如比卡魯胺(bicalutamide，以CASODEX®作為商標/出售)；類固醇激素，諸如孕酮(progesterone)；抗真菌劑，諸如酮康唑(Ketoconazole，以NIZORAL®作為商標/出售)；糖皮質激素，諸如潑尼松(prednisone)；雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium，以EMCYT®作為商標/出售)；及雙膦酸鹽，諸如帕米膦酸鹽(pamidronate)、阿侖膦酸鹽(alendronate)及利塞膦酸鹽(risedronate)。
可與化合物組合用於治療癌症或非腫瘤病症之療法的其他特定實例包括(但不限於)特異性結合於腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原之抗體，例如抗EGFR/HER-1抗體。
可與化合物組合用於治療癌症或非腫瘤病症之療法的其他特定實例包括(但不限於)與癌症免疫療法相關之藥劑，例如細胞激素、介白素及癌症疫苗。
可用作與化合物組合之療法的減輕與癌症或非腫瘤病症相關之副作用的藥劑之特定實例包括(但不限於)：止吐藥，例如鹽酸昂丹司瓊(Ondansetron hydrochloride，以ZOFRAN®作為商標/出售)、鹽酸格拉司瓊(Granisetronhydrochloride，以KYTRIL®作為商標/出售)、勞拉西泮(Lorazepam，以ATIVAN®作為商標/出售)及地塞米松(Dexamethasone，以DECADRON®作為商標/出售)。
在某些實施例中，本文中所提供之用於治療癌症或非腫瘤病症的組合療法包含投與化合物與一或多種用於治療及/或管理以下副作用之藥劑的組合：諸如出血(通常為短暫性少量鼻出血)、動脈及靜脈血栓形成、高血壓、創傷癒合延遲、無症狀蛋白尿、鼻中隔穿孔、與高 血壓相關之可逆性後腦白質病變症候群、頭暈、運動失調、頭痛、聲音嘶啞、噁心、嘔吐、腹瀉、皮疹、指甲下出血、骨髓抑制、疲勞、甲狀腺功能低下、QT間隔延長或心臟衰竭。
在某些實施例中，化合物不與主要由CYP2D6代謝之藥物(諸如抗抑鬱劑(例如三環抗抑鬱劑、選擇性血清素再吸收抑制劑及其類似物)、抗精神病藥、β-腎上腺素受體阻斷劑或某些類型之抗心律不整藥)組合用於治療癌症或非腫瘤病症)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的非限制性實例包括HCV蛋白酶抑制劑，諸如NS2蛋白酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、肽或二肽NS3蛋白酶抑制劑、或NS4a蛋白酶輔因子抑制劑；核苷或非核苷HCV聚合酶抑制劑，諸如NS5b聚合酶抑制劑；一或多種如下藥劑，諸如NS4b抑制劑、NS5a抑制劑、IRES抑制劑(諸如類固醇、核糖核酸酶、miRNA、siRNA或反義RNA)、p7抑制劑、進入抑制劑、融合抑制劑、解螺旋酶抑制劑、病毒唑(ribavirin)、病毒唑類似物、病毒唑與至少一種或一種以上非聚乙二醇化干擾素或聚乙二醇化干擾素、TLR促效劑、親環素抑制劑(cyclophilin inhibitor)、卡斯蛋白酶抑制劑或泛卡斯蛋白酶抑制劑(pancaspase inhibitor)、免疫調節劑、免疫調節劑/消炎劑、消炎劑、消炎劑/抗纖維化劑、廣效免疫刺激劑、抗纖維化劑、抗氧化劑、血液透析劑(hemopurifier)、IMPDH抑制劑、糖苷酶抑制劑、葡糖苷酶抑制劑、HCV治療性疫苗、A3腺苷受體(AR)促效劑、多肽水蛭素c(eglin c)類似物抑制劑、人類胰分泌型胰蛋白酶及微型抗體庫抑制劑或單株抗體及其片段；或一或多種如下不同藥劑，諸如HIV抑制劑、HBV抑制劑、RNA抑制劑、RNAi、抗磷脂療法、蛋白質治療劑、干擾素替代劑、植物製劑(botanical)或非特異性藥劑。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的特定非限制性實 例包括NS3 HCV蛋白酶抑制劑或NS3 HCV蛋白酶抑制劑BI 201335(Boehringer Ingelheim Pharma)、博賽維爾(boceprevir)(亦稱為SCH-503034，Schering-Plough Corporation)、西魯瑞韋(ciluprevir)(亦稱為BILN-2061，Boehringer Ingelheim Pharma)、IDX136(Idenix Pharmaceuticals,Inc.)、IDX316(Idenix Pharmaceuticals,Inc.)、ITMN-191(亦稱為R-7227，InterMune/Roche Pharmaceuticals)、MK-7009(Merck)、PHX1766(Phenomix)、SCH-6(Schering-Plough Corporation)、SCH-900518(亦稱為SCH-518，Schering-Plough Corporation)、特拉維爾(telaprevir)(亦稱為VX 950，Vertex Pharmaceuticals,Inc.)、TMC435350(亦稱為TMC435，Medivir/Tibotec)、VBY-376及VBY-106(Virobay)、VP50406(ViroPharma,Inc.)、VX-500(Vertex Pharmaceuticals,Inc.)、VX 550(Vertex Pharmaceuticals,Inc.)或VX-813(Vertex Pharmaceuticals,Inc.)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括HCV NS4a蛋白酶輔因子抑制劑或HCV NS4a蛋白酶輔因子抑制劑ACH-806(亦稱為GS-9132，Achillion/Gilead)或ACH-1095(亦稱為GS-9525，Gilead/Achillion)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括核苷或非核苷NS5b聚合酶抑制劑A-837093(Abbott Laboratories)、A-848837(Abbott Laboratories)、ABT-333(Abbott Laboratories)、AG-021541(Pfizer Pharmaceuticals)、ANA598(Anadys Pharmaceuticals,Inc.)、BILN-1941(Boehringer Ingelheim Pharma)、GL-59728(Genelabs)、GL-60667(Genelabs)、GS-9190(Gilead)、GSK-625433(GlaxoSmithKline)、HCV-796(Wyeth/Viropharma,Inc.)、HCV-896(ViroPharma,Inc.)、IDX102(Idenix Pharmaceuticals,Inc.)、 IDX184(Idenix Pharmaceuticals,Inc.)、IDX375(Idenix Pharmaceuticals,Inc.)、JDK-003(Akros Pharmaceuticals)、MK-0608(Merck)、MK-3281(Merck)、NM107(費羅他濱(valopicitabine)之活性部分，Idenix/Novartis)、PF-00868554(亦稱為PF-868554或PF-868,554，Pfizer Pharmaceuticals)、PSI-6130(Pharmasset)、PSI-7851(Pharmasset)、R1626(R1479之前藥，Roche Pharmaceuticals)、R7128(PSI-6130之前藥，Pharmasset/Roche Pharmaceuticals)、費羅他濱(亦稱為NM-283，Idenix/Novartis)、VBY-708(Virobay)、VCH-222(Virochem)、VCH-759(Virochem)、VCH-916(Virochem)或XTL-2125(亦稱為BC2125，XTL Biopharmaceuticals,Ltd.)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括NS4b抑制劑安格唑(anguizole，Genelabs/GSK/Viropharma,Inc)、克立咪唑(clemizole，Stanford University)或化合物A(BMS)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括NS5a抑制劑A-689(亦稱為AZD7295，Arrow Therapeutics,Ltd./AstraZeneca)、A-831(亦稱為AZD2836，Arrow Therapeutics,Ltd./AstraZeneca)、BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括IRES抑制劑類固醇美服培酮(mifepristone)(亦稱為VGX-410C，VGX Pharmaceuticals)；反義寡核苷酸ISIS-14803(Isis Pharmaceuticals)；核糖核酸酶，諸如HEPTAZYME®(合成核糖核酸酶，Ribozyme Pharmaceuticals,Inc.)；RNAi，諸如TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)或SIRNA-034(Sirna Therapeutics)；miRNA，諸如SPC3649(LNA-antimiRTM-122商標，Santaris Pharma)或抗miR-122 miRNA(Regulus Therapeutics)或siRNA。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制 性實例包括p7抑制劑BIT225(Biotron Limited)；病毒進入抑制劑ITX5061(iTherX Pharmaceuticals,Inc.)；PRO 206(Progenics)；SP-30進入抑制劑(Samaritan Pharmaceuticals)；或廣效進入抑制劑，諸如REP 9AC(兩性DNA聚合物，REPLICor,Inc.)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括病毒唑(VIRAZOLE®及VILONA®商標，ICN Pharmaceuticals)、口服病毒唑(REBETOL®商標，Schering-Plough Corporation)、病毒唑錠劑(COPEGUS®商標，Roche Pharmaceuticals)、病毒唑膠囊(RIBASPHERE®商標，Three Rivers Pharmaceuticals,LLC)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括病毒唑類似物左旋韋林(levovirin)(病毒唑之L異構體，Valeant Pharmaceuticals)、R1518(左旋韋林之前藥，亦稱為纈胺酸左旋韋林，Roche Pharmaceuticals)或他立韋林(taribavirin)(病毒唑之口服前藥，亦稱為偉拉咪定(viramidine)，Valeant Pharmaceuticals)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括非聚乙二醇化干擾素(視情況與病毒唑一起投與)：干擾素α-2a(ROFERON®-A商標，Roche Pharmaceuticals)、干擾素α-2b(INTRON® A商標，Schering-Plough Corporation)、干擾素α-2c(BEROFOR®商標，Boehringer Ingelheim)、干擾素-α變異體GEA007.1(GenOdyssee SA)、低劑量口服干擾素-α(Amarillo Biosciences,Inc./CytoPharm,Inc.)、口服干擾素-α(BELEROFON®商標，Nautilus Biotech)、長效干擾素-α(LOCTERON®商標，亦稱為BLX-883，Biolex Therapeutics/OctoPlus)、長效白蛋白融合干擾素α-2b(ALBUFERON®商標，亦稱為阿巴干擾素α-2b(albinterferon alfa-2b)，Human Genome Sciences)、純化多亞型人類白血球干擾素- α(MULTIFERON®商標，Swedish Orphan International)、干擾素β-1a(REBIF®商標，Merck Serono)、干擾素ω(亦稱為白血球(II)干擾素，Intarcia Therapeutics)、干擾素ω(VIRBAGEN OMEGA®商標，Virbac)、干擾素ω(OMEGA INTERFERON®商標，Biomedicines)、複合干擾素(INFERGEN®商標，亦稱為複合干擾素-1(interferon alfacon-1)，Three Rivers Pharma)、水母干擾素(MEDUSA INTERFERON®商標，Flamel Technologies)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括聚乙二醇化干擾素(視情況與病毒唑一起投與)：聚乙二醇化干擾素α-2a(PEGASYS®商標，Roche Pharmaceuticals)、聚乙二醇化干擾素α-2b(PEGINTRON®商標，Schering-Plough Corporation)、聚乙二醇化複合干擾素-1(聚乙二醇化形式之複合干擾素-1，亦稱為PEG-Alfacon，InterMune)、聚乙二醇化干擾素λ IL-29(Zymogenetics/Bristol-Myers Squibb)。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括TLR促效劑ANA773(Anadys Pharmaceuticals,Inc)；選自艾沙托立賓(isatoribine，亦稱為ANA245，Anadys Pharmaceuticals,Inc)之TLR-7促效劑；ANA-971(TLR-7促效劑艾沙托立賓之前藥，Anadys Pharmaceuticals,Inc)；ANA975(TLR-7促效劑艾沙托立賓之前藥，Anadys Pharmaceuticals,Inc)；選自IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)之TLR9促效劑；TLR9促效劑(Actilon商標，Coley)；選自Debio 025(Debiopharm Group)或SCY-635(Scynexis)之親環素B抑制劑；或選自NIM811(Novartis)；選自PF-03491390(亦稱為IDN-6556，Pfizer Pharmaceuticals)；選自CYT107(Cytheris SA)、NOV-205(Novelos Therapeutics)、奧魯凡德二鈉(oglufanide disodium)(Implicit Bioscience)或胸腺素α1(亦稱為胸腺法新(thymalfasin)，ZADAXIN®商 標，SciClone Pharmaceuticals)之介白素7免疫調節劑；選自NOV205(Novelos Therapeutics,Inc)之免疫調節劑/消炎劑；選自CTS-1027之消炎劑；選自(MMP)抑制劑(Conatus)或CF102之基質金屬蛋白酶；A3AR促效劑(Can-Fite BioPharma,Ltd)；選自米托奎酮(mitoquinone，MitoQ®商標，Antipodean Pharmaceuticals)或PYN17(Phynova)之消炎劑/抗纖維化劑；選自SCV-07(SciClone)之廣效免疫刺激劑；選自ECH18(Enzo BioChem/Therapeutics)之免疫調節劑；選自JKB-122(Jenken Biosciences)之抗纖維化劑；選自ENBREL®商標(Wyeth)之腫瘤壞死因子抑制劑抗纖維化劑；選自IP-501(Indevus Pharmaceuticals)之口服磷脂抗纖維化劑；血液透析劑(Aethlon Medical)；選自美瑞普地(merimepodib，亦稱為VX-497，Vertex Pharmaceuticals,Inc)之IMPDH抑制劑；選自塞高斯韋(celgosivir)之葡糖苷酶抑制劑；選自MX-3253(Migenix)之α-葡糖苷酶I抑制劑；選自DNA疫苗(ChronVac-C®商標，Inovio/Tripep AB)之HCV治療性疫苗；選自TG4040(Transgene)或(Inovio/Tripep AB)之帶有並表現HCV非結構性蛋白(NS3、NS4及NS5b)之MVA病毒疫苗；選自GNI-103(GENimmune)之抗病毒疫苗；合成HCV肽抗原之基於病毒體之組合疫苗(Pevion Biotect)；E1疫苗(Innogenetics)；HCV E1/E2/MF59疫苗(Chiron/Novartis)；選自CSL123(Chiron/CSL)之疫苗；選自GI-5005(GlobeImmune)之靶向分子免疫原疫苗；選自IC-41(Intercell AG/Novartis)之具有五個合成肽之組合的疫苗；抗病毒疫苗(AMANTADINE®商標，Endo Labs)；選自I70®(亦稱為HCV-ABXTL68或HCV-AB，Biochem Therapeutics/OSI Pharmaceuticals)之單株抗體；選自靜脈內人類免疫球蛋白(CIVACIR®商標，NABI)之免疫球蛋白多株抗體；人類化Y-90標記抗體(Immunomedics,Inc)；選自MDX-1106(亦稱為ONO-4538，Medarex,Inc./Ono Pharmaceutical)之抗PD1抗 體；抗CD20單株抗體(RITUXIMAB®商標，Genentech)；選自XTL-6865或XTL-002(XTL Biopharmaceuticals,Ltd)之單株抗體；選自恩福韋地(enfuvirtide，FUZEON®商標，Trimeris/Roche Pharmaceuticals)之HIV融合抑制劑；選自巴維昔單抗(bavituximab，原稱TARVACIN®商標，Peregrine Pharmaceuticals,Inc)之抗磷脂療法；選自寡腺苷酸合成酶刺激劑CB-183,872(Cubist Pharmaceuticals，亦稱為IB657(Illumigen Biosciences))之蛋白質治療劑或干擾素替代劑；選自抗病毒植物提取物PYN18(Phynova)之植物製劑；或選自膽固醇降低劑氟伐他汀(fluvastatin，Oklahoma University Health Sciences Center)、阿托伐他汀(atorvastatin，Okayama University，Japan)、洛伐他汀(lovastatin，Okayama University,Japan)或辛伐他汀(simvastatin，Okayama University,Japan)之非特異性藥劑；選自硝唑尼特(nitazoxanide，ALINIATM商標，Romark Pharmaceuticals)之噻唑啉德(thiazolide)類似物；光敏化亞甲基藍(SUVUS®商標，Bioenvision)；選自KPE02003002(Kemin Pharma)或KPE00001133(Kemin Pharma)之合成植物化學製劑；選自CB5300(Canopus BioPharma,Inc)之抗病毒劑；或選自葡萄糖酸銻鈉(sodium stibogluconate，LENOCTATM商標，VioQuest Pharmaceuticals)之酪胺酸磷酸酯酶抑制劑。
可與化合物組合用於治療病毒感染之其他療法的另一特定非限制性實例包括非特異性醫藥組織胺二鹽酸鹽(CEPLENE®及MAXAMINE®商標，Maxim Pharmaceuticals)；選自黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil，Roche Pharmaceuticals)、黴酚酸(Roche Pharmaceuticals)之免疫抑制劑；或α1-抗胰凝乳蛋白酶。
5.8 套組
本文中提供一種醫藥包裝或套組，其包含一或多個填充有化合物或其醫藥組合物之容器。另外，一或多種適用於治療癌症或非腫瘤病 症之其他療法或其他相關藥劑亦可納入醫藥包裝或套組中。本文中亦提供一種醫藥包裝或套組，其包含一或多個填充有本文所述之醫藥組合物之一或多種成分的容器。該等套組可視情況伴有管控醫藥品或生物產品之製造、使用或銷售的政府機構所指定之形式的注意標識，該注意標識反映政府機構核准進行製造、使用或銷售以供人類投藥。
6. 一般合成方法
本文中所提供之化合物可根據如下所述之一般合成流程來合成且在以下特定合成實例中更具體地說明。一般流程及特定實例係作為說明而提供；本發明不應視為由所表現之化學反應及條件所限制。用於製備流程及實例中所用之各種起始物質的方法充分處於精通此項技術者之技能範圍內。
在製備本發明化合物之任何過程中，可能必需及/或需要保護任何相關分子上的敏感性或反應性基團。此舉可藉助於習知保護基而達成，諸如以下文獻中所述之保護基：Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie編，Plenum Press,1973；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,1999。可使用此項技術中已知之方法在適當後續階段移除保護基。
6.1 流程I：
6.2 流程II：
W=鍵、C=O、CO2、COS、CON、SO2、SO2N、PO3R'2
6.3 流程III：
6.4 流程IV：
6.5 流程V：
6.6 流程VI：
6.7 流程VII：
6.8 流程VIII：
6.9 流程IX：
6.10 流程X：
6.11 流程XI：
6.12 流程XII：
6.13 流程XIII：
6.14 流程XIV：
6.15 流程XV：
6.16 流程XVI：
6.17 流程XVII：
6.18 流程XVIII：
6.19 流程XIX：
6.20 流程XX：
6.21 流程XXI：
6.22 流程XXII：
6.23 流程XXIII：
6.24 合成途徑
當用於製備本文中所提供之化合物的製程得到立體異構體之混合物時，可藉由諸如製備型層析之習知技術分離此等異構體。本文中所提供之化合物可以外消旋形式製備，或可藉由對映異構體特異性合成(enantiospecific synthesis)或藉由解析來製備個別對映異構體。舉例而言，可藉由標準技術將化合物解析成其組分對映異構體，諸如藉由與光學活性酸(諸如(-)-二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸)形成鹽來形成非對映異構體對，接著進行分步結晶且再生游離鹼。亦可藉由形成非對映異構酯或醯胺，接著進行層析分離且移除對掌性助劑來解析化合物。或者，可使用對掌性HPLC管柱解析化合物。
用於描述本發明之術語通常為熟習此項技術者使用及知曉。一些試劑係以化學式形式提及。其他試劑係以熟習此項技術者已知之縮寫形式提及。
可按照作為說明而非限制所提供之以下實例製備本文中所提供之特定化合物。尚未嘗試優化任何反應中所獲得之產率。熟習此項技術者應瞭解如何經由對反應時間、溫度、溶劑及/或試劑作出常規改變來提高該等產率。其他化合物可由熟習此項技術者根據本發明之合成方法來製備，僅在本發明方法中可能使用之起始物質、試劑及條件方面有所不同。
實例I：
向環氧化合物460(如美國公開案第2005-0272759號中所述而製備)(0.76g，1.5mmol)中添加氨於MeOH中之溶液(7M，過量)，且在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物且進行層析(15% MeOH及0.5% i-Pr2NH之DCM溶液)，得到0.693g(88%)呈白色固體狀之胺基醇B(1725)。
實例II：
向化合物1(100mg，0.223mmol)於1mL DMF中之溶液中添加KOH(26mg，0.466mmol)。隨後將其加熱至回流且隔夜。接著將其冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。以EA(5mL)溶解殘餘物，以水(3×5mL)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到34mg化合物1005。產率：26%。
實例III：
向化合物1(3.7g，0.01mol)於30mL DMF中之溶液中添加K2CO3(4.14g，0.03mol)及ClCH2COOMe(1.62g，0.015mol)。將混合物加熱至80℃。4小時後，將其冷卻至室溫。在減壓下蒸發溶劑且以EA(20mL)溶解殘餘物。以水(3×20mL)、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。以20mL THF溶解粗固體。隨後將LiOH(4N，20mL)添加至其中。攪拌混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到2.2g化合物2。產率：51%。
向化合物2(100mg，0.233mmol)於1mL DMF中之溶液中添加化合物3(67mg，0.466mmol)、HOBT(71mg，0.466mmol)、EDCI(89mg，0.466mmol)、NMM(116mg，1.16mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。隨後在減壓下蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到42mg化合物1003。產率：32%。
實例IV：
向化合物1(1g，2.8mmol)於10mL DMF中之溶液中添加K2CO3(1.16g，8.4mmol)及BrCH2CH2CH2Cl(0.66g，4.2mmol)。隨後在室溫下將其攪拌隔夜。接著將其在減壓下蒸發且以EA(15mL)溶解殘餘物。以水(3×15mL)、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物。
向化合物2(100mg，0.23mmol)於1mL MEK中之溶液中添加DIEA(59mg，0.46mmol)、NaI(34mg，0.23mmol)、嗎啉(40mg，0.46mmol)。接著將其加熱至90℃隔夜。將混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，且以EA(5mL)溶解殘餘物。以水(3×5mL)、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物。
實例V：
向化合物1(3g，8mmol)於15mL DMF中之溶液中添加K2CO3(2.3g，16mmol)及表溴醇(1.3g，9.6mmol)。添加後，在室溫下將其攪拌3天。接著將其以水淬滅，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到1.7g化合物2。產率：49%。
向化合物2(100mg，0.23mmol)於1mL甲基乙基酮中之溶液中添加二異丙基乙胺(59mg，0.46mmol)及嗎啉(40mg，0.46mmol)。添加後，將其加熱至90℃隔夜。接著將其冷卻至室溫，以水淬滅，以 水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到53mg化合物1727。產率：45%。
實例VI：
向1(81mg，0.21mmol)於1mL DMF中之溶液中添加K2CO3(89mg，0.63mmol)及2(35mg，0.25mmol)。隨後在室溫下將其攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且以乙酸乙酯(5mL)溶解殘餘物且以水(3×5mL)洗滌。以鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。接著藉由製備型HPLC純化粗固體，得到41mg化合物1728。產率：44%。
實例VII：
向化合物1(100mg，0.22mmol)於1mL MEK中之溶液中添加DIEA(57mg，0.44mmol)、NaI(10mg)及化合物2(44mg，0.44mmol)。接著將其加熱至90℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。以EA及水處理殘餘物。以鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到45mg化合物1112。產率：40%。
實例VIII：
向化合物1(150mg，0.29mmol)於2mL乙腈中之溶液中添加NaHCO3(73mg，0.87mmol)及2-胺基-噻唑(29mg，0.29mmol)。將混合物加熱至回流，維持2天。接著將其在減壓下蒸發且溶解於EA中。以水及鹽水洗滌有機層，乾燥，在減壓下蒸發且藉由製備型HPLC純化，得到21mg化合物1729。產率：12%。
實例IX：
可藉由在碳酸鉀(90.6g，656mmol)存在下使烯丙基溴(79.2g，656mmol)與4-羥基苯甲醛A(40.0g，328mmol)於乙腈(400mL)中反 應來製備化合物1205。在環境溫度下於氮氣氛圍中攪拌反應物4小時。過濾反應物，以乙腈(200mL)洗滌，且在真空中濃縮。使用於己烷中之10%至30%乙酸乙酯梯度對殘餘物進行矽膠層析，得到50.0g呈無色油狀之醛B。LC/MS[M+H+]163.2(100),2.85min；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.67(d,J=5.03Hz,2 H)5.33(dd,J=23.98,1.51Hz,2 H)6.03(dt,J=22.39,5.07Hz,1 H)7.12(d,J=8.72Hz,2 H)7.85(d,J=8.38Hz,2 H)9.86(s,1 H)。
將醛B(50.0g，308mmol)溶解於1.5L冰醋酸中且加熱至100℃。向此溶液中以小份添加5-氯色胺鹽酸鹽(59.4g，257mmol)。在氮氣下攪拌反應物48小時，接著冷卻至環境溫度。過濾固體，以冰醋酸(2×200mL)洗滌，且在氮氣流中乾燥48小時，得到Pictet-Spengler中間物C(73.3g，76%)。LC/MS：2.02min,M-H=337(100)；1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ 11.10(S,1H),10.36(br-s,2H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.32(m,3H),7.11(dd,J=8.6及2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),6.04(m,1H),5.87(s,1H),5.40(dd,J=17.3及1.7Hz,1H),5.27(dd,J=10.5及1.4Hz,1H),4.61(br-d,J=5.2Hz,2H),3.38(m,2H),3.06(m,2H)。
將Pictet-Spengler中間物C(50.0g，133mmol)懸浮於乙酸乙酯(2L)及15%氫氧化銨水溶液(1L)中且劇烈攪拌1小時。分離有機層，以鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之游離鹼D。該淺黃色油狀物未經進一步純化即用於下一階段。
向上述製劑D中添加絕對乙醇(2L)及L-N-乙醯基-苯丙胺酸(16.6g，79.9mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。過濾白色沈澱物(93% ee)且自回流絕對乙醇中再結晶。冷卻至環境溫度後，過濾固體，以乙醇(100mL)洗滌，且在氮氣流中乾燥，得到對掌性鹽E(28.8 g，32.7%)。對掌性高效液相層析(HPLC)指示在16.2分鐘時存在所要(S)對映異構體，且在19.4分鐘時不存在非所要之(R)對映異構體；LC/MS指示在2.02分鐘時有化合物峰，其中母離子M-H=337(100)。
在室溫下，向E(20.0g，36.6mmol)於EtOAc(150mL)及水(50mL)中之懸浮液中添加K2CO3(12.63g，91.5mmol)。所有固體溶解後，藉由在0℃下經5分鐘逐滴添加而引入氯甲酸4-氯苯酯。在室溫下攪拌混合物5.5小時。分離兩層。以10% K2CO3及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到18.50g呈微黃色泡沫狀之粗化合物F。粗產物未經進一步純化即用於後續反應中。
向粗化合物F(約36.6mmol)於360mL Acros HPLC級四氫呋喃(THF)中之經N2脫氣溶液中添加0.98g(1.396mmol，3.8%)Aldrich級PdCl2(PPh3)2(純度99.9%)。攪拌所得黃色懸浮液3-5分鐘，接著添加一份12.02g(56.7mmol，1.55當量)固體Aldrich級NaBH(OAc)3(純度95%)。約1小時後混合物變黑，在室溫下將其攪拌隔夜。在室溫下於減壓下濃縮黑色混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中且以NaHCO3飽和水溶液、NH4Cl飽和水溶液及鹽水(NaCl飽和水溶液)洗滌。經MgSO4乾燥有機物，濃縮至約30mL，且經由以30% EtOAc之己烷溶液溶離之短矽膠塞過濾。將經合併之濾液濃縮成濃稠油狀物，以最少量之二氯甲烷(約15mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。有灰白色固體沈澱出。過濾彼固體，以二氯甲烷：己烷(1：2)洗滌且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物G(14.64g，88.5%)。濃縮濾液且藉由使用30% EtOAc之己烷溶液進行矽膠層析來純化，得到1.33g G。由E所得之G的總產量：15.97g，96.5%。
在80℃下，經4-5小時將化合物G(36.26g，80.0mmol)及K2CO3(11.04g，160.0mmol)於MeCN(300mL)中之懸浮液滴加至4-甲基苯磺酸(S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙酯(26.4g，88.0 mmol)於MeCN(60mL)中之溶液中。在80℃下於攪拌下加熱混合物15小時。接著在真空下濃縮混合物，溶解於EtOAc中，且以三份水洗滌。經Na2SO4乾燥有機物，在真空下濃縮，且藉由使用30% EtOAc之己烷溶液作為溶離劑於約400g矽膠上進行層析來純化。該製程得到呈白色固體狀之化合物H(46.0g，98.6%)。化學純度：>99.5%，LC/MS(電噴霧)指示母離子為579.61；對掌性LC：20.07min，>99% ee。1H-NMR(300MHz,CDCl3)；7.98(s,1 H),7.53(s,1 H),7.33(d,J=8.7Hz,2 H),7.25(d,J=9.3Hz,2 H),7.15(s,2 H),7.05(d,J=9.0Hz,2 H),6.83(d,J=7.2,2 H),6.46(s 1 H),4.45(dd,J=13.5,4.2Hz,1 H),4.28(m,J=6.3Hz,1 H),4.06(m,3 H),3.63(dd,J=9.0,7.2Hz,1 H),3.32(m,1 H),3.00(m,1 H),2.85(dd,J=15.3,3.3Hz,1 H),2.03(q,J=5.1Hz,2 H),1.41(s,3 H),1.35(s,3 H)。
經5分鐘，向化合物H(21.0g，36.1mmol)於MeCN(150mL)中之溶液中添加0.1M H2SO4(18.0mL，1.80mmol)。在室溫下攪拌溶液15小時，屆時LC/MS顯示無起始物質。添加固體K2CO3(2.48g，18mmol)且在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中且以三份水洗滌。濃縮有機物且藉由採用30% EtOAc之己烷溶液作為第一溶離劑及100% EtOAc作為第二溶離劑於200g矽膠上進行層析來純化。層析得到17.97g(92%)呈白色固體狀之化合物1205。熔點：110-130℃；於水中之溶解度：約1μg/mL；ClogP 5.4；MW：541.42；化學純度：>99.5%；LC/MS(電噴霧)539.29；對掌性LC：19.96min，>99% e.e.；1H-NMR(300MHz,CDCl3)：8.20(s,1H),7.52(s,1H),7.33(d,J=9.0Hz,2H),7.21(d,J=7.8Hz,2 H),1.72(S,2 H),7.05(d,J=8.7,2 H),6.82(d,J=7.2Hz,2 H),6.43(s,1 H),4.44(dd,J=14.1,3.9Hz,1 H),4.10(m,2 H),3.97(m,1 H),3.69(d,J=9.6,1 H),3.51(dd,J=11.1,7.2Hz,1 H),3.30(m,1 H),2.99(m,1 H),2.84(dd,J=15.6,3.6Hz,1 H), 2.16(s,1 H),1.90(q,J=5.7Hz,2 H)。
實例X：
在室溫下將酚A(1.85g，5.00mmol)、碳酸鉀(1.52g，11.0mol)及4-硝基苯磺醯基縮水甘油(nosyl glycidol)B(1.56g，6.00mmol)合併於乙腈(50mL)中，且在40℃下攪拌48小時。將反應物冷卻至環境溫度且過濾。以乙腈(50mL)洗滌固體。將洗滌液與原始母液合併且在真空中濃縮。使用於二氯甲烷中之乙酸乙酯梯度(0-30%)對殘餘物進行矽膠層析，得到1.72g呈白色泡沫狀之C(1730)。LCMS[M+H+]427.2(100),3.86min；對掌性HPLC(OD-H)40.52min；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(br.s.,3 H)2.67(dd,J=5.03,2.68Hz,1 H)2.75(d,J=4.02Hz,2 H)2.81(dd,J=5.03,4.36Hz,1 H)2.92-3.09(m,1 H)3.24-3.31(m,1 H)3.78(dd,J=11.40,6.71Hz,1 H)4.05-4.18(m,3 H)4.28(dd,J=11.40,2.68Hz,1 H)6.31(br.s.,1 H)6.93(d,J=8.72Hz,2 H)7.05(dd,J=8.72,2.01Hz,1 H)7.11(d,J=8.38Hz,2 H)7.28(d,J=8.72Hz,1 H)7.49(d,J=2.01Hz,1 H)11.11(br.s.,1 H)。
實例XI：
向溶解於丙酮(50mL)中之環氧化物A(2.10g，4.92mmol)中添加溶解於水(10mL)中之過氯酸鐵水合物(350mg，0.982mmol)。再添加丙酮，直至溶液不再混濁為止。在環境溫度下攪拌反應物20小時，接著在30℃下再攪拌18小時。將水(50mL)添加至經冷卻之反應混合物中。隨後以二氯甲烷(3×100mL)洗滌反應物且在真空中濃縮有機物。使用乙酸乙酯(100%)對殘餘物進行矽膠層析，得到1.47g呈白色泡沫狀之1000。LCMS[M+H+]445.0(100),3.12min；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(br.s.,3 H)2.60-2.86(m,2 H)2.91-3.13(m,1 H)3.41(t,J=5.56Hz,2 H)3.67-3.86(m,2 H)3.95(dd,J=9.54,4.13Hz,1 H)4.05-4.24(m,3 H)4.56-4.72(m,1 H)4.92(d,J=5.09Hz,1 H)6.31(br.s.,1 H)6.90(d,J=8.58Hz,2 H)7.05(dd,J=8.58,1.91Hz,1 H)7.10(d,J=8.58Hz,2 H)7.28(d,J=8.58Hz,1 H)7.50(d,J=1.91Hz,1 H)11.11(br.s.,1 H)。
實例XII：
將環氧化物A(280mg，0.600mmol)溶解於四氫呋喃(6mL)中且冷卻至0℃。添加對掌性(S,S)寡聚Salen鈷(III)催化劑(12.0mg，0.015mmol，由Eric Jacobson教授(Harvard U.)提供)及水(12μl，0.66mmol)之後，攪拌反應物，同時使其升溫至環境溫度，直至消耗所有環氧化物為止。在氮氣流下移除溶劑且在無任何緩衝液下藉由製備型HPLC純化棕色殘餘物，得到對掌性二醇1382。LCMS[M+H+]485.4(100), 3.45min；對掌性HPLC(OD-H)28.56min；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.64-1.91(m,4 H)1.99(br.s.,2 H)2.59(br.s.,1 H)2.67-2.86(m,2 H)2.92-3.15(m,1 H)3.40(br.s.,2 H)3.74(br.s.,1 H)3.77-3.87(m,1 H)3.90-4.04(m,2 H)4.10(br.s.,2 H)4.65(br.s.,1 H)4.93(br.s.,1 H)6.27(br.s.,1 H)6.90(d,J=8.58Hz,2 H)7.05(dd,J=8.58,1.98Hz,1 H)7.09(d,J=8.58Hz,2 H)7.28(d,J=8.58Hz,1 H)7.49(d,J=1.98Hz,1 H)11.11(br.s.,1 H)。
實例XIII：
向A(16.3g，28.0mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加PPTS(3.53g，14mmol，20%)。在室溫下攪拌混合物15小時。LC-MS顯示有約24%起始物質。再添加50% PPTS且在室溫下攪拌溶液8小時。LC-MS顯示無變化。在室溫下於真空下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，以水及鹽水洗滌。濃縮有機物且藉由層析來純化，得到11.45g(75.6%)呈白色固體狀之G及3.37g SM A。將所回收之A及1.46g PPTS溶解於MeOH(20mL)中。在室溫下攪拌溶液15小時。LC-MS顯示有約23% SM 9。進行相同處理，得到2.4g B(1205)及0.58g SM A。B(1205)之總產量：13.85g，91.4%。化學純度：>99.5%，LC-MS(ES-)539.29；對掌性LC：19.96min，>99% ee。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,1H),7.52(s,1H),7.33(d,J=9.0Hz,2H),7.21(d,J=7.8Hz,2 H),1.72(S,2 H),7.05(d,J=8.7,2 H),6.82(d,J=7.2Hz,2 H),6.43(s,1 H),4.44(dd,J=14.1,3.9Hz,1 H),4.10(m,2 H),3.97 (m,1 H),3.69(d,J=9.6,1 H),3.51(dd,J=11.1,7.2Hz,1 H),3.30(m,1 H),2.99(m,1 H),2.84(dd,J=15.6,3.6Hz,1 H),2.16(s,1 H),1.90(q,J=5.7Hz,2 H)。
實例XIV：
向化合物1(350mg，1.12mmol)於3mL DMF中之溶液中添加化合物2(254mg，1.34mmol)及EDC(215mg，1.12mmol)、HOBT(151mg，1.12mmol)、NMM(226mg，2.24mmol)。在室溫下攪拌此反應混合物5小時。接著以水及EA處理該混合物。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到340mg化合物3。產率63%。
向化合物3(240mg，0.5mmol)於2mL乙醚中之溶液中添加1M HCl。在室溫下攪拌混合物6小時。接著在減壓下移除溶劑。以EA(5mL)溶解殘餘物，以水(2×5mL)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到80mg化合物1731。產率42%。
實例XV：
將三醇A(22.3g，166mmol)、縮醛B(26.0g，250mmol)及對甲苯磺酸(1.58g，8.32mol)合併於THF(1L)中，且在環境溫度下攪拌，直至消耗所有起始物質為止(6.5小時)。由TLC(1：1己烷：EtOAc，以KMnO4染色)監測反應。添加三乙胺(15mL)以增加反應物之pH值且在真空中移除溶劑。使殘餘物通過以1：1己烷：EtOAc溶離之矽膠塞，得到呈無色油狀之C(24.4g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.74(t,J=7.71Hz,3 H)1.19-1.29(m,2 H)1.24-1.32(m,6 H)3.25-3.62(m,6 H)4.48(t,J=5.20Hz,1 H)。
將經保護之三醇C(24.4g，138mmol)、三乙胺(28g，275mmol)及二甲基胺基吡啶(DMAP，1.7g，13.8mmol)合併於DCM(1L)中且在氮氣下冷卻至0℃。將3-硝基苯基磺醯氯(NsCl，37g，165mmol)溶解於DCM(500mL)中且逐滴添加至經冷卻之反應物中。攪拌反應物，同時使其升溫至環境溫度，維持20小時。以水(500mL)、濃氯化銨(500mL)、鹽水(500mL)洗滌反應物，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。使殘餘物通過以1：1己烷：EtOAc溶離之矽膠塞，得到D(50g)。LCMS[M+H+]360.2(100),3.23min。
實例XVI：
在密封容器中，在-40℃下將光氣(20%，於甲苯中，5.5mL，11.0mmol)添加至溶解於DCM(5mL)中之環丙烷甲醇(793mg，11.0mmol)中。逐滴添加吡啶(937mg，11.0mmol)且在-40℃下攪拌反應物1小時。(警告：此反應使壓力顯著增加，若溫度開始上升，則係因為氯甲酸酯似乎開始揮發。使溫度保持處於控制下極為重要。排氣使得形成極少胺基甲酸酯)。以約15%氫氧化銨水溶液(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌溶解於EtOAc(100mL)中之非對映異構鹽A(3.0g，5.5mmol)，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將游離鹼B溶解於DCM(10mL)中且將吡啶(1mL)添加至經冷卻之氯甲酸酯溶液中。經5小時使反應物 緩慢 升溫至環境溫度。將反應物傾倒於碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)中且分離各層。以DCM(2×20mL)洗滌水層且經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機物。以於己烷中之EtOAc梯度(10-50%)對殘餘物進行矽膠純化，得到呈白色泡沫狀之胺基甲酸酯C(4.11g)。LCMS[M+H+]437.0(100),4.15min；對掌性HPLC(OD-H)12.70min；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.28(br.s.,2 H)0.51(br.s.,2 H)1.13(br.s.,1 H)2.67-2.84(m,2 H)2.93-3.10(m,1 H)3.82-4.02(m,2 H)4.17(br.s.,1 H)4.47-4.56(m,2 H)5.16-5.27(m,1 H)5.29-5.42(m,1 H)5.90-6.09(m,1 H)6.31(br.s.,1 H)6.91(d,J=8.72Hz,2 H)7.05(dd,J=8.55,2.18Hz,2 H)7.12(d,J=7.38Hz,2 H)7.28(d,J=8.38Hz,1 H)7.50(d,J=2.01Hz,1 H)11.11(br.s.,1 H)。
實例XVII：
在環境溫度下，將化合物A(0.91g，1.3mmol)於氨之甲醇溶液(7N，30mL)中攪拌72小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙醚(100mL)中且以水(3×25mL)及鹽水(20mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，得到1568(707mg)。LCMS[M+H+]593.2(100),2.43min；對掌性HPLC(OD-H)31.63min；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.94(d,J=1.32Hz,3 H)2.86(br.s.,2 H)3.10-3.27(m,1 H)3.89(t,J=5.61Hz,2 H)4.12(t,J=5.44Hz,2 H)4.31(d,J=14.52Hz,1 H)6.38(br.s.,1 H)6.47(d,J=1.32Hz,1 H)6.96(d,J=8.25Hz,2 H)7.07(dd,J=8.58,1.98Hz,1 H)7.11-7.25(m,4 H)7.30(d,J=8.91Hz,1 H)7.44(d,J=8.58Hz,2 H)7.54(d,J=2.31Hz,1 H)8.63(d,J=83.14Hz,1 H)11.06-11.21(m,1 H)。
實例XVIII：
將胺鹽A(140mg，0.40mol)添加至DIEA(155mg，1.2mmol)、EDC(115mg，0.60mol)、DMAP(4.9mg，0.040mmol)及HOBt(92mg，0.60mmol)於DMF(6mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應物 15小時，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到1505。LCMS[M+H+]502.5(100),3.42min；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.74(s,3 H)2.28-2.46(m,1 H)2.61-3.05(m,3 H)3.05-3.25(m,1 H)3.66-3.76(m,3 H)4.17(dd,J=14.15,4.61Hz,1 H)4.88-5.19(m,1 H)6.71(s,1 H)6.82-6.91(m,2 H)6.99-7.23(m,8 H)7.23-7.33(m,1 H)7.39-7.53(m,1 H)8.36-8.60(m,1 H)11.07-11.19(m,1 H)。
實例XIX：
步驟1：將反應物質A(4.0g，20.40mmol)及1-(二甲基胺基)-2-硝基乙烯(2.04g，17.57mmol)於20mL TFA中之懸浮液攪拌45分鐘。將反應混合物傾倒於NaHCO3飽和水溶液(250mL)中且以EtOAc(4×75mL)反覆萃取。在真空下乾燥並蒸發經合併之有機層。以CH2Cl2/THF(3×100mL)濕磨橙紅色固體且過濾，得到3.10g(66%)吲哚產物B。經Isco 120g管柱(以DCM至50% EtOAc/DCM溶離)對粗母液進行層析，得到1.7g固體，以Et2O濕磨後得到另一份1.0g(21%)吲哚產物B：LCMS[MH+]265,267,Rt=3.13；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.32(dd,J=8.7,1.2Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),8.01(d,J=13.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.37(d,J=13.8Hz,1H),12.28(s,1H)。
步驟2：將冷卻至0℃之硼氫化鈉(2.03g，60mmol)於THF(150mL)中之溶液以BF3．(OEt)2溶液(8.5mL，66mmol)處理約15分鐘，接著升溫至室溫且再攪拌15分鐘。向此混合物中逐滴添加3g(11.25mmol)吲哚產物B於THF(30mL)中之溶液，且將混合物加熱至回流，維持2小時。將反應物冷卻至室溫，維持約1小時，冷卻至0℃且使用1N HCl水溶液將溶液之pH值調整至3。以Et2O(3×75mL)萃取混合物，且使用6N NaOH水溶液使水溶液制呈鹼性以釋放胺。以固體NaCl使水層飽和，且以Et2O(10×100mL)萃取。在真空下乾燥蒸發經合併之有機層且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：將粗物質溶解於4.80g(22mmol)(BOC)2O及3.1mL(22mmol)Et3N於30mL MeOH中之溶液中。攪拌混合物1小時，濃縮，且經120g Isco管柱(以己烷至80% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到1.95g C之純N-BOC前驅物(51%-兩步)，其直接用於下一反應中：LCMS[MH+-1]293,295,Rt=3.30；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO-d6)δ 1.40(s,9H),2.88-2.94(m,1H),3.32-3.39(m,1H),6.01(s,1H),7.15(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.21(d,J=2.1Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),10.17(s,1H)。
步驟4：向溶解於12mL DCM中之1.86g(5.50mmol)C之N-BOC前驅物中添加8mL(32mmol)4N HCl之二噁烷溶液。攪拌混合物2小時，濃縮至剩餘約1mL溶劑，逐滴添加至65mL 30%己烷/Et2O中以形成沈澱物，過濾該沈澱物且乾燥隔夜(50℃，5托(torr))，得到1.36g(90%)呈白色固體狀之6-溴色胺鹽酸鹽C：LCMS[MH+]239,241,Rt=1.60；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.99(m,4H),7.12(dd, J=8.4,2.1Hz,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=1.5Hz,1H),7.95(s,3H),11.14(s,1H)。
步驟5：在室溫下，將4-二氟甲氧基苯甲醛(1.16g，6.66mmol)溶解於22mL乙酸中。接著將反應混合物加熱至90℃；經1小時以相等時間間隔添加六份52mg(總共309mg，1.11mmol)吲哚C，且將混合物加熱至回流隔夜。將混合物冷卻至室溫且置於冰箱中1天。過濾所得固體，以AcOH(2×5mL)、接著以己烷(2×5mL)洗滌且在真空下乾燥(1托，70℃)，得到190mg(40%)Pictet-Spengler中間產物7-溴-1-(4-二氟甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉鹽酸鹽。在真空下濃縮所得母液。以20% DCM/己烷(移除過量醛)濕磨殘餘物，得到粉末狀棕色固體。將此固體溶解於8mL CH3CN中，過濾，以20% DCM/己烷(2×5mL)洗滌且如前所述進行乾燥，得到另一份130mg(27%)Pictet-Spengler中間產物7-溴-1-(4-二氟甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉鹽酸鹽：LCMS[MH+]393,395,Rt=2.05。
步驟6：向45mg(0.105mmol)Pictet-Spengler中間產物於6mL 50% NaHCO3飽和水溶液/DCM中之溶液中添加16mg(0.126mmol)氯甲酸2-氟乙酯。攪拌混合物20分鐘，分離DCM層，濃縮且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到32.2mg(64%)胺基甲酸酯D(1448)：LCMS[MH+]483,485,Rt=3.72；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO-d6)δ 2.86-2.88(m,3H),3.14-3.23(m,1H),4.34-4.36(m,1H),4.43-4.46(m,1H),4.62(bm, 1H),4.77(bm,1H),6.50(bm,1H),6.87(t,J=74.7Hz,1H),7.14-7.21(m,3H),7.37(bd,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),10.21(s,1H)。
實例XX：製備化合物1612及1674
步驟1：在室溫下、於惰性氛圍中，向4-羥基苯甲醛(化合物A，15g，0.122mol)於無水DMF(120mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(25.4g，0.18mol)、KI(0.04g，0.002mol)及炔丙基溴(21.91g，0.18mol)。在室溫下攪拌3天後，以水(600mL)稀釋。接著以EtOAc(3×200mL)萃取。以水(3×150mL)、鹽水(150mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。藉由使粗產物通過使 用5-20% EtOAc之石油醚溶液作為溶離劑之矽膠管柱來純化，得到呈淺棕色固體狀之步驟1產物(O-炔丙基苯甲醛，化合物B)(19.3g，98%)：Rf=0.7(PE：EA,7：3)；MS[MH+]161(M,C10H8O2之計算值：160)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.57(t,J=3Hz,1H),4.77(d,J=3Hz,2H),7.08(d,J=9Hz,2H),7.86(d,J=9Hz,2H),9.9(s,1H)。
步驟2：向5-氯色胺鹽酸鹽(15g，0.064mol)於冰醋酸(500mL)中之經攪拌懸浮液中添加步驟1產物O-炔丙基苯甲醛(10.75g，0.073mol化合物B)。將反應混合物加熱至100℃，維持8小時。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。抽吸過濾白色沈澱固體。以冰醋酸(200mL)、DCM(200mL)洗滌殘餘物且乾燥，得到呈白色固體狀之步驟2產物，化合物C(17g，77%)：MS[MH+]337(M,C20H17ClN2O．HCl之計算值：336)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.96-3.00(m,1H),3.06-3.13(m,1H),3.39-3.44(m,2H),3.58(s,1H),4.83(s,2H),5.8(s,1H),7.06-7.11(m,3H),7.27-7.58(m,3H),7.59(s,1H),9.42(bs,1H),10.2(bs,1H),11.09(s,1H)。
步驟3：向步驟2鹽酸鹽(4.5g化合物C)於EtOAc(90mL)中之經攪拌溶液中添加10% NaHCO3水溶液(45mL)。在室溫下劇烈攪拌反應混合物30分鐘。分離澄清的兩相混合物。以水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且在真空下濃縮，得到黏性產物。以己烷洗滌此產物，得到步驟3產物，化合物D(4.0g，98%)：Rf=0.3(PE：EA,6：4)；MS[MH+]337(M,C20H17ClN2O之計算值：336)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.51-2.70(m,2H),2.91(m,1H),3.04-3.07(m,1H),3.30(s,1H),3.56(t,J=2Hz,1H),4.77(d,J=2Hz,2H),5.03(s,1H,CH),6.94-7.00(m,3H),7.18-7.22(m,3H),7.43(s,1H),10.61(s,1H)。
步驟4：向步驟3產物(3.9g，0.011mol化合物D)於絕對乙醇(80 mL)中之經攪拌溶液中添加N-乙醯基-L-苯丙胺酸(1.44g，0.0069mol)且回流2小時。使反應混合物冷卻至室溫且靜置20小時。過濾經分離之固體且乾燥(2.8g)。使其於IPA與MeOH之1：1混合物(100mL)中進一步結晶，得到呈白色固體狀之最終化合物E(1.71g，26%)。為了進行對掌性HPLC及1H-NMR，將少量鹽懸浮於EtOAc中且以5% NH4OH溶液處理。分離各層，且濃縮有機層並考查其對掌性純度(99% ee)：MS[MH+]337(M,C20H17ClN2O之計算值：336)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.63(mc,2H),2.90(mc,1H),3.01(mc,1H),3.54(s,1H),4.76(s,2H),5.01(s,1H),6.92-6.98(m,3H),7.16-7.20(m,3H),7.41(s,1H),10.59(s,1H)。
步驟5化合物F(1612)：向冷卻至0-5℃的來自步驟4之對掌性鹽(375mg，0.69mmol化合物E)於EtOAc(8mL)及水(8mL)中之經攪拌懸浮液中添加K2CO3(285mg，2.06mmol)。攪拌混合物10分鐘，且添加氯甲酸4-氯苯酯(197mg，1.03mmol)，同時使反應混合物維持在0-5℃下。接著使混合物升溫至室溫，攪拌3小時，且分配有機層與水層。再以EtOAc(20mL)萃取水層。以水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且於真空中蒸發。藉由使用5-20% EtOAc之己烷溶液作為溶離劑對粗產物進行矽膠管柱純化，得到呈淺黃色固體狀之步驟5產物(320mg，94%化合物F)。藉由對掌性HPLC考查% ee(99% ee)：Rf=0.4(PE：EA,5：5)；MS[M+]491(M,C27H20Cl2N2O3之計算值：491.365)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.21(mc,2H,CH2),3.28(mc,2H),3.60(s,1H),4.30(bs,1H),4.78(s,2H),6.40(bs,1H),6.98(m,2H),7.31-7.08(m,6H),7.45(d,2H),8.3(s,1H),11.17(bs,1H)。
步驟6化合物G(1674)：向於50% tBuOH/H2O(1.2mL)中之來自步驟5之β-咔啉胺基甲酸酯(100mg，0.20mmol化合物F)、及54mg(0.26 mmol)1-疊氮基-1-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷(R=H)之經攪拌懸浮液中添加抗壞血酸鈉水溶液(40μL，594mg抗壞血酸鈉於3mL水中之0.03mmol溶液)，接著添加CuSO4．5H2O水溶液(15μL，75mg CuSO4．5H2O於1mL水中之0.003mmol溶液)。將混合物加熱至46℃，維持10分鐘，添加THF(400μL)以幫助溶解，再添加一份CuSO4．5H2O水溶液(15μL，75mg CuSO4．5H2O於1mL水中之0.003mmol溶液)，接著將混合物加熱至75℃且攪拌2天。在真空下蒸發混合物且藉由HPLC純化，得到步驟6產物(R=H，59mg，42%化合物G)：LCMS[MH+]696,Rt=3.33；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 2.80-3.04(m,2H),3.30-3.40(m,2H),3.66-3.76(m,3H),3.81(q,J=6.3Hz,1H),3.97(d,J=3.0Hz,1H),4.13(t,J=9.3Hz,1H),4.30-4.50(m,1H),5.19(s,2H),5.57(d,J=9.3Hz,1H),6.44-6.56(bm,1H),6.96-7.04(bm,2H),7.06(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hj,1H),7.24(bd,J=8.4Hz,2H),7.38(bd,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),8.30(s,1H)。
步驟6化合物H(1675)：遵循製備化合物G所用之相同程序，但使用99mg(0.26mmol)1-疊氮基-1-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷四乙酸酯(R=OAc)替代54mg(0.26mmol)1-疊氮基-1-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷(R=H)，得到54mg(31%)步驟6(R=OAc)產物，化合物H：LCMS[MH+]864,Rt=3.88；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO)δ 1.80(s,3H),1.95(s,3H),1.97(s,3H),2.19(s,3H),2.90-3.05(m,1H),3.30-3.42(m,2H),4.12(dd,J=11.4,7.2Hz,1H),4.23(dd,J=11.4,5.8Hz,1H),4.36-4.52(bm,1H),4.62(t,J=6.3Hz,1H),5.22(s,2H),5.45(dd,J=10.2,3.3Hz,1H),5.56(dm,J=2.4Hz,1H),5.72(t,J=9.7Hz,1H),6.23(d,J=9.0Hz,1H),6.50-6.60(bm,1H),7.05(bd,J=8.1Hz,2H),7.12(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.23(d,J=8.9Hz,2H),7.24-7.28(m,1H),7.37(bd,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.9Hz,2H),7.56(d,J=1.5Hz,1H),8.30(s,1H), 10.22(s,1H)。
實例XXI：
步驟1：在0-5℃下、於黑暗中，向DIAD(24.2g，0.12mol)於無水DCM(70mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加三苯膦(22.45g，0.0859mol)及3-丁炔-1-醇(6.36g，0.0859mol)。用鋁箔覆蓋反應燒瓶以避免暴露於光。攪拌30分鐘後，逐滴添加溶解於無水DCM(30mL)中之4-羥基苯甲醛(7g，0.057mol，化合物A)。在0-5℃下繼續攪拌4小時。使溫度緩慢升至室溫且繼續攪拌24小時。反應完成後，在真空下蒸發。藉由使用於石油醚中之5%至20% EtOAc梯度作為溶離劑對粗產物 進行矽膠管柱純化，得到呈淺黃色固體狀之步驟1產物，化合物B(5.6g，56%)：Rf=0.6(Pe：EA,6：4)；MS[M+]174(M,C11H10O2之計算值：174)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.08(s,1H),2.74(m,2H),4.20(t,J=7.2Hz,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),9.91(s,1H,CHO)。
步驟2：向5-氯色胺鹽酸鹽(15g，0.064mol)於冰醋酸(500mL)中之經攪拌懸浮液中添加步驟1產物(14g，0.08mol化合物B)。將反應混合物加熱至100℃，維持8小時。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。抽吸過濾白色沈澱固體。以冰醋酸(200mL)、DCM(200mL)洗滌殘餘物且乾燥，得到呈白色固體狀之步驟2產物，化合物C(16g，63%)：MS 351[MH+](M,C21H19ClN2O．HCl之計算值：350.84)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.63(m,2H),2.88(s,1H),3.1(m,2H),3.38(m,2H),4.08(t,J=8.0Hz,2H),5.87(s,1H),7.03-7.11(m,3H),7.29(mc,3H),7.59(s,1H),9.38(bs,1H),10.15(bs,1H),11.06(s,1H)。
步驟3：向步驟2鹽酸鹽(2.0g化合物C)於EtOAc(40mL)中之經攪拌溶液中添加10% NaHCO3水溶液(20mL)。在室溫下劇烈攪拌反應混合物30分鐘。分離澄清的兩相混合物。以水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且在真空下濃縮，得到黏性產物。以己烷洗滌此產物，得到呈白色粉末狀之步驟3產物，化合物D(1.71g，95%)。發現此產物具有足夠純度以用於下一步驟。Rf=0.3(PE/EA,6：4)；MS 351[MH+](M,C21H19ClN2O之計算值：350.84)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.48-2.70(m,4H),2.68(m,2H),2.87(m,1H),4.02(t,J=6.4Hz,2H),5.00(s,1H),6.88-6.98(m,3H),7.14-7.40(m,3H),7.41(s,1H),10.56(s,1H)。
步驟4：向步驟3產物(26g，0.074mol化合物D)於絕對乙醇(1000 mL)中之經攪拌溶液中添加N-乙醯基-L-苯丙胺酸(9.24g，0.044mol)。使混合物回流2小時，冷卻至室溫且靜置20小時。過濾經分離之固體且乾燥，得到白色粉末(19.5g，46%化合物E)。為了進行對掌性HPLC及1H NMR，將少量鹽懸浮於EtOAc中且以5% NH4OH溶液處理。分離各層，且濃縮有機層且使用對掌性LC考查其對掌性純度(% ee=98)：MS 351[MH+](M,C21H19ClN2O之計算值：350.84)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.50-2.63(m,4H),3.00(mc,2H),3.04(mc,1H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),5.02(s,1H),6.90-7.00(m,3H),7.20(m,3H),7.43(s,1H),10.58(s,1H)。
步驟5化合物F(1614)：向冷卻至0-5℃之對掌性鹽(1g，0.0017mol化合物E)於EtOAc(15mL)及水(15mL)中之經攪拌懸浮液中添加K2CO3(0.742g，0.00537mol)。攪拌混合物10分鐘，添加氯甲酸4-氯苯酯(0.573g，0.00268mol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。分配有機層與水層且再以EtOAc(25mL)反萃取水層。以水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且於真空中蒸發。藉由使用5-20% EtOAc之己烷溶液對粗產物進行矽膠管柱純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物F(860mg，95%)：Rf=0.4(PE/EA,5：5)；MS 505[MH+](M,C28H22Cl2N2O3之計算值：505.391)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.61(m,2H),2.87(m,3H),3.20(m,1H),4.03(t,J=6.4Hz,2H),4.3(m,1H),6.4(bs,1H),6.95(m,2H),7.31-6.98(m,6H),7.45(m,2H),7.54(s,1H),11.17(bs,1H)。
步驟6化合物G(1676)：遵循製備化合物K所用之相同程序，但使用化合物F(105mg，0.207mmol)作為炔烴及54mg(0.26mmol)1-疊氮基-1-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷(R=H)作為疊氮化物，得到96mg(65%)步驟6(R=OAc)產物，化合物G：LCMS[MH+]710,Rt=3.33。
步驟6化合物H(1677)：遵循製備化合物K所用之相同程序，但使 用化合物F(105mg，0.207mmol)作為炔烴及99mg(0.26mmol)1-疊氮基-1-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷四乙酸酯(R=OAc)作為疊氮化物，得到103mg(58%)步驟6(R=OAc)產物，化合物H：LCMS[MH+]878,Rt=3.88。
實例XXII：
步驟1：在室溫下，向4-羥基苯甲醛(12g，0.098mol，化合物A)於無水DMF(93mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(20.28g，0.14mol)、KI(0.32g，0.0019mol)及5-氯-1-戊炔(12.1g，0.11mol)。攪拌混合物3天，以水(550mL)稀釋且以EtOAc(3×200mL)萃取。以水(3×100mL)、鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。經由使用於石油醚中之5%至25% EtOAc梯度作為溶離劑對粗 產物進行矽膠管柱純化，得到呈淺黃色固體狀之步驟1產物，化合物B(18g，97%)：LCMS 189[MH+](M,C12H12O2之計算值：188.22)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.60(s,1H),2.00-2.09(m,2H),2.43-2.47(m,2H),4.18(t,J=6.4Hz,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),9.9(s,1H,CHO)。
步驟2：向5-氯色胺鹽酸鹽(10g，0.043mol)於冰醋酸(430mL)中之經攪拌懸浮液中添加步驟1產物(9.36g，0.048mol化合物B)。將反應混合物加熱至100℃，維持8小時。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。抽吸過濾白色沈澱固體。以冰醋酸(100mL)、MDC(150mL)洗滌殘餘物且乾燥，得到呈白色固體狀之步驟2產物，化合物C(10g，58%)：MS 365[MH+](M,C22H21ClN2O．HCl之計算值：401.344)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.9(t,J=5.6Hz,2H),2.33(m,2H),2.84(s,1H),3.1(m,2H),3.39(m,2H),4.08(t,J=6Hz,2H),5.89(s,1H),7.04-7.13(m,3H),7.29-7.32(m,3H),7.61(s,1H),9.4(brs,1H),10.1(bs,1H),11.08(s,1H)。
步驟3：向步驟2鹽酸鹽(7.5g化合物C)於EtOAc(150mL)中之經攪拌溶液中添加10% NaHCO3水溶液(75mL)。在室溫下劇烈攪拌反應混合物30分鐘。分離澄清的兩相混合物。以水(75mL)、鹽水(75mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且在真空下濃縮，得到黏性產物。以己烷洗滌此產物，得到呈白色粉末狀之步驟3產物，化合物D(6.7g，98%)。發現此產物具有足夠純度以用於下一步驟：Rf=0.3(PE：EA,6：4)；MS 365(M+)(M,C22H21ClN2O之計算值：365)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.88(m,2H),2.32(m,2H),2.65(m,2H),2.86(s,1H),2.82(m,1H),3.04(m,1H),4.02(t,J=6Hz,2H),5.02(s,1H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),6.98(s,1H),7.16-7.42(m,3H),7.43(s,1H),10.57(s,1H)。
步驟4：向步驟3產物(6.6g，0.018mol化合物D)於絕對乙醇(150mL)中之經攪拌溶液中添加N-乙醯基-L-異白胺酸(1.87g，0.01mol)且回流2小時。使反應混合物冷卻至室溫且靜置20小時。過濾經分離之固體且乾燥，得到白色粉末。使此粉末於乙醇(125mL)中進一步結晶，得到呈灰白色固體狀之步驟4鹽，化合物E(2.4g，24%)。為了進行對掌性HPLC及1H NMR，將少量鹽懸浮於EtOAc中且以5% NH4OH溶液處理。分離各層，且濃縮有機層且藉由對掌性LC考查其對掌性純度(100% ee)：MS 365(M+)(M,C30H36ClN3O4之計算值：538)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.86(m,2H),2.30(m,2H),2.62(m,2H),2.8(s,1H),2.88(m,1H),3.02(m,1H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),5.00(s,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.20(m,3H),7.41(s,1H),10.55(s,1H)。
步驟5：向冷卻至0-5℃之對掌性鹽(0.15g，000278mol化合物E)於EtOAc(4mL)及水(4mL)中之經攪拌懸浮液中添加K2CO3(0.0115g，0.000836mol)。攪拌混合物10分鐘且添加氯甲酸4-氯苯酯(0.0796g，0.0004176mol)。在室溫下攪拌混合物3小時，分配有機層與水層且以EtOAc(10mL)反萃取水層。以水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且於真空中蒸發。藉由使用5-20% EtOAc之石油醚溶液對粗產物進行矽膠管柱純化，得到淺黃色步驟5產物(110mg，76%化合物F(1613))。Rf=0.4(PE：EA,5：5)：MS 519(M+)(M,C29H24Cl2N2O3之計算值：519.418)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.86(m,2H),2.29(m,2H),2.8(s,1H),2.9(m,2H),3.2(m,1H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),4.30(m,1H),6.4(s,1H),6.94(m,2H),7.07(m,1H),7.22-7.2(m,4H),7.3(d,J=8.8Hz,1H),7.45(mc,2H),7.54(s,1H),11.16(bs,1H)。
實例XXIII：
步驟1：在室溫下、於惰性氛圍中，向4-羥基苯甲醛(化合物A，3g，0.0246mol)於無水DMF(24mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(6.80g，0.49mol)及氯乙腈(1.9mL，0.030mol)。在室溫下攪拌3天後，以水(50mL)稀釋。接著以75% Et2O之己烷溶液(4×75mL)萃取。以水(2×40mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水MgSO4乾燥且在真空下濃縮。藉由使粗產物通過使用0-20% EtOAc之己烷溶液作為溶離劑之矽膠管柱來純化，得到步驟1產物，化合物B(2.60g，66%)：LC Rt=2.38。
步驟2：向5-氯色胺鹽酸鹽(5.7g，0.0245mol)於冰醋酸(245mL)中之經攪拌懸浮液中添加步驟1產物(4.57g，0.0284mol化合物B)。將反應混合物加熱至115℃隔夜。使反應混合物達到室溫且抽吸過濾白色沈澱固體。以50%冰醋酸/Et2O(50mL)、DCM(50mL)洗滌殘餘物且乾燥，得到呈米色固體狀之步驟2產物，化合物C與化合物D(比率約85：15)之混合物(6.88g，75%)：混合物LCMS[MH+]338,356,Rt=1.77。
替代步驟2：精確地遵循上述程序，但使用90% CH3CN/AcOH替代AcOH，得到C：D(>98：2)之混合物。
步驟3化合物F及E(1543及1210)：向來自步驟4之產物(100mg，0.27mmol化合物C/D，85：15混合物)於50% DCM/NaHCO3飽和水溶液中之經攪拌懸浮液中添加氯甲酸乙酯(31μL，0.32mmol)且攪拌混合物30分鐘。分配有機層與水層。再以DCM(20mL)萃取水層。以水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水MgSO4乾燥且於真空中蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到步驟3產物(60mg，54%化合物F及8mg(7%)化合物E)：F(1543)之數據：LCMS[MH+]410,Rt=3.53；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO-d6)δ 1.28(t,J=6.5Hz,3H),2.84-2.86(m,2H),3.11-3.18(m,1H),4.17(q,J=6.9Hz,1H),4.30(bs,1H),5.10(s,2H),6.47(bs,1H),7.04-7.12(m,3H),7.29-7.37(m,3H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),10.19(bs,1H)。E(1210)之數據：LCMS[MH+]428,Rt=3.12；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO-d6)δ 1.27(t,J=6.4Hz,3H),2.78-2.86(m,2H),3.11-3.17(m,1H),4.17(q,J=6.9Hz,1H),4.30(bs,1H),4.44(s,2H),6.45(bs,1H),6.71(bs,1H),6.96(dm,J=8.7Hz,2H),7.09(dd,J=2.4Hz,1H),7.18(m,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),10.19(bs,1H)。
實例XXIV：
步驟1：經5-10分鐘，向4-羥基四氫哌喃(3.80g，0.0373mol)於無水DMF(50mL)中之經攪拌溶液中以小份添加95% NaH固體(1.12g，0.0466mol)。在氣體停止析出後，添加一份4-氯苯甲腈(5.18g，0.038mol)，且將混合物加熱至60℃隔夜。以tBuOH(約5mL)稀釋混合物且使用冰醋酸中和至pH 7。在真空中濃縮DMF，且經由使用30% DCM/己烷至DCM作為溶離劑之120g Isco管柱對粗產物進行層析，得到呈白色固體狀之步驟1產物，4-(四氫哌喃-4-基氧基)苯甲腈(5.7g，76%)：LC Rt=2.72；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO-d6)δ 1.63-1.75(m,2H),2.02-2.10(m,2H),3.55(ddd,J=11.8,9.1,3.3Hz,2H),3.90(dt,J=12.0,4.5Hz,2H),4.76(七重峰，J=4.5Hz,1H),7.16(d,J=9Hz,2H),7.69(d,J=9Hz,2H)。
步驟2：向4-(四氫哌喃-4-基氧基)苯甲腈(7.50g，0.0369mol)於 無水DCM(90mL)中之經攪拌溶液中添加DIBALH於DCM中之1M溶液(46.50mL，0.0465mol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至-20℃且緩慢逐滴添加EtOAc(7mL)。攪拌混合物15分鐘，添加羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt)飽和水溶液(85mL)，使混合物升溫至0℃且攪拌1小時。以DCM(100mL)萃取混合物。以NaHCO3飽和水溶液(2×30mL)洗滌經合併之有機層兩次，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。經由使用70% DCM/己烷至DCM至40% EtOAc/DCM作為溶離劑之80g Isco管柱對粗產物進行層析，得到呈白色固體狀之步驟2產物，化合物B(6.80g，90%)：LCMS[MH+]207,Rt 2.58；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.80(tt,J=12.9,3.9Hz,2H),1.99-2.07(m,2H),3.58(ddd,J=11.6,6.7,3.3Hz,2H),3.96(ddd,J=11.2,6.5,4.0Hz,2H),4.61(七重峰，J=4.0Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),9.95(s,1H)。
步驟3化合物C(1220)：以30分鐘間隔，向加熱至90℃之步驟2產物(6.80g，0.033mol化合物B)於冰醋酸(380mL)中之經攪拌懸浮液中添加四份5-氯色胺鹽酸鹽(6.80g，0.0294mol)。將反應混合物加熱至回流隔夜。使反應混合物達到室溫且置於冰箱中隔夜。抽吸過濾白色沈澱固體。以40%冰醋酸/Et2O(100mL)、Et2O(100mL)洗滌固體殘餘物且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之步驟3產物，化合物C(10.37g，84%)。將母液濃縮至三分之一體積，置於冰箱中隔夜，且使固體殘餘物歷經相同洗滌週期並乾燥，得到另一份450mg(4%)化合物C：LCMS[MH+]383,Rt 1.85,193(鹽/非鹽形式)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.50-1.62(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.93-3.12(m,2H),3.32-3.51(m,4H),3.83(dt,J=11.7,4.2Hz,2H),4.61(七重峰，1H),5.86(s,1H),7.04-7.11(m,3H),7.26-7.30(m,3H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),9.50(bs,1H),10.17(bs,1H),11.07(s,1H)。
步驟4：向步驟3鹽酸鹽(10.56g，0.0252mol化合物C)於EtOAc(300mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO3飽和水溶液(150mL)。在室溫下劇烈攪拌反應混合物30分鐘。分離澄清的兩相混合物。以水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥且在真空下濃縮，得到泡沫狀物。以己烷洗滌此泡沫狀物，得到步驟4產物，化合物D(9.64g，100%)：此物質未經進一步純化即直接用於下一反應中。
步驟5：向步驟4產物(9.64g，25.18mmol化合物D)於絕對乙醇(930mL)中之經攪拌溶液中添加N-乙醯基-L-苯丙胺酸(3.39g，0.0164mol)且回流直至發生溶解。使反應混合物冷卻至室溫且靜置48小時。過濾經分離之固體且乾燥(6.80g，46%回收率，對掌性LC顯示游離鹼形式為95% ee)。使其於絕對乙醇(500mL)中進一步結晶，得到呈白色固體狀之步驟5產物，化合物E(6.60g，44%回收率，對掌性LC顯示游離鹼形式>98.5% ee)。此鹽未經進一步純化即直接用於下一反應中。E之數據：對掌性HPLC ODH-280-40管柱(rt 47.29min)。
步驟6化合物F(1576)：向來自步驟5之對掌性鹽(84mg，0.14mmol化合物E)於EtOAc(4mL)及K2CO3飽和水溶液(2mL)中之經攪拌懸浮液中添加氯甲酸2-丁炔酯(24μL，0.21mmol)且攪拌混合物2.5小時。分配有機層與水層。再以EtOAc(20mL)萃取水層。以水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且於真空中蒸發。藉由製備型LC純化粗產物，得到呈白色固體狀之步驟6產物(52.5mg，94%化合物F)。LCMS[MH+]479,Rt 3.78；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO)δ 1.58-1.69(m,2H),1.82(s,3H),1.96-2.05(m,2H),2.80-2.94(m,3H),3.10-3.25(m,1H),3.50(ddd,J=11.8,9.0,2.9Hz,2H),3.96(dt,J=11.7,4.5Hz,2H),4.28(mc,1H),4.56(七重峰，J=4.0Hz,1H),4.74(s,2H),6.45(mc,1H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),7.11(dd, J=8.7,1.8Hz,1H),7.20(dm,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=1.8Hz,2H),10.19(s,1H)。
實例XXV：
步驟1：經5-10分鐘，向N-BOC 4-羥基哌啶(7.50g，0.0373mol)於無水DMF(50mL)中之經攪拌溶液中以小份添加95% NaH固體(1.12g，0.047mol)。在氣體停止析出後，添加一份4-氯苯甲腈(5.18g，0.0376mol)，且將混合物加熱至60℃隔夜。以tBuOH(約5mL)稀釋混 合物且使用冰醋酸中和至pH 7。在真空中濃縮DMF，且經由使用20% DCM/己烷至DCM作為溶離劑之120g Isco管柱對粗產物進行層析，得到呈白色固體狀之步驟1產物，4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.33g，92%)：LC Rt=3.40；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.46(s,9H),1.74-1.80(m,2H),1.89-1.97(m,2H),3.40(ddd,J=10.3,7.6,4.0Hz,2H),3.68(ddd,J=10.3,8.7,4.0Hz,2H),4.55(七重峰，J=3.6Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=9.0Hz,2H)。
步驟2：向100mL(400mmol)4N HCl於二噁烷中之經攪拌溶液中添加步驟1產物4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(12.60g，0.0417mol)且攪拌混合物2小時，且添加150mL 67% Et2O/己烷。過濾所得漿料且在真空下乾燥(1托，60℃)，得到呈白色固體狀之步驟2產物，4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽(9.10g，91%)：LCMS[MH+]203,Rt 1.23。
步驟3：向冷卻至-78℃之9.84g(0.049mol)2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯氯(SESCl)於DCM(100mL)中之經攪拌溶液中添加步驟2產物4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽(9.00g，0.038mol)。攪拌混合物30分鐘，升溫至-30℃，且攪拌3小時。向此混合物中添加20mL 1N NaOH溶液，且分配DCM與水層。以DCM(50mL)反萃取水層，且以鹽水(50mL)、NaHCO3飽和水溶液(2×30mL)洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。使粗產物自最少量的DCM之己烷溶液中反覆結晶，得到呈白色固體狀之步驟3產物，4-[1-(2-三甲基矽烷基乙烷磺醯基)哌啶-4-基氧基]苯甲腈，化合物B(12.95g，94%)：LCMS[MH+]367,Rt 3.53；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO-d6)δ 0.80(s,9H),0.97-1.02(m,2H),1.79-1.88(m,2H),2.04-2.15(m,2H),3.28-3.36(m,2H),3.52-3.60(m,2H),4.79(七重峰，J=3.9Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.70(d,J=9.0Hz,2H)。
步驟4：向步驟3產物4-[1-(2-三甲基矽烷基乙烷磺醯基)哌啶-4-基氧基]苯甲腈(12.30g，0.0336mol化合物B)於無水DCM(83mL)中之經攪拌溶液中添加DIBALH於DCM中之1M溶液(44mL，0.044mol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至-20℃，且緩慢逐滴添加EtOAc(7mL)。攪拌混合物15分鐘，添加羅謝爾氏鹽飽和水溶液(85mL)，使混合物升溫至0℃且攪拌1小時。以DCM(100mL)萃取混合物。以NaHCO3飽和水溶液(2×30mL)洗滌經合併之有機層兩次，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。經由使用70% DCM/己烷至DCM至40% EtOAc/DCM作為溶離劑之80g Isco管柱對粗產物進行層析，得到呈白色固體狀之步驟4產物，化合物C(12.4g，99%)：LCMS[MH+]370,Rt 3.45；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO-d6)δ 0.80(s,9H),0.97-1.04(m,2H),1.80-1.96(m,2H),2.06-2.164(m,2H),2.96-3.02(m,2H),3.29-3.37(m,2H),3.53-3.61(m,2H),4.80(七重峰，J=3.9Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),9.90(s,1H)。
步驟5化合物D(1556)：以30分鐘間隔，向加熱至90℃之步驟4產物(12.40g，0.034mol化合物C)於冰醋酸(380mL)中之經攪拌懸浮液中添加四份5-氯色胺鹽酸鹽(6.75g，0.029mol)。將反應混合物加熱至回流隔夜。使反應混合物達到室溫且置於冰箱中隔夜。抽吸過濾白色沈澱固體。以40%冰醋酸/Et2O(100mL)、Et2O(100mL)洗滌固體殘餘物且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之步驟5產物，化合物D(7.76g，45%)。將母液濃縮至三分之一體積，置於冰箱中隔夜，且使固體殘餘物歷經相同洗滌週期並乾燥，得到另一份化合物D(2.28g，13.3%)。再一次重複此週期，得到另一份化合物D(0.67g，2.5%，LC/MS顯示純度僅為90%)：LCMS[MH+]546,Rt 2.33。
步驟6：向步驟5鹽酸鹽(10.3g，17.67mmol化合物D)於EtOAc(300mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO3飽和水溶液(150mL)。 在室溫下劇烈攪拌反應混合物30分鐘。分離澄清的兩相混合物。以水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥且在真空下濃縮，得到泡沫狀物。以己烷洗滌此泡沫狀物，得到步驟6產物，化合物E(9.65g，100%)：此物質未經進一步純化即直接用於下一反應中。
步驟7：向步驟6產物(9.65g，0.0177mol化合物E)於絕對乙醇(200mL)中之經攪拌溶液中添加N-乙醯基-L-白胺酸(1.99g，0.0115mol)且回流直至發生溶解。使反應混合物冷卻至室溫且靜置48小時。過濾經分離之固體且乾燥(5.30g，40%回收率，對掌性LC顯示游離鹼形式為72% ee)。使其於絕對乙醇(150mL)中進一步結晶，得到呈白色固體狀之步驟7產物，化合物F(3.86g，29%回收率，對掌性LC顯示游離鹼形式為99% ee)。此鹽未經進一步純化即直接用於下一反應中。F之數據：對掌性HPLC ODH-280-40管柱(rt 19.01min)。
步驟8化合物G(1606)：向來自步驟7之對掌性鹽(1200mg，1.69mmol化合物F)於含有K2CO3(820mg，5.93mmol)之EtOAc(40mL)及H2O(20mL)中的經攪拌懸浮液中添加氯甲酸2-丁炔酯(231μL，2.033mmol)。攪拌混合物2.5小時，且分配有機層與水層。再以EtOAc(2×70mL)萃取水層。以水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水MgSO4乾燥且在真空下蒸發。經由使用10%至40% EtOAc/己烷作為溶離劑之120g Isco管柱對粗殘餘物進行層析，得到呈白色固體狀之步驟-8產物，化合物G(1.08g，99%)：LCMS[MH+]642,Rt 4.17；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO)δ 0.069(s,9H),0.96-1.02(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.82(s,3H),1.98-2.08(m,2H),2.85(dd,J=7.8,3.0Hz,2H),2.94-3.00(m,2H),3.12-3.23(m,1H),3.24-3.32(m,2H),3.45(s,1H),3.48-3.56(m,2H),4.18-4.40(mc,1H),4.59(七重峰，J=3.9Hz,1H),4.74(s,2H),6.46(mc,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),7.10(dd, J=8.7,2.1Hz,1H),7.21(dm,J=8.1Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.53(d,J=1.8Hz,2H),10.17(s,1H)。
步驟9、10化合物H及I(1683及1678)：將來自步驟-8之產物(80mg，0.12mmol化合物G)及無水CsF(85mg，0.56mmol)於DMA(0.6mL)中之經攪拌懸浮液加熱至73℃，維持20小時。將混合物冷卻至室溫，以冰醋酸(1當量)中和陰離子，且在以1mL DMA洗滌下經由5μ玻璃料過濾漿料，得到粗化合物H。H之數據：LCMS[MH+]6478,Rt 2.23。
向此溶液中添加2-溴嘧啶(40mg，0.248mmol)且將混合物加熱至45℃隔夜。將混合物冷卻至室溫，經由5μ玻璃料過濾且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到步驟10產物，化合物I(55mg，80%，經兩步)：LCMS[MH+]556,Rt 4.00；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO)δ 1.63-1.75(m,2H),1.82(s,3H),1.97-2.06(m,2H),2.86(dd,J=8.1,3.0Hz,2H),3.20(mc,2H),3.60-3.69(m,2H),4.12-4.34(m,2H),4.70(七重峰，J=4.2Hz,1H),4.74(s,2H),6.46(mc,1H),6.59(t,J=4.8Hz,1H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.10(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.22(dm,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=2.1Hz,2H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),10.19(s,1H)。
實例XXVI：
向2.0g(4.40mmol)酚A及1.4g(9.90mmol)K2CO3於20mL DMF中之懸浮液中添加505mg(4.40mmol)2-氯吡嗪，且在80℃下加熱混合物24小時，LC/MS顯示A轉化不完全。再添加一份253mg(2.20mmol)2- 氯吡嗪且再加熱反應物1.5天，接著冷卻至室溫。以等體積之乙醚稀釋漿料，過濾移除碳酸鹽，且隨後在真空中濃縮，得到微棕色粗殘餘物。使此殘餘物吸收於25g矽膠上且經Isco 80g管柱(以10%至40% EtOAc/己烷溶離)小心地進行層析，得到1100mg(48%，90% ee)呈無色泡沫狀之步驟3產物，化合物B(1732)：LCMS[MH+]531,Rt 4.02；對掌性HPLC ODH-280-40管柱(rt 21.077min)；1H NMR(300MHz,(CD3)2CO)δ 2.91-3.10(m,2H),3.33-3.44(m,1H),4.38-4.58(m,1H),6.58-6.70(bm,1H),7.13(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.40-7.58(m,4H),7.37-7.60(m,5H),7.58(dm,J=2.4,1H),8.15(dd,J=2.7,1.2Hz,1H),8.33(d,J=2.7Hz,1H),8.46(d,J=1.2Hz,1H),10.32(s,1H)。
實例XXVII：
在0℃下，向化合物A(1.50g，2.83mmol)於丙酮(20mL)及DMF(1mL)中之溶液中添加KI(2.27g，13.7mmol)。將混合物加熱至55℃隔夜，獲得烷基碘/烷基氯之60：40混合物。在真空下濃縮混合物，以10mL DMF及1.75g(17.1mmol)NaSO2Me稀釋。將混合物加熱至45℃隔夜，維持18小時；接著加熱至100℃，維持10分鐘以完成反應。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(100mL)及水(30mL)稀釋。分離兩層。以水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，濃縮且經Isco 80g管柱(以15%至40% EtOAc/己烷溶離)進行層析，得到1.36g(84%，>99% ee)步驟2產物，化合物B(1551)：LCMS[M+-1]571,Rt 3.80；對掌性HPLC ODH-280-40管柱(rt 75.53min)；1H NMR(300 MHz,(CD3)2CO)δ 2.22-2.32(m,2H),2.90-3.10(m,5H),3.26-3.31(m,3H),4.17(t,J=6.3Hz,2H),4.43(mc,1H),6.52(bm,1H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),7.11(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.40-7.58(m,4H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dm,J=9.3Hz,2H),7.56(d,J=2.2Hz,1H),10.22(s,1H)。
實例XXVIII：
步驟1：在攪拌下，將A(1.00g，3.22mmol)溶解於10mL二氯甲烷中。添加一等分試樣之苯甲醯基異硫氰酸酯(577mg，3.54mmol)。將反應物加熱至70℃隔夜。16小時後，完成反應。濃縮反應混合物且以己烷反覆洗滌，直至剩餘細黃色粉末為止。LC/MS顯示醯基硫脲產物B為純的。LCMS[M+H+]476.05,Rt=3.27min。
步驟2：將醯基硫脲B(100mg，0.210mmol)溶解於2mL EtOH中。添加2-溴-4-氯苯乙酮(59mg，0.252mmol)及DIEA(52μL，0.315mmol)。使反應物升溫至70℃，維持1小時，屆時LC/MS顯示反應完成。濃縮反應物，溶解於EtOAc中且於SiO2上以1：4 EtOAc/己烷純化。LC/MS顯示產物C(1660)為純的。LC/MS[M+H+]610.17,Rt=4.02min。
實例XXIX：
步驟1：將A(5g，mmol)溶解於15mL二氯甲烷中。在攪拌下添加整份Fmoc-NCS。反應物變得極熱且在30分鐘後反應完成。將5mL哌啶添加至反應物中。15小時後，反應混合物已變成白色固體且在3小時後反應完成。將反應物傾倒於10mL Na2CO3飽和溶液中。以二氯甲烷萃取水層四次。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使所得棕色半固體自EtOH及己烷中再結晶。LC/MS顯示產物B(1247)為純的。LC/MS[M+H+]372.1 Rt=3.23min。
步驟2：將硫脲B(26.6mg，0.071mmol)溶解於1mL異丙醇中。在攪拌下，將3-溴-三氟丙酮(17.2mg，0.09mmol)及DIEA(27.9mg，0.216mmol)添加至反應物中。使反應物升溫至70℃，維持2小時。此時反應完成。濃縮反應物，溶解於DMF中且藉由逆相HPLC純化。LC/MS顯示三氟甲基胺基噻唑產物C(1589)為純的。LC/MS[M+H+]464.08,Rt=4.13min。
實例XXX：
在攪拌下，將A(1.00g，2.19mmol)溶解於乙腈中。添加Boc2O(1.05g，4.81mmol)、DIEA(0.70mL，0.55mmol)及DMAP(26.7mg，0.219mmol)。攪拌反應物隔夜且在12小時後反應完成。就地濃縮反應物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且經由矽膠塞純化。獲得純的Di-Boc產物B，產率98%。LC/MS[M+H+]515.2,Rt=4.9min。
實例XXXI：
在N2氛圍下，將Di-Boc A(200mg，0.359mmol)溶解於10mL THF中。在乾冰浴中冷卻至-78℃。逐滴添加第三丁基鋰且在-78℃下攪拌反應物20分鐘。將甲硫醇磺酸甲酯(136mg，1.08mmol)溶解於4mL THF中且經由加料漏斗經5分鐘逐滴添加至反應物中。移除冰浴且使反應物升溫至室溫。逐滴添加10mL NH4Cl飽和溶液以淬滅反應。以EtOAc(4×10mL)萃取有機層。合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且就地濃縮。在SiO2管柱上以4：1己烷/EtOAc純化殘餘物。LC/MS顯示甲基硫醚產物B為純的。LC/MS[M+H+]525.6,Rt=3.22。
實例XXXII：
將甲基硫醚A(500mg，0.871mmol)溶解於20mL二氯甲烷中且在攪拌下冷卻至0℃。將MCPBA(215mg，0.871mmol)溶解於二氯甲烷中且經15分鐘逐滴添加甲基硫醚C溶液。使反應物升溫至室溫隔夜。就地濃縮反應物。將殘餘物溶解於40% EtOAc/60%己烷中且在SiO2管柱上純化。LC/MS顯示亞碸B為純的。LC/MS[M+H+]540.0,Rt=3.38min。
實例XXXIII：
將甲基硫醚A(718mg，1.25mmol)溶解於20mL二氯甲烷中且在攪拌下冷卻至0℃。將MCPBA(453.3mg，2.62mmol)溶解於10mL二氯甲烷中且經15分鐘逐滴添加至甲基硫醚A溶液中。經2小時使反應物升溫至室溫且在室溫下再攪拌4小時，屆時反應完成。就地濃縮反應物。將殘餘物溶解於40% EtOAc/60%己烷中且在SiO2管柱上純化。LC/MS顯示碸B(1482)為純的。LC/MS[M+H+]557.12,Rt=3.90min。
實例XXXIV：
步驟1：將甲基硫醚A(250mg，0.477mmol)溶解於5mL TFA中。在N2氛圍下攪拌反應物隔夜。LC/MS顯示脫除保護基完成且接著就地濃縮，得到B(定量產率)。LC/MS[M+H+]324.94,Rt=2.48min。
步驟2：將來自先前步驟之B的所有TFA鹽溶解於10mL EtOAc中。將2mL此溶液(0.095mmol)等分至20mL閃爍瓶中。在攪拌下，將NaHCO3飽和溶液(2mL)添加至此閃爍瓶中。在攪拌下，將氯甲酸乙酯(13.5mg，0.124mmol)添加至反應物中。2小時後，醯化反應完成。移出有機層，就地乾燥，且溶解於1mL DMF中。藉由逆相層析來純化產物。獲得純的胺基甲酸乙酯C(1482)(11mg，0.028mmol)，產率30%。LC/MS[M+H+]397.28,Rt=3.37min。
實例XXXV：
將Di-Boc A(55.6mg，0.10mmol)溶解於2mL NMP中。在攪拌下，將CuCN(19mg，0.20mmol)及BHT(22mg，0.1mmol)添加至反應容器中。經由五個真空淨化週期使非均相懸浮液脫氣且以N2反填充。 在150℃下對反應物微波處理3小時。將反應物傾倒於4mL NaHCO3飽和溶液中且以EtOAc(4×4mL)萃取。合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於2mL DMF中且藉由逆相層析純化。在微波加熱過程中移除兩個Boc基團。獲得純產物B(1519)。LC/MS[M+H+]304.19,Rt=2.16min。
實例XXXVI：
在0℃下將POCl3(3.6g，23.3mmol)添加至無水DMF(3mL)中且在室溫下攪拌15分鐘。接著在0℃下將混合物逐滴添加至化合物1(3.6g，19.5mmol)於10mL無水DMF中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。在0℃下將混合物傾倒於50mL 40% NaOH水溶液中，接著傾倒於100mL水中。過濾沈澱物且以水洗滌，乾燥得到3g化合物2。產率：72%。
向化合物2(3g，14.1mmol)於10mL CH3NO2中之溶液中添加AcNH4(1.08g，14.1mmol)、CH3NH2HCl(0.95g，14.1mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾後，收集到3g化合物3。產率：83%。
在0℃下，向LAH(1.8g，47.4mmol)於50mL無水THF中之懸浮液中逐份添加化合物3(3g，11.7mmol)。添加後，使其升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後以1.8mL NaOH水溶液(15%)淬滅。經矽藻土過濾混合物，且以THF洗滌。在減壓下移除濾液。以HCl/MeOH溶解殘餘物，得到1.2g呈沈澱物形式之化合物4。產率：40%。
向化合物4(1.2g，4.7mmol)於15mL AcOH中之溶液中添加4-甲氧基苯甲醛(0.76g，5.6mmol)且在攪拌下加熱至80℃隔夜。隨後將其冷卻至室溫，在過濾且以DCM洗滌後，收集到1.3g產物5。產率：72%。
向化合物5(191mg，0.5mmol)於10mL EA/H2O(1：1)中之溶液中添加NaHCO3(92mg，1.1mmol)及氯甲酸乙酯(60mg，0.55mmol)。攪拌混合物隔夜。隨後分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到170mg化合物1423。產率：81%。
實例XXXVII：
向化合物1(4g，7.7mmol)於40mL EtOH中之溶液中添加10mL NH3．H2O。將混合物加熱至80℃隔夜。在減壓下蒸發溶劑且以EA(40mL)溶解殘餘物。以水(3×40mL)、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到2.2g化合物2。產率：54%。
在0℃下，向化合物2(100mg，0.19mmol)於1mL DCM中之溶液中添加化合物3(17mg，0.22mmol)及Et3N(57mg，0.57mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。隨後在減壓下蒸發溶劑且以EA(10mL)溶解殘餘物。以水(3×10mL)、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到26mg化合物1276。產率：24%。
實例XXXVIII：
向化合物1(10g，28.6mmol)於100mL DCM中之溶液中添加Et3N(8.7g，85.8mmol)及DMAP(0.3g，2.86mmol)及乙氧基乙二醯氯(4.7g，34.3mmol)。隨後在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且以EA溶解殘餘物，以水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到11g化合物2。產率：93%。
向化合物2(11g，26.6mmol)於100mL MeOH中之溶液中添加KOH水溶液(2M，40mL)。將其攪拌5小時。隨後在減壓下移除MeOH且將1M HCl添加至溶液中直至其呈酸性為止。將EA添加至其中且分離，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到9.3g化合物3。產率：93%。
向化合物3(100mg，0.26mmol)於2mL DMF中之溶液中添加乙胺(23mg，0.52mmol)、EDC(50mg，0.26mmol)、HOBT(35mg，0.26mmol)、NMM(0.168mL)且在室溫下攪拌16小時。隨後以水(5mL)淬滅且以乙酸乙酯(2×5mL)萃取，且以鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由於矽膠上使用EtOAc/石油醚(1：5)作為溶離劑進行急驟管柱層析來純化殘餘物，得到47mg化合物1706。產率：44%。
實例XXXIX：
向i-PrOH(108mg，1.8mmol)於3mL DCM中之溶液中添加Et3N(364mg，3.6mmol)及化合物1(343mg，2.7mmol)。攪拌隔夜後，在減壓下移除溶劑且以EA溶解殘餘物，以水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發。隨後藉由急驟管柱層析來純化，得到200mg化合物2。產率：74%。
向化合物3(200mg，0.58mmol)於4mL DCM中之溶液中添加Et3N(232mg，2.3mmol)及化合物2(130mg，0.86mmol)。攪拌隔夜後，在減壓下移除溶劑且以EA溶解殘餘物，以水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發。隨後藉由急驟管柱層析來純化，得到151mg化合物1338。產率：61%。
使用前述實例中所示以及美國公開案第2005-0272759號(具有相應的國際申請公開案第WO 2005/089764號)、美國公開案第2005-0282849號(具有相應的國際申請公開案第WO 2006/113703號)或美國公開案第2007-0254878號(具有相應的國際申請公開案第WO 2008/127715號)及國際申請公開案第WO 2008/127714號(各案以全文引用的方式併人本文中)中所述之程序，可製備本文中所呈現之其他化合物，包括以下化合物，其中Cpd表示化合物，MS表示質譜(除非另有指示，否則為M+1)，RT表示HPLC滯留時間(分鐘)，10-80及30-60之RT值表示在HPLC操作期間之溶離劑梯度，且EC50表示於所測試之Hela細胞株中之活性的50%有效濃度值(μM)： 表2中提供一系列化合物之EC50。
其中：
1顆星，>1μM(1000nM)
2顆星，0.2至1μM(200nM至1000nM)
3顆星，0.04μM至0.2μM(40nM至200nM)
4顆星，0.008μM至0.04μM(8nM至40nM)
5顆星，<0.008μM(<8nM)
使用以下章節8.1.1中所述之方案獲得EC50數據。
在與Waters Micromass ZQ質譜儀耦接之Waters 2795或2690型號之分離模組上，使用Waters Xterra MS C18 4.6×50mm逆相管柱(在254nM下偵測)進行某些化合物之LC/MS。如表2a中所示，該等方法採用：於水中之乙腈(ACN)梯度，2mL/min，環境溫度。移動相係以0.1N甲酸進行緩衝。
標準6分鐘方法自0分鐘至0.5分鐘使水/ACN/1%甲酸水溶液之比率維持處於恆定的85/5/10下。該方法以0.5分鐘時85/5/10至3.5分鐘時0/90/10之線性梯度操作。方法使比率保持處於0/90/10下至4.5分鐘止，隨後即刻下降返回至85/5/10且保持至6分鐘止。
非極性6分鐘方法自0分鐘至0.5分鐘使水/ACN/1%甲酸水溶液之比率維持處於恆定的60/30/10下。該方法以0.5分鐘時60/30/10至3.5分鐘時0/90/10之線性梯度操作。方法使比率保持處於0/90/10下至4.5分鐘止，隨後即刻下降返回至60/30/10且保持至6分鐘止。
極性6分鐘方法自0分鐘至0.5分鐘使水/ACN/1%甲酸水溶液之比率維持處於恆定的90/0/10下。該方法以0.5分鐘時90/0/10至3.5分鐘時20/70/10之線性梯度操作。方法使比率保持處於20/70/10下至4.5分鐘止，隨後即刻下降返回至90/0/10且保持至6分鐘止。
使用C18-BDS 5(250×4.6mm)管柱，以0.7mL/min之流動速率進行化合物1611及1669之LC/MS。採用以下溶劑梯度：使用0.1% TFA/水作為溶劑A及乙腈作為溶劑B：20% B維持0-20分鐘，70% B維持20-30分鐘，100% B維持30-40分鐘，20% B維持40-50分鐘。
7. 實例：化合物1205之調配
當以水性懸浮液形式投與時，化合物1205在活體內具生物可用 性。預期化合物1205在臨床上可經由固體劑型投與。對於本文中所概述之所有研究，在調配之前將化合物1205凍乾以使批次間之粒度變化最小。
將化合物以15mg/mL之濃度溶解於乙腈中。添加等量水以使1：1乙腈/水溶液(v/v)中之最終濃度達到7.5mg/mL。將溶液於冰凍乾燥器之架子上冷凍最少3小時且隨後凍乾。藉由差示掃描熱量測定及偏光顯微術確定所得固體為非晶形。藉由添加含1% Tween-80之0.5% HPMC，接著攪拌且均化2分鐘來製備懸浮液。
8. 實例：化合物1205之藥效學
以下實例證實所測試之化合物可抑制腫瘤所致之人類VEGF產生且延緩腫瘤生長。所測試之化合物已顯示抑制具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中人類腫瘤細胞及/或人類腫瘤所致之人類VEGF的病理性產生。
8.1 抑制VEGF之病理性產生
8.1.1 化合物對低氧誘導性內源性VEGF表現的影響
可如下分析化合物調節低氧誘導性內源性VEGF表現之能力。可藉由ELISA檢定(R&D Systems)監測VEGF蛋白質含量。簡言之，可在低氧條件(1% O2，5% CO2，其餘為氮氣)下，在存在或不存在化合物下培養HeLa細胞24-48小時。可隨後藉由ELISA檢定條件培養基，且由各檢定之標準ELISA曲線計算VEGF之濃度。
可使用上述ELISA檢定及條件進行劑量-反應分析。劑量-反應ELISA之條件類似於上述條件。可分析一系列(例如七個)不同濃度。同時，可使用Cell Titer Glo(Promega)在與ELISA相同之條件下進行劑量-反應細胞毒性檢定以確保VEGF表現並非因細胞毒性而受抑制。可繪製抑制百分比相對於化合物濃度之劑量-反應曲線，且可生成各化合物之EC50及CC50值，最大抑制設定為100%且最小抑制設定為0%。 在一實施例中，化合物之EC50小於50、小於10、小於2、小於0.5或小於0.01。
8.1.2 化合物1205抑制低氧條件下生長之轉型細胞中VEGF的病理性產生
此實例證實化合物1205選擇性地抑制應激條件下生長之轉型HeLa細胞中人類VEGF的病理性產生，而不損害非應激條件下生長之HeLa細胞中人類VEGF的產生。
實驗設計。在常氧條件(21%氧氣)下形成HeLa(人類子宮頸癌)細胞培養物。HeLa細胞對低氧起反應而使VEGF產生增加4至5倍。在一個實驗設計中，將單獨之媒劑(0.5% DMSO)，或一系列濃度之化合物#10、化合物1205或化合物1330添加至培養基中且培育細胞48小時。在處理完成時，收集條件培養基且在利用識別可溶性VEGF121及VEGF165同功異型物(R & D Systems,Minneapolis,MN,USA)之一次抗體的酶聯免疫吸附檢定(ELISA)中檢定VEGF蛋白質含量。為確保VEGF濃度並非因細胞毒性而降低，使用量測作為細胞生存力指標之總細胞三磷酸腺苷(ATP)濃度的標準檢定(CellTiter-Glo®發光細胞生存力檢定；Promega,Madison,WI,USA)來檢定培養物。
結果。圖1展示在條件培養基中，在針對化合物#10、化合物1205及化合物1330進行測試之劑量範圍內VEGF之濃度。資料表明化合物#10及化合物1205抑制應激誘導之VEGF產生。
8.1.3 化合物1205在活體內降低腫瘤及病理性血漿VEGF濃度
此實例證實化合物1205在活體內降低腫瘤內及病理性血漿人類VEGF濃度。
實驗設計。將人類HT1080細胞(5×106個細胞/小鼠)皮下植入雄性無胸腺裸小鼠中。人類HT1080細胞組成性地產生人類VEGF。當中位腫瘤體積為約311±88mm3時，開始以單獨媒劑或化合物1205進行處 理。表3及表4提供用於評估腫瘤及病理性血漿VEGF濃度之研究設計-在各研究中各組包括八(8)隻小鼠。當經媒劑處理之小鼠中腫瘤已達到約1200mm3之目標尺寸(研究#21)及約1500mm3之目標尺寸(研究#23)時，處死研究中之所有小鼠，且將切除之腫瘤在含有蛋白酶抑制劑之緩衝液中均化。使用識別人類VEGF121及VEGF165之ELISA量測腫瘤內與血漿中人類VEGF含量。將腫瘤內VEGF含量針對總腫瘤蛋白質濃度進行校正且血漿VEGF含量係以pg/mL表示。因為較小腫瘤中每毫克腫瘤蛋白質產生較少VEGF，所以將腫瘤內VEGF含量針對腫瘤尺寸進行校正。表4提供用於評估腫瘤及血漿VEGF之研究設計。
結果。與經媒劑處理之小鼠之腫瘤及血漿中所量測的VEGF含量相比，以0.5或3mg/kg化合物1205處理14天顯著減少切除之腫瘤(圖2)及血漿(圖3)中所量測的人類VEGF之含量。在0.5或3mg/kg QD之劑量下，化合物1205使腫瘤與血漿VEGF含量抑制超過95%。即使在經處理組中腫瘤尺寸減小，但針對體積校正之腫瘤內VEGF含量顯著減少(圖2；表3)。
8.2 化合物1205在活體內抑制腫瘤生長
此實例證實化合物1205抑制具有HT1080異種移植物之裸小鼠中的腫瘤生長。
實驗設計。將HT1080細胞(5×106個細胞/小鼠)皮下植入雄性無胸腺裸小鼠中。當已形成腫瘤(亦即平均腫瘤尺寸已達到311±88mm3)時，將小鼠分成5個組且如表4及表5中所示施以處理。化合物1330為具有(S,S)構型之化合物1205之相對無活性(R,S)非對映異構體。為進行比較，將化合物#10納入此研究中。
媒劑為0.5% HPMC/1% Tween-80
媒劑為L21(35% Labrasol、35% Labrafac及30% Solutol)
Φ化合物1205之無活性(R,S)非對映異構體
縮寫：BID=每天兩次，QD=每天一次
結果。研究結果描述於表5及圖4中。研究#24a之資料展示於圖4中。資料表明化合物1205(S,S)抑制具有預先形成之人類腫瘤之動物模型中的腫瘤生長。如圖4中所示，以化合物1205(S,S)而非(R,S)非對映異構體化合物1330進行處理在活體內顯著延緩HT1080腫瘤細胞生長。經化合物1330處理之小鼠中之腫瘤生長與經0.5% HPMC媒劑處理之小鼠中之腫瘤生長情況一致。參見圖4。此表明相對無活性(R,S)非 對映異構體(化合物1330)在活體內不會明顯地異構化成活性化合物1205。化合物1205在低至0.3mg/kg之劑量下仍具活性。
8.3 化合物1205促使晚G 1 期/早S期細胞週期延遲
此實例證實化合物1205促使細胞週期在G1/S期交界處延遲。
實驗設計。在活體外評估化合物1205對VEGF表現之影響期間，考查其對腫瘤細胞週期變化之作用。在常氧條件(21%氧氣)下將HT1080細胞與單獨之媒劑(0.5% DMSO)或與10nM化合物1205一起培育18小時。處理之後，以胰蛋白酶處理細胞，且用碘化丙錠(PI)染料染色以藉由流動式細胞測量術量測個別細胞之DNA含量。輸出結果包含展示10,000個細胞中之相對DNA含量的直方圖。
結果。如圖5中所示，化合物1205誘導細胞群體之週期變化特徵重新分配。
9. 實例：化合物1205對人類VEGF之選擇性
此實例證實化合物1205對人類VEGF具選擇性。
實驗設計。在小鼠腫瘤達到1500mm3之後，處死小鼠且在屍體剖檢時收集組織，將其均化並分析。平均而言，以0.5mg/kg化合物1205處理之小鼠在研究中存活28天，且以3mg/kg化合物1205處理之小鼠在研究中存活32天。
結果。如圖6中所示，化合物1205並不顯著降低鼠類腎臟VEGF含量，表明化合物1205可能以種類選擇性方式發揮作用。
10. 實例：抑制病毒複製
病毒複製檢定
一般技術者可使用多種不同方法來測試化合物之抗病毒活性，多 種代表性所選實例如下詳述。一般而言，由複製子RNA或Fluc報導體信號減少來確定表7中所示之IC50值。
HCV複製子檢定
HCV複製所允許之可靠且易得之細胞培養物及小動物模型的缺乏限制了新穎抗HCV藥劑之發展。自體複製基因組及次基因組HCV系統(稱為HCV複製子)已有描述且已廣泛用於評估抗HCV抑制劑之功效(參見Blight KJ等人，2000,Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture.Science 290：1972-1974；Blight KJ，等人，2002,Highly permissive cell lines for subgenomic and genomic hepatitis C virus RNA replication.J Virol 76：13001-13014；Ikeda M等人，2002.Selectable subgenomic and genome-length dicistronic RNAs derived from an infectious molecular clone of the HCV-N strain of hepatitis C virus replicate efficiently in cultured Huh7 cells.J Virol 76：2997-3006；Lohmann V等人，1999,Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line.Science 285：110-113；Pietschmann T等人，2002,Persistent and transient replication of full-length hepatitis C virus genomes in cell culture.J Virol 76：4008-4021；及Pietschmann T等人，2001,Characterization of cell lines carrying self-replicating hepatitis C virus RNAs.J Virol 75：1252-1264)。
美國專利6,630,343描述雙順反子HCV 1b複製子及2a複製子用於藉由定量複製子RNA(GenBank寄存編號AJ242654)減少及/或Fluc報導體信號來測試化合物。藉由定量反轉錄聚合酶鏈反應(qRT-PCR)測定HCV複製子RNA之量。在一些情況下，在球體培養物(spheroid culture)中測試針對HCV複製子之化合物。可將含複製子之細胞與化合物一起培養長達3天。使用干擾素(IFN)α作為陽性對照。
採用C型肝炎病毒(HCV)次基因組複製子之標準細胞培養檢定顯 示化合物針對基因型1b複製子之平均IC50為0.036μM且針對基因型2a複製子之平均IC50<0.003μM。在三維培養條件(球體培養)下進行複製子檢定得到0.001μM之IC50(針對基因型1b複製子)及>310倍之選擇性指數。值得注意的是，化合物之R-對映異構體在平行實驗中不能展現顯著抗病毒活性。
儘管複製子細胞在各種條件下與化合物接觸長達四個月，但嘗試使用標準病毒學技術產生抗性HCV複製子尚未成功。使用此項技術，直接作用於病毒標靶之典型抗病毒劑通常在3-4週內產生強抗性變異體。
脊髓灰白質炎病毒(PV)檢定
在HeLa S3細胞中藉由使用qRT-PCR測定病毒RNA減少來測試針對PV病毒株Mahoney(獲自Dr.Eckard Wimmer,State University of New York at Stony Brook,Stony Brook,New York)之抗病毒活性。將HeLa S3細胞以5000個細胞/孔之密度接種至96孔培養盤上，且在37℃、5% CO2下於補充有10% FBS及1%青黴素-鏈黴素之DMEM中培育24小時，且隨後以一系列測試濃度之化合物處理18小時。接著在不含FBS之DMEM中以0.1之感染倍率用PV感染細胞30分鐘，隨後在含1% FBS之DMEM中以一系列濃度之化合物處理20小時。移除上清液且以PBS洗滌細胞之後，藉由向各孔中添加50μL Cells-to-cDNA細胞溶解緩衝液(Ambion，目錄號8723)且隨後在75℃下加熱10分鐘來製備RNA。接著在37℃下以DNase I(DNA-free TM Ambion，目錄號1906)處理細胞溶解產物20分鐘，且隨後在75℃下加熱5分鐘以使DNase失活。使用iScript RT套組(Bio-Rad，目錄號170-8897)製備cDNA。藉由使用一對引子及與病毒內部核糖體入口位點互補之探針進行qRT-PCR來測定病毒cDNA。使用Prism非線性擬合S型劑量-反應可變斜率(GraphPad Prism Software)，基於在化合物處理下病毒RNA減少之百分比來計算 表7中所示之IC50。
另外，在受感染HeLa細胞之24小時檢定中，當在感染前約16小時添加化合物時，抑制PV之平均IC50為0.0006μM。然而，在感染之時添加化合物使得活性降至1/65。在HT-1080細胞中，化合物抑制PV之平均IC50為0.0004μM。對化合物對細胞週期之影響顯示出抗性之變異型HT-1080細胞株經由連續繼代而產生；在此等細胞中，化合物抑制PV之平均IC50為4.7μM，與在非抗性細胞中所觀測之結果相比，活性相差10,000倍。
其他病毒檢定
在Vero細胞中藉由針對病毒誘導之細胞病變效應的防護(亦即以細胞生存力量測之細胞保護，IC50)來測試化合物針對WNV之抗病毒活性。使用MTS(CellTiter)檢定測定化合物對病毒誘導之細胞病變效應的抑制作用。
在Vero E6細胞中藉由空斑減少檢定(plaque reduction assay)測定針對牛痘病毒之抗病毒活性。在空斑減少檢定中，藉由在以結晶紫對培養物染色之後進行顯微鏡檢查所評估的病毒誘導之空斑形成減少來測定病毒複製之抑制情況。
在人類細胞株中測定針對HIV-1之抗病毒活性。在未經感染之情況下處理之後，當將EC50針對細胞數目進行校正時，化合物阻止感染後3天細胞病變效應之EC50為0.022μM。可在細胞培養物中之人類周邊血液單核細胞中確證針對HIV之活性。
結果。如表7中所示，已證實在活體外對DNA病毒、RNA病毒及反轉錄病毒之不同組具有抑制活性。在人類或猴細胞中測試之劑量下，化合物不會抑制兩種DNA病毒腺病毒與單純疱疹病毒1(HSV-1)。在人類或猴細胞中測試之劑量下，化合物對兩種RNA病毒登革熱病毒與黃熱病病毒無活性。然而，化合物對三種RNA病毒副流感病毒、呼吸道融合性病毒(RSV)及西尼羅河病毒(WNV)顯示有效活性。化合物亦不會對生長於犬腎細胞中之流感病毒展現任何選擇性抑制作用。化合物藉由抑制正股(PV、HCV、WNV)及負股(RSV、副流感)RNA病毒而顯示廣效活性。化合物之R-對映異構體未偵測到抗病毒活性。
11. 實例：化合物#10於786-0腎癌細胞株(VHL陰性)中之作用
在腎細胞癌(RCC)模型(786-O細胞)中於活體內評估化合物#10以單一療法形式及與舒尼替尼(例如以SUTENT®作為商標/出售)或雷帕黴素(例如以RAPAMUNE®作為商標/出售)組合之活體內活性。舒尼替尼與雷帕黴素在臨床上均用於治療腎癌。
786-O細胞株不表現逢希伯-林道(von Hippel-Lindau，VHL)蛋白質(VHL陰性細胞)，因此避免其與累積並刺激諸如血管內皮生長因子(VEGF)之生長因子表現的HIF-1α(低氧誘導性因子1α)相互作用，該等生長因子為造成RCC之大量血管形成的原因(參見Turcotte S,Desrosiers RR,Béliveau R.Hypoxia upregulates von Hippel-Lindau tumor-suppressor protein through RhoA-dependent activity in renal cell carcinoma.Am J Physiol Renal Physiol.2003年10月23日首次出版；doi：10.1152/ajprenal.00254.2003；及Zimmer M,Doucette D,Siddiqui N,Iliopoulos O.Inhibition of hypoxia-inducible factor is sufficient for growth suppression of VHL-/- tumors.Mol Cancer Res.2004 2：89-95)。VHL基因突變引起逢希伯-林道疾病之個體患上腎透明細胞癌之風險增加，該腎透明細胞癌為腎癌最常見的組織學類型。雙對偶基因VHL突變(常常包含一個對偶基因發生點突變且另一個對偶基因損失)在透明細胞型偶發性腎細胞癌中常見(Kim WY及Kaelin WG.The role of VHL gene mutation in human cancer.J Clin Oncol.In press 2004)。此外，在一些缺少VHL突變之腎細胞癌中有文獻記載因DNA超甲基化所致之VHL失活(Herman JG,Latif F,Weng Y等人，Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA methylation in renal carcinoma.Proc Natl Acad Sci USA 1994；91：9700-4)。
舒尼替尼抑制VEGF受體、血小板源性生長因子(PDGF)受體、Flt3及c-kit(CD117)之激酶活性(參見Mendel DB,Laird AD,Xin X等人，In vivo antitumor activity of SU11248,a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors：determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship.Clin Cancer Res.2003；9：327-37)。SUTENT®經核准用於治療RCC，已證實其具臨床功效(SUTENT®之藥品說明書；http：//www.pfizer.com/files/products/uspi_sutent.pdf)。先前研究已證實在小鼠肺癌異種移植模型中，化合物#10與舒尼替尼相比具較佳活性且與舒尼替尼具相加效應。在先前研究中，所用劑量為50mg/kg。在此，使用75mg/kg之劑量。
在臨床前模型中及在臨床中，mTOR(雷帕黴素之哺乳動物標靶) 抑制劑雷帕黴素及類似物在RCC中具活性(參見Dasanu CA,Clark BA,Alexandrescu DT.mTOR-Blocking Agents in Advanced Renal Cancer：An Emerging Therapeutic Option.Expert opinion on investigational drugs 2009；18(2)：175-87；雷帕黴素之藥品說明書：http：//www.huntingtonproject.org/Portals/0/rapamycin.pdf)。阻斷PI3-K/Akt/mTOR路徑之藥劑的抗腫瘤活性可至少部分歸因於在轉譯層面上抑制VEGF產生而使腫瘤血管生成受抑制。儘管mTOR抑制劑阻斷帽依賴性轉譯(cap-dependent translation)，但VEGF mRNA可藉由可能涉及使用內部核糖體入口位點(IRES)之非帽依賴性機制來進行轉譯。應激條件(例如雷帕黴素處理)可對此替代路徑之使用有利。兩種方法(化合物#10與mTOR抑制劑)之間的相加或協同組合可經由不同路徑對VEGF產生最佳阻斷。
自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，ATCC)(Manassas,VA)獲得786-O細胞且使用ATCC所提供之方法培養。
將化合物#10於30% Solutol HS15®、35% Labrasol®及35% Labrafac®(L21)中調配且在室溫、環境濕度下避光儲存。將雷帕黴素於0.4%乙醇(100%)儲備液中調配，以等分試樣儲存於-70℃下且每天解凍等分試樣以供稀釋。接著以5% Tween-80、5% PEG-400、90%水稀釋雷帕黴素儲備液。將舒尼替尼於0.5% HPMC及1% Tween-80中調配。
a在給藥開始之時，小鼠平均重28g。必要時調整給藥溶液之濃度以使得0.1mL體積傳遞目標劑量。製備五份給藥溶液。
以獲自ATCC(CRL-1932；Manassas,VA)之786-O腫瘤細胞(5×106個細胞/小鼠)對小鼠進行接種。在接種前，將腫瘤細胞與BD MATRIGELTM(Becton,Dickinson and Company,San Jose,CA)以1：1混合。使用25號針在小鼠之右側腹中以0.2mL體積接種。總共注射100隻小鼠，其中60隻用於研究中。
在接種後14天，將小鼠隨機分成如表9中所概述之六個組。將動物分組使得各組之間的平均腫瘤尺寸無差異。當某一組中平均腫瘤體積為1300mm3或1300mm3以上時，自研究中移除該組。第0天開始媒劑處理且繼續處理至第57天。第0天開始化合物#10處理且繼續處理至第88天。
縮寫：No=數目，PO=口服給藥，QD=每天一次
體重：每週稱重小鼠一次。
腫瘤尺寸：使用數位測徑規每週量測腫瘤兩次。為計算腫瘤體積，使用以下計算法，其中L等於最長尺寸量測值且W等於最短尺寸量測值：
臨床觀測：每天就死亡及疼痛或痛苦體徵觀測各動物兩次。當觀測動物時，記錄明顯毒性之發現結果。
血漿VEGF：在人類VEGF Elisa,R&D Systems(目錄號DY293B)中操作血漿。在經由ELISA定量之前，用試劑稀釋劑以1：1稀釋血漿。
腫瘤生長如下計算：[1-[(經測試化合物處理之小鼠中最終腫瘤尺寸-初始腫瘤尺寸)/(經媒劑處理之小鼠中最終腫瘤尺寸-初始腫瘤尺寸)]×100%
計算個別小鼠之值且隨後在組中取平均值。
體重：每週稱重小鼠一次。變化百分比如下計算：[(研究當日之體重)-(初始體重)/(初始體重)]×100%
計算個別小鼠之值且隨後在組中取平均值。
計算各小鼠之腫瘤體積達到1000mm3的進展時間。報告中位值。為進行統計分析，若既定小鼠中之腫瘤未達到1000mm3，則利用研究時間(例如對於經舒尼替尼處理之組中的小鼠為119天)。藉由雙因子ANOVA(Bonferroni)分析各組之間腫瘤尺寸、腫瘤生長及體重變化之差異。
結果：媒劑及化合物#10單一療法：以媒劑或化合物#10處理之所有小鼠在處死(組中平均腫瘤尺寸達到約1500mm3之時)之前皆存活。如腫瘤尺寸減小(60mm3，使得腫瘤不可量測或似乎不存在)所定義，以化合物#10(10mg/kg)處理之小鼠2-10得到治癒。
結果：舒尼替尼單一療法：以舒尼替尼處理之所有小鼠在處死(組中平均腫瘤尺寸達到約1500mm3之時)之前皆存活。自第7天起，組3(舒尼替尼，75mg/kg)中之所有小鼠皆具有黃色皮膚。
結果：化合物#10與舒尼替尼之組合：自第7天起，組4(化合物#10與舒尼替尼)中之所有小鼠皆具有黃色皮膚。組4(化合物#10與舒尼替尼)中之小鼠4-3及小鼠4-5在第87天被處死。
結果：雷帕黴素單一療法以及化合物#10與雷帕黴素之組合：以雷帕黴素處理之所有小鼠在處死(組中平均腫瘤尺寸達到約1500mm3之時)之前皆存活。
結果：腫瘤量測：在此研究開始時，總共有60/100隻接種有786-O細胞之小鼠產生處於適當範圍內之腫瘤。此研究中所用之小鼠的腫瘤體積(平均值±SD)在處理開始時為297±53mm3。
圖9及圖11展示在整個研究期間單獨之化合物#10以及與舒尼替尼及雷帕黴素之組合分別對平均腫瘤尺寸的影響。經媒劑處理之小鼠中之腫瘤尺寸(平均值±SD)自297±57mm3生長至1442±322mm3(第57天)。達到1000mm3或1000mm3以上之中位時間為50天。
經化合物#10處理之小鼠(10mg/kg QD，PO)中之腫瘤尺寸(平均值±SD)自296±62mm3生長至1569±671mm3(第88天)。經化合物#10處理之小鼠中之腫瘤小於經媒劑處理之小鼠。第57天，經化合物#10處理之小鼠中之腫瘤為945±408mm3，或比經媒劑處理之小鼠中之平均腫瘤尺寸小34%(p<0.05 ANOVA，相對於媒劑進行多重比較)。經化合物#10處理之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為71天。
經舒尼替尼處理之小鼠(75mg/kg QD，PO)中之腫瘤尺寸(平均值±SD)自297±24mm3(第0天)生長至709±938mm3(第119天)。截至第119天，處理組中10隻小鼠中有一隻已死亡。第57天，經舒尼替尼處理之小鼠中之腫瘤比經媒劑處理之小鼠中之腫瘤小83%。經舒尼替尼處理 之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為119天(p<0.05，ANOVA-相對於媒劑對照進行多重比較)。
經雷帕黴素處理之小鼠中之腫瘤尺寸(平均值±SD)自296±64mm3(第0天)生長至1715±393mm3(第93天)。截至第93天，處理組中10隻小鼠中有一隻已死亡。第57天，經雷帕黴素處理之小鼠中之腫瘤比經媒劑處理之小鼠中之腫瘤小49%。經雷帕黴素處理之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為87天(p<0.05，ANOVA-相對於媒劑對照進行多重比較)。
化合物#10與舒尼替尼之組合並不比僅用舒尼替尼更有效，且意想不到的是，舒尼替尼與化合物#10之組合比僅用舒尼替尼的有效性低。第22天至第84天，僅以舒尼替尼處理之小鼠中之腫瘤體積顯著小於以化合物#10與舒尼替尼之組合處理之小鼠中的腫瘤體積。截至第119天，處理組中10小鼠中有2隻因患病而在第87天被處死。以舒尼替尼與化合物#10之組合處理之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為119天。
化合物#10與雷帕黴素之組合比僅用雷帕黴素更有效。第57天至第88天腫瘤體積之差異顯著不同。經雷帕黴素與化合物#10之組合處理之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為119天。
處理對體重之影響：小鼠並非依體重而是依初始腫瘤尺寸來隨機分組。儘管如此，各處理組之間的平均初始體重並無統計學差異。藉由將隨時間而變之體重針對初始體重進行校正(亦即，藉由測定自初始體重變化之百分比)來確定處理之影響。
圖10及圖12展示在整個研究期間單獨之化合物#10以及與舒尼替尼及雷帕黴素之組合分別對平均腫瘤尺寸的影響。
在研究過程中之任一時間點，經媒劑處理之小鼠的體重與初始體重相比並未減輕。
在研究過程中之任一時間點，經化合物#10處理之小鼠的體重與初始體重相比並未減輕。經媒劑處理之小鼠的體重與經化合物#10處理之小鼠的體重並無統計學差異。
如第14天所量測，經舒尼替尼處理之小鼠的體重短暫減輕(p<0.05，ANOVA-相對於媒劑對照及化合物#10進行多重比較)。隨後小鼠體重增加，自第0天起之體重增加至第46天達到顯著性(p<0.05，ANOVA-相對於媒劑對照及化合物#10進行多重比較)，且顯著性保持至第119天。
如第7天及第14天所量測，經雷帕黴素處理之小鼠的體重短暫減輕(第7天及第14天分別減輕2.4%及2.8%；p<0.05，ANOVA-相對於媒劑對照及相對於化合物#10進行多重比較)。
經化合物#10與舒尼替尼之組合處理之小鼠的平均體重大於經舒尼替尼處理之小鼠的平均體重-僅第14天及第57天(p<0.05，ANOVA-多重比較)。因此，化合物#10阻止經舒尼替尼處理之小鼠中所觀測到的體重短暫減輕。
以化合物#10與雷帕黴素之組合處理之小鼠的平均體重並不大於僅以雷帕黴素處理之小鼠的平均體重。因此，添加化合物#10並不阻止雷帕黴素誘導之體重減輕。
結果討論
以化合物#10處理小鼠延遲活體內786-O腎細胞生長。經媒劑處理之小鼠中達到1000mm3之中位時間為50天，而對於經化合物#10處理之小鼠為71天。經舒尼替尼處理之小鼠中達到1000mm3之中位時間為119天。化合物#10在此研究中所用之舒尼替尼劑量(75mg/kg)下不如舒尼替尼一般有效。關於舒尼替尼之公開案描述典型劑量為約40mg/kg(參見Bagi CM,Christensen J,Cohen DP,Roberts WG,Wilkie D,Swanson T,Tuthill T,Andresen CJ.Sunitinib and PF-562,271 (FAK/Pyk2 inhibitor) effectively block growth and recovery of human hepatocellular carcinoma in a rat xenograft model.Cancer Biol Ther.2009年5月；8(9)：856-65；Hillman GG,Singh-Gupta V,Zhang H,Al-Bashir AK,Katkuri Y,Li M,Yunker CK,Patel AD,Abrams J,Haacke EM.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging of vascular changes induced by sunitinib in papillary renal cell carcinoma xenograft tumors.Neoplasia.2009年9月；11(9)：910-20；及Zhang L,Smith KM,Chong AL,Stempak D,Yeger H,Marrano P,Thorner PS,Irwin MS,Kaplan DR,Baruchel S.In vivo antitumor and antimetastatic activity of sunitinib in preclinical neuroblastoma mouse model.Neoplasia.2009年5月；11(5)：426-35)。在此研究中所用之劑量下，小鼠皮膚呈黃色。
雷帕黴素延遲活體內786-O腎腫瘤細胞生長。雷帕黴素之給藥因體重減輕而受限制。另外，化合物#10與雷帕黴素之組合並不阻止體重減輕。
腫瘤不會誘導體重減輕，且經媒劑處理之小鼠與經化合物#10單一療法處理之小鼠的體重增加情況不存在差異。經舒尼替尼處理之小鼠的體重短暫減輕，隨後體重反彈，而經化合物#10與舒尼替尼之組合處理之小鼠的體重未減輕，表明化合物#10阻止舒尼替尼誘導之體重短暫減輕。經化合物#10與雷帕黴素之組合處理之小鼠的體重減輕，表明化合物#10並不阻止此細胞株中雷帕黴素誘導之體重減輕。
化合物#10與舒尼替尼之組合不如單獨之舒尼替尼一般有效，或許係因為藥物與藥物之間的藥效學或藥物代謝動力學相互作用。
12. 實例：化合物#10於CAKI-1腎癌動物模型(VHL陽性)中之作用
在腎細胞癌(RCC)模型(Caki-1細胞)中於活體內評估化合物#10以單一療法形式及與舒尼替尼(例如以SUTENT®作為商標/出售)或雷帕 黴素(例如以RAPAMUNE®作為商標/出售)組合之活體內活性。Caki-1細胞株表現逢希伯-林道(VHL)蛋白質，該蛋白質藉由促進常氧下HIF-1α(低氧誘導性因子1α)快速降解而充當腫瘤抑制物。在低氧條件下，HIF-1α由於VHL不能發揮作用而穩定並活化，從而導致VEGF轉錄增加，VEGF為造成RCC之大量血管形成的原因(參見Turcotte等人，2003；Zimmer等人，2004)。
自美國菌種保存中心(ATCC)(Manassas,VA)獲得Caki-1細胞且使用ATCC所提供之方法培養。
將化合物#10於30% Solutol HS15®、35% Labrasol®及35% Labrafac®(L21)中調配且在室溫、環境濕度下避光儲存。
將雷帕黴素於0.4%乙醇(100%)儲備液中調配，以等分試樣儲存於-70℃下且每天解凍等分試樣以供稀釋。隨後以5% Tween-80、5% PEG-400、90%水稀釋雷帕黴素儲備液。
將舒尼替尼於0.5% HPMC及1% Tween-80中調配。
a在給藥開始之時，小鼠平均重29g。必要時調整給藥溶液之濃度以使得0.1mL體積傳遞目標劑量。製備三份給藥溶液。
以獲自ATCC(Manassas,VA)之Caki-1腫瘤細胞(5×106個細胞/小鼠)對小鼠進行接種。在接種前，將腫瘤細胞與BD MATRIGELTM(Becton,Dickinson and Company,San Jose,CA)以1：1混合。使用25號針在小鼠之右側腹中以0.2mL體積接種。總共注射100隻小鼠，其中60隻用於 研究中。
在接種後30天，將小鼠隨機分成如表11中所概述之六個組中。將動物分組使得各組之間的平均腫瘤尺寸無差異。當某一組中平均腫瘤體積為1300mm3或1300mm3以上時，自研究中移除該組。第0天開始媒劑處理且繼續處理至第35天。第0天開始化合物#10處理且繼續處理至第52天。
縮寫：PO=口服給藥，QD=每天一次
腫瘤尺寸：使用數位測徑規每週量測腫瘤兩次。為計算腫瘤體積，使用以下計算法，其中L等於最長尺寸量測值且W等於最短尺寸量測值：
臨床觀測：每天就死亡及疼痛或痛苦體徵觀測各動物兩次。當觀測動物時，記錄明顯毒性之發現結果。
血漿VEGF：在人類VEGF Elisa,R&D Systems(目錄號DY293B)中操作血漿。在經由ELISA定量之前，用試劑稀釋劑以1：1稀釋血漿。
腫瘤生長如下計算：[1-[(經測試化合物處理之小鼠中最終腫瘤尺寸-初始腫瘤尺寸)/(經媒劑處理之小鼠中最終腫瘤尺寸-初始腫瘤尺寸)]×100%
計算個別小鼠之值且隨後在組中取平均值。
體重：每週稱重小鼠一次。變化百分比如下計算：[(研究當日之體重)-(初始體重)/(初始體重)]×100%
計算個別小鼠之值且隨後在組中取平均值。
計算各小鼠之腫瘤體積達到1500mm3的進展時間。報告中位值。為進行統計分析，若既定小鼠中之腫瘤未達到1500mm3，則利用研究時間(例如對於經化合物#10處理之組中的小鼠為50天)。藉由司徒頓氏t檢驗(Student's t-test)分析各組之間腫瘤尺寸、腫瘤生長及體重變化之差異。
結果：媒劑及化合物#10處理：以媒劑或化合物#10處理之所有小鼠在處死(組中平均腫瘤尺寸達到約1500mm3之時)之前皆存活。
結果：舒尼替尼單一療法以及化合物#10與舒尼替尼之組合：自第8天起，組3(舒尼替尼，75mg/kg)及組4(化合物#10與舒尼替尼)中之所有小鼠皆具有黃色皮膚。小鼠3-4(舒尼替尼，75mg/kg)在第4天被處死。發現小鼠3-7(舒尼替尼，75mg/kg)在第17天死亡。發現小鼠3-3(舒尼替尼，75mg/kg)在第95天死亡。
結果：雷帕黴素單一療法：發現一隻小鼠(5-10)在第14天死亡。發現兩隻小鼠(5-1及5-2)在第62天死亡。發現三隻小鼠(5-3、5-4及5-5)在第63天死亡。
腫瘤量測：在此研究開始時，總共有60/100隻接種有Caki-1細胞之小鼠產生處於適當範圍內之腫瘤。此研究中所用之小鼠的腫瘤體積(平均值±SD)在處理開始時為286±27mm3。
圖13及圖15展示在整個研究期間單獨之化合物#10以及與舒尼替尼及雷帕黴素之組合分別對平均腫瘤尺寸的影響。經媒劑處理之小鼠中之腫瘤尺寸(平均值±SD)自285±33mm3生長至1544±606mm3(第35天)。達到1000mm3之中位時間為25天。
經化合物#10處理之小鼠(10mg/kg QD，PO)中之腫瘤尺寸(平均值±SD)自285±26mm3生長至1538±1070mm3(第52天)。經化合物#10處理之小鼠中之腫瘤小於經媒劑處理之小鼠。第35天，經化合物#10處理之小鼠中之腫瘤為866±450mm3，或比經媒劑處理之小鼠中之平均腫瘤尺寸小44%(p<0.05 ANOVA，相對於媒劑進行多重比較)。經化合物#10處理之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為39天。
經舒尼替尼處理之小鼠(75mg/kg QD，PO)中之腫瘤尺寸(平均值±SD)自285±25mm3(第0天)生長至1494±1150mm3(第98天)。第35天，經舒尼替尼處理之小鼠中之腫瘤比經媒劑處理之小鼠中之腫瘤小66%。經舒尼替尼處理之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為66天(p<0.05，ANOVA-相對於媒劑對照進行多重比較)。
經雷帕黴素處理之小鼠中之腫瘤尺寸(平均值±SD)自286±24mm3(第0天)生長至1689±1081mm3(第63天)。截至第65天，處理組中10隻小鼠中有6隻已死亡，且自研究中移除該等小鼠。第35天，經雷帕黴素處理之小鼠中之腫瘤比經媒劑處理之小鼠中之腫瘤小60%。經雷帕黴素處理之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為43天。
化合物#10與舒尼替尼之組合並不比僅用舒尼替尼更有效，且意想不到的是，舒尼替尼與化合物#10之組合比僅用舒尼替尼的有效性低。第49天至第63天，僅以舒尼替尼處理之小鼠中之腫瘤體積顯著小 於以化合物#10與舒尼替尼之組合處理之小鼠中的腫瘤體積，屆時將以化合物#10與舒尼替尼之組合處理之小鼠處死。經舒尼替尼與化合物#10之組合處理之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為43天。
化合物#10與雷帕黴素之組合並不比僅用雷帕黴素更有效。在任何時間點腫瘤體積之差異無顯著不同。經雷帕黴素與化合物#10之組合處理之小鼠中腫瘤達到1000mm3之中位時間為40天。
處理對體重之影響：小鼠並非依體重而是依初始腫瘤尺寸來隨機分組。儘管如此，兩組之間的平均初始體重並無統計學差異。藉由將隨時間而變之體重針對初始體重進行校正(亦即，藉由測定自初始體重變化之百分比)來確定處理之影響。
圖14及圖16展示在整個研究期間單獨之化合物#10以及與舒尼替尼及雷帕黴素之組合分別對平均腫瘤尺寸的影響。
在研究過程中之任一時間點，經媒劑處理之小鼠的體重與初始體重相比並未減輕。
如第8天及第14天所量測，經化合物#10處理之小鼠的體重短暫減輕(與第0天相比減輕2.2%；p<0.05，配對司徒頓氏檢驗比較第0天與第8天或第0天與第14天)。隨後小鼠體重增加，自第0天起之體重增加至第38天達到顯著性(配對司徒頓氏檢驗比較第0天與第38天)，且顯著性保持至此等小鼠被處死。
如第14天所量測，經舒尼替尼處理之小鼠的體重短暫減輕，但此差異並未達到統計學顯著性。隨後小鼠體重增加，自第0天起之體重增加至第38天達到顯著性(配對司徒頓氏檢驗比較第0天與第38天)，且顯著性保持至第63天。
如第8天及第14天所量測，經雷帕黴素處理之小鼠的體重短暫減輕(第8天及第14天分別減輕4.3%及5.8%；配對司徒頓氏檢驗比較第0天與第8天或第0天與第14天)。
以化合物#10與舒尼替尼之組合處理之小鼠的體重與僅以舒尼替尼處理之小鼠的體重並無差異(司徒頓氏t檢驗)。
以化合物#10與雷帕黴素之組合處理之小鼠的體重在第8天及第14天大於僅以雷帕黴素處理之小鼠的體重。因此，添加化合物#10阻止雷帕黴素誘導之體重減輕。
結果討論
以化合物#10處理小鼠延遲活體內Caki-1腎細胞生長。經媒劑處理之小鼠中達到1500mm3之中位時間為25天，而對於經化合物#10處理之小鼠為39天。經舒尼替尼處理之小鼠中達到1000mm3之中位時間為66天。化合物#10在此模型中所用之舒尼替尼劑量(75mg/kg)下不如舒尼替尼一般有效。
雷帕黴素延遲活體內Caki-1腎腫瘤細胞生長。雷帕黴素之給藥因體重減輕而受限制。然而，化合物#10與雷帕黴素之組合阻止體重減輕。
腫瘤不會誘導體重減輕，且經媒劑處理之小鼠與經化合物#10單一療法處理之小鼠的體重增加情況不存在差異。經雷帕黴素單一療法處理引起體重減輕，而經化合物#10與雷帕黴素之組合處理之小鼠的體重未減輕，表明化合物#10阻止此細胞株中雷帕黴素誘導之體重減輕。經雷帕黴素處理之小鼠中之腫瘤與經化合物#10與雷帕黴素之組合處理小鼠中之腫瘤具有類似尺寸，表明對體重減輕之影響與對體重之影響無關。
化合物#10與舒尼替尼之組合不如單獨之舒尼替尼一般有效，或許係因為藥物與藥物之間的藥效學或藥物代謝動力學相互作用。經化合物#10與舒尼替尼之組合處理之小鼠中舒尼替尼之含量低於經單獨之舒尼替尼處理之小鼠中的含量。然而，由於在不同天(第63天相對於第98天)及不同時間(給藥後23小時相對於給藥後30小時)收集血漿， 所以不能直接比較含量來評估藥物與藥物之間相互作用的可能性。
13. 實例：化合物#10以單一療法形式及與PI3-K抑制劑組合之作用
圖7A展示使用一般技術者已知之技術，在786-0腎癌細胞(RCC)株中，對以各種濃度之PI3-K抑制劑(「B」)及各種濃度之化合物#10(「P」)處理之各種細胞株之溶解產物所進行的一系列西方墨點分析中，化合物#10(「P」)以單一療法形式(在μM劑量下)及與PI3-K抑制劑(「B」)組合對蛋白質表現之作用。
紐蛋白(Vinculin)、c-Myc、存活素(Survivin)、鳥胺酸去羧酶(ODC)、週期素D及pS6 mRNA為視為難以轉譯之帽依賴性mRNA。經由非帽依賴性方式在mTOR抑制(Akt已失活)下轉譯所示之各mRNA的墨點。
圖7A顯示在786-0細胞株中以不同劑量之PI3-K抑制劑及化合物#10對c-Myc進行單一療法處理並不完全有效地抑制c-Myc表現。儘管如此，不同劑量下之組合仍有效地抑制c-Myc表現。儘管PI3-K抑制劑之單一療法處理在抑制ODC、存活素、週期素D及pS6表現方面相對有效，但化合物#10增強PI3-K抑制劑「B」抑制c-myc表現及VEGF產生之能力。
圖7B中之ELISA資料顯示使用一般技術者熟知之技術，在786-0腎癌細胞(RCC)株中化合物#10以單一療法形式及與PI3-K抑制劑組合對VEGF表現之作用。一般而言，使腫瘤細胞與化合物#10、PI3-K抑制劑及組合接觸數小時。隨後棄去培養基且以新鮮的含藥劑之培養基置換。進行此操作以確保ELISA不會量測藥劑能夠達成抑制性細胞內濃度之前產生的VEGF。此程序提高抑制VEGF合成之藥劑的表觀有效性。儘管未沖洗細胞，但圖7B中之ELISA資料顯示PI3-K抑制劑與化合物#10以組合形式抑制VEGF產生具有顯著的劑量依賴性相加效應。
圖8展示使用一般技術者已知之技術，在對一組RCC細胞株(786-0、769-P及A498)之溶解產物所進行的一系列西方墨點分析中，各種濃度之化合物#10以單一療法形式(在不同μM劑量下)對各種蛋白質表現之作用。圖8中之結果顯示對蛋白質表現之作用為劑量依賴性的且依賴於所用之RCC細胞株。
本發明之範疇不受本文中所述之特定實施例限制。實際上，除本發明所述以外，熟習此項技術者亦將由以上描述及隨附圖式顯而易知本發明之各種修改。該等修改欲處於隨附申請專利範圍之範疇內。
本文中所引用之所有參考文獻皆以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中，其引用程度如同各個別公開案或專利或專利申請案特定及個別地出於所有目的以全文引用的方式併入一般。

Claims (19)

  1. 一種具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體或立體異構體之用途： 其係用以製備用於治療人類之癌症的藥物，其中該癌症為急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性白血病、真性紅血球增多症、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
  2. 如請求項1之用途，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之用途，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其該急性髓細胞性白血病係選自骨髓母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、單核細胞性白血病、紅白血病及骨髓發育不良症候群。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其該慢性白血病係選自慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病及毛細胞白血病。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其該淋巴瘤係選自霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及非霍奇金氏病。
  7. 如請求項1至3中任一項之用途，其該多發性骨髓瘤係選無症狀性多發性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤及漿細胞性白血病。
  8. 一種具有下式之化合物之用途： 其係用以製備用於治療人類之癌症的藥物，其中該癌症為急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性白血病、真性紅血球增多症、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
  9. 如請求項8之用途，其該急性髓細胞性白血病係選自骨髓母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、單核細胞性白血病、紅白血病及骨髓發育不良症候群。
  10. 如請求項8之用途，其該慢性白血病係選自慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病及毛細胞白血病。
  11. 如請求項8之用途，其該淋巴瘤係選自霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及非霍奇金氏病。
  12. 如請求項8之用途，其該多發性骨髓瘤係選無症狀性多發性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤及漿細胞性白血病。
  13. 一種具有下式之化合物之用途： 其係用以製備用於治療人類之癌症的藥物，其中該癌症為急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性白血病、真性紅血球增多症、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
  14. 如請求項13之用途，其該急性髓細胞性白血病係選自骨髓母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、單 核細胞性白血病、紅白血病及骨髓發育不良症候群。
  15. 如請求項13之用途，其該慢性白血病係選自慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病及毛細胞白血病。
  16. 如請求項13之用途，其該淋巴瘤係選自霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及非霍奇金氏病。
  17. 如請求項13之用途，其該多發性骨髓瘤係選無症狀性多發性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤及漿細胞性白血病。
  18. 一種具有下式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項18之化合物及醫藥上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑。
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