CN102480957A - 治疗癌症及非肿瘤病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述选择性抑制病理性生成人类血管内皮生长因子(VEGF)的化合物及包含所述化合物的组合物。本发明描述抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的化合物及包含所述化合物的组合物。亦描述使用所述化合物减少VEGF的方法及包括施用该化合物来治疗癌症及非肿瘤病症的方法。另外描述使用所述化合物抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法及包括施用所述化合物来治疗病毒感染的方法。所述化合物可呈单剂疗法形式或与一种或多种其他疗法组合施用至需要该治疗的人类。

Description

治疗癌症及非肿瘤病症的方法
相关申请参考
本申请主张2009年5月27日申请的美国临时专利申请61/181,653的优先权，该案以全文引用的方式且为所有目的并入本文中。
联邦资助研究或者开发的相关声明
本发明的某些方面已在政府支持下，由国家卫生研究院(NationalInstitutes of Health)授予Federal Award ID 1R43CA108330-01资助完成。政府可对本发明具有一定权利。
1.介绍
本发明描述选择性地抑制人类血管内皮生长因子(VEGF)的病理性生成的化合物及包含所述化合物的组合物。描述抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的化合物及包含所述化合物的组合物。亦描述使用所述化合物减少VEGF的方法及包含施用所述化合物来治疗癌症及非肿瘤病症的方法。另外描述使用所述化合物抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法及包含施用所述化合物来治疗病毒感染的方法。所述化合物可以单剂疗法形式或与一种或多种其他疗法组合施用需要该治疗的人类。
2.现有技术
2.1癌症
癌症为最值得注意的健康病症之一。在美国，癌症死亡率仅次于心脏病，占死亡病例之四分之一。已广泛预期，癌症发病率随着美国人口老龄化而增加，进一步扩大了此病症的影响。
在20世纪70年代及80年代所建立的当前癌症治疗方案并未发生显著变化。当用于最晚期常见癌症时，包括化学疗法，放射线及其他包括较新靶向疗法的形式的此类治疗已显示出有限的总体存活效益，尤其是因为该类疗法主要靶向肿瘤主体。
标准肿瘤学方案常常主要经设计以施用无过度毒性的最高剂量的辐射或化学治疗剂，亦即，常称为“最大耐受剂量”(MTD)或“未观测到不良作用之量”(NOAEL)。许多常规癌症化学疗法和常规辐射疗法主要籍由干扰细胞生长及DNA复制中所涉及的细胞机制而对癌细胞发挥其毒性作用。化学疗法方案亦常常包含施用化学治疗剂的组合以求提高治疗功效。尽管可使用多种化学治疗剂，但此类疗法具有许多缺陷。例如，因为化学治疗剂对快速生长中的正常细胞抑或恶性细胞均具有非特共性副作用，故其毒性极大；例如，化学治疗剂引起显著且常常有危害的副作用，包括骨髓抑制，免疫抑制及胃肠不适等。
其他传统癌症疗法类型包括用以根除患者体内肿瘤细胞的手术、激素疗法、免疫疗法、抗血管生成疗法、靶向疗法及放射线治疗。此类方法对患者而言皆具有显著缺陷，包括功效不足及毒性。因此，需要用于改良癌症患者的长远前景的新颖疗法。
2.2非肿瘤病症
血管生成与多种非肿瘤病症的发病例机制有关，该非肿瘤病症为例如眼内新生血管综合症(例如增生性视网膜病变或年龄相关的黄斑变性(AMD)，类风湿性关节炎和牛皮癣。
识别到VEGF为病理性病症中血管生成的主要刺激物，促使作出各种尝试来阻断VEGF活性。已提出抑制性抗VEGF受体抗体，可溶性受体构药体，反义策略，针对VEGF的RNA受体，和低分子量VEGF受体酪胺酸激酶(RTK)抑制剂皆适用于干扰VEGF信号传导(Siemeister等人(1998)Cancer Metastasis Rev，17(2)，241-248)。然而，此类药剂皆具有缺陷，因为其可在患者体内生成毒性副作用且常常不能治愈非肿瘤病症。因此，需要用于治疗患有与血管生成(尤其VEGF生成)相关的非肿瘤病症的患者的新颖疗法。
2.3病毒性病症
作为专性细胞内寄生物，病毒密切依赖于其宿主的生物功能。因此，影响宿主细胞参与病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的生物进程的小分子可抑制多种需要此类功能以供病毒生命周期中的基础事件所用的病毒且由此可用于治疗病毒感染。值得注意的是，直接影响对于病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成所必需的宿主功能的分子相对于直接靶向病毒酶的传统抗病毒剂应对抗性病毒株的出现提供高障壁。
据报道，全球约有1亿7千万人感染C型肝炎病毒(C型肝炎感染的病原体)，其中至少6种已知的基因型是C型肝炎的治病剂。多达80％的HCV感染引起慢性肝脏感染，继而可导致严重肝脏疾病，包括肝纤维化、肝硬化及肝癌(参见Saito I等人，Hepatitis C virus infection is associated withthe development of hepatocellular carcinoma，Proc Natl Acad Sci USA，2003，87；6547-6549)。已描述展现抗病毒活性的小分子β-咔啉化合物，包括针对以下病毒的化合物：例如人类乳突状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)(JF Miller等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettets，2010，20(1)；256-259)，脊髓灰白质炎病毒(poliovirus PV)及单纯疱疹病毒(ASN Formagio等人，European Journal of Medicinal Chemistry，2009，44(11)；4695-4701)。国际专利公开案WO 2006/015035及WO 2007/002051描述抑制人类乳突状瘤病毒感染及黄病毒感染，包括登革热、黄热病、西尼罗河病毒(West NileVirus)及C型肝炎病毒(HCV)感染的β-咔啉化合物。因此，需要用于治疗患有病毒性病症(尤其西尼罗河病毒及HCV)的患者的新颖小分子疗法。
3.发明内容
本文中涵盖具有章节5.1中所述的式的化合物(“化合物”)及包含所述化合物的组合物。所述化合物可表现以下一种或多种活性：(a)选择性地抑制人类VEGF的病理性生成；(b)抑制肿瘤血管生成，肿瘤相关发炎，肿瘤相关水肿及或肿瘤生长；(c)延长细胞周期的G1/S期；(d)抑制与非肿瘤病症相关之血管生成和/或发炎，和/或(e)抑制病毒感染。
描述用于治疗癌症以及非肿瘤病症及病毒感染的方法，其包含将化合物施用需要该治疗的人类对象。用于治疗方法中的化合物优选表现以下一种或多种如细胞培养和/或动物模型系统(例如本文所述者)中所测定的活性；(a)选择性地抑制人类VEGF之病理性生成；(b)抑制肿瘤血管生成，肿瘤相关发炎，肿瘤相关水肿及或肿瘤生长；(c)延长细胞周期之G1/S期；(d)抑制与非肿瘤病症相关的血管生成和/或发炎，和/或(e)抑制病毒感染。该化合物可与单剂疗法形式施用需要该治疗的人类，或者，该化合物可与一种或多种其他疗法组合施用需要该治疗的人类。该疗法可包括使用抗癌剂(例如细胞毒性剂，抗血管生成剂，酪胺酸激酶抑制剂或其他酶抑制剂)。
尽管癌症、非血管瘤病症及病毒感染在根本上存在差异，但是本文所述疗法应当有效，这是因为该疗法旨在干扰各疾病表现所需的基本机制(亦即，人类VEGF的病理性生成，肿瘤的非受控生长或与肿瘤相关的发炎或水肿，与非肿瘤病症相关的病理性血管生成或发炎，与癌症相关的病理性血管生成，或涉及病毒复制或者病毒RNA、DNA或病毒蛋白生成的生物过程)。在不受任何理论约束下，所述疗法部分基于如细胞培养中及动物模型中所测量的化合物药效活性；特别地，此类活性包括(a)选择性地抑制人类VEGF的病理性生成；(b)抑制肿瘤血管生成，肿瘤相关发炎，肿瘤相关水肿及或肿瘤生长；(c)延长异常增值细胞的细胞周期的G1/S期；及或(d)抑制病毒复制或者病毒RNA、DNA或蛋白质生成。
此类药理学活性有助于以若干方式限制实体肿瘤生长或肿瘤相关发炎，肿瘤相关水肿和/或病理性血管生成。举例而言，抑制肿瘤所致的人类VEGF的病理性生成将抑制肿瘤血管生成，进而限制实体肿瘤的血管形成及进一步生长。对于对生长因子VEGF起反应的肿瘤将达成另一效益在该情况下，化合物可不依赖于肿瘤的血管生成状态而限制该肿瘤细胞增殖，亦即，对于限制肿瘤细胞增殖的化合物而言无需出现血管生成及血管形成。因为肿瘤形成过程可引起发炎及水肿，故化合物可限制该发炎或水肿。另外，延长细胞周期可有助于诱导肿瘤细胞的细胞凋亡，和/或当化合物与干扰细胞周期(例如G1/S期)中的核酸合成的疗法(例如化学治疗剂或放射线)组合使用时可使功效得到提高。因为病毒转译直接依赖于宿主细胞，影响细胞分子进程的参与病毒转译的化合物可抑制病毒生命周期中之一或多个事件且因此可用于治疗病毒感染。最终，干扰病毒复制或者病毒RNA、DNA或蛋白生成以防止抗性病毒株出现的化合物可抑制一种或多种与病毒感染复发相关的症状复发。
因此，在具体实施方式中，用于治疗癌症的方法可抑制或减少人类VEGF的病理性生成(包括肿瘤内VEGF生成)，由此降低罹病对象之生物样本中VEGF的浓度，抑制对象体内肿瘤血管生成、肿瘤相关发炎、肿瘤相关水肿和/或肿瘤生长，稳定或降低对象体内肿瘤体积或肿瘤负荷，稳定或减少对象体内肿瘤周边发炎或水肿，降低生物样本(例如血浆，血清，脑脊髓液，尿液或任何其他生物流体)中血管生成介体或发炎介体的浓度；和/或延迟或延长对象之肿瘤细胞中细胞周期的晚G1期/S期(亦即，介于休止期晚期或DNA合成前期与DNA合成期早期之间的时期)。在其它具体实施方式中，治疗非肿瘤病症的方法可抑制或减少病理性血管生成；抑制或降低患病对象的血浆中人类VERF的浓度；抑制或减少发炎；和/或稳定或减轻对象的非肿瘤病症的一种或多种症状。在另一具体实施方式中，在不受任何特定理论约束下，治疗病毒感染的方法可干扰患病对象体内受感染细胞并且阻止或减弱病毒充当对象体内宿主和分子进程的能力。
已开发用于其它疾病(例如某些癌症及视网膜病变，包括黄斑变性及其类似疾病)的现有抗血管生成疗法是针对整体上中和VEGF活性(例如使用抗VEGF抗体)，或抑制VEGF信号传导的下游效应(例如使用酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体的信号传导活性)。因此，此类现有抗血管生成疗法中和或抑制生理性或内稳定性VEGF以及病理性生成的人类VEGF，生成副作用的活性尽管可为危及生命的癌症治疗所耐受或预防或减缓听力丧失或失明的发生，但其可能不为某些癌症及非肿瘤病症治疗所接受。因为用于本文所述的治疗方法中的化合物选择性的抑制人类VEGF的病理性生成且并不干扰生理条件下人类VEGF的生成，故可以减少癌症或非肿瘤病症治疗不可接受的副作用。现有抗病毒疗法集中于抑制一种或多种病毒蛋白酶，导致在六个主要HCV基因型中出现可变结果。此外，除非与干扰素(IFN)组合，否则各种蛋白酶治疗剂将提供有限功效。然而，所有治疗患者中仅有约二分之一对此组合物疗法起反应。因为用于本文所述的治疗方法中的化合物是选择性抑制病毒复制或者病毒RNA、DNA或病毒蛋白生成的小分子，故可减少标准抗病毒治疗不可接受的副作用。
治疗性干预的功效是由本文中呈现的资料所支持，资料表明：化合物抑制人类VEGF的病理性生成(参见章节8.1及其下文)；化合物抑制肿瘤生长(参见章节8.2及其下文)；化合物通过延长G1/S期而延迟细胞周期(参见章节8.3及其下文)；及化合物通过干扰涉及病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的生物进程来抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成(参见章节8.4及其下文)。
3.1定义
如本文中所用，在将化合物给药与患有癌症的对象的情形中，术语“有效量”是指化合物产生有利或治疗作用的量。在具体实施方式中，化合物的“有效量”是指化合物足以达成以下一种、两种、三种、四种或四种以上作用的量：(i)减轻或改善一种或多种与癌症相关的症状的严重度；(ii)缩短一种或多种与癌症相关的症状的持续时间；(iii)预防肿瘤或一种或多种与癌症相关的症状复发；(iv)使癌症和/或一种或多种与其相关的症状消退；(v)减少对象住院治疗；(vi)缩短住院治疗时间；(vii)延长对象存活期；(viii)抑制癌症和/或一种或多种与其相关的症状的进程；(ix)增强或改良另一疗法的治疗作用；(x)减少手术前肿瘤血管形成；(xi)减缓肿瘤或毒瘤生长；(xii)缩小肿瘤尺寸(例如以体积或直径计)；(xiii)减少新形成的肿瘤的形成；(xiv)根除、移除或控制原发性、区域性和/或转移性癌症；(xv)减少转移的数目或减少转移的数目或减小其尺寸；(xvi)降低死亡率；(xvii)提高患者的无肿瘤存活率；(xviii)延长无复发存活期；(xix)增加得到缓解的患者数；(xx)降低住院治疗率；(xxi)在施用标准疗法之后，如由本领域技术人员可用的熟知的方法所测量，肿瘤尺寸得以维持且肿瘤不会增长或增长较少，该方法为例如磁共振成像(MRI)、动能对比增强MRI(DCE-MRI)、X射线、电脑断层摄影(CT)扫描或正电子发射断层摄影扫描；(xxii)预防一种或多种与癌症相关的症状发展或发作；(xxiii)延长患者的缓解时间；(xxiv)较少一种或多种与癌症相关的症状数；(xxv)延长癌症患者的无症状存活期；(xxvi)降低患有癌症的对象血浆中循环VEGF的浓度；(xxvii)减少患有癌症的对象血液中的循环肿瘤细胞(CTCs)；(xxviii)降低患有癌症的对象的的生物样本(例如血浆、血清、尿液或脑脊髓液(CSF))中VEGF-C、VEGF-D、PIGF、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6和/或IL-8的浓度；(xxix)抑制或减少手术后肿瘤血管形成；(xxx)改善神经功能，例如听力、平衡、耳鸣或视力；(xxxi)抑制或减少人类VEGF的病理性生成；(xxxii)稳定或减少对象体内肿瘤周边发炎或水肿；(xxxiii)降低生物样本(例如血浆、血清、脑脊髓液、尿液或任何其它生物流体)中VEGF或其它血管生成介体或发炎介体(例如细胞激素或介白素)的浓度；(xxxiv)抑制或减少肿瘤代谢或灌注；(xxxv)抑制或减少病理性血管生成或血管形成；(xxxvi)改善如此类技术中熟知的方法(例如问卷调查)所评估的生活品质；(xxxvii)通过减少病理性血管生成而使肿瘤移除变得容易；和/或(xxxviii)改变(例如减少)癌症标记物(例如减少前列腺癌对象体内的前列腺特异性抗原(PSA))。在具体实施方式中，化合物的“有效量”是指以下章节5.6中所说明的化合物的量。
如本文中所用，在将化合物给药给患有非肿瘤病症的对象的情形中，术语“有效量”是指化合物生成有利或治疗作用之量。在具体实施方式中，化合物的“有效量”是指化合物足以达成以下至少一种、两种、三种、四种或者四种以上作用的量：(i)减轻或改善一种或多种与癌症相关的症状的严重度；(ii)缩短一种或多种与癌症相关的症状的持续时间；(iii)预防肿瘤或一种或多种与癌症相关的症状复发；(iv)使癌症和/或一种或多种与其相关的症状消退；(v)抑制癌症和/或一种或多种与其相关的症状的进程；(vi)增强或改良另一疗法的治疗作用；(vii)预防一种或多种与癌症相关的症状发展或发作；(viii)减少一种或多种与非肿瘤病症相关的症状数；(ix)降低患有非肿瘤病症的对象血浆中循环VEGF的浓度；(x)降低患有癌症的对象的的生物样本(例如血浆、血清、尿液或脑脊髓液(CSF))中VEGF-C、VEGF-D、PIGF、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6和/或IL-8的浓度；(xi)减少对象住院治疗；(xii)缩短住院治疗时间；(xiii)延长对象存活期；(xiv)增强或改良另一疗法的治疗作用；(xv)降低住院治疗率；(xvi)减少人类VEGF的病理性生成；(xvii)抑制或减少病理性血管生成或血管形成；(xviii)改善如例如由问卷调查所评估的生活品质；(xix)降低死亡率；(xx)延长存活持续时间；和/或(xv)提高存活率。在具体实施方式中，化合物的“有效量”是指以下章节5.6中所说明的化合物的量。
如本文中所用，在将化合物给药给患有病毒感染的对象的情形中，术语“有效量”是指化合物生成有利或治疗作用的量。在具体实施方式中，化合物的“有效量”是指化合物足以达成以下至少一种、两种、三种、四种或者四种以上作用的量：(i)减轻或改善一种或多种与病毒干扰相关的症状的严重度；(ii)缩短一种或多种与病毒感染相关的症状的持续时间；(iii)预防病毒感染和/或一种或多种与病毒感染相关的症状复发；(iv)使病毒感染和/或一种或多种与其相关的症状消退；(v)抑制病毒感染和/或一种或多种与其相关的症状的进程；(vi)增强和/或改良另一抗病毒疗法的治疗作用；(vii)减少病毒效价；(viii)减缓病毒感染的进程；(ix)减少病毒螯合和/或潜伏；(x)减少患有病毒感染的对象细胞中的病毒蛋白突变；(xi)增加无复发感染；(xii)增加病毒感染得到缓解的患者数；(xiii)降低与病毒感染相关的住院治疗率；(xiv)降低与病毒感染相关的器官抑制率；(xv)预防一种或多种与病毒感染相关的症状发展或发作；(xvi)延长患者病毒感染的缓解时间；(xvii)减少一种或多种与病毒感染相关的症状数；(xviii)延长患有病毒感染的患者的无症状存活期；(xix)降低患有病毒感染的对象血浆中循环病毒RNA、DNA或病毒蛋白的浓度；(xx)减少被病毒感染的对象细胞中的病毒复制；(xxi)降低患有病毒感染的对象的生物样本(例如血浆、血清、尿液或组织)中病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度；(xxii)抑制或减少器官移植后病毒再感染；(xxiii)抑制或降低一段时间潜伏后病毒感染的发生；(xxiv)改善器官功能，例如肝硬化；(xxv)降低器官功能病理学，例如，肝功能衰竭；(xxvi)抑制或减少病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成；(xxvii)稳定或减少对象细胞中的病毒复制；(xxviii)降低生物样本(例如血浆、血清、尿液或任何其它生物流体或组织样本)中病毒RNA或DNA或病毒蛋白或其它病毒介体(例如细胞激素或介白素)的浓度；(xxix)减少病毒蛋白的生成；(xxx)抑制或减少病毒蛋白的转译；(xxxi)抑制或减少病毒RNA或DNA或病毒蛋白的合成；(xxxii)抑制或阻止细胞中病毒的复制复合体的形成；(xxxiii)抑制或阻止在内质网(ER)中病毒复制复合体的装配；(xxxiv)抑制或阻止从细胞中的病毒颗粒的装配和/或释放；(xxxv)感染病毒后，改善由本领域熟知的方法(例如问卷调查)所评估的生活品质；(xxxvi)通过经口传递化合物而使治疗、预防或缓解病毒感染变得容易；和/或(xxxvii)改变(例如减少)病毒标记物(例如减少患有病毒感染的对象体内的病毒RNA或DNA或病毒蛋白)。在具体实施方式中，化合物的“有效量”是指以下章节5.6中所说明的化合物的量。
如本文中所用，术语“老年人”是指65岁或者65岁以上的人。
如本文中所用，术语“成年人”是指18岁或者18岁以上的人。
如本文中所用，术语“中年人”是指年龄介于30岁与64岁之间的人。
如本文中所用，术语“儿童”是指1岁至18岁的人。
如本文中所用，术语“幼童”是指1岁至3岁的人。
如本文中所用，术语“婴儿”是指出生至1岁的人。
如本文中所用，术语“对象”和“患者”可互换使用以指代针对癌症、非肿瘤病症或病毒感染进行治疗的对象。在一个具体实施方式中，对象为人。更多关于根据本文中所提供的方法针对癌症或非肿瘤病症进行治疗的患者的信息，请参见章节5.4和5.5。
如本文中所用，术语“疗法”是指可用于预防、治疗、管理或改善病症或病状或其一种或多种症状(例如癌症或者一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症；非肿瘤病症或者一种或多种与其相关的症状或者一种或多种与其相关的病症；或，病毒感染或者一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症)的任何方案、方法、组合物、配制物和/或药剂。在某些实施方式中，术语“疗法”是指药物疗法(例如化学疗法)、辅助疗法、放射线、手术、生物疗法、支持疗法、抗病毒疗法和/或其它适用于治疗、管理、预防或改善病症或病状或其一种或多种症状(例如癌症或者一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症；非肿瘤病症或者一种或多种与其相关的症状或者一种或多种与其相关的病症；或，病毒感染或者一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症)的疗法。在某些实施方式中，术语“疗法”是指除化合物或其药物组合物以外的疗法。在具体实施方式中，“另一疗法”和“其它疗法”是指除使用化合物或其药物组合物进行治疗以外的疗法。在一具体实施方式中，疗法包括使用化合物作为辅助疗法。举例而言，使用化合物联合药物疗法(例如化学疗法)、生物疗法、手术、支持疗法、抗病毒疗法和/或其它适用于治疗、管理、预防或改善病症或症状或其一种或多种症状(例如癌症或一种或多种与其相关的症状或其一种或多种症状；非肿瘤病症与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症；或者，病毒感染或一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症)的疗法。
如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的酸或碱(包括无机酸和碱与有机酸和碱)制备的盐。本文中所提供的化合物的适合药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌支撑的金属盐，或由离胺酸、N’N-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因(procaine)制成的有机盐。适合的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄酸酸、葡糖醛酸、麸胺酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸及对苯甲磺酸。特定无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。因此，特定盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它盐在本领域已为熟知，参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，MacePublishing，Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
如本文中所用，术语“化合物”或“本文中所提供的化合物”一般是指章节5.1、章节6.24和表1中所述的化合物，及其药学上可接受的盐、外消旋体和立体异构体。在一实施方式中，该术语是指式I、式II、式III或式IV化合物。在另一实施方式中，该术语是指式Ia、式IIa、式IIIa或式Iva化合物。在一具体实施方式中，该术语是指表1中所述的化合物。在一实施方式中，该术语是指以下文献中所揭示的化合物：WO 2005/089764，例如第26-98页的表格中的化合物；WO 2006/113703，例如第29-102页的表格中的化合物；WO 2008/127715，例如第52-126页的表中的化合物；WO2008/127704，例如第48-123页的表中的化合物；及2009年5月27日申请的题为METHODS FOR TREATING CANCER AND NON-NEOPLASTICCONDITIONS的美国临时专利申请61/181,653，该文献皆以全文引用的方式并入本文中。在某些实施方式中，术语“化合物”或“本文中所提供的化合物”是指章节5.1中所述化合物的立体异构体。“化合物”或“本文中所提供的化合物”可包含一或多个不对称碳原子，亦即n个不对称碳原子，其具用如本领域技术人员所确定的R或S构型。在一实施方式中，该术语是指特定对映异构体，例如“化合物”或“本文中所提供的化合物”的R或S对映异构体。在一实施方式中，该术语是指式I、式II、式III或式IV化合物的R或S对映异构体。在另一实施方式中，该术语是指式Ia，式IIa，式IIIa或式Iva化合物的R或S对映异构体。在一具体实施方式中，该术语是指表1中所述的化合物的R或S对映异构体。应了解，术语“化合物”或“本文中所提供的化合物”涵盖可基于所有不对称碳原子而产生的所有可能存在的立体异构体。举例而言，若化合物具有两个(n＝2)不对称碳原子，则术语“化合物”或“本文中所提供的化合物”涵盖所有四种(亦即2n＝22＝4)立体异构体(R，S；R，R；S，S；S，R)。“化合物”或“本文中所提供的化合物”可为实质上纯(例如约90％，约95％，约98％，约99％，或约99.9％纯)的单一立体异构体或两种或两种以上立体异构体的混合物。
如本文中所用，在本文所述的VEGF生成的情形中，术语“病理性”或“病理性诱导”是指应激诱导的VEGF蛋白质表达。在一实施方式中，该术语涵盖在肿瘤环境中由肿瘤细胞或其他细胞引起的致癌转型诱导的VEGF蛋白质表达。在另一实施方式中，该术语涵盖在慢性或创伤性发炎病症中低氧诱导的VEGF蛋白质表达。在另一实施方式中，该术语亦涵盖对环境刺激物起反应，细胞对VEGF蛋白质失调或过度生成VEGF蛋白质。适当时，VEGF蛋白质的表达支持发炎，血管生成及肿瘤生长。可在如本文所述的细胞培养和/或动物模型中评估化合物对VEGF蛋白质的病理性生成的抑制或减少。
如本文中所用，术语“约”意谓在既定值左右的范围，其中所得值与明确列举的值实质上相同。在一实施方式中，“约”意谓在既定值或范围的25％以内。举例而言，短语“约70重量％”包含至少所有在52％至88重量％范围内的值。在另一实施方式中，术语“约”意谓在既定值或范围的10％以内。举例而言，短语“约70重量％”包含至少所有在63％重量％至77％重量％范围内的值。在另一实施方式中，术语“约”意谓在既定值或范围的7％以内。举例而言，片语“约70重量％”包含至少所有在65％重量％至75％重量％范围内的值。
浓度、量、细胞计数、百分比及其他数值在本文中可以范围格式呈现。应了解，该范围格式仅为方便及简洁而使用，且应灵活地解释为不仅包括作为范围界限而明确列举的数值，而且包括此范围内所涵盖的所有个别数值或子范围，如同明确列举各数值及子范围一般。
如本文中所用，术语“病毒感染”是指一种或多种属于本扬病毒科(Bunyaviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)、纤丝病毒科(Filoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxovirdae)或者弹状病毒科(Rhabdvirdae)的RNA病毒。其他具体实施方式包括一种或多种属于肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)或者逆转录病毒科(Retroviridae)的病毒。另一个实施方式包括一种或多种属于腺病毒科(Adenoviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)或者乳多空病毒科(Papovaviridae)的DNA病毒。
如本文中所用，术语“病毒复制”在病毒感染领域表示病毒RNA或DNA或者一种或多种来自使用双链(ds)DNA或者RNA和/或单链(ss)RNA和/或部分-双链DNA或者RNA和/或正(+)链RNA和/或负(-)链RNA的病毒蛋白的生成。在一个实施方式中，该术语包括通过对象组织中的感染的细胞，病毒DNA复制或者病毒RNA复制或者病毒RNA转录或者转译，或者一种或者多种病毒蛋白的表达。在另一个实施方式中，该术语包括在慢性病毒感染中的病毒蛋白的病毒表达和/或沉默和/或潜伏。在另一个实施方式中，该术语包括病毒对生成病毒RNA或者DNA或者一种或者多种病毒蛋白的细胞生物进程的影响。适当时，一种或多种病毒蛋白的表达可以导致病毒的沉默和/或潜伏、发炎、器官衰竭和/或肿瘤生长。可以在本文所描述的细胞培养和/或动物模型中来评价化合物对病毒RNA或者DNA或者一种或多种病毒蛋白生成的抑制或降低。
如本文中所用，术语“病毒复制复合体”在病毒感染领域是由病毒蛋白、复制RNA和病毒RNA在其中的复制被改变的细胞膜组成的与膜有关的复合体。
4.附图说明
图1展示化合物1205及化合物#10的剂量反应：对HeLa细胞中低氧诱导的VEGF生成的抑制作用。
图2A-B展示化合物1205对肿瘤内人类VEGF水平的影响。图2A：研究#21(目标肿瘤尺寸：1200mm3)和研究#23(目标肿瘤尺寸：1500mm3)的媒剂和化合物1205对在肿瘤内的VEGF水平的影响。图2B：肿瘤内VEGF水平对肿瘤尺寸的归一化。
图3展示研究#21和研究#23中的化合物1205对体内平衡的血浆人类VEGF含量的影响。
图4展示化合物#10、1205和1330对HT1080肿瘤生长的抑制作用。其中符号“++”表示P值＝0.051，表示在第11天，用化合物#10处理的小鼠与用媒剂处理的小鼠在肿瘤尺寸上的不同(司徒顿氏t检验)。符号“**”表示P＜0.05，表示用化合物1205(S，S非对映异构体)处理的小鼠与用媒剂处理的小鼠在肿瘤尺寸上的不同以及用化合物1205(S，S非对映异构体)处理的小鼠与用化合物1330(R，S非对映异构体)处理的小鼠在肿瘤尺寸上的不同(ANOVA，多重比较)。
图5A-B展示在与化合物1205接触过夜之后细胞周期延迟情况。柱状图描述了在常氧条件下，用化合物1205处理相对于用媒剂处理，HT1080细胞中相对DNA含量。图5A、以10nM化合物1205处理之后的情况。图5B、用媒剂处理的情况。
图6展示化合物1205对小鼠肾脏VEGF含量的影响，VEGF含量的差异在统计学下不显著(P＝0.38，ANOVA>。
图7A-B展示化合物#10以单一疗法形式及与PI3-K抑制剂组合在786-0肾癌细胞系中的作用。图7A展示化合物#10以单一疗法形式(测试浓度为1μM及10μM)及与PI3-K抑制剂组合(测度浓度为1μM及10μM)在对各种细胞系的溶解产物所进行的一系列Western印迹分析中对蛋白质表达的作用。图7B展示化合物#10以单一疗法形式及与PI3-K抑制剂组合在786-0肾癌细胞中对VEGF表达的作用。
图8A-B-C展示在各种肾癌细胞系中化合物#10以单一疗法形式对蛋白质表达的作用。图8A展示在对来自786-0肾细胞系的各种细胞系的溶解产物所进行的一系列Western印迹分析中化合物#10以单一疗法形式对蛋白质表达的作用。图8B展示在对来自769-P肾癌细胞系的各种细胞系的溶解产物所进行的一系列Western印迹分析中化合物#10以单一疗法形式对蛋白质表达的作用。图8C展示在对来自A498肾癌细胞系的各种细胞系的溶解产物所进行的一系列Western印迹分析中化合物#10以单一疗法形式对蛋白质表达的作用。
图9展示在VHL阴性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与舒尼替尼的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值±SD(每组10只小鼠)；其中符号*表示P值＜0.05，表明自第7天至第57天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，相对于媒剂进行多重比较)，届时自研究中移除经媒剂处理的小鼠；其中符号#表示P值＜0.05，表明自第33天至第88天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，相对于化合物#10进行多重比较)，届时自研究中移除经化合物#10处理的小鼠；且，其中符号a表示P值＜0.05，表明自第63天至第119天，经舒尼替尼处理或经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于其各别组合处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，多重比较)，届时自研究中移除经组合处理的小鼠。缩写定义如下：PO＝口服给药，QD＝每天一次，SE＝标准误差。
图10展示在VHL阴性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与舒尼替尼的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值±SD(每组10只小鼠)；其中符号*表示P值＜0.05，表明自第7天至第57天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，相对于媒剂进行多重比较)，届时自研究中移除经媒剂处理的小鼠；其中符号#表示P值＜0.05，表明自第33天至第88天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，相对于化合物#10进行多重比较)，届时自研究中移除经化合物#10处理的小鼠；且，其中符号a表示P值＜0.05，表明自第63天至第119天，经舒尼替尼处理或经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于其各别组合处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，多重比较)，届时自研究中移除经组合处理的小鼠。缩写定义如下：PO＝口服给药，QD＝每天一次，SE＝标准误差。
图11展示在VHL阴性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与雷帕霉素的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值±SD(每组10只小鼠)；缩写定义如下：PO＝口服给药，QD＝每天一次，SE＝标准误差。
图12展示在VHL阴性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与雷帕霉素的组合疗法对体重的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值±SD(每组10只小鼠)；其中符号*表示P值＜0.05，表明自第7天至第57天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，相对于媒剂进行多重比较)，届时自研究中移除经媒剂处理的小鼠；其中符号#表示P值＜0.05，表明自第33天至第88天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，相对于化合物#10进行多重比较)，届时自研究中移除经化合物#10处理的小鼠；且，其中符号a表示P值＜0.05，表明自第63天至第119天，经舒尼替尼处理或经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于其各别组合处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，多重比较)，届时自研究中移除经组合处理的小鼠。缩写定义如下：PO＝口服给药，QD＝每天一次，SE＝标准误差。
图13展示在VHL阳性肿瘤中化合物#10单一疗法以及与舒尼替尼的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值±SD(每组10只小鼠)；缩写定义如下：PO＝口服给药，QD＝每天一次，SE＝标准误差。
图14展示在VHL阳性肿瘤中化合物#10单一疗法以及与舒尼替尼的组合疗法对体重的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值±SD(每组10只小鼠)；缩写定义如下：PO＝口服给药，QD＝每天一次，SE＝标准误差。
图15展示在VHL阳性肿瘤中化合物#10单一疗法以及与雷帕霉素的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值±SD(每组10只小鼠)；缩写定义如下：PO＝口服给药，QD＝每天一次，SE＝标准误差。
图16展示在VHL阳性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与雷帕霉素的组合疗法对体重的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值±SD(每组10只小鼠)；其中符号*表示P值＜0.05，表明自第11天至第25天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，相对于媒剂进行多重比较)，届时自研究中移除经媒剂处理的小鼠；其中符号#表示P值＜0.05，表明经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，相对于化合物#10进行多重比较)，且，其中符号a表示P值＜0.05，表明经舒尼替尼处理或经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于其各别组合处理的小鼠中的肿瘤尺寸(ANOVA，多重比较)，缩写定义如下：PO＝口服给药，QD＝每天一次，SE＝标准误差。
图17展示化合物#10单一疗法对目标血浆浓度的影响。能够使得患有多种癌症的病人获得目标血浆谷浓度水平为550-1010ng/mL。
图18展示化合物#10单一疗法和与多西他赛组合疗法对目标血浆浓度的影响。使得患有多种癌症的人获得目标血浆谷浓度为550-1010ng/mL。符号“*”表示多西他赛的PK性质与历史数据一致(见Bruno等人，1994，JCO，16：187)。
图19展示化合物#10单一疗法对患有甲状腺癌的病人的影响。患有甲状腺癌的病人在经过三个之前的疗程后，使用化合物#10单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。
图20展示化合物#10单一疗法对患有黑素瘤的病人的影响。患有黑素瘤的病人在经过两个之前的疗程后，使用化合物#10处理的单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。
图21展示化合物#10单一疗法对患有软骨肉瘤的病人的影响。患有软骨肉瘤的病人在经过一个之前的疗程后，使用化合物#10处理的单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。
图22展示化合物#10单一疗法对患有胆管癌的病人的影响。患有胆管癌的病人在经过四个之前的疗程后，使用化合物#10处理的单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。
图23展示化合物#10的单一疗法和多西他赛组合疗法在患有转移至肺的头部和颈部癌症的病人中的影响。患有转移至肺的头部和颈部癌症的病人经过之前的放射疗法和未事先化疗后，使用化合物#10和多西他赛组合的治疗结果导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。箭头符号表示多西他赛降低至60mg/m2的时间点。
图24展示化合物#10的单一疗法对患有空肠的腺癌的病人的影响。患有转移至肺的空肠的腺癌的病人在经过之前的用于治疗转移的五个疗程后，列出使用化合物#10的单一疗法的结果。
图25展示了使用不同浓度的化合物#10单一疗法治疗多种癌症。使用化合物#10单一疗法处理的癌症的范围，其中用箭头符号表示的数据表明在治疗中个别病人的存活。
5.详细说明
本文中涵盖能够抑制人类VEGF的病理性生成的化合物。本文中亦涵盖使用所述化合物治疗癌症及非肿瘤病症的方法以及使用所述化合物减少人类VEGF的病理性生成的方法。本文中另外涵盖使用所述化合物治疗病毒感染的方法以及使用所述化合物抑制或减少病毒复制和/或病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成的方法。
5.1化合物
在一实施方式中，本文中提供具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，外消旋体或立体异构体，其中：
X为氢；任选地经一或多个卤素取代基取代的C1至C6烷基；羟基；卤素；或任选地经芳基取代的C1至C5烷氧基；
A为CH或N；
B为CH或N，其限制条件为A或B中的至少一个为N，且当A为N时，B为CH；
R1为羟基；任选地经烷硫基、5至10元杂芳基、或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、酰胺基、硫基或烷硫基的取代基取代的3至12元杂环；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺、硫基或烷硫基的取代基取代的5至12元杂芳基；或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基；
R0为卤素；氰基；硝基；任选地经C1至C6烷基或3至10元杂环取代的磺酰基；任选地经C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、任选地经-C(O)O-Rn取代的3至10元杂环取代的氨基：-C(O)-NH-Rb；5至6元杂环；5至6元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自羟基、卤素、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C6烷基，其中氨基及3至12元杂环任选地经一或多个C1至C4烷基取代基取代，该一或多个C1至C4烷基取代基任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基或5至10元杂环的取代基取代；-C(O)-Rn；或-ORa；Ra为氢；C2至C8亚烷基；-C(O)-Rn；-C(O)O-Rb；-C(O)-NH-Rb；C3-C14环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基；羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、3至12元杂环或5至12元杂芳基，另外其中该烷氨基任选地经羟基、C1至C4烷氧基、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，另外其中该乙酰胺任选地经C1至C4烷氧基、磺酰基或烷基磺酰基取代，另外其中该3至12元杂环任选地经C1至C4烷基取代，该C1至C4烷基任选地经羟基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或氧基取代，另外其中该氨基任选地经以下取代：C1至C4烷氧基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或经C1至C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基及噻唑基各任选地经C1至C4烷基取代；
Rb为羟基；氨基；任选地经以下取代的烷氨基：羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基；任选地一或多个独立选择的C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn取代的3至12元杂环、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5至12元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的3至12元杂环：乙酰胺、-C(O)O-Rn、5至6元杂环、或任选地经羟基、C1至C4烷氧基、氨基或烷氨基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、芳基、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C8烷基，其中该氨基及该3至12元杂环任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn取代基取代；
R2为氢；羟基；5至10元杂芳基；任选地经羟基、C1至C4烷氧基、3至10元杂环、5至10元杂芳基、或芳基取代的C1至C8烷基；-C(O)-RC；-C(O)O-Rd；-C(O)-N(RdRd)；-C(S)-N(RdRd)；-C(S)-O-Re；-S(O2)-Re；-C(NRe)-S-Re；或-C(S)-S-Rf；
RC为氢：任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基或芳基的取代基取代的氨基；任选地经一或多个独立地选自卤素、卤烷基、羟基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基的取代基取代的芳基；-C(O)-Rn；任选地经-C(O)-Rn取代的5至6元杂环；5至6元杂芳基；噻唑氨基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：卤素、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、羟基或任选地经-C(O)O-Rn取代的氨基；
Rd独立地为氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)-O-Re或-ORe的取代基取代的芳基；或任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基；卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或羟基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或卤烷基的取代基取代；
Re为氢；任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基；
Rf为任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C(O)-Rn的取代基取代的C1至C6烷基，其中该烷氧基任选地经一或多个C1至C4烷氧基取代基取代且该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基或C1至C6烷基的取代基取代；
Rn为羟基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基：
R3为氢或-C(O)-Rg；并且
Rg为羟基；任选地经环烷基或5至10元杂芳基取代的氨基；或5至10元杂环，其中该5至10元杂环任选地经-C(O)-Rn取代。
其限制条件为该式(I)的化合物不为：
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚，
1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-苯甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酰胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧防环戊烯-5-基)-N-苯甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酰胺，
1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-苯甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺，
N-苯甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺，
N，1-二苯基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺，
N-(萘-1-基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺，
1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-环己基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺，
1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-苯基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺，
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-苯基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-((S)-1-苯基乙基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-((S)-苯甲酰基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺
(R)-N-(1-苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-碳硫酰基)苯甲酰胺，
1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酸苯甲酯，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酸苯甲酯
1-苯基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酸甲酯，
5-氧基-5-(1-苯基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-基)戊酸甲酯，
5-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-基)-5-氧基戊酸，
5-(1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-基)-5-氧基戊酸，
3-(2-氨基苯基)-1-(1-苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-基)丙-1-酮，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(2-氯苯甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(2，4-二氯苯甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(2-氟苯甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-((S)-1-苯基乙基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-4-(1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸，
(R)-4-(1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸甲酯，
(R)-3-(1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸，
(R)-3-(1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸甲酯，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)笨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)笨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(3-氯-氟苯甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(3，4-二氯苯甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(4-氟苯甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(3-4-二甲基苯甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(3-氯苯甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(R)-1-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-N-(萘-1-3-基甲基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-硫代碳酸胺，
(3，4-二氟苯基)-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-甲酮，
6-甲氧基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满(tetrahydronorharmane)，
1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，
6-甲氧基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-1-甲酸，
1-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，
1-甲基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，
1-甲基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-1，3-二甲酸，
1-(二乙基甲基)-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-二甲酸，
(6-溴-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-1-基)，-3-丙酸，
1-共丁基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，
1-苯基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，
1-丙基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，
1-甲基-1-甲氧基羰基-6-苯甲氧基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，
1-甲基-1-甲氧基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，
1-甲基-1-甲氧基羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，
1-甲基-1-甲氧基羰基-6-氯-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，
1-甲基-1-甲氧基羰基-6-溴-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，
1-甲基-2-N-乙酰胺-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
2-N-乙酰胺-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-甲基-2-N-乙酰胺-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
4-氯苯甲基(1S，3R)-1-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰胺，
(3R)-1-(1-苯甲基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸，
(3R)-1-(1-丁基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸，
(1S，3R)-1-(吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸，
(1S，3R)-1-(1-甲基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸，
苯并噻唑-2-基(1S，3R)-1-环己基-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸，
苯并噻唑-2-基(1S，3R)-1-环己基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸，
1-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(4-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(4-二甲氨基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(4-二乙氨基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(2，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(2，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(4-硝基)苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(2-芴基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
1-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)1，2，3，4-四氢-β-咔啉，
6-氯-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-甲酸甲酯，
6-氯-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-甲酸苯甲酯，
6-氟-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
6-氟-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-甲酸甲酯，
6-氟-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基-)2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
6-氟-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-甲酸苯甲酯，
6-溴-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
6-溴-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-甲酸甲酯，
6-溴-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
6-溴-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-甲酸苯甲酯，
(1R)-6-氯-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
(1S)-6-氯-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
1-(4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
2-乙酰胺-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
6-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
6-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，
(1R/1S)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，或
1-(1，3-苯并二氧环戊烯-5-基)-2-(2-嘧啶基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉。
如本领域技术人员显而易知，本文中所提供的化合物包含至少一个立体中心，且可以外消旋混合物形式或对映异构纯的组合物形式存在。在一个实施方式中，本文中所提供的化合物为呈对映异构纯的组合物形式的(S)异构体。在某些实施方式中，对映异构体过量(e.e)为约90％、约95％、约99％或约99.9％或者99.9％以上。
在另一实施方式中，本文中提供具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为氢；任选地经一个或多个卤素取代基取代的C1-C6烷基；羟基、卤素、或任选地经苯基取代的C1-C5烷氧基；
Ro为卤素、氰基、硝基；经C1-C6烷基或吗啉基取代的磺酰基；任选地经C1-C6烷基、C(O)Rb、-C(O)O-Rb、烷基磺酰基、吗啉基或四氢呋喃基取代的氨基；任选地经一个或多个独立地选自羟基、卤素或氨基的取代基取代的C1-C6烷基；C(O)-Rn、或-ORa；
Ra为氢、C2-C8烯基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rb、-C(O)-NH-Rb；任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-C8烷基：羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、硫代吗啉基、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基、1，3-二氧戊环-2-酮、环氧乙烷基、四氢哌喃基、四氢呋喃基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基或四唑基；
其中氨基任选地经以下取代：C1-C4烷氧基羰基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或经C1-C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基和噻唑基各任选地经C1-C4烷基取代；
其中烷氨基和二烷氨基各任选地在烷基上经羟基、C1-C4烷氧基、咪唑基、吡唑基、吡咯基和四唑基取代；且
其中吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基和环氧乙烷基各任选地经C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或C1-C4烷基取代，其中C1-C4烷基任选地经羟基取代；
Rb为羟基、氨基、任选地在烷基上经羟基、氨基、烷氨基或C1-C4烷氧基取代的烷氨基；C1-C4烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基；任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C4烷氧基的取代基取代的芳基、呋喃基；或任选地经一个或多个独立地选自C1-C4烷氧基、芳基、氨基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基的取代基取代的C1-C8烷基；
Rd为任选地经一个或多个独立地选自卤素、硝基、C1-C6烷基、-C(O)O-Re和-ORe的取代基取代的芳基；
Re为氢、任选地经一个或多个独立地选自卤素和烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；或苯基，其中苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素基烷氧基的取代基取代；且
Rn为羟基、C1-C4烷氧基、氨基或C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本文中提供具有式(II)的化合物：
Figure BDA0000132930260000331
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素；
Ro为卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、或ORa；
Ra为H、任选地经一个或多个独立地选自羟基和卤素的取代基取代的C1-C8烷基；并且
Rd为任选地经一个或多个烷氧基或卤素取代基取代的苯基。
在一个实施方式中，X为氯或溴。
在一个实施方式中，Rd为氯或溴。
在一个实施方式中，Ro为ORa。
在一个实施方式中，Ra为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基，各者任选地经一个或多个羟基取代。
在另一个实施方式中，本文中提供具有式(II)的化合物：
Figure BDA0000132930260000341
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素；
Ro为卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、或ORa；
Ra为H、任选地经一个或多个独立地选自羟基和卤素的取代基取代的C1-C8烷基；并且
Rd为任选地经一个或多个卤素取代基取代的苯基。
在另一个实施方式中，本文中提供具有式(III)的化合物：
Figure BDA0000132930260000342
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素；
Ra为H、任选地经一个或多个独立地选自羟基和卤素的取代基取代的C1-C8烷基；并且
Rd为任选地经一个或多个卤素取代基取代的苯基。
在另一个实施方式中，本文中提供具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0000132930260000351
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素；
Ra为H、任选地经一个或多个独立地选自羟基和卤素的取代基取代的C1-C8烷基；并且
Rd为对位上经卤素取代基取代的苯基。
在另一个实施方式中，本文中提供具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0000132930260000352
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素；
Ra为H、任选地经一个或多个独立地选自羟基和卤素的取代基取代的C1-C8烷基；并且
Rd为对位上经卤素取代基取代的苯基。
在另一个实施方式中，上文所述的化合物具有选自式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)和式(IVa)的结构式：
Figure BDA0000132930260000361
本文中所提供的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体的示例性的实例包括：
表1：
Figure BDA0000132930260000362
Figure BDA0000132930260000371
Figure BDA0000132930260000381
Figure BDA0000132930260000391
Figure BDA0000132930260000401
Figure BDA0000132930260000411
Figure BDA0000132930260000421
Figure BDA0000132930260000431
Figure BDA0000132930260000441
Figure BDA0000132930260000451
Figure BDA0000132930260000461
Figure BDA0000132930260000471
Figure BDA0000132930260000481
Figure BDA0000132930260000491
Figure BDA0000132930260000501
Figure BDA0000132930260000511
Figure BDA0000132930260000521
Figure BDA0000132930260000531
Figure BDA0000132930260000541
Figure BDA0000132930260000551
Figure BDA0000132930260000571
Figure BDA0000132930260000581
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Figure BDA0000132930260000601
Figure BDA0000132930260000611
Figure BDA0000132930260000621
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Figure BDA0000132930260000681
Figure BDA0000132930260000691
Figure BDA0000132930260000721
Figure BDA0000132930260000741
Figure BDA0000132930260000751
Figure BDA0000132930260000771
Figure BDA0000132930260000781
Figure BDA0000132930260000791
Figure BDA0000132930260000801
Figure BDA0000132930260000811
Figure BDA0000132930260000831
Figure BDA0000132930260000841
Figure BDA0000132930260000851
Figure BDA0000132930260000861
Figure BDA0000132930260000871
Figure BDA0000132930260000881
Figure BDA0000132930260000891
Figure BDA0000132930260000901
Figure BDA0000132930260000921
Figure BDA0000132930260000931
Figure BDA0000132930260000941
Figure BDA0000132930260000951
Figure BDA0000132930260000961
化合物可由本领域技术人员使用已知方法以及以下章节6中所述的程序来制备，该方法包括国际公开案第WO 2005/089764号，第WO2006/113703号，第WO 2008/127715号，第WO 2008/127714号中所述及2009年5月27日申请的题为“Processes for the preparation of SubstitutedTetrahydro Beta-Carbolines”的同在申请中的美国临时专利申请第61/181,652号中所提示的方法，各案以全文引用的方式入式并入本文中。
5.2医药特性及配制
5.2.1活性
在不受任何理论约束下，本文所述的化合物抑制病理性表达的人类VEGF mRNA的转译且由此抑制人类VEGF蛋白质的病理性生成。特别地，所述化合物特定地经由依赖于人类VEGF mRNA的5’未转译区(UTR)的机制起作用以抑制人类VEGF蛋白质的病理性生成。所测试化合物的活性为转录后活性，因为对mRNA的定量即时聚合酶链反应(PCR)的评估已显示所述化合物并不改变人类VEGF mRNA的含量。
对于化合物的抗病毒活性，在不受任何特定理论约束下，若干证据似乎表明化合物的确切分子标靶是宿主细胞标靶而非直接病毒标靶(参见章节10及其下文)。举例而言，(1)已证实广谱活性针对来自种类不同且并非密切相关的群(taxon)的病毒；(2)尽管在细胞培养中长期接触抑制浓度的化合物，但病毒细胞系不能选择抗性HCV复制子；及(3)在对化合物诱导的细胞周期延迟具抗性的HT-1080细胞系中缺乏抗PV活性。
5.2.1.1抑制VEGF的病理性生成
描述减少或抑制人类VEGF(亦称为VEGF-A及血管通透因子(VPF))的病理性生成的化合物。如在细胞培养和/或临床前肿瘤模型中所测量，例示性化合物已显示减少或抑制肿瘤生成VEGF。此外，所测试化合物并不影响健康人类血浆中VEGF的生理含量。
据背景所知，人类VEGF-A基因由于替代性拼接而编码许多不同生成(同功异型物)。VEGF-A同功异型物包括分别具有121、165、189及206个氨基酸的VEGF121、VEGF165、VEGF189及VEGF206。VEGF165及VEGF121同功异型物为可溶性的，而VEGF189及VEGF206同功异型物在细胞外基质内螯合。通过测量细胞培养系统中可溶性VEGF的浓度来评估所测试化合物的活性。在临床前肿瘤模型中，通过测量可溶性VEGF的浓度来评估测试化合物的活性。资料表明所测试化合物抑制可溶形式的肿瘤源性VEGF的生成。
详言之，本文中所提供的化合物已显示选择性地抑制细胞培养物中应激(例如低氧)诱导的可溶性人类VEGF同功异型物生成，而不影响常氧条件下可溶性人类VEGF的生成(参见章节8.1及其下文)。因此，该化合物显示优先抑制低氧所致的可溶性人类VEGF同功异型物的病理性生成，而不损害未受扰细胞中可溶性同功异型物的内稳定性生成。因此，在具体实施方式中，化合物选择性地抑制或减少可溶性人类VEGF同功异型物的病理生成，超过抑制或减少可溶性人类VEGF同功异型物的生理性或内稳定性生成。
在一具体实施方式中，化合物选择抑制或减少基质结合的人类VEGF同功异型物的病理性生成，超过抑制或减少基质结合的人类VEGF同功异型物的生理性生成。在另一具体实施方式中，化合物选择性地抑制或减少一种或多种可溶性人类VEGF同功异型物及一种或多种基质结合的VEGF同功异型物的病理性生成。
5.2.1.2抑制病理性血管生成及肿瘤生长
描述减少或抑制肿瘤生长的化合物。本文中所提供的化合物已显示对具有预先形成人类肿瘤的动物模型中肿瘤血管结构的架构具有显著影响。与媒剂处理的对象相比，该化合物减少所形成的血管的总体积及直径。参见章节8.2。化合物显示抑制该模型中的肿瘤生长。当评估肿瘤尺寸时，观测到化合物与肿瘤及血浆中VEGF浓度的降低相关的剂量-反应效应。参见章节8.1.3。因此。在一实施方式中，人类血浆中可溶性人类VEGF的浓度用于评估及临测本文中所提供的化合物的药效作用。在一具体实施方式中，人类血浆中VEGF121、VEGF165或两者的浓度用于评估及监测本文中所提供的化合物的药效作用。
5.2.1.3延长早G 1 期/早S期细胞周期延迟
本文中提供促使延长早G1期/早S期细胞周期延迟的化合物。
除了对VEGF的病理性生成有作用以外，本文中所提供的化合物亦促使VEGF生成因该化合物而减少的此类肿瘤细胞系中的晚G1期/早S期细胞周期延迟，亦即，介于休止期晚期或DNA合成前期与DNA合成期早期之间的时期延迟。参见章节8.3。进一步表征结果表明此作用依赖于浓度，在低纳摩尔EC50值下发生，类似于与减少VEGF的病理性生成相关的情况。细胞周期延迟与VEGF蛋白质的病理性生成受抑制同时发生，从而与发炎、病理性血管生成及肿瘤生长中的此类表型相关联。在具有小干扰RNA(siRNA)的此类相同肿瘤细胞中，VEGF的病理性生成受抑制并不诱导细胞周期缺损(未显示资料)。相反，含羞草碱(mimosine)(一种使细胞周期进程在G1/S交界下停止的DNA合成抑制剂)并不减少VEGF生成(未显示资料)。本文中所提供的化合物证实，在HT1080异种移植模型中该化合物在活体内延迟周期通过S期；此作用不同于对肿瘤细胞周期变化无影响的内伐单抗(bevacizumad)。因此，此类实验表明该化合物对肿瘤细胞周期的作用与其对肿瘤中VEGF的病理性生成作用同时发生。
5.2.1.4抑制病毒复制或者病毒RNA或者DNA或者病毒蛋白生成本文中提供以剂量依赖性方式抑制不同种病毒的病毒复制或者病毒RNA或DNA或者病毒蛋白生成的化合物。参见章节10。
在病毒细胞系中，化合物降低了病毒RNA或DNA或病毒的生成，进一步描述表明病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的抑制是浓度依赖性的。不被任何理论所束缚，化合物表现出抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成，通过干扰宿主细胞的生物进程来抑制或阻止病毒复制复合体在细胞或者内质网中的形成。化合物对宿主细胞生物进程的干扰被如下数据所支持：(1)广谱活性针对来自种类不同且并非密切相关的群的病毒；(2)尽管在细胞培养中长期接触抑制浓度的化合物，但不能选择抗性病毒复制子；和(3)在对化合物诱导的细胞周期延迟具抗性的细胞系中缺乏抗病毒活性。因此，这些实验表明化合物对宿主细胞过程的影响与对病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成上的影响同时发生。(1
5.3配方
本文中所提供的化合物可以如下已知制剂形式经口或非经肠施用患者：例如胶囊、微胶囊、锭剂、颗料、散剂、糖衣锭、丸剂、栓剂、注射液、悬浮液及糖浆。可通过通常所用的方法使用已知有机或无机添加剂来制备适合的配制物，该添加剂为例如选自以下的赋形剂：填充剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、悬浮剂、分散剂、表面活性剂、抗氧化剂或增溶剂。
可选择的赋形剂为熟悉此项技术所知且包括但不限于填充剂或者稀释剂(例如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、或碳酸钙及其类似物)、黏合剂(例如纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙基吡咯啶酮、聚丙烯吡咯啶酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇或淀粉及其类似物)，崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其类似物)，润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠及其类似物)，调味剂(例如柠檬酸或薄荷脑及其类似物)，防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及其类似物)，稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸及其类似物)，悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸铝及其类似物)，分散剂(例如羟丙基甲基纤维素及其类似物)，表面活性剂(例如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆(polaxamer)、聚山梨醇酯及其类似物)，抗氧化剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA)、丁基化羟基甲苯(BHT)及其类似物)及增溶剂(例如聚乙二醇、
Figure BDA0000132930260001011
及其类似物)。本文中所提供的化合物在药物组合物中的有效量可为发挥所要作用之量。所涵盖的有效量在以下章节5.6中进一步论述。
在任何特定情况下，本文中所提供的化合物的给药量将视以下因素而定：例如活性组分的溶解度、所用配制物和给药途径。
本文中所提供的化合物可经配制以供任何给药途径所用。在一具体实施方式中，本文中所提供的化合物经配制以供皮内、肌肉内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经真皮、直肠或黏膜施用、供吸入、或供局部施用耳、鼻、眼或皮肤。给药模式留待医疗保健从业者决定且部分取决于药物病症的部位。
在一个实施方式中，使用胶囊剂型组合物经口施用本文中所提供的化合物，其中该胶囊含有本文中所提供的化合物而不含另一载体、赋形剂或媒剂。
在另一实施方式中，本文中提供包含有效量的本文中所提供的化合物及药学上可接受的载体或媒剂的组合物，其中药学上可接受的载体或媒剂可包含赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方式中，该组合物为药物组合物。
组合物可经配制以在剂量单位中含有日剂量、或日剂量的适当部分。一般地，根据药物化学中已知的方法制备组合物。可通过将本文中所提供的化合物与适合的载体或稀释剂混合物且适量混合物填充入胶囊中来制备胶囊。
5.4使用方法
本文中呈现用于抑制或减少人类VEGF的病理性生成的方法。在一具体实施方式中，一种用于抑制或减少人类VEGF的病理性生成的方法包括将化合物或其组合物与病理性生成人类VEGF或将诱导而病理性生成人类VEGF的细胞或细胞系接触。该细胞或细胞系可为病理性生成人类VEGF的癌细胞。或者或另外，可通过例如经受应激(低氧)而诱导该细胞或细胞系病理性生成人类VEGF。细胞系的非限制性实例包括HeLa、HT1080、HCT116、HEK293、NCI H460、U-87MG、ASPC-1、PL45、HPAF-2、PC-3、MDA-MB-231、MDA-MB-468、A431、SNU-1、AGS、Kato III、A549、CatoIII、A549、Calu-6、A375、SY5Y、SKOV3、Capan-1、sNF96.2、TIVE-L1、TIVE-L2和LNCaP细胞。在另一个实施方式中，一种用于抑制或减少对象施用化合物或其组合物。在某些实施方式中，该对象患有与人类VEGF的病理性生成相关的病症。在具体实施方式中，该对象经诊断患有与人类VEGF的病理性生成相关的癌症或非肿瘤病症。
在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法所评估，本文中所提供的用于抑制或减少人类VEGF的病理性生成的方法使人类VEGF的病理性生成相对于施用化合物的前人类VEGF的病理性生成抑制或减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法所评估，本文中所提供的用于抑制或减少人类VEGF的病理性生成的方法使人类VEGF的病理性生成相对于施用化合物之前人类VEGF的病理性生成抑制或减少达到约5-20％、10-30％、15-40％、15-50％、20-30％、20-40％、20-50％、30-60％、30-70％、30-80％、30-90％、30-95％、30-99％、40-100％的范围内，或其之间的任何范围内。
本文中亦呈现抑制或减少病理性血管生成或血管形成的方法。在一具体实施方式中，一种用于抑制或减少对象内病理性血管生成或血管形成相关的病症。在具体实施方式中，该对象经诊断患有与人类VEGF的病理性生成相关的癌症或非肿瘤病症。
在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如MRI扫描、CT扫描、PET扫描)所评估，本文中所提供的抑制或减少病理性血管生成或血管形成的方法使血管生成或血管形成相对于施用化合物之前的血管生成或血管形成抑制或减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如MRI扫描、CT扫描、PET扫描)所评估，本文中所提供的用于抑制或减少病理性血管生成或血管形成的方法使血管形成抑制或减少达到约5-20％、10-30％、15-40％、15-50％、20-30％、20-40％、20-50％、30-60％、30-70％、30-80％、30-90％、30-95％、30-99％、40-100％的范围内，或其之间的任何范围内。
本文中呈现通过抑制或减少病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成的方法。在一个具体实施方式中，一种用于抑制或减少病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法包含将化合物或组合物与生成病毒或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白或经诱导而生成病毒或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的细胞或细胞系接触。该细胞或细胞系可为连续生成病毒或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的病毒感染细胞。或者或另外，可通过例如接触活性病毒而诱导该细胞或细胞系生成病毒或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白。病毒细胞系的非限制性实例包括HeLa、Vero、Vero E6、MDCK、MT-2及其类似物。在另一实施方式中，一种用于抑制或减少对象体内病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法包含向对象施用化合物或其组合物。在某些实施方式中，该对象患有与病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成相关的病症。在具体实施方式中，该对象经诊断患有病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成相关的病毒感染。
在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法所评估，本文中所提供的用于抑制或减少病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法使病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成相对于施用化合物之前病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成抑制或减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法所评估，本文中所提供的用于抑制或减少病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法使病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成相对于施用化合物之前病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成抑制或减少至少约5％-20％、10％-30％、15-40％、15-50％、20-30％、20-40％、20-50％、30-60％、30-70％、30-80％、30-90％、30-95％、30-99％、40-100％的范围内，或其之间的任何范围内。
本文中亦呈现用于治疗癌症、非肿瘤病症和病毒感染的方法。在一个方面，用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含将化合物以单剂疗法形式施用由此需要的患者。在一具体实施方式中，本文中呈现一种用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，其包含向有此需要的患者以单剂形式施用有效量的化合物。在另一实施方式中，本文中呈现一种用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，其包含向有此需要的患者施用包含作为单一活性成分的化合物及药学上可接受的载体、赋形剂或媒剂的药物组合物。
在另一方面，用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含将化合物与另一疗法(例如一种或多种不包含化合物或包含不同化合物的其它疗法)组合物施用有此需要的患者。该方法可包含在施用另一疗法之前、同时或之后施用化合物。在某些实施方式中，该方法具有相加或协同效应。在一具体实施方式中，本文中呈现一种用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法，其包含向有此需要的患者施用有效量的化合物和有效量的另一疗法。
在具体实施方式中，与VEGF的病理性生成相关的任何癌症或非肿瘤病症或与病毒复制或者病毒RNA或者DNA或者病毒蛋白的生成相关的病毒感染皆可根据本文中所提供的方法治疗。
在另一具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗的癌症为实体肿瘤癌症。实体肿瘤癌症包括但不限于肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。在具体实施方式中，可根据所述方法治疗的癌症包括但不限于以下的癌症：头、颈、眼、口、咽喉、食道、胸部、骨骼、肺、肾、结肠、直肠或其它胃肠道器官、胃、脾、骨骼肌、皮下组织、前列腺、乳房、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺及脑或中枢神经系统。
可根据本文中所提供的方法治疗的癌症的特定实例包括但不限于以下：肾癌(renal cancer/kidney cancer)；多形性胶质母细胞瘤；转移性乳癌；乳癌；乳房肉瘤；神经纤维瘤，多发性神经纤维瘤；小儿肿瘤；神经母细胞瘤；恶性黑色素瘤；表皮癌，白血病：例如但不限于急性白血病例，急性淋巴球性白血病；急性髓细胞性白血病例，例如骨髓母细胞性白血病例，前髓细胞性白血病，骨髓单核细胞性白血病例，单核细胞性白血病例，红白血病及骨髓发育不良综合症，慢性淋巴球白血病例，毛细胞白血病例；真性红血球增多症；淋巴瘤，例如但不限于霍奇金氏病，非霍奇金氏病例；多发性骨髓瘤，例如但不限于无症状性多发性骨髓瘤，非分泌性骨髓瘤，骨硬化性骨髓瘤，浆细胞性白血病，孤立性浆细胞瘤及骨髓外浆细胞瘤；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)；意义不明的单株Y球蛋白变(monoclonal gammopathy)；良性单株Y球蛋白病变；重链病；骨癌及结缔组织肉瘤，例如但不限于骨肉瘤，骨髓瘤骨病，多发性骨髓瘤，胆脂瘤诱发的骨骼骨肉瘤，骨骼佩吉特氏病(Paget’s disease)，骨肉瘤，软骨肉瘤，尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)，恶性巨细胞瘤，骨骼纤维肉瘤，脊索瘤，骨膜肉瘤，软组织肉瘤，血管肉瘤(angiosarcoma/hemangiosarcoma)，纤维肉瘤，卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，淋巴管肉瘤，神经鞘瘤，横纹肌肉瘤及滑膜肉瘤；脑肿瘤，例如但不限于神经胶质瘤，星形细胞瘤，脑干神经胶质瘤，室管膜瘤，少突神经胶质瘤，非神经胶质肿瘤，聪神经瘤，咽管瘤，神经管母细胞瘤，脑膜瘤，松果体细胞瘤(pineocytoma)，松果体母细胞瘤(pineoblastoma)及原发性脑淋巴瘤；乳癌，包括但不限于腺癌，小叶(小细胞)癌，管内癌，髓质性乳癌，粘液性乳癌，管状乳癌，乳突状乳癌，佩吉特氏病(包括幼年型佩吉特氏病)及发炎性乳癌，肾上腺癌，例如但不限于嗜铬细胞瘤及肾上腺皮质癌，甲状腺癌，例如但不限于乳突状甲状腺癌或滤泡状甲状腺癌，髓质性甲状腺癌及未分化甲状腺癌；胰脏癌，例如但不限于胰岛素瘤，胃泌素瘤，升糖素瘤，舒血管肠肽瘤(vipoma)，生长抑素分泌型肿瘤及类癌或胰岛细胞瘤；垂体癌，例如但不限于库欣氏病(Cushing’s disease)，促乳素分泌型肿瘤，肢端肥大症及尿崩症；眼癌，例如但不限于眼部黑色素瘤，例如虹膜黑色素瘤，脉络膜黑色素瘤及睫状体黑色素瘤，及视网膜母细胞瘤；阴道癌，例如鳞状细胞癌，腺癌及黑色素瘤；阴门癌，例如鳞状细胞癌，黑色素瘤，腺癌，基底细胞癌，肉瘤及佩吉特氏病；子宫颈癌，例如但不限于鳞状细胞癌及腺癌；子宫癌，例如但不限于子宫内膜癌及子宫肉瘤；卵巢癌，例如但不限于卵巢上皮癌，交界性肿瘤，生殖细胞肿瘤及基质肿瘤；子宫颈癌瘤；食道癌，例如但不限于鳞状癌，腺癌，腺样囊性癌，粘液表皮样癌，腺鳞状癌，肉瘤，黑色素瘤，浆细胞瘤，疣状癌及燕细胞(小细胞)癌；胃癌，例如但不限于腺癌，蕈状(息肉状)胃癌，溃疡性胃癌，浅表扩散性胃癌，弥漫扩散性胃癌，恶性淋巴瘤，脂肉瘤，纤维肉瘤及癌肉瘤；结肠癌KRAS突变型结肠直肠癌；结肠癌瘤；直肠癌；肝癌，例如但不限于肝细胞癌及肝母细胞瘤；胆囊癌，例如腺癌，胆管癌，例如但不限于乳突状胆管癌，结节性胆管癌及弥漫性胆管癌；肺癌，例如KRAS突变型非小细胞肺癌，非小细胞肺癌，鳞状细胞癌(表皮样癌)，腺癌，大细胞癌及小细胞肺癌；肺癌瘤；睾丸癌，例如但不限于胚组织瘤，精原细胞瘤，未分化睾丸癌，典型性睾丸癌，精母细胞性睾丸癌，非精原细胞瘤，胚胎必癌，畸胎瘤，绒膜癌(卵黄囊肿瘤)；前列腺癌，例如但不限于非雄激素依赖性前列腺癌，雄激素依赖性前列腺癌，腺癌，平滑肌肉瘤及横纹肌肉瘤；阴茎癌；口腔癌，例如但不限于鳞状细胞癌；基底癌；唾液腺癌，例如但不限于腺癌，粘液表皮样癌及腺样囊性癌；咽癌，例如但不限于鳞状细胞癌及疣状癌；皮肤癌，例如但不限于基底细胞癌，鳞状细胞癌及黑色素瘤，浅表扩散性黑色素瘤，结节性黑色素瘤，雀斑样恶性黑色素瘤，肢端雀斑样黑色素瘤；肾癌，例如但不限于肾细胞癌，腺癌，肾上腺样瘤，纤维肉瘤，移行细胞癌(肾孟和/或输尿管)；肾癌瘤；韦尔姆氏肿瘤(Wilms’tumor)；膀胱癌，例如但不限于移行细胞癌，鳞状细胞癌，腺癌，癌肉瘤。另外，癌症包括粘液肉瘤，骨原性肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，间皮瘤，滑膜瘤，血管母细胞瘤，上皮癌，囊腺癌，支气管癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳突状癌及乳突状腺癌。
在某些实施方式中，可根据本文中所提供的方法治疗的癌症包括以下：小儿实体肿瘤，尤文氏肉瘤，韦尔姆氏肿瘤，神经母细胞瘤，神经纤维瘤，表皮癌，恶性黑色素瘤，子宫颈癌瘤，结肠癌瘤，肺癌瘤，肾癌瘤，乳癌，乳房肉瘤，转移性乳癌，HIV相关卡波西氏肉瘤，前列腺癌，非雄激素依赖性前列腺癌，雄激素依赖性前列腺癌，多发性神经纤维瘤，肺癌，非小细胞肺癌，KRAS突变型非小细胞肺癌，恶性黑色素瘤，黑色素瘤，结肠癌，KRAS突变型结肠直肠癌，多形性胶质母细胞瘤，肾癌，膀胱癌，卵巢癌，肝细胞癌，甲状腺癌，横纹肌肉瘤，急性骨髓白血病及多发性骨髓瘤。
在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗的癌症及其相关病症为乳癌，肺癌，胃癌，食道癌，结肠直肠癌，肝癌，卵巢癌，泡膜细胞瘤，雄胚瘤，子宫颈癌，子宫内膜癌，子宫内膜增生，子宫内膜异位，纤维肉瘤，绒膜癌，头颈癌，鼻咽部，喉癌，肝母细胞瘤，卡波西氏肉瘤，黑色素瘤，皮肤癌，血管瘤，海绵状血管瘤，血管母细胞瘤，胰脏癌，视网膜母细胞瘤，星形细胞瘤，神经胶母细胞瘤，神经鞘瘤，少突神经胶质瘤，神经管母细胞瘤，神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，骨原性肉瘤，平滑肌肉瘤，尿道癌，甲状腺癌，韦尔姆氏肿瘤，肾细胞癌，前列腺癌，与母斑相关的异常血管增生，水肿(例如与脑肿瘤相关的水肿)或梅格氏综合症(Meigs’syndrome)。在具体实施方式中，癌症为星形细胞瘤，少突神经胶质瘤，少突神经胶质瘤与星形细胞成分的混合物，室管膜瘤，脑膜瘤，垂体腺瘤，原始神经外胚层瘤，神经管母细胞瘤，原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤或GNS生殖细胞肿瘤。在特写实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗的癌症或脑膜瘤。在其他特写实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗的癌症为脑干神经胶质瘤，颜咽管瘤，室管膜瘤，幼年型囊样含毛星形细胞瘤，神经管母细胞瘤，视神经神经胶质瘤，原始神经外胚层瘤或横纹肌样瘤。
可根据本文所述的方法治疗的非肿瘤病症的特定实例包括囊肿性纤维化，肌肉萎缩症，多囊性自体头性肾病，癌症诱发的恶病质，良性前列腺肥大，类风湿性关节炎，牛皮癣，动脉粥样硬化，肥胖症，视网膜病变(包括糖尿病性视网膜病变及早产儿视网膜病变)，晶状体后纤维组织增生，新生血管性青光眼，年龄相关的黄斑变性，渗出性黄斑变性，甲状腺增生(包括格雷氏病(Grave s disease))，角膜及其他组织移植。流行性角膜结膜炎，维生素A缺乏症，隐形眼镜超戴症，异位性角膜炎，上轮部角膜炎及异状胬肉乾性角膜炎，病毒感染，与病毒感染相关的发炎，慢性发炎，肺炎，肾病综合症，子痫前症，腹水，心包积液(例如与心包炎相关的心包积液)肋膜积液，修格兰氏综合症(Sjogren s syndrome)，痤疮，孢性角结膜病，梅毒，脂质变性，化学灼伤，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯疱疹感染，带状疱疹感染，原虫感染，莫伦氏溃疡(Mooren s ulcer)，特利恩氏角膜边缘变性(Terrien s marginal degeneraion)，边缘性角质层分离，全身性狼疮，多动脉炎，外伤，韦格纳氏类肉瘤病(Wegener s sarcoidosis)，佩吉特病，巩膜炎，史蒂芬-森氏病(Stevens-Johnson s disease)，类天疱疮，放射状角膜切开术，伊尔斯氏病(Eales disease)，白塞氏病(Behcet s disease)，镰状细胞性贫血，弹性假黄瘤，斯特格氏病(Stargardt s disease)，平坦部炎，慢性视网膜剥离，静脉闭塞，动脉闭塞，颈动脉阻塞性疾病，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，眼组织浆菌病，分枝杆菌感染，莱姆氏病(Lyme s disease)，贝斯特氏病(Best s disease)，近视，视盘小凹(optic pit)，粘性过大综合症，弓病，类肉瘤病，外伤，雷射后并发症，与虹膜红变相关的疾病(虹膜及虹膜角(angle)新生血管)，及纤维小管或纤维组织异常增生所致的疾病，包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变。
在另一实施方式中，可根据本文所述的方法治疗的病毒感染包括与属于以下科的(+)链RNA或(-)链RNA病毒相关的病毒感染；崩芽病毒科，冠状病毒科，线状病毒科，黄病毒科，副粘液病毒科，小核糖核酸病毒科，正粘液病毒科或棒状病毒科。其他实施方式包括属于反转录病毒科或肝炎病毒科的单链RNA病毒或属于里奥病毒科的双链RNA病毒相关的病毒感染，另一实施方式包括由属于腺病毒科、疱疹病毒科、乳突状瘤病毒科或乳多泡病毒科的DNA病毒引起的病毒感染。
可根据本文所述的方法治疗的病毒感染的某些实例包括如下病毒感染，其包括但不限于与属于以下科的病毒相关的病毒感染：黄病毒科(例如西尼罗河病毒(WNV)、C型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒(YFV)及登革热病毒(DENV))；副黏液病毒科(例如副流感病毒及呼吸道融合性病毒(RSV))、小核糖核酸病毒科(例如脊髓灰白质炎病毒(PV))、A型肝炎病毒(HAV)、克沙奇病毒((coxsackievirus)及鼻病毒)、冠状病毒科(例如严重急性呼吸综合症(SARS-CoV))、正黏液病毒科(例如流感或副流感)、或丝状病毒科(例如埃博拉病毒(Ebola virus)及马堡病毒(Marburg virus))。在一实施方式中，该术语是指由反转录病毒科(例如人类免疫缺乏病毒(HIV)及人类T细胞白血病毒(HTLV))、肝炎病毒科(例如B型肝炎病毒(HBV))引起病毒感染。在另一实施方式中，该术语是指由DNA病毒(例如单纯疱疹病毒(HSV)、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒、腺病毒、牛痘病毒或人类乳突状瘤病毒(HPV))引起的病毒感染。
在一实施方式中，病毒感染为西尼罗河病毒、C型肝炎病毒、黄热病、登革热病毒、呼吸道融合性病毒、脊髓灰白质炎病毒、严重急性呼吸综合症、流感、副流感、人类免疫缺乏病毒、人类T细胞白血病病毒、单纯疱疹病毒或牛痘病毒。在另一实施方式中，病毒感染为西尼罗河病毒、C型肝炎病毒、登革热病毒、呼吸道融合型病毒、脊髓灰白质炎病毒、流感、副流感或者人类免疫缺乏病毒。在另一个实施方式中，C型肝炎病毒的基因型为C型肝炎病毒基因型1a、C型肝炎病毒基因型1b、C型肝炎病毒基因型2a。
在某些实施方式中，可用本文所述的方法治疗的与VEGF的病理性生成相关的非肿瘤病症的实例包括糖尿病性视网膜病变、渗出性黄斑变性、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉硬化、慢性发炎、肥胖症和多囊性自体显性肾病。
生物样本(例如血浆、血清、脑脊髓液、尿液或任何其它生物流体)中VEGF或其它血管生成介体或发炎介体(例如PIGF、VRGF-C、VEGF-D、VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6和/或IL-8)的浓度可用于监测治疗癌症或非肿瘤病症的疗程的功效，该疗程包括施用抑制或减少人类VEGF的病理性生成的化合物，例如本文所述的化合物或以下文献中所述的化合物：美国公开号2005-0272759(具有相应的国际申请公开号WO2005/089764)、美国公开号2005-0282849(具有具有相应的国际申请公开号WO 2006/113703)、美国公开号2007-0254878(具有相应的国际申请公开号WO2008/127715)、国际申请公开号WO2008/127714、2009年5月27日申请的题为“Methods forTreating Prostate Cancer”的美国临时申请号50/181649、2009年5月27日申请的题为“Methods for Treating Kaposi’s Sarcoma”的美国临时申请号的60/181,651、2009年5月27日申请的题为为“Methods for TreatingNeurofibromatosis”的美国临时申请号60/181,650、2009年5月27日申请的题为“Methods for Treating Cancer”的美国临时申请号60/181,654或2009年10月20日申请的题为“Methods for Treating Breast Cancer”的美国临时申请第60/253,086号，各案以全文引用的方式并入本文中。化合物或其药物组合物施用患者的剂量、频率和/或时长亦可能因VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度而改变。或者，在此类监测VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度中的变化可能表明包含施用化合物或其药物组合物的疗程在治疗癌症或非肿瘤病症方面有效。
在某些实施方式中，在包含将化合物或其药物组合物施用至患者的癌症疗程之前、期间和/或之后监测该患者的生物样本(例如血浆，血清，脑脊髓液，尿液或任何其他生物流体)中VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度。在某些实施方式中，在包含施用化合物或药物组合物的癌症疗程之前，期间和/或之后监测患者的肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边发炎或水肿。化合物或其药物组合物施用至患者的剂量、频率和/或时长可能因如由成像技术所评估VEGF或其他血管生成介体或发炎介体浓度，或肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边发炎或水肿而改变。或者，此类监测参数(例如VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度，或肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边发炎或水肿)的变化可能表明包含施用化合物或其药物组合物的疗程在治疗癌症方面有效。
在一具体实施方式中，本文中呈现一种用于治疗癌症的方法，其包含：(a)向有此需要的患者施用一或多次剂量的化合物或其药物组合物；及(b)在步骤(a)之前和/或之后监测VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的的浓度(例如，在例如血浆，血清，脑脊髓液，尿液或任何其他生物流体的生物样本中监测)，或监测肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边发炎或水肿。在具体实施方式中，步骤(b)包含监测一种或多种包括但不限于细胞激素及介白素(例如IL-6及IL-8)的发炎介体的浓度。在具体实施方式中，步骤(b)包含监测VEGF-A，VEGF-R，PIGF，VEGF-C和/或VEGF-D的浓度。在某些实施方式中，在按一定剂量数(例如1，2，4，6，8，10，12，14，15或29次剂量或29次以上剂量；2至4，2至8，2至20或2至30剂量)或经一定时段(例如1，2，3，4，5，6或7天；或1，2，3，4，5，10，15，20，30，40，45，48，或50周)施用化合物之前和/或之后进行监测步骤(b)。在某些实施方式中，在施用化合物或其药物组合物之前检测此类监测参数中之一或多个。在具体实施方式中，在施用化合物或其药物组合物之后VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度的降低或肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边水肿的变化表明该疗程对治疗癌症有效。在一些实施方式中，在施用化合物或其药物组合物之后VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度的变化或肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边发炎或水肿的变化可表明可对化合物或其药物组合物的给药剂量、频率和/或时长进行调整(例如增加、减少或维持)。在具体实施方式中，癌症为实体肿瘤。
在某些实施方式中，在包含将化合物或其药物组合物施用患者的非肿瘤病症疗程之前、期间和/或之后监测该患者的生物样本(例如血浆，血清，脑脊髓液，尿液或任何其他生物流体)中VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度。化合物或其药物组合物施用患者的剂量，频率和/或时长可能因VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度而改变。或者，此类监测参数(例如VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度)的变化可能表明包含施用化合物或其药物组合物的疗程对非肿瘤病症有效。
在一具体实施方式中，本文中呈现一种用于治疗非肿瘤病症的方法，其包含：(a)向有此需要的患者施用一或多次剂量化合物或其药物组合物；及(b)在步骤(a)之前和/或之后监测VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度(例如，在例如血浆，血清，脑脊髓液，尿液或任何其他生物流体样本中检测)。在具体实施方式中，步骤(b)包含监测一种或多种包括但不限于细胞激素及介白素(例如IL-6及IL-8)的发炎介体的浓度。在具体实施方式中，步骤(b)包含监测VEGF-A，VEGF-R，PIGF，VEGF-C和/或VEGF-D的浓度。在某些实施方式中，在按一定剂量数(例如1，2，4，6，8，10，12，14，15或20次剂量或20次以上剂量；2至4，2至8，2至20或2至30剂量)或经一定时段(例如1，2，3，4，5，6或7天；或1，2，3，4，5，10，15，20，30，40，45，48，或50周)施用化合物之前和/或之后进行监测步骤(b)。在某些实施方式中，在施用化合物或其药物组合物之前检测此类监测参数中之一或多个。在具体实施方式中，在施用化合物或其药物组合物之后VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度的降低或肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边水肿的变化表明该疗程对治疗癌症有效。在一些实施方式中，在施用化合物或其药物组合物之后VEGF或其它血管生成介体或发炎介体的浓度的变化可表明可对化合物或药物组合物的给药剂量、频率和/或时长进行调整(例如增加、减少或维持)。
可由本领域技术人员已知的任何技术检测患者的VEGF或其它血管生成介体或发炎介体的浓度，或肿瘤血流量或代谢、或肿瘤周边发炎或水肿的变化。在某些实施方式中，用于检测患者的VEGF或其它血管生成介体或介体的浓度的方法包含在该患者获取生物样品(例如组织或流体样品)和检测已历经某些类型的处理(例如离心)的生物样品(例如来自血浆、血清、脑脊髓液、尿液或任何其它生物流体)中VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度，且检测系通过使用免疫技术(例如ELISA)来进行。在一具体实施方式中，本文中(例如章节8.1.1及其下文的工作实例中)所述的ELISA可用于检测已历经某些类型的处理(例如离心)的生物样品(例如来自血浆、血清、脑脊髓液、尿液或任何其它生物流体)中VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度)。本领域已知的可用于检测生物样吕中VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的浓度的其他技术包括多重化检定或蛋白质组检定。在一具体实施方式中，CT扫描，MRI扫描或PET扫描可用于检测肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边发炎或水肿。
在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法减轻或管理一种、两种或两种以上与癌症或非肿瘤病症相关的症状。减轻或管理癌症或非肿瘤病症的一种、两种或两种以上症状可用作用于治疗癌症或非肿瘤病症的化合物的功效的临床终点。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法缩短一种或多种与癌症或非肿瘤病症相关的症状的持续时间和/或减轻其严重度。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法抑制一种或多种与癌症或非肿瘤病症相关的症状的发作，进程和/或复发。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法减少癌症或非肿瘤病症相关的症状数。在一些实施方式中癌症为实体肿瘤癌症。
本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法抑制或减少人类VEGF的病理性生成。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法选择性地抑制人类VEGF的病理性生成(例如因肿瘤所致)，而不干扰人类VEGF蛋白质的生理活性。本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法优选不曾显著抑制人类VEGF的生理性或内稳定性生成。举例而言，所治疗对象的血压、尿液中蛋白质含量及出血维持在正常范围内。在一具体实施方式中，治疗不会导致如以下文献中所定义的不良事件：Cancer Therapy Evaluation Program，Common Terminology Criteria forAdverse Events，第3.0版，DCTD，NCI，NIH，DHHS，2003年3月31日(http://cstep.cancer.gov)出版日期2006年8月9日，其以全文引用的方式并入本文中。在其他实施方式中，本文中所提供的用于治疗脑肿瘤的方法不会导致如(Cancer Therapy Evaluation Program Common TerminologyCriteria for Adverse Events)，第3.0版(同上)中所定义的2级或2级以上不良事件。
在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使VEGF的病理性生成相对于施用化合物之前所观测的VEGF的病理性生成抑制或减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使VEGF的病理性生成相对于施用化合物之前所观测的VEGF的病理性生成抑制或减少达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内。
在特定方面中，如由本领域熟知的方法(例如ELISA)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法降低对象的VEGF或其他血管生成介体或发炎介体(例如细胞激素或介白素，例如IL-6)的浓度。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如ELISA)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使对象的VEGF或其他血管生成介体或发炎介体(例如细胞激素或介白素，例如IL-6)的浓度相对于施用化合物之前的各别浓度降低到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内。
在特定方面中，如由本领域熟知的方法(例如ELISA)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法降低对象血液中PIGF，VEGF-C，VEGF-D，VEGFR-1，VEGFR-2，IL-6和/或IL-8的浓度。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如ELISA)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法降低对象血液中PIGF，VEGF-C，VEGF-D，VEGFR-1，VEGFR-2，IL-6和/或IL-8的浓度相对于施用化合物之前所观测的各别浓度降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如ELISA)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法降低对象血液中PIGF，VEGF-C，VEGF-D，VEGFR-1，VEGFR-2，IL-6和/或IL-8的浓度相对于施用化合物之前所观测的各别浓度降低达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内。
在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法抑制或减少病理性血管生成或血管形成，在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如MRI扫描，CT扫描，或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使病理性血管生成或血管形成相对于施用化合物之前所观测的血管生成或血管形成抑制或减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如MRI扫描，CT扫描，或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使病理性血管生成或血管形成相对于施用化合物之前所观测的血管生成或血管形成抑制或减少达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内。
在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如MRI扫描，CT扫描，或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使发炎相对于施用化合物之前所观测的发炎抑制或减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％。或其之间的任何百分比。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如MRI扫描，CT扫描，或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使发炎相对于施用化合物之前所观测的发炎抑制或减少达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内，或其之间的任何百分比。
在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如MRI扫描，CT扫描，或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使水肿(例如肿瘤相关水肿)相对于施用化合物之前所观测的水肿抑制或减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％，或其之间的任何百分比。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如MRI扫描，CT扫描，或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗NF的方法使水肿(例如肿瘤相关水肿)相对于施用化合物之前所观测的水肿抑制或减少达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内，或其之间的任何百分比。
在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法延长或延迟细胞周期的G1/S期或晚G1期/S期(亦即，介于休止期晚期或DNA合成前期与DNA合成期早期之前的时期)。
在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法减轻、改善或缓解癌症或非肿瘤病症和/或其一种或多种症状的严重度。在其他实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法减少诊断患有癌症或非肿瘤病症的对象的住院治疗(例如住院治疗的频率或持续时间)。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法缩短经诊断患有癌症或非肿瘤病症的对象的住院治疗时间。在某些实施方式中，本文中所提供的方法延长经诊断患有癌症或非肿瘤病症的对象的存活期。在具体实施方式中，本文中所提供的方法延长经诊断患有癌症或非肿瘤病症的对象的存活期延长约6个月或6个月以上，约7个月或7个月以上，约8个月或8个月以上，约9个月或9个月以上，或约12个月或12个月以上。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法抑制或减缓癌症或非肿瘤病症一种或多种与其相关的症状的进程。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法增强或改良另一疗法(例如抗癌剂，放射线，药物治疗(例如化学疗法)，抗雄激素疗法或手术)的治疗作用。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法包含使用化合物作为辅助疗法。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法通过减少手术前血管形成而改良肿瘤移除的简易性(例如提高肿瘤的可切除性)，在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法减少手术后血管形成。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法预防肿瘤或一种或多种与癌症相关的症状复发，例如，血管形成和/或肿瘤生长的复发。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗非肿瘤病症的方法预防非肿瘤病症或其一种或多种症状复发。
在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法降低经诊断患有癌症或非肿瘤病症的对象的死亡率。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法增加得到缓解的患者数或降低住院治疗率。在其他实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法预防一种或多种与癌症相关的症状的发展、发作或进程。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法延长癌症患者或非肿瘤病症患者的无症状存活期。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法不会治疗患者的癌症或非肿瘤病症，但会预防疾病进展或恶化。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法改善患者的生活品质。
在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法抑制、减少、缩减、遏制或稳定与癌症相关的肿瘤。在其他实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法抑制、减少、缩减、遏制或稳定与癌症相关的肿瘤的血流量、代谢或水肿或其一种或多种症状。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法促使肿瘤、肿瘤血流量、肿瘤代谢或肿瘤周边水肿和/或一种或多种与癌症相关的症状消退。在其他实施方式中，如由本领域技术人员可用的已知方法(例如数位直肠检查，超声波(例如经直肠超声波)，CT扫描，MRI，动态对比增强MRI或PET扫描)所测量，本文中所提供的用于治疗癌症的方法维持肿瘤的尺寸以使其不会增长或增长幅度小于施用标准疗法之后肿瘤的增长幅度。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法减小肿瘤尺寸。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法减少肿瘤形成。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法根除、移除或控制与癌症相关原发性、区域性和/或转移性肿瘤。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法减少与癌症相关的转移的数目或减小其尺寸。
在某些实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如CT扫描，MRI，DCE-MRI或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症的方法使对象的肿瘤尺寸(例如体积或直径)相对于施用化合物之前的肿瘤尺寸(例如体积或直径)减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％，99％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如CT扫描，MRI，DCE-MRI或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症的方法使对象的肿瘤体积或肿瘤尺寸(例如直径)相对于施用化合物之前的肿瘤尺寸(例如直径)减小达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内的量。
在某些实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如CT扫描，MRI，DCE-MRI或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症的方法使对象的肿瘤灌注相对于施用化合物之前的肿瘤灌注减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如CT扫描，MRI，DCE-MRI或PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症的方法使对象的肿瘤灌注相对于施用化合物之前的肿瘤灌注减少达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内的量。
在特定方面中，如由本领域熟知的方法(例如PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症的方法抑制或减少对象的肿瘤代谢。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症的方法使对象的肿瘤代谢相对于施用化合物之前的肿瘤代谢抑制或减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如PET扫描)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症的方法使对象的肿瘤代谢相对于施用化合物之前的肿瘤代谢抑制或减少达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内。
在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法减少对象血液中循环肿瘤细胞(CTC)的数目，如由本领域已知的方法所评估，例如CellSearch免疫磁性捕捉(参见，例如Danila DC，Heller G，Gignac GA，Gonzalez-Espinoza R，Anand A，Tanaka E，Lilja H，Schwartz L，Larson S，Fleisher M，Scher HI，Circulating tumor cell prostate cancer.Clin Cancer Res.2007年12月1日；13(23)：7053-8；Shaffer DR，Leversha MA，Danila DC，Lin O，Gonzalez-Espinoza R，Gu B，AnandA，Smith K，Maslakp，Doyle GV，Terstappen LW，Lilja H，Heller G，Fleisher M，Scher HI，Circulating tumorcell analysis in patients with progressive castation-resistant prostate cancer.ClinCancer Res.2007年4月1日；13(7)：2023-9)。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法所评估，本文中所提供的用于治疗癌症的方法使对象血液中CTC的数目相对于施用化合物之前所观测的CTC的数目减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％，99％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如CellSearch免疫磁性捕捉)所评估，本文中所提供的用于治疗癌症的方法使对象血液中CTC的数目相对于施用化合物之前所观测的血液中CTC的数目减少达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内。
在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使发炎相对于施用化合物之前所观测的发炎抑制或减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％，或其之间的任何百分比。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法所评估，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使发炎相对于施用化合物之前所观测的发炎抑制或减少达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内。
在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法提高经诊断患有癌症的患者的无癌症存活率。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法延长无复发存活期。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法增加得到缓解的患者数。在其他实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症的方法延长患者的缓解时间。
在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法使采用当前血管生成疗法所观测到的一种或多种副作用严重和/或频率降至最低。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的方法不会引起采用当前抗血管生成疗法所观测到的一种或多种副作用。该副作用包括但不限于出血，动脉及静脉血栓形成，高血压，创伤愈合延迟，蛋白尿，鼻中隔穿孔，与高血压相关的可逆性后脑白质病变综合症，头晕，运动失调，头痛，声音嘶哑，恶心，呕吐，腹泻，皮疹，指甲下出血，骨髓抑制，疲劳，甲状腺功能低下，QT间隔延长及心脏衰竭。
在某些实施方式中，以本文所述的化合物或以下文献中所述的化合物治疗癌症会抑制或减少肿瘤诱发的恶病质：美国公开案第2005-0272759号(具有相应的国际申请公开案第WO 2005/089764号)，美国公开案第2005-0282849号(具有相应的国际申请公开案第WO 2006/113703号)或美国公开案第2007-0254878号(具有相应的国际申请公开案第WO2008/127715号)，或2009年5月27日申请的题为“Methods for TreatingProstate Cancer”的美国临时申请第60/181,649号；或2009年5月27日申请的题为“Methods for Treating Kaposi s Sarcoma”的美国临时申请第60/181,651号；或2009年5月27日申请的题为“Methods for TreatingNeurofibromatosis”的美国临时申请第60/181,650号；2009年5月27日申请的题为“Methods for Treating Brain Cancer”的美国临时申请第60/181,654号或2009年10月20日申请的题为“Methods for Treating Breast Cancer”的美国临时申请第60/253,086号(各案以全文引用的方式并入本文中)。在具体实施方式中，当癌症治疗包含施用本文所述的化合物或以下文献中所述的化合物与一种或多种其他疗法的组合时，因施用化合物而减少该一种或多种其他疗法诱发的恶病质：美国公开案第2005-0272759号(具有相应的国际申请公开案第WO 2005/089764号)、美国公开案第2005-0282849号(具有相应的国际申请公开案第WO 2006/113703号)或美国公开案第2007-0254878号(具有相应的国际申请公开案第WO 2008/127715号)，或2009年5月27日申请的题为“Methods for Treating Prostate Cancer”的美国临时申请第60/181,649号；或2009年5月27日申请的题为“Methods forTreating Kaposi s Sarcoma”的美国临时申请第60/181,651号；或2009年5月27日申请的题为“Methods for Treating Neurofibromatosis”的美国临时申请第60/181,650号；2009年5月27日申请的题为“Methods for Treating BrainCancer”的美国临时申请第60/181,654号或2009年10月20日申请的题为“Methods for Treating Breast Cancer”的美国临时申请第60/253,086号(各案以全文引用的方式并入本文中)。
生物样本(例如血浆，血清，尿液或任何其他生物流体或组织)中病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度可用于监测病毒感染的疗程的功效，该疗程包含施用抑制或减少病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成的化合物，以本文所述的化合物或以下文献中所述的化合物：美国公开案第2005-0272759号(具有相应的国际申请公开案第WO 2005/089764号)、美国公开案第2005-0282849号(具有相应的国际申请公开案第WO2006/113703号)或美国公开案第2007-0254878号(具有相应的国际申请公开案第WO 2008/127715号)或国际申请公开案第WO 2008/127714号，各案以全文引用的方式并入本文中。化合物或其药物组合物施用患者的剂量、频率和/或时长亦可能因病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度而改变。或者，病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度变化可能表明包含施用化合物或其医药的疗程在治疗病毒感染方面有效。
在某些实施方式中，在包含将化合物或其药物组合物施用患者的病毒感染疗程之前，期间和/或之后监测该患者的生物样本(例如血浆，血清，尿液或任何其他生物流体或组织)中病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度。在某些实施方式中，在包含将化合物或其药物组合物施用患者的病毒感染疗程之前，期间和/或之后监测患者的病毒效价。化合物或其药物组合物施用患者的剂量，频率和/或时长亦可能因如由标准技术所评估的病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度而改变。或者，病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度变化可能表明包含施用化合物或其医药的疗程在治疗病毒感染方面有效。
在一具体实施方式中，本文中呈现一种用于治疗病毒感染的方法，其包含：(a)向有此需要的患者施用一或多次剂量化合物或其药物组合物；及(b)在步骤(a)之前和/或之后监测病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度(例如，在例如血浆，血清，尿液或任何其他生物流体或组织生物样本中检测)。在具体实施方式中，步骤(b)包含监测患者的病毒效价。在某些实施方式中，在按一定剂量数(例如1，2，4，6，8，10，12，14，15或30次剂量或30次以上剂量；2至4，2至8，2至20或2至30剂量)或经一定时段(例如1，2，3，4，5，6或7天；或1，2，3，4，5，10，15，20，30，40，45，48，或50周)施用化合物之前和/或之后进行监测步骤(b)。在某些实施方式中，在施用化合物或其药物组合物之前检测此类监测参数中之一或多个。在具体实施方式中，在施用化合物或其药物组合物病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度的降低表明该疗程对治疗病毒感染有效。在一些实施方式中，在施用化合物或其药物组合物之后病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度的变化可表明可对化合物或其药物组合物的给药剂量、频率和/或时长进行调整(例如增加、减少或维持)。
可由本领域技术人员已知的任何技术检测患者体内病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度。在某些例实施方式中，用于检测患者体内病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度的方法包含自该患者获取生物样品(例如组织或流体样品)及检测已历经某些类型的处理(例如离心)的生物样品(例如血浆，血清，尿液或任何其他生物流体或组织)中病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度，且检测系通过使用聚合酶链反应(PCR)或ELISA来进行。在一具体实施方式中，本文描述的ELISA(例如章节8.1.1及其下文的工作实施例中)可用作病毒蛋白浓度的检测。在另一个实施方式中，PCR可用于检测已历经某些类型的处理(例如离心)的生物样品(例如血浆，血清，尿液或任何其他生物流体或组织)中病毒RNA或DNA的浓度。本领域已知的技术可用于检测生物样品中的病毒RNA或DNA的浓度，包括核酸杂交或者PCR和核酸杂交测定的组合。
在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法减轻或管理一种、两种或两种以上与病毒感染相关的症状。减轻或管理一种、两种或两种以上症状可用作用于治疗病毒感染的化合物的功效的临床终点。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法缩短一种或多种与病毒感染相关的症状的持续时间和/或减轻其严重度。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法抑制一种或多种与病毒感染相关的症状的发作、进程和/或复发。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法减少与病毒感染相关的症状数。
本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法抑制或减少病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法选择性地抑制病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成。在一具体实施方式中，该治疗不会导致如根据安全标准或法规所定义的不良事件。
在一具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如PCR或者ELISA)所评估，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法使病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成相对于施用化合物之前所观测的病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成抑制或减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如PCR或者ELISA)所评估，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法使病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成相对于施用化合物之前所观测的病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成抑制或减少达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内。
在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法减轻、改善或缓解癌症或非肿瘤病症和/或其一种或多种症状的严重度。在其他实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法减少经诊断患有病毒感染的对象的住院治疗(例如住院治疗的频率或持续时间)。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法缩短经诊断患有病毒感染的对象的住院治疗时间。在某些实施方式中，本文中所提供的方法延长经诊断患有病毒感染的对象的存活期。在具体实施方式中，本文中所提供的方法延长经诊断患有病毒感染的对象的存活期延长约6个月或6个月以上，约7个月或7个月以上，约8个月或8个月以上，约9个月或9个月以上，或约12个月或12个月以上。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法抑制或减缓病毒感染或一种或多种与其相关的症状的进程。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法增强或改良另一疗法(例如抗病症剂，药物疗法(例如干扰素)或移植手术)的治疗作用。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法包含使用化合物作为辅助疗法。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法预防病毒感染或一种或多种与病毒感染相关的症状复发。
在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法降低经诊断患有病毒感染的对象的死亡率。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法增加得到缓解的患者数或降低住院治疗率。在其他实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法预防一种或多种与相关病毒感染的症状的发展、发作或进程。在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法延长受感染患者的无症状存活期。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法不会治疗患者的病毒感染，但会预防疾病进展或恶化。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法改善患者的生活品质。
在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法抑制、减少、缩减、遏制或稳定与病毒相关的病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成。在某些实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如PCR或者ELISA)所评估，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法使病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成相对于施用化合物之前的病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％或100％。在具体实施方式中，如由本领域熟知的方法(例如PCR或者ELISA)所评估，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法使使个体的病毒效价相对于施用化合物之前对象的病毒效价降低达到约5％至20％，10％至30％，15％至40％，15％至50％，20％至30％，20％至40％，20％至50％，30％至60％，30％至70％，30％至80％，30％至90％，30％至95％，30％至99％，30％至100％的范围内，或其之间的任何范围内。
在具体实施方式中，如由本领域已知的方法所评估，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法减少对象血液中循环病毒蛋白(CVP)的数目。在具体实施方式中，如由本领域已知的方法所评估，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法使对象血液中CVP的数目相对于施用化合物之前所观测的CVPs的数目减少至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，80％，85％，90％，95％，99％或100％。
在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法提高经诊断患有病毒感染的患者的无病毒存活率。在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒的方法延长无复发存活期。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法增加得到缓解的患者数。在其他实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法延长患者的缓解时间。
在具体实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法使采用当前病毒感染疗法所观测到的一种或多种副作用严重和/或频率降至最低。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法不会引起采用当前病毒感染疗法所观测到的一种或多种副作用。
5.5患者群体
在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为患用或经诊断患有癌症或非肿瘤病症或病毒感染的人类。在其他实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为倾向于或易于患上癌症或非肿瘤病症或病毒感染的人类。在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为处于出现癌症或非肿瘤病症或病毒感染的风险中的人类。
在一实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为婴儿。在另一实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为幼童。在另一实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为儿童。在另一实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为成年人。在另一实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为中年人。在另一实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为老年人。
在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症的对象患有转移至身体其他区域(例如骨骼，肺及肝)的癌症。在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症的对象处于癌症缓解期。在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症的对象处于癌症复发期。在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗的对象处于一种或多种与癌症相关的肿瘤的复发期。
在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为以下年龄的人类：约1至5岁，约5至10岁，约10至18岁，约18至约30岁，约25至约35岁，约35至约45岁，约40岁至约55岁，约50岁至约65岁，约60至约75岁，约70至约85岁，约80至约90岁，约90至约95岁或约95至约100岁，或其之间的任何年龄。在一具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为18岁或18岁以上的人类。在一具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为年龄介于1岁与18岁之间的儿童。在某一实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为年龄介于是12岁或18岁之间的人类。在某一实施方式中，对象为男性。在另一实施方式中，对象为女性。在一实施方式中，对象为未怀孕或未母乳哺育的女性。在一实施方式中，对象为怀孕或即将/可能受孕或正在母乳哺育的女性。
在具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象处于免疫功能不全状态或免疫抑制状态下的人类。在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为接受免疫抑制疗法或顺免疫疗法而恢复的人类。在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为患有癌症(例如转移性癌症)、AIDS或细菌感染或处于患上癌症(例如转移性癌症)、AIDS或细菌感染的风险中的人类。在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为正在、即将或已经历经手术、药物疗法(例如化学疗法)、激素疗法和/或放射线疗法的人类。
在具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症的对象正罹患可能需要VEGF疗法的病症(例如中风或心血管病症)，在该病症中可能禁忌施用除化合物以外的抗血管生成疗法。举例而言，在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症的对象已罹中风或正罹患心血管病症。在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症的对象为遭受循环问题的人类。在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症的对象为患有糖尿病性多发性神经病变或糖尿病性神经病变的人类。在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症的对象为接受VEGF蛋白质疗法的人类。在其他实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症的对象不为接受VEGF蛋白质疗法的人类。
在一些实施方式中，在除化合物以外的疗法出现任何不良作用或对其生成不耐之前，向根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象施用化合物或其药物组合物或组合疗法。在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为难治性患者。在某一实施方式中，难治性患者为标准疗法(例如手术，放射线，抗雄激素疗法/或药物疗法(化学疗法)或抗病毒疗法)成难治的患者。在某些实施方式中，若癌症或非肿瘤病症或病毒感染未显著根除和/或一种或多种症状未显著减轻，则患有癌症或肿瘤病症或病毒感染的患者为疗法所难治。可使用在此类情形中技术上公认的“难治性”含义，通过本领域已知用于检定癌症或非肿瘤病症或病毒感染的治疗有效性的任何方法，在活体内或活体外判定患者是否为难治性的。在各种实施方式中，若一种或多种与癌症相关的肿瘤未减小或已增长，则患有癌症患者为难治性的。在各种实施方式中，若一种或多种肿瘤转移和/或扩散至另一器官，则患有癌症的患者难治性的。
在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为经证实为除化合物以外治疗以外的疗法所难治，但不再接受此类疗法的人类。在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为已接受一种或多种已知抗癌疗法(例如手术，药物疗法(化学疗法)，抗病毒疗法，抗雄激素疗法/或放射线)的人类。此类患者中有难治性患者，对于已知疗法而言年龄过小的患者，和尽管经现有疗法治疗但肿瘤或病毒感染复发的患者。
在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为易对已知疗法生成不良反应的人类。在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为在施用化合物或其医药组合之前尚未接受疗法(例如手术，药物疗法(化学疗法)，抗病毒疗法，抗雄激素疗法/或放射线治疗)的人类。在其他实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为在施用化合物之前已接受疗法的人类。在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象为已经受先前疗法的不良副作用或先前疗法因对人类的毒性达到不可接受的程度而中止的人类。
在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症的对象先前尚未历经另一抗血管生成疗法(例如抗VEGF单株抗体，抗VEGFR单株抗体，酪胺酸激酶抑制剂或其他血管生成路径调节剂)。在具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症的对象并未发生高血压不受控、大出血(major bleeding)、HIV感染或近期急性心血管事件。在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症的对象发生心肌硬塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/周边动脉绕道移植、充血性心脏衰竭、脑血管意外、短暂性缺血性发作、动脉血栓栓塞事件或肺栓塞。
在一些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象当前未接受、未曾接受和/或不会接受主要由CYP2D6代谢的药物。在具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象在接受化合物或其药物组合物之前1周、2周、3周或4周不会接受主要由CYP2D6代谢的药物。该药物的实例包括但不限于一些抗抑郁剂(例如三环抗抑郁剂及选择性血清素吸收抑制剂)、一些抗精神病药、一些β-肾上腺素受体阻断剂、某些抗病毒剂及某些抗心律不整药。在具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象当前未接受、未曾接受和/或不会接受他莫昔芬(Tamoxifen)。在具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象在接受化合物或其药物组合物之前1周、2周、3周或4周不会接受他莫昔芬。在具体实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象在接受化合物或其药物组合物之前1周、2周、3周或4周已接受他莫昔芬。
5.6剂量及给药
根据本文中所提供的治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，可经多种途径以生成有利或治疗作用的量将化合物或其药物组合物施用有此需要的对象。可根据本文中所提供的治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法将化合物或其药物组合物施用有此需要的对象。经口施用化合物或药物组合物可有利于需要该治疗的对象顺应采用化合物或药物组合物的方案。因此，在一具体实施方式中，将化合物或其药物组合物经口施用有此需要的对象。
可在伴有或不伴有食物或水的情况下经口施用本文中所提供的化合物。
其他给药途径包括但不限于：静脉内、皮内、鞘内、肌肉内、皮下、鼻内、吸入、经皮、局部、经粘膜、头内、肿瘤内、硬膜外及滑膜内。在一实施方式中，将化合物或其药物组合物全身(例如非经肠)施用有此需要的对象。另一实施方式中，将化合物或其药物组合物局部(例如肿瘤内)施用有此需要的对象。在一实施方式中，经由允许化合物穿过血脑障壁的途径(例如经口)施用化合物或其药物组合物。
评估结果已表明化合物#10穿透血脑障壁。表6提供在将14C-化合物#10(50mg/kg)单次经口施用大鼠之后的指定时间，由全身自动放射摄影术所测验定的脑组织血浆浓度比。
表6.血脑障壁穿透
Figure BDA0000132930260001381
根据包含施用化合物与一种或多种其他疗法的组合的本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，可经相同给药途径或不同给药途径施用化合物及一种或多种其他疗法。
根据本文中所提供的治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法施用有此需要的对象的化合物或其药物组合物的给药剂量及频率将为有效的，同时任何副作用降至最低。化合物或其药物组合物的精确给药剂量及频率可由从业医师根据需要治疗的对象有关的因素来确定。可考虑在内的因素包括疾病病况的严重度，对象的一般健康状况，对象的年龄，体重及性别，饮食，给药次数及频率，药物组合，反应敏感性，及对疗法的耐受性/反应。化合物或其药物组合物的给药剂量及频率可随时间进行调整以提供足够量的化合物或维持所要作用。
根据本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，每天一次，每天两次，每天三次或每天四次将化合物或其药物组合物施用对象。在一些实施方式中，根据本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，每隔一天(亦即隔天)一次、两次、三次或四次，每两天一次、两次、三次或四次，每三天一次，每四天一次、两次、三次或四次，每五天一次、两次、三次或四次，每周一次、两次，三次或四次，每两周一次、两次、三次或四次，每三周一次、两次、三次或四次，每四周一次、两次、三次或四次，每五周一次、两次、三次或四次，每六周一次、两次，三次或四次，每七周一次、两次、三次或四次，或每八周一次、两次、三次或四次，将化合物或其药物组合物施用对象。在具体实施方式中，根据本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法将化合物或其药物组合物周期性地施用对象，其中持续一段时间施用化合物或医药组合，接着历经一段停药期(亦即持续一段时间不施用化合物或医药组合)。
在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症的方法，以达成以下一或多个目的的给药剂量及频率将化合物或其药物组合物施用有需要的对象：(i)减少患有癌症或非肿瘤病症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型的VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的生成和/或浓度，或肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边发炎或水肿的变化；(ii)降低患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型的一种、两种、三种或三种以上或所有以下者的浓度：VEGF-C，VEGF-D，PIGF，VEGFR-1，VEGFR-2，IL-6和/或IL-8；(iii)减轻或改善患有癌症的对象与中癌症和/或一种或多种与其相关的症状的严重度；(iv)减少患有癌症的对象中与癌症相关的持续时间；(v)预防患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中一种或多种与癌症相关的症状的发作，进程或复发；(vi)减小患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型的肿瘤尺寸；(vii)减少对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中与癌症相关的血管生成；和/或(vii)增强或改良患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中另一疗法的治疗作用。
在某些实施方式中，根据本文中所提供的方法治疗癌症的方法，以产生一种或多种以下结果的给药剂量及频率将化合物或其药物组合物施用有需要的对象：(i)减少患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型的血液中循环肿瘤细胞(CTC)的数目；(iii)使患有癌症的患者存活约6个月或6个月以上，约7个月或7个月以上，约8个月或8个月以上，约9个月或9个月以上，或约12个月或12个月以上；(iv)使患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中与癌症相关的肿瘤消退和/或与癌症相关的肿瘤的进程受抑制；(v)减缓患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中与癌症相关的肿瘤或瘤生长和/或减小与癌症相关的肿瘤的肿瘤尺寸(例如体积或直径)；(vi)施用标准疗法之后，如由本领域技术人员可用的已知方法(例如数位直肠检查，超声波(例如经直肠超声波)、CT扫描、PET扫描、DCE-MRI及MRI)所测量，使患有癌症的对象与癌症相关的肿瘤的尺寸得以维持和/或肿瘤不会增长或增长幅度小于具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中肿瘤的增长幅度；(vii)减少对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中与癌症相关的肿瘤形成；(viii)根除、移除或控制患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中与癌症相关的原发性、区域性和/或转移性肿瘤；(ix)减少患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中与癌症相关的转移数目或减小其尺寸；(x)减少或抑制肿瘤复发；(xi)减少与肿瘤相关的水肿或发炎；(xii)抑制或减少肿瘤血管形成；(xiii)减少病理性血管生成；和/或(x)减缓患有癌症的对象或具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中预先形成的肿瘤或瘤生长和/或减小预先形成的肿瘤的肿瘤尺寸(例如体积或直径)。
在某些实施方式中，根据本文中所提供的用于治疗非肿瘤病症的方法，以达成以下一或多个目的的给药剂量及频率将化合物或其药物组合物施用有需要的对象：(i)减少VEGF或其他血管生成介体或发炎介体的生成和/或浓度，或肿瘤血流量或代谢，或肿瘤周边发炎或水肿的变化；(ii)降低患有非肿瘤病症的对象或动物模型的一种、两种、三种或三种以上或所有以下者的浓度：VEGF-C，VEGF-D，PIGF，VEGFR-1，VEGFR-2，IL-6和/或IL-8；(iii)减轻或改善患有非肿瘤病症的对象中非肿瘤病症和/或一种或多种与其相关的症状的严重度；(iv)减少患有非肿瘤病症的对象与非肿瘤病症相关的状数和/或缩短一种或多种与非肿瘤病症相关的症状的持续时间；(v)预防患有非肿瘤病症的对象中一种或多种与非肿瘤病症相关的症状的发作，进程或复发；(vi)减少与非肿瘤病症相关的发炎；(vii)减少对象或动物模型中与非肿瘤病症相关的病理性血管生成；和/或(viii)增强或改良患有非肿瘤病症的对象、或动物模型中另一疗法的治疗作用。
在某些实施方式中，根据本文中所提供的用于治疗病毒感染的方法，以达成以下一或多个目的的给药剂量及频率将化合物或其药物组合物施用有需要的对象：(i)减少病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成或浓度；(ii)降低患有病毒感染的对象或动物模型的病毒效价；(iii)减轻或改善患有病毒感染的对象中病毒感染和/或一种或多种与其相关的症状的严重度；(iv)减少患有病毒感染的对象与病毒感染相关的状数和/或缩短一种或多种与病毒感染相关的症状的持续时间；(v)预防患有病毒感染的对象中一种或多种与病毒感染相关的症状的发作、进程或复发(vi)抑制或减少对象或动物模型中与病毒感染有关的病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成；和/或(vii)增强或改良患有病毒感染的对象，或动物模型中另一疗法的治疗作用。
一方面，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含施用单位剂量的化合物或其药物组合物。该剂量可按经确定有效的频率经常性施用(例如每天一次、两次或三次，每隔一天一次、两次或三次，每周一次或两次，每两周一次或两次，或每月一次或两次)。在某些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：约0.001毫克(mg)至约1500毫克，约0.001毫克/千克至约1400毫克/千克，约0.001毫克/千克至约1300毫克/千克，约0.001毫克/千克至约1200毫克/千克，约0.001毫克/千克至约1100毫克/千克，约0.001毫克/千克至约1000毫克/千克，约0.001毫克/千克至约1100毫克/千克，约0.01毫克(mg)至约1500毫克，约0.01毫克/千克至约1000毫克/千克，约0.1毫克/千克至约1500毫克/千克，约0.1毫克/千克至约1000毫克/千克，约0.1毫克/千克至约500毫克/千克，约0.05毫克/千克至约1000毫克/千克，约0.1毫克/千克至约100毫克/千克，约1毫克/千克至约100毫克/千克，约10毫克至约500毫克，约100毫克至约500毫克，约150毫克至约500毫克，约150毫克至约1000毫克，约250毫克至约1000毫克，约300毫克至约1000毫克，或约500毫克至约1000毫克，或其之间的任何范围。在具体实施方式中，本文中所提供的方法中所用的口服剂量为0.01毫克/千克体重至约300毫克/千克体重，0.1毫克/千克体重至约75毫克/千克体重，或0.5毫克/千克体重至约5毫克/千克体重。在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：约15毫克，16毫克，17毫克，18毫克，19毫克，20毫克，21毫克，22毫克，23毫克，24毫克，25毫克，26毫克，27毫克，28毫克，29毫克，30毫克或40毫克。在某些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：约50毫克，60毫克，70毫克，80毫克，90毫克，100毫克，110毫克，120毫克，125毫克，130毫克，140毫克，150毫克，175毫克，200毫克，250毫克，300毫克，350毫克，400毫克，450毫克，500毫克，550毫克，600毫克，650毫克，700毫克，750毫克，800毫克，850毫克，900毫克，1000毫克，1100毫克，1200毫克，1300毫克，1400毫克或1500毫克。
在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：至少约0.1毫克，1毫克，5毫克，10毫克，20毫克，30毫克，40毫克，50毫克，60毫克，70毫克，80毫克，90毫克，100毫克，110毫克，120毫克，125毫克，130毫克，140毫克，150毫克，175毫克，200毫克，250毫克，300毫克，350毫克，400毫克，450毫克，500毫克，550毫克，600毫克，650毫克，700毫克，750毫克，800毫克，850毫克，900毫克，1000毫克，1100毫克，1200毫克，1300毫克，1400毫克或1500毫克或1500毫克以上。在某些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：小于约35毫克，小于约40毫克，小于约45毫克，小于约50毫克，小于约60毫克，小于约70毫克，小于约80毫克。
在具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：约20毫克至约500毫克，约40毫克至约500毫克，约40毫克至约200毫克，约40毫克至约150毫克，约75毫克至约500毫克，约75毫克至约450毫克，约75毫克至约400毫克，约75毫克至约350毫克，约75毫克至约300毫克，约75毫克至约250毫克，约75毫克至约200毫克，约100毫克至约200毫克，或其之间的任何范围。在其他具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：约20毫克，35毫克，40毫克，50毫克，60毫克，75毫克，100毫克，125毫克，150毫克，175毫克，200毫克，225毫克，250毫克或300毫克。在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：约350毫克，400毫克，500毫克，600毫克，700毫克，800毫克，850毫克，900毫克或1000毫克。在一些实施方式中，每天一次，每天两次，每天三次；每隔一天(亦即隔天)一次，两次或三次；每两天一次，两次或三次；每三天一次，两次或三次；每四天一次，两次或三次；每五天一次，两次，三次或四次，每周，每两周或每月一次，两次，三次或四次，将单位剂量的化合物或其药物组合物施用对象，且该剂量可经口施用。
在某些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：约0.001毫克/千克/天至约1500毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1400毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1300毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1200毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1100毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1000毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约500毫克/千克/天，约0.01毫克/千克/天至约1500毫克/千克/天，约0.01毫克/千克/天至约1000毫克/千克/天，约0.1毫克/千克/天至约1500毫克/千克/天，约0.1毫克/千克/天至约1000毫克/千克/天，约0.1毫克/千克/天至约500毫克/千克/天，约0.1毫克/千克/天至约100毫克/千克/天，或约1毫克/千克/天至约100毫克/千克/天。在一具体实施方式中，化合物或其药物组合物的单位剂量在以以下范围内：约0.01毫克/千克体重/天至约300毫克/千克体重/天，0.1毫克/千克体重/天至约75毫克/千克体重/天，或0.5毫克/千克体重/天至约5毫克/千克体重/天。在另一具体实施方式中，化合物或其药物组合物的单位剂量在约20毫克/天至约1000毫克/天的范围。在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象投以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：约80毫克/天至约800毫克/天，约100毫克/天至约800毫克/天，约80毫克/天至约600毫克/天，约80毫克/天至约400毫克/天，约80毫克/天至约200毫克/天，约200毫克/天至约300毫克/天，约200毫克/天至约400毫克/天，约200毫克/天至约800毫克/天，或其之间的任何范围。
在某些实施方式中，本文中所提供化合物的单位剂量包括以下剂量：约0.1毫克/千克/天，0.2毫克/千克/天，0.3毫克/千克/天，0.4毫克/千克/天，0.5毫克/千克/天，0.6毫克/千克/天，0.7毫克/千克/天，0.8毫克/千克/天，0.9毫克/千克/天，1毫克/千克/天，1.5毫克/千克/天，2毫克/千克/天，2.5毫克/千克/天，2.75毫克/千克/天，3毫克/千克/天，4毫克/千克/天，5毫克/千克/天，6毫克/千克/天，6.5毫克/千克/天，6.75毫克/千克/天，7毫克/千克/天，7.5毫克/千克/天，8毫克/千克/天，8.5毫克/千克/天，9毫克/千克/天，10毫克/千克/天，11毫克/千克/天，12毫克/千克/天，13毫克/千克/天，14毫克/千克/天或15毫克/千克/天。根据此类实施方式，该剂量可每天一次、两次或三次，每隔一天一次、两次或三次，或每周一次、两次施用，且该剂量可经口施用。
在一具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、两次或三次经口施用约20毫克的单位剂量的化合物或其药物组合物。在另一具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、两次或三次向有此需要的对象经口施用约40毫克的单位剂量的化合物或其药物组合物。在另一具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、两次或三次经口施用约60毫克的单位剂量的化合物或其药物组合物。在另一具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、两次或三次向有此需要的对象经口施用约80毫克的单位剂量的化合物或其药物组合物。在具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、两次或三次经口施用以下范围内的单位剂量的化合物或其药物组合物：约100毫克至约250毫克，约150毫克至约250毫克，约175毫克至约250毫克，约200毫克至约250毫克，或约200毫克至约225毫克。
在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含施用一定剂量的化合物或其药物组合物，该剂量以每平方米毫克数(mg/m2)表示。可例如通过将动物的换算数乘以以毫克/千克(mg/kg)为单位的动物剂量以获得人类剂量当量的以mg/m2单位的剂量来测定化合物的每平方米毫克数。针对注册申请，FDA可推荐以下换算因数：小鼠＝3，仓鼠＝4.1，大鼠＝6，天竺鼠＝7.7(基于Freireich等人CancerChemother.Rep.50(4)：219-244(1966)。应用体表面积的博伊氏公式(Boyd sFormula)，人类的身高及体重可用于计算人体表面积。在具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用约0.1mg/m2至约1000mg/m2的范围内或其之间的任何范围内的量的化合物或其药物组合物。
本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法中可使用的化合物或其药物组合物的其他非限制例示性剂量包括每千克对象或样品重量的毫克数。在某些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的剂量的化合物或其药物组合物：约0.001毫克/千克/天至约1500毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1400毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1300毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1200毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1100毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约1000毫克/千克/天，约0.001毫克/千克/天至约500毫克/千克/天，约0.01毫克/千克/天至约1500毫克/千克/天，约0.01毫克/千克/天至约1000毫克/千克/天，约0.01毫克/千克/天至约500毫克/千克/天，约0.1毫克/千克/天至约1500毫克/千克/天，约0.1毫克/千克/天至约1000毫克/千克/天，约0.1毫克/千克/天至约500毫克/千克/天，约0.1毫克/千克/天至约100毫克/千克/天，约1毫克/千克/天至约500毫克/千克/天，约1毫克/千克/天至约100毫克/千克/天，约10毫克/千克至约500毫克/千克，约100毫克/千克至约500毫克/千克，约150毫克/千克至约500毫克/千克，约250毫克/千克至约500毫克/千克，或约300毫克/千克至约500毫克/千克。在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的剂量的化合物或其药物组合物：约0.001毫克/千克至约100毫克/千克，约0.001毫克/千克至约50毫克/千克，约0.001毫克/千克至约25毫克/千克，约0.001毫克/千克至约10毫克/千克，约0.001毫克/千克至约5毫克/千克，约0.001毫克/千克至约1毫克/千克，或约0.001毫克/千克至约0.01毫克/千克。在某些实施方式中，本文中所提供的方法中可使用的化合物或其药物组合物的剂量包括以下剂量：约0.1毫克/千克/天，0.2毫克/千克/天，0.3毫克/千克/天，0.4毫克/千克/天，0.5毫克/千克/天，0.6毫克/千克/天，0.7毫克/千克/天，0.8毫克/千克/天，0.9毫克/千克/天，1毫克/千克/天，1.5毫克/千克/天，2毫克/千克/天，2.5毫克/千克/天，2.75毫克/千克/天，3毫克/千克/天，4毫克/千克/天，5毫克/千克/天，6毫克/千克/天，6.5毫克/千克/天，6.75毫克/千克/天，7毫克/千克/天，7.5毫克/千克/天，8毫克/千克/天，8.5毫克/千克/天，9毫克/千克/天，10毫克/千克/天，11毫克/千克/天，12毫克/千克/天，13毫克/千克/天，14毫克/千克/天或15毫克/千克/天。根据此类实施方式，该剂量可每天一次、两次或三次，每隔一天一次、两次或三次，或每周一次两次施用，且该剂量可经口施用。
在某些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的剂量的化合物或其药物组合物：约0.01mg/kg至约100mg/kg，约0.01mg/kg至约50mg/kg，约0.01mg/kg至约25mg/kg，约0.01mg/kg至约10mg/kg，约0.01mg/kg至约5mg/kg，约0.01mg/kg至约1mg/kg，或约0.01mg/kg至约0.1mg/kg。在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用以下范围内的剂量的化合物或其药物组合物：约0.1mg/kg至约100mg/kg，约0.1mg/kg至约50mg/kg，约0.1mg/kg至约25mg/kg，约0.1mg/kg至约10mg/kg，约0.1mg/kg至约5mg/kg，约0.1mg/kg至约4mg/kg，约0.1mg/kg至约3mg/kg。约0.1mg/kg至约2mg/kg，约0.1mg/kg至约1.5mg/kg，约0.1mg/kg至约1.2mg/kg，约0.01mg/kg至约1mg/kg，或约0.5mg/kg至约1.5mg/kg。根据此类实施方式，该剂量可每天一次，两次或三次，每隔一天一次，两次或三次，或每周一次两次施用，且该剂量可经口施用。
在具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、两次或三次向有此需要的对象经口施用以下范围内化合物或其药物组合物：约0.1mg/kg至约5mg/kg，约0.1mg/kg至约4mg/kg，约0.1mg/kg至约3mg/kg，约0.1mg/kg至约2mg/kg，约0.5mg/kg至约2mg/kg，或约1mg/kg至约1.5mg/kg。在某些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次、两次或三次向有此需要的对象经口施用以下剂量的化合物或其药物组合物：约0.1mg/kg，约0.2mg/kg，约0.3mg/kg，约0.4mg/kg，约0.5mg/kg，约0.6mg/kg，约0.7mg/kg，约0.8mg/kg，约0.9mg/kg，或约1mg/kg。在某些具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含每天一次，两次或三次向有此需要的对象经口施用以下剂量的化合物或其药物组合物：约1.1mg/kg，约1.2mg/kg，约1.3mg/kg，约1.4mg/kg，约1.5mg/kg，约1.6mg/kg，约1.7mg/kg，约1.8mg/kg，约1.9mg/kg，或约12mg/kg。
在具体方面中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象、或动物模型(例如具有预先形成的人类肿瘤或患有病毒感染的动物模型)中获得化合物的目标血浆浓度的剂量，向有此需要的对象施用化合物或其药物组合物。在一具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象、或动物模型(例如具有预先形成的人类肿瘤或患有病毒感染的动物模型)中获得化合物的目标血浆浓度的剂量，向有此需要的对象施用化合物或其药物组合物，该血浆浓度在以下范围内：约0.001μg/ml至约100mg/ml，约0.01μg/ml至约100mg/ml，约0.01μg/ml至约10mg/ml，约0.1μg/ml至约10mg/ml，约0.1μg/ml至约500μg/ml，约0.1μg/ml至约200μg/ml，约0.1μg/ml至约100μg/ml，或约0.1μg/ml至约75μg/ml。在具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象、或动物模型(例如具有预先形成的人类肿瘤或患有病毒感染的动物模型)中获得化合物的目标血浆浓度的剂量，向有此需要的对象施用化合物或其药物组合物，该血浆浓度在以下范围内：约0.1μg/ml至约50mg/ml，约0.1μg/ml至约25μg/ml，约0.1μg/ml至约20μg/ml，或约5μg/ml至约10μg/ml。为了获取该血浆浆浓度，可视给药途径而定，以在0.001μg至100,000mg范围内变化的剂量施用化合物或其药物组合物。在某些实施方式中，可基于施用对象的化合物或其药物组合物的初始剂量所获得的化合物的血浆浓度来相应地调整化合物的后续剂量。
在具体方面中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象、或动物模型(例如具有预先形成的人类肿瘤或患有病毒感染的动物模型)中获取VEGF-A，PIGF，VEGF-C，VEGF-D，IL-6，IL-8，VEGFR1和/或VEGFR2的目标血浆浓度的剂量，向有此需要的对象施用化合物或其药物组合物。在一具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象、或动物模型(例如具有预先形成的人类肿瘤或患有病毒感染的动物模型)中获取VEGF-A，PIGF，VEGF-C，VEGF-D，IL-6，IL-8，VEGFR1和/或VEGFR2的一定血浆浓度的剂量，向有此需要的对象施用化合物或其药物组合物，该血浆浓度在以下范围内：约0.1pg/mL至约100mg/mL，约0.1pg/mL至约1mg/mL，约0.1pg/mL至约500μg/ml，约0.1pg/mL至约500μg/ml，约0.1pg/mL至约100μg/ml，或约4pg/mL至约10μg/mL。为了获取该血浆浆浓度，可视给药途径而定，以在0.1pg至100,000mg范围内变化的剂量施用化合物或其药物组合物。在某些实施方式中，可基于施用对象的化合物或其药物组合物的初始剂量所获得的VEGF-A，PIGF，VEGF-C，VEGF-D，IL-6，IL-8，VEGFR1和/或VEGFR2血浆浓度来相应地调整化合物或其药物组合物的后续剂量。
在具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含以在患有癌症或非肿瘤病症或病毒感染的对象、或动物模型(例如具有预先形成的人类肿瘤或患有病毒感染的动物模型)中获取例如由本领域已知的任何成像技术(例如全身自动放射摄影术)所测定的化合物的所要组织/血浆浓度比的剂量，向有此需要的对象施用化合物或其药物组合物。
在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含向有此需要的对象施用一或多次剂量的有效量的化合物或其药物组合物，其中各剂量的有效量可能相同或可能不同。在具体实施方式中，在第一时段将第一剂量的化合物或其药物组合物施用有此需要的对象，且随后在第二时段将第二剂量的化合物施用该对象。第一剂量可大于第二剂量，或第一剂量可小于第二剂量。亦可在第三时段将第三剂量的化合物施用有此需要的对象。
在一些实施方式中，本文所述的剂量是指所施用的总量，亦即，在一些实施方式中，若施用一种以上化合物，则该剂量相当于所施用的总量。在一具体实施方式中，口服组合物含有约5重量％至约95重量％的化合物。
根据本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法向有此需要的对象施用化合物或其药物组合物的时间长度将为经确定有效的时段。在某些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包括持续一段时间体投化合物或其药物组合物，直至一种或多种与癌症或非肿瘤病症或病毒感染相关的症状严重度降低和/或数目减少。
在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包括施用化合物或其药物组合物，持续长达48周。在其他实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包括施用化合物或其药物组合物，持续长达4周，8周，12周，16周，20周，24周，26周(半年)，52周(1年)，78周(1.5年)，104周(2年)，或130周(2.5年)或130周以上。在某些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包括施用化合物或其药物组合物，持续一段无限定时间。在一些实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包括持续一段时间施用化合物或其药物组合物，接着历经一段停药期(亦即不施用化合物的时期)，之后恢复施用化合物或其药物组合物。在具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包括周期性施用化合物或其药物组合物，例如1周周期，2周周期，3周周期，4周周期，5周周期，6周周期，8周周期，9周周期，10周周期，11周周期或12周周期。在该周期中，可每天一次、两次、三次或四次施用化合物或其药物组合物。在具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗前列腺病症的方法包含在4周周期中每天两次施用化合物或其药物组合物。
在具体实施方式中，可由以下一或多个监测参数来规定施用化合物或其药物组合物的时段：例如VEGF或其他血管生成介体或发炎介体(例如细胞激素或介白素，例如IL-6或IL-8)的浓度、肿瘤尺寸、血流量或代谢、肿瘤周边发炎或水肿。在具体实施方式中，可基于以下一或多个监测参数来调整施用化合物或其药物组合物的时段：例如VEGF或其他血管生成介体或发炎介体(例如细胞激素或介白素，例如IL-6或IL-8)的浓度、肿瘤尺寸、血流量或代谢、肿瘤周边发炎或水肿。
在某些实施方式中，根据本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，在进餐(例如早餐，午餐或晚餐)之前、同时或之后将化合物或其药物组合物施用有此需要的对象。在具体实施方式中，根据本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，在早晨(例如5am与12pm之间)将化合物或其药物组合物施用有此需要的对象。在某些实施方式中，根据本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，在正午(亦即12pm)将化合物或其药物组合物施用有此需要的对象。在具体实施方式中，根据本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法，在午后(例如12pm与5pm之间)，晚间(例如5pm与就寝时间之间)和/或就寝之前将化合物或其药物组合物施用有此需要的对象。
在具体实施方式中，每天一次，每天两次，每天三次；每隔一天(亦即隔天)一次，两次或三次；每两天一次，两次或三次；每三天一次，两次或三次；每四天一次，两次或三次；每五天一次，两次或三次，每周，每两周或每月一次，两次，或三次，将一定剂量的化合物或其药物组合物施用对象。
5.7组合疗法
本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的组合疗法，其包含将化合物与一种或多种其他疗法的组合施用有此需要的对象。在一具体实施方式中，本文中所呈现的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的组合疗法，其包含将有效量的化合物与有效量的另一疗法的组合施用有此需要的对象。
如本文中所用，在施用化合物的情形中，术语“组合”是指在施用一种或多种用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的其他疗法(例如药剂，手术或放射线)之前，同时或之后施用化合物。术语“组合”的使用并不限制一种或多种化合物及一种或多种其他疗法施用对象的次序。在具体实施方式中，施用化合物与施用一种或多种其他疗法之间的时间间隔可分为约1-5分钟，1-30分钟，30分钟-60分钟，1小时，1-2小时，2-6小时，2-12小时，12-24小时，1-2天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，1周，2周，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，15周，20周，26周，52周，11-15周，15-20周，20-30周，30-40周，40-50周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月，1年，2年，或其之间任何时段。在某些实施方式中，施用化合物与一种或多种其他疗法相隔小于1天，1周，2周，3周，4周，1个月，2个月，3个月，6个月，1年，2年或5年。
在一些实施方式中，本文中所提供的组合疗法包含每天施用化合物每周一次，每2周一次，每3周一次，每4周一次，每月一次，每2个月(例如约8周)一次，每3个月(例如约12周)一次，或每4月(例如约16周)一次施用一种或多种其他疗法。在某些实施方式中，将化合物与一种或多种其他疗法周期性地施用对象。周期疗法包含持续一段时间施用化合物，接着持续一段时间施用一种或多种其他疗法，且重复此依序给药。在某些实施方式中，周期疗法亦可包括停药期，亦即持续一段时间(例如2天，3天，4天，5天，6天，7天，1周，2周，3周，4周，5周，10周，20周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月，2年或3年)不施用化合物或其他疗法。在一实施方式中，所施用的周期数为1至12个周期，2至10个周期，或2至8个周期。
在一些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含施用化合物与另一疗法的组合之前，持续一段时间以单剂形式施用该化合物。在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的方法包含施用化合物与另一疗法的组合之前，持续一段时间单独施用该另一疗法。
在一些实施方式中，本文中所呈现的方法施用化合物及一种或多种其他疗法相对于单独施用该化合物或该一种或多种其他疗法具有相加效应。在一些实施方式中，本文中所呈现的方法施用化合物及一种或多种其他疗法相对于单独施用该化合物或该一种或多种其他疗法具有协同效应。
如本文中所用，术语“协同”是指施用化合物与一种或多种其他疗法(例如药剂)的组合效应，该组合比任何两种或两种以下单一疗法(例如药剂)的相加效应更有效。在一具体实施方式中，组合疗法的协同效应允许使用较低剂量(例如次最佳剂量)的化合物或另一疗法和/或以较低频率将化合物或另一疗法施用对象。在某些实施方式中，利用较低剂量的化合物或另一疗法和/或以较低频率施用化合物或该另一疗法的能力减少对对象生成的与施用化合物或该另一疗法相关的个别毒性。而不降低化合物或该另一疗法在治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染中的个别功效。在一些实施方式中，协同效应会改良化合物及该其他疗法中的每一种在治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染中的功效。在一些实施方式中，化合物与一种或多种其他疗法的组合的协同效应避免或减少与使用任何单一疗法相关的不良或不当副作用。
化合物与一种或多种其他疗法的组合可在同一药物组合物中施用对象。或者，化合物与一种或多种其他疗法可在个别药物组合物中同时段施用对象。化合物与一种或多种其他疗法可在个别药物组合物中依序施用对象。化合物与一种或多种其他疗法亦可经由相同或不同给药途径施用对象。
本文中所提供的组合疗法包含向有此需要的对象施用化合物与用于治疗癌症或非肿瘤病症或病毒感染的已知或已知疗法的组合。用于癌症或非肿瘤病症或病毒感染或与其相关的病症的其他疗法旨在控制或减轻一种或多种症状。因此，在一些实施方式中，本文中所提供的组合疗法包含有此需要的对象施用疼痛舒解剂或其他疗法，该其他疗法旨在减轻或控制一种或多种与以下相关的症状：癌症或非肿瘤病症或病毒感染或与其相关的病症。
可与化合物组合用于治疗癌症或非肿瘤病症的抗癌剂的特定实例包括：激素剂(例如芳香酶抑制剂，选择性雌激素受体调节剂(SERM)及雌激素受体拮抗剂)，化学治疗剂(例如微管解体阻断剂，抗代谢药，拓朴异构酶抑制剂及DNA交联剂或损伤剂)，抗血管生成剂(例如VEGF拮抗剂，受体拮抗剂，整合素拮抗剂，血管靶向剂(VTA)/血管破坏剂(VDA))，放射线疗法及已知手术。
可与化合物组合用于治疗癌症或非肿瘤病症的激素剂的非限制性实例包括芳香酶抑制剂、SERMs及雌激素受体拮抗剂。芳香酶抑制剂类激素剂可为类固醇或非类固醇。非类固醇激素剂的非限制实例包括来曲唑(letrozole)，阿那曲唑(anastrozole)，胺鲁米特(aminoglutethimide)，法屈唑(fadrozole)及伏罗唑(vorozole)。类固醇激素剂的非限制性实例包括阿诺新(aromasin)(依西美坦(exemestane))，福美司坦(formestane)及睾内酯(testolactone)。SERM类激素剂的非限制性实例包括他莫昔芬(以
Figure BDA0000132930260001571
作为商标/出售，羟基他莫昔芬(afimoxifene)，阿佐昔芬(arzoxifene)，巴多昔芬(bazedoxifene)，氯米芬(clomifene)，非玛芬(femarelle)，拉索昔芬(lasofoxifene)，奥美昔芬(ormeloxifene)，雷诺昔芬(raloxifene)及托瑞米芬(toremifene)。雌激素受体拮抗剂类激素剂的非限制性实例包括氟维司群(fulvestrant)。其他激素剂包括但不限于阿比特龙(abiraterong)及隆纳普瑞散(lonaprisan)。
可与化合物组合用于治疗癌症的化学治疗剂的非限制性实例包括微管解体阻断剂、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂DNA交联剂或损伤剂。微管解体阻断剂类化学治疗剂包括但不限于紫杉醇(taxenes)(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)，以
Figure BDA0000132930260001581
作为商标/出售)，多烯紫杉醇(docetaxel)，白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)，拉洛他赛(larotaxet)，奥塔他赛(ortataxe)及泰斯他赛(tesetaxel)；埃坡霉素(epothilone)(例如伊沙匹隆(ixabepilong)；及长春花生物龄(vinca alkaloid)(例如长春瑞宝(vinorelbine)，长春龄(vinblastine)，长春地辛(vindesine)及长春新龄(vincrristine，以
Figure BDA0000132930260001582
作为商标/出售))。
抗代谢药类化学治疗剂包括但不限于叶酸抗代谢药(例如甲胺喋呤(methotrexate)，氨基喋呤(aminopterin)，培美曲塞(pemetrexed)，雷替曲塞(raltitrexed)，嘌呤抗代谢药(例如克拉屈滨(cladribine)，氯法拉滨(clofarabine)，氟达拉滨(fludarabine)，巯鸟嘌呤(mercaptoprine)，喷司他汀(pentostatin)，硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶抗代谢药(例如5-氟尿嘧啶，卡培他滨(capcitabine)，吉西他滨(gemcitabine，
Figure BDA0000132930260001583
)，阿糖胞苷(cytatabine)，地西他滨(decitabine)，氮尿苷(floxuridine)，喃氟啶(tegafur)；及去氧核糖核苷酸抗代谢药(例如羟基脲)。
拓扑异构酶抑抑制剂类化学治疗剂包括但不限于I类(喜树属(camptotheca))拓扑异构酶抑抑制剂(例如拓朴替康(topotecan，以
Figure BDA0000132930260001584
作为商标/出售)，伊立洛替康(irinotecan)，鲁比替康(rubitecan)及贝洛替康(belotecan))；II类(鬼臼属(podophyllum)拓扑异构酶抑抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)或VP-16，及替尼泊甙(teniposide)；蒽环霉素(anthracy cline)(例如阿霉素(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，阿霉素脂质体(Doxil)、阿柔比星(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、黄胆素(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)和佐柔比星(zorubicin))；和蒽二酮(anthracenedione)(例如米托蒽醌(mitoxantrone))和匹杉环(pixantrone)。
DNA交联剂(或DNA损伤剂)类化学治疗剂包括但不限于烷基化剂(例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥(mechlorethamine)、异磷酰胺(ifosfamide，以
Figure BDA0000132930260001591
作为商标/出售)、曲洛磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、泼尼莫司汀(prednimustine)、苯达莫司汀(bendamustine)、乌拉莫司汀(uramustine)、雌莫司汀(estramustine)、卡莫司汀(carmustine，以
Figure BDA0000132930260001592
作为商标/出售)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、雷莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫烯烃(ranimustine)、链佐星(streptozocin)、白消安(busulfan)，甘露舒凡(mannousulfan)，曲奥舒凡(treosulfan)，卡波醌(carboquone)，N，N’N-三伸乙基硫代磷酰胺，三亚胺醌(triaziquone)，三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine))；类烷基化剂(例如卡铂(carboplatin，以
Figure BDA0000132930260001593
作为商标/出售)，顺铂(cisplatin)，奥塞力铂(oxaliplatin)，奈达铂(nedaplatin)，四硝酸三铂(triplatintetranitrate)，沙铂(satraplatin)，吡铂(picoplatin)；非典型DNA交聊剂(例如丙卡巴肼(procarbazine)，达卡巴唪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide，以作为商标/出售)，六甲密胺(altretamine)，二溴甘露醇(mitobronitol)，及嵌入剂(例如放线菌素(actinomycin)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素(mitomycin)及普卡霉素(plicamycin)。
可与化合物组合用于治疗癌症或非肿瘤病症的抗血管生成剂的非限制性实例包括VEGF拮抗剂、受体拮抗剂、整合素拮抗剂(例如维他欣(vitaxin)，西仑吉肽(cilengitide)及S247)及VTAs/VDAs(例如弗他布林(fosbretabulin)，VEGF拮抗剂包括但不限于抗VEGF抗体(例如贝伐单抗(以
Figure BDA0000132930260001601
作为商标/出售)及兰尼单抗(ranibizumab，以作为商标/出售)，VEGF捕获剂(例如阿柏西普(aflibercept)，反义VEGF或siRNA或miRNA，及适体(例如哌加他尼(pegaptanib，以
Figure BDA0000132930260001603
作为商标/出售))。受体拮抗剂类抗血管生成剂包括但不限于抗体(例如拉莫单抗(ramucirumab)，及激酶抑制剂(例如舒尼替尼(sunitinib)，索拉非尼(sorafenib)，西地尼布(cediranib)，帕唑帕尼(panzopanib)，凡德他尼(vandetanib)，阿西替尼(axitinib)及AG-013958)，例如酪胺酸激酶抑制剂。抗血管生成剂的其他非限制性实例包括ATN-224，乙酸阿奈可他(anecortave acetate，以
Figure BDA0000132930260001604
作为商标/出售)，微管解聚抑制剂(例如考布他汀A4前药(combretastatin A4prodrug))，及蛋白质或蛋白质片段，例如胶原蛋白18(内皮生长素)。
可与化合物组合施用对象以治疗癌症或非肿瘤病症的其他疗法的非限制性实例包括：
(1)士他汀(statin)，例如洛伐他汀(lovostatin例如以
Figure BDA0000132930260001605
作为商标/出售)：
(2)mTOR抑制剂，例如西罗莫司(sirolimus)，亦称为雷帕霉素(Rapamycin，例如以
Figure BDA0000132930260001606
作为商标/出售)，坦西莫司(temsirolimus，例如以
Figure BDA0000132930260001611
作为商标/出售)，依维莫司(evorolimus，例如以
Figure BDA0000132930260001612
作为商标/出售)及地氟莫司(deforolimus)；
(3)法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼(tipifarnib，例如以
Figure BDA0000132930260001613
作为商标/出售)；
(4)抗纤维化剂，例如吡非尼酮(pirfenidone)；
(5)聚乙二醇化干扰素，例如PEG-干扰素α-2b；
(6)CNS刺激剂，例如哌甲酯(methylphenidate，以
Figure BDA0000132930260001614
作为商标/出售)；
(7)HER-2拮抗剂，例如抗HER-2抗体(例如曲妥珠单抗(trastuzumab))及激酶抑制剂(例如拉帕替尼(lapatinib))；
(8)IGF-1拮抗剂，例如抗IGF-1抗体(例如AVE1642及IMC-A11)或IGF-1激酶抑制剂；
(9)EGFR/HER-1拮抗剂，例如抗-EGFR抗体(例如西妥昔单抗(cetuximab)，帕尼单抗(panitumamab))或EGFR激酶抑制剂(例如埃罗替尼(erlotinib，例如以
Figure BDA0000132930260001615
作为商标/出售)，吉非替尼(gefitinib))；
(10)SRC拮抗剂，例如伯舒替尼(bosutinib)；
(11)细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂，例如赛利西贝(seliciclib)；
(12)杰纳斯激酶2抑制剂(Janus kinase 2 inhibitor)，例如来他替尼(lestaurtinib)；
(13)蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米(bortezomib)；
(14)磷酸二酯酶抑制剂，例如阿那格雷(anagrelide)；
(15)肌苷单磷酸去氢酶抑制剂，例如噻唑呋林(tiazofurine)；
(16)脂肪加氧酶抑制剂，例如马索罗酚(masoprocol)；
(17)内皮素拮抗剂；
(18)类视黄素受体拮抗剂，例如维甲酸(tretinoin)或亚利崔托宁(alitretinoin)；
(19)免疫调节剂，例如来那度胺(lenalidomide)，泊玛度胺(pomalidomide)或沙力度胺(thalidomide，例如以
Figure BDA0000132930260001621
作为商标/出售)；
(20)激酶(例如酪胺酸激酶)抑制剂，例如伊马替尼(imatinib例如以
Figure BDA0000132930260001622
作为商标/出售)，达沙替尼(dasatinib)，埃罗替尼，尼罗替尼(nilotinib)吉非替尼，索拉非尼，舒尼替尼(例如以
Figure BDA0000132930260001623
作为商标/出售)，拉帕替尼，AEE788或TG100801；
(21)非类固醇消炎剂，例如塞内昔布(celecoxib，以
Figure BDA0000132930260001624
作为商标/出售)；
(22)人类细胞群落刺激因子(G-CSF)，例如非格司亭(filgrasttm，以
Figure BDA0000132930260001625
作为商标/出售)；
(23)醛叶酸(folinic acid)或甲酰四氢叶酸钙(leucovorin calcium)；
(24)整合素拮抗剂，例如整合素α5β1-拮抗剂(例如JSM6427)；
(25)核因子β(NF-κβ)拮抗剂，例如OT-551，其亦为抗氧化剂；
(26)刺猬蛋白抑制剂(hedgehog inhibitor)，例如CUR61414，环巴胺(cyclopamine)，GDC-0449或抗刺猬蛋白抗体；
(27)组蛋白去乙酰胺酶(HDAC)抑制剂，例如SAHA(亦称为伏立诺地(vorinostat，以
Figure BDA0000132930260001626
作为商标/出售))，PCI-24781，SB939，CHR-3996，CRA-024781，ITF2357，JNJ-26481585或PCI-24781；
(28)类视黄素，例如异维甲酸(isotretinoin，例如以
Figure BDA0000132930260001627
作为商标/出售)；
(29)肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)拮抗剂，例如HGF/SF单株抗体(例如AMG 102)；
(30)合成化学制剂，例如抗新普拉通(antineoplaston)；
(31)抗糖尿病药，例如罗格列酮(rosaiglitazone，例如以
Figure BDA0000132930260001631
作为商标/出售)；
(32)抗疟疾药和杀阿米巴药(amebicidal drug)，例如氯喹(chloroquine，例如以作为商标/出售)；
(33)合成缓激肽，例如RMP-7；
(34)血小板源性生长因子受体抑制剂，例如SU-101；
(35)FlK-1/KDR/VEGFR2，FGFRl及PDGFRβ的受体酪胺酸激酶抑制剂，例如SU5416及SU6668；
(36)消炎剂，例如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，例如以
Figure BDA0000132930260001633
Figure BDA0000132930260001634
作为商标/出售)；及
(37)TGF-β反义疗法。
可与化合物组合给药对象以治疗癌症或非肿瘤病症的其他疗法的非限制性实例包括：天然存在的促性腺激素释放激素的合成九肽类似物，例如乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate，以
Figure BDA0000132930260001635
作为商标/出售)；非类固醇抗雄激素药，例如氟他胺(flutamide，以
Figure BDA0000132930260001636
作为商标/出售)或尼鲁米特(nilutamide，以
Figure BDA0000132930260001637
作为商标/出售)；非类固醇雄激素受体，例如比卡鲁胺(bicalutamide，以
Figure BDA0000132930260001638
作为商标/出售)；类固醇激素，例如孕酮(progesterone)；抗真菌剂，例如酮康唑(Ketoconazole，以
Figure BDA0000132930260001639
作为商标/出售)；糖上质激素，例如泼尼松(prednisone)；雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium，以
Figure BDA0000132930260001641
作为商标/出售)；及双膦酸监，例如帕米膦酸盐(pamidronate)，阿仑膦酸盐(alendronate)及利塞膦酸盐(risedronate)。
可与化合物组合用于治疗癌症或非肿瘤病症的疗法的其他特定实施包括但不限于特异性结合于肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的抗体，例如抗-EGFR/HER-1抗体。
可与化合物组合用于治疗癌症或非肿瘤病症的疗法的其他特定实施包括但不限于与癌症免疫法相关的药剂，例如细胞激素、介白素及癌症疫苗。
可用作与化合物组合的疗法的减轻与癌症或非肿瘤病症相关的副作用的药剂的特定实例包括但不限于：止吐药，例如监酸昂丹(Ondansetronhydrochloride，以作为商标/出售)，监酸格拉司(Granisetronhydrochloride，以
Figure BDA0000132930260001643
作为商标/出售)，劳拉西泮(Lorazepam，以
Figure BDA0000132930260001644
作为商标/出售)及地塞米松(Dexamethasone，以
Figure BDA0000132930260001645
作为商标/出售)。
在某些实施方式中，本文中所提供的用于治疗癌症或非肿瘤病症的组合疗法包含施用化合物与一种或多种用于治疗和/或管理以下副作用的药剂的组合：例如出血(通常为短暂性少量鼻出血)，动脉及静脉血栓形成，高血压，创伤愈合延迟，无症状蛋白尿，鼻中隔穿孔，与高血压相关的可逆性后脑白质病变综合症，头晕，运动失调，头痛，声音嘶哑，恶心，呕吐，腹泻，皮疹，皮下出血，骨髓抑制，疲劳，甲状腺功能低下，QT间隔延长或心脏衰竭。
在某些实施方式中，化合物不与主要由CYP2D6代谢的药物(例如抗抑郁剂(例如三环抗抑郁剂，选择性血清素再吸收抑制及其类似物)，抗精神病药，β-肾上腺素受体阻断剂或某些类型的抗心律不整药)组合用于治疗癌症或非肿瘤病症)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的非限制性实例包括HCV蛋白酶抑制剂，例如NS2蛋白酶抑制剂，NS3蛋白酶抑制剂，肽或二肽NS3蛋白酶抑制剂，或NS4a蛋白酶辅因子抑制剂；核苷或非核苷HCV聚合酶抑制剂，例如NS5b聚合酶抑制剂；一种或多种如下药剂，例如NS4b抑制剂，NS5a抑制剂，IRES抑制剂(例如类固醇，核糖核酸酶，miRNA，siRNA或反义RNA)，p7抑制剂，进入抑制剂，融合抑制剂，解螺旋酶抑制剂，病毒唑(ribavirin)，病毒唑类似物，病毒唑与至少一种或一种以上非聚乙二醇化干扰素或聚乙二醇化干扰素，TLR激动剂，亲环素质抑制剂(cyclphilin inhibitor)，卡斯蛋白酶抑制剂或泛卡斯蛋白酶抑制剂(pancaspase inhibitor)，免疫调节剂，免疫调节剂/消炎剂，消炎剂，消炎剂/抗纤维化剂，广谱免疫刺激剂，抗纤维化剂，抗氧化剂，血液透析剂(hemopuifier)，IMPDH抑制剂，糖苷酶抑制剂，葡糖苷酶抑制剂，HCV治疗性疫苗，A3腺苷受体(AR)激动剂，多肽水蛭素c(eglin c)类似物抑制剂，人类胰分泌型胰蛋白酶及微型抗体库抑制剂或单株抗体及其片段；或一种或多种如下不同药剂，例如HIV抑制剂，HBV抑制剂，RNA抑制剂，RNAi，抗磷脂疗法，蛋白质治疗剂，干扰素替代剂，植物制剂(botanical)或非特异性药剂。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的特定非限制性实例包括NS3HCV蛋白酶抑制剂或NS3HCV蛋白酶抑制剂BI 201335(BoehringerIngelheim Pharma)，博赛维尔(boceprevir)(亦称为SCH-503034，Schering-Plough Corporation)，西鲁瑞韦(cilupevir)(亦称为BILN-2061，Boehringer Ingelheim Pharma)，IDX136(Idenix Pharmaceutical，Lnc)，IDX316(Idenix  Pharmaceuticals，Inc.)，ITMN-191(亦称为R-7227，InterMune/Roche Pharmaceuticals)，MK-7009(Merck)，PHX1766(Phenomix)，SCH-6(Schering-Plough Corporation)，SCH-900518(亦称为SCH-518，Schering-Plough Corporation)，特拉维尔(telaprevir)(亦称为VX950，VertexPharmaceuticals，Inc)，TMC435350(亦称为TMC435，Medivir/Tibotec)，VBY-376及VBY-106(Virobay)，VP50406(ViroPharma，Inc)，VX-500(VertexPharmaceuticals，Inc)，VX 550(Vertex Pharmaceuticals，Inc)或VX-813(VertexPharmaceuticals，Inc.)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括HCV NS4a蛋白酶辅因子抑制剂或HCV NS4a蛋白酶辅因子抑制剂ACH-806(亦称为GS-9132，Achillion/Gilead)或ACH-1095(亦称为GS-9525，Gilead/Achillion)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他的另一特定非限制性实例包括核苷或非核苷NS5b聚合酶抑制剂A-837093(Abbott Laboratories)，A-848837(Abbott Laboratories)，ABT-333(Abbott  Laboratories)，AG-021541(Pfizer Pharmaceuticals)，ANA-598(Anadys Pharmaceuticals，Inc.)，BILN-1941(Boehringer Ingelheim Pharma)，GL-59728(Genelabs)，GL-60667(Genelabs)，GS-9190(Gilead)，GSK-625433(GlaxoSmithKline)，HCV-796(Wyeth/Viropharma，Inc.)，HCV-896(ViroPharma，Inc.)，IDX102(IdenixPharmaceuticals，Inc.)，IDX184(Idenix Pharmaceuticals，Inc.)，IDX375(IdenixPharmaceuticals，Inc.)，JDK-003(Akros Pharmaceuticals)，MK-0608(Merck)，MK-3281(Merck)，NM107(费罗他滨(valopicitabine)的活性部分，Idenix/Novartis，PF-00868554(亦称为PF-868554或PF-868，554，PfizerPharmaceuticals)，PSI-6130(Pharmasset)，PSI-7851(Pharmasset)，R1626(R1479的前药，Roche Pharmaceuticals)，R7128(PSI-6130的前药，Pharmasset/Roche Pharmaceuticals)，费罗他滨(亦称为NM-283，Idenix/Novartis)，VBY-708(Virobay)，VCH-222(Virochem)，VCH-759(Virochem)，VCH-916(Virochem)，或XTL-2125(亦称为BC2125，XTLBiopharmaceuticals Ltd.)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括NS4b抑制剂安格唑(anguizole，Genelabs/GSK/Viropharma，Inc.)，克立咪唑(chemizole Stanford University)或化合物A(BMS)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括NS5a抑制剂A-689(亦称为AZD7295，Arrow TherapeuticsLtd./AstraZeneca)，A-831(亦称为AZD2836，Arrow TherapeuticsLtd./AstraZeneca)，BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括IRES抑制剂类固醇美服培酮(mifepristone)(亦称为VGX-410C，VGXPharmaceuticals)；反义寡核苷酸ISIS-14803(Isis Pharmaceuticals)；核糖核酸酶，例如
Figure BDA0000132930260001671
(合成核糖核酸酶，Ribozyme Pharmaceuticals，Inc.)；RNAi，例如TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)或SIRNA-034(SirnaTherapeutics)；miRNA，例如SPC3649(LNA-antimiRTM-122商标，SantarisPharma)或抗-miR-122miRNA (Regulus Therapeutics)或siRNA。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括p7抑制剂BIT225(Biorton Limited)；病毒进入抑制剂ITX5061(iTherX Pharmaceuticals，Inc.)；PRO 206(Progenics)；SP-30进入抑制剂(Samaritan Pharmaceuticals)；或广谱进入抑制剂，例如REP 9AC(两性DNA聚合物，REPLICor，Inc.)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括病毒唑(
Figure BDA0000132930260001681
和
Figure BDA0000132930260001682
商标，ICN Pharmaceuticals)，口服病毒唑(
Figure BDA0000132930260001683
商标，Schering-Plough Corporation)，病毒唑锭剂(
Figure BDA0000132930260001684
商标，Roche Pharmaceuticals)，病毒唑胶囊(
Figure BDA0000132930260001685
Figure BDA0000132930260001686
Three Rivers Pharmaceuticals，LLC)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括病毒唑类似物左旋韦林(levovirin)(病毒唑的L异构体，ValeantPharmaceuticals)，R1518(左旋韦林的前药，亦称为结胺酸左旋韦林，RochePharmaceuticals)或他立韦林(taribavirin)(病毒唑的口服前药，亦称为伟拉咪定(viramidine)，Valeant Pharmaceuticals)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括非聚乙二醇化干扰素(任选地与病毒唑一起施用)；干扰素α-2a(
Figure BDA0000132930260001687
-A商标，Roche Pharmaceuticals)，干扰素α-2b(A商标，Schering-Plough Corporation)，干扰素α-2c(
Figure BDA0000132930260001689
商标，Boehringer Ingelheim)，干扰素-α变异体GEA007.1(GenOdyssee SA)，低剂量口服干扰素-α(Amarillo Biosciences，Inc./CytoPharm，Inc.)，口服干扰素-α(商标，Nautilus Biotech)，长效干扰素-α(
Figure BDA00001329302600016811
商标，亦称为BLX-883，Biolex Therapeutics/OctoPlus)，长效白蛋白融合干扰素α-2b
Figure BDA00001329302600016812
商标，亦称为阿巴干扰素α-2b(albinterferon alfa-2b)，Human Genome Sciences)，纯化多亚型人类白血球干扰素-α(
Figure BDA0000132930260001691
商标，Swedish Orphan International)，干扰素β-1a(
Figure BDA0000132930260001692
商标，Merck Serono)，干扰素ω(亦称为白血球(II)干扰素，Intarcia Therapeutics)，干扰素ω(VIRBAGEN
Figure BDA0000132930260001693
商标，Virbac)，干扰素ω(OMEGA
Figure BDA0000132930260001694
商标，Biomedicines)，复合干扰素(
Figure BDA0000132930260001695
商标，亦称为复合干扰素-1(interferon aifacon-1)，ThreeRivers Pharma)，水母干扰素(MEDUSA
Figure BDA0000132930260001696
商标，FlamelTechnologies)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括聚乙二醇化干扰素(任选地与病毒唑一起施用)：聚乙二醇化干扰素α-2a(
Figure BDA0000132930260001697
商标，Roche Pharmaceuticals)，聚乙二醇化干扰素α-2b(
Figure BDA0000132930260001698
商标，Schering-Plough Corporation)，聚乙二醇化复合干扰素-1(聚乙二醇化形式的复合干扰素-1，(亦称为PEG-Alfacon，InterMune)，聚乙二醇化干扰素λIL-29(Zymogenetics/Bristol-Myers Squibb)。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括TLR激动剂ANA773(Anadys Pharmaceuticals，Inc.)；选自艾沙托立宾(isatoribine，亦称为ANA245，Anadys Pharmaceuticals，Inc.)的TLR-7激动剂，ANA-971(TLR-7激动剂艾沙托立宾的前药，AnadysPharmaceuticals，Inc.)；ANA975(TLR-7激动剂艾沙托立宾的前药，Anadys Pharmaceuticals，Inc.)；选自IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)的TLR9激动剂；TLR9激动剂(Actilon商标，Coley)；选自Debio 025(Debiopharm Group)或SCY-635(Scynexis)的亲环素B抑制剂；或选自NIM811(Novartis)选自PF-03491390(亦称为IDN-6556，PfizerPharmaceuticals)；选自CYT 107(Cytheris SA)、NOV-205(NovelosTherapeutics)、奥鲁凡德二钠(oglufanide disodium，Implicit Bioscience)或胸腺素α1(亦称为胸腺法新(thymalfasin)，
Figure BDA0000132930260001701
商标，SciClonePharmaceuticals)的介白素7免疫调节剂；选自NOV205(NovelosTherpeutics，Inc.)的免疫调节剂/消炎剂；选自CTS-1027的消炎剂；选自(MMP)抑制剂(Conatus)或CF102的基质金属蛋白酶；A3AR激动剂(Can-Fite Biopharma，Ltd)；选自米托奎酮(mitoquinone，
Figure BDA0000132930260001702
商标，Antipodean Pharmaceuticals)或PYN17(Phynova)的消炎剂/抗纤维化剂；选自SCV-07(SciClone)的广谱免疫刺激剂；选自ECH18(Enzo BioChem/Therapeutics)的免疫调节剂；选自JKB-122(Jenken Biosciences)的抗纤维化剂；选自
Figure BDA0000132930260001703
商标，(Wyeth)的肿瘤坏死因子抑制剂抗纤维化剂；选自IP-501(Indevus Pharmaceuticals)的口服磷脂抗纤维化剂；血液透析剂(Aethlon Medical)；选自美瑞普地(merimepldib，亦称为VX-497，VertexPharmaceuticals，Inc.)的IMPDH抑制剂；选自塞高斯韦(celgosivir)的葡糖苷酶抑制剂；选自MX-3253(Migenix)的α-葡糖苷酶I抑制剂；选自DNA疫苗(ChronVac-
Figure BDA0000132930260001704
商标，Inovio/Tripep AB)的HCV治疗性疫苗；选自TG4040(Transgene)或(Inovio/Tripep AB)的带有并表达HCV非结构性蛋白(NS3，NS4及NS5b)的MVA病毒疫苗；选自GNI-103(GENimmune)的抗病毒疫苗；合成HCV肽抗原的基于病毒体的组合疫苗(Pevion Biotect)；E1疫苗(Innogeneics)；HCV E1/E2/MF59疫苗(Chiron/Novartis)；选自CSL123(Chiron/CSL)的疫苗；选自GI-5005(GlobeImmune)的靶向分子免疫原疫苗；选自IC-41(IntercellAG/Novartis)的具有五个合成肽的组合的疫苗；抗病毒疫苗(
Figure BDA0000132930260001705
商标，Endo Labs)；选自
Figure BDA0000132930260001706
(亦称为HCV-ABXTL68或HCV-AB，Biochem Therapeutics/OSI Pharmaceuticals)的单株抗体；选自静脉内人类免疫球蛋白(
Figure BDA0000132930260001711
商标，NABI)的免疫球蛋白多株抗体；人类化Y-90标记抗体(Immunomedics，Inc.)；选自MDX-1106(亦称为ONO-4538，Medarex Inc./Ono Pharmaceutical)的抗-PD1抗体；抗-CD20单株抗体(
Figure BDA0000132930260001712
商标，Genentech)；选自XTL-6865或XTL-002(XTLBiopharmaceuticals，Ltd.)的单株抗体，选自恩福韦地(enfuvirtide，
Figure BDA0000132930260001713
Figure BDA0000132930260001714
商标，Trimeris/Roche Pharmaceuticals)的HIV融合抑抑制剂；选自巴维昔单抗(bavituximab，原称
Figure BDA0000132930260001715
商标，Peregrine Pharmaceuticals，Inc.)的抗磷脂疗法；选自寡腺苷酸合成酶刺激剂CB-183,872(CubistPharmaceuticals，亦称为IB657(Illumigen Biosciences)的蛋白质治疗剂或干扰素替代剂；选自抗病毒植物提取物PYN18(Phynova)的植物制剂；或选自胆固醇降低剂氟伐他汀(fluvastatin，Oklahoma University HealthSciences Center)，阿托伐他汀(arorvastatin，Okayama University，Japan)；洛伐他汀(lovastatin，Okayama University，Japan)或辛伐他汀(simvastatin，Okayama University，Japan)的非特异性药剂；选自硝唑尼物(nitazoxanide，ALINIATM商标，Romark Pharmaceuticals)的噻唑啉德(thiazolide)类似物；光敏化亚甲基蓝(
Figure BDA0000132930260001716
商标，Bioenvision)；选自KPE02003002(Kemin Pharma)或KPE00001133(Kemin Pharma)的合成植物化学制剂；选自CB5300(Canopus BioPharma，Inc.)的抗病毒剂；或选自葡萄糖酸锑钠(sodium stibogluconae，LENOCTATM商标，VioQuest Pharmaceuticals)的酪胺酸磷酸酯酶抑制剂。
可与化合物组合用于治疗病毒感染的其他疗法的另一特定非限制性实例包括非特异性医药组胺二盐酸盐(
Figure BDA0000132930260001717
及
Figure BDA0000132930260001718
商标，Maxim Pharmaceuticals)；选自麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil，Roche Pharmaceuticals)，霉酚酸(Roche Pharmaceuticals)的免疫抑制剂；或α1-抗胰凝乳蛋白酶。
5.8试剂盒
本文中提供一种医药包装或试剂盒，其包含一或多个填充有化合物及其药物组合物的容器。另外，一种或多种适用于治疗癌症或非肿瘤病症的其他疗法或其他相关药剂亦可纳入医药包装或试剂盒中。本文中亦提供一种医药包装或试剂盒，其包含一或多个填充有本文所述的药物组合物之一种或多种成分的容器。该试剂盒可任选地伴有管理医药品或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所指定的形式的注意标识，该注意标识反映政府机构核准进行制造、使用或销售以供人类给药。
6.一般合成方法
本文中所提供的化合物可根据如下所述的一般合成方案来合成且在以下特定合成实例中更具体地说明。一般方案及特定实例是作为说明而提供；本发明不应视为由所表现的化学反应及条件所限制。用于制备方案及实例中所用的各种起始物质的方法充分处于本领域技术人员的技能范围内。
在制备本发明化合物的任何过程中，可能必需和/或需要保护任何相关分子上的敏感性或反应性基团。此举可借助于已知保护基而达成，例如以下文献中所述的保护基：Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，1999。可使用本领域已知的方法在适当后续阶段移除保护基。
6.1方案I
Figure BDA0000132930260001731
6.2方案II：
Figure BDA0000132930260001732
6.3方案III
6.4方案IV：
Figure BDA0000132930260001734
6.5方案V：
Figure BDA0000132930260001741
6.6方案VI：
Figure BDA0000132930260001742
6.7方案VII：
Figure BDA0000132930260001743
6.8方案VIII：
Figure BDA0000132930260001751
6.9方案IX：
Figure BDA0000132930260001752
6.10方案X：
Figure BDA0000132930260001753
6.11方案XI：
6.12方案XII：
Figure BDA0000132930260001761
6.13方案XIII：
Figure BDA0000132930260001762
6.14方案XIV：
Figure BDA0000132930260001763
6.15方案XV：
Figure BDA0000132930260001771
6.16方案XVI：
Figure BDA0000132930260001772
6.17方案XVII：
Figure BDA0000132930260001781
6.18方案XVIII：
Figure BDA0000132930260001782
6.19方案XIX：
Figure BDA0000132930260001791
6.20方案XX：
Figure BDA0000132930260001792
6.21方案XXI：
Figure BDA0000132930260001793
6.22方案XXII：
6.23方案XXIII：
Figure BDA0000132930260001802
6.24合成路线
当用于制备本文中所提供的化合物的方法得到立体异构体的混合物时，可通过例如制备型层析的已知技术分离此类异构体。本文中所提供的化合物可以外消旋形式制备，或可通过对映异构体特异性合成(enantiospecific synthesis)或通过拆分来制备个别对映异构体。举例而言，可通过标准技术将化合物拆分成其组分对映异构体，例如通过与光学性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸)形成盐来形成非对映异构体对，接着进行分步结晶且再生游离碱。亦可通过形成非对映异构体酯或酰胺，接着进行层析分离且移除手性助剂来拆分化合物。或者，可使用手性HPLC柱拆分化合物。
用于描述本发明的术语通常为本领域技术人员使用和知晓。一些试剂系以化学式形式提及。其他试剂系以本领域技术人员已知的缩写形式提及。
可按照作为说明而非限制所提供的以下实施例制备本文中所提供的特定化合物，未尝试优化任何反应中所获得的产率。本领域技术人员应了解如何经由对反应时间、温度、溶剂和/或试剂作出常规改变来提高产率。其他化合物可由本领域技术人员根据本发明的合成方法来制备，仅在本发明方法中可能使用的起始物质、试剂及条件方面有所不同。
实施例I：
Figure BDA0000132930260001811
向环氧化合物460(如美国公开案第2005-0272759号中所述而制备)(0.76g，1.5mmol)中添加氨于MeOH中的溶液(7M，过量)，且在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物且进行层析(15％MeOH及0.5％i-Pr2NH的DCM溶液)，得到0.693g(88％)呈白色固体的氨基醇B(1725)。
实施例II
Figure BDA0000132930260001812
向化合物1(100mg，0.223mmol)于1mL DMF中溶液中添加KOH(26mg，0.446mmol)。随后将其加热至回流且过夜。接着将其冷却至室温且在减压下蒸发溶剂。以EA(5mL)溶解残余物，以水(3×5mL)，盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到34mg化合物1005。产率26％。
实施例III：
Figure BDA0000132930260001821
向化合物1(3.7g，0.01mol)于30mL DMF中溶液中添加K2CO3(4.14g，0.03mol)及CICH2COOMe(1.62g，0.015mol)。将混合物加热至80℃。4小时后，将其冷却至室温。在减压下蒸发溶剂且以EA(20mL)溶解残余物，以水(3×20mL)、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。以20mL THF溶解粗固体。随后将LiOH(4N，20mL)添加至其中。搅拌混合物过夜。在减压下蒸发溶剂。通过急骤柱层析纯化残余物，得到2.2g化合物2。产率51％。
向化合物2(100mg，0.223mmol)于1mL DMF中的溶液中添加化合物3(67mg，0.466mmol)、HOBT(71mg，0.466mmol)、EDCI(89mg，0.466mmol)、NMM(116mg，1.16mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。随后在减压下蒸发溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物，得到42mg化合物1003。产率32％。
实施例IV：
Figure BDA0000132930260001822
Figure BDA0000132930260001831
向化合物1(1g，2.8mmol)于10mL DMF中的溶液中添加K2CO3(1.16g，8.4mmol)及BrCH2CH2CH2Cl(0.66g，4.2mmol)。随后在室温下将其搅拌过夜。接着将其在减压下蒸发且以EA(15mL)溶解残余物，以水(3×15mL)、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过制备HPLC纯化残余物。
向化合物2(100mg，0.23mmol)于1mLMEK中的溶液中添加DIEA(59mg，0.46mmol)、NaI(34mg，0.23mmol)、吗啉(40mg，0.46mmol)。接着将其加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温且在减压下蒸发，且以EA(5mL)溶解残余物。以水(3×5mL)、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过制备HPLC纯化残余物。
实施例V
Figure BDA0000132930260001832
Figure BDA0000132930260001841
向化合物1(3g，8mmol)于15mL DMF中溶液中添加K2CO3(2.3g，16mmol)及表溴醇(1.3g，9.6mmol)。添加后，在室温下将其搅拌3天。接着将其用水淬灭，以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过急骤柱层析纯化残余物，得到1.7g化合物2。产率49％。
向化合物2(100mg，0.23mmol)于1mL甲基乙基酮中的溶液中添加二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)及吗啉(40mg，0.46mmol)。添加后，将其加热至90℃过夜。接着将其冷却至室温，以水淬灭，以水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过急骤柱层析纯化残余物，得到53mg化合物1727。产率45％。
实施例VI：
Figure BDA0000132930260001842
向化合物1(81mg，0.21mmol)于1mL DMF中的溶液中添加K2CO3(89mg，0.63mmol)及2(35mg，0.25mmol)。随后在室温下将其搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，且以乙酸乙酯(5mL)溶解残余物且以水(3×5mL)洗涤，以盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。接着通过制备HPLC纯化粗固体。得到41mg化合物1728。产率44％。
实施例VII：
Figure BDA0000132930260001851
向化合物1(100mg，0.22mmol)于1mLMEK中的溶液中添加DIEA(57mg，0.44mmol)及NaL(10mg)及化合物2(44mg，0.44mmol)。接着将其加热至90℃过夜。冷却至室温后，在减压下移除溶剂，以EA及水处理残余物。以盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过急骤柱层析纯化粗产物，得到45mg化合物1112。产率40％。
实施例VIII：
Figure BDA0000132930260001852
向化合物1(150mg，0.29mmol)于2mL乙腈中的溶液中添加NaHCO3(73mg，0.87mmol)及2-氨基-噻唑(29mg，0.29mmol)。将混合物加热至回流，维持2天。接着将其在减压下蒸发且溶解于EA中，用水及盐水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发且通过制备型HPLC纯化，得到21mg化合物1729。产率12％。
实施例IX：
Figure BDA0000132930260001861
可通过在碳酸钾(90.6g，656mmol)存在下使烯丙基溴(79.2g，656mmol)与4-羟基苯甲醛A(40.0g，328mmol)于乙腈(400mL)中反应来制备化合物1205。在环境温度下于氮气氛围中搅拌反应物4小时。过滤反应物，以乙腈(200mL)洗涤，且在真空中浓缩。使用于己烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度对残余物进行硅胶层析，得到50.0g呈无色油状的醛B。LC/MS[M+H+]163.2(100)，2.85min；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 4.67(d，J＝5.03Hz，2H)5.33(dd，J＝23.98，1.51 Hz，2H)6.03(dt，J＝22.39，507 Hz，1H)7.12(d，J＝8.72 Hz，2H)7.85(d，J＝8.38 Hz，2H)9.86(s，1H).
将醛B(50.0g，308mmol)溶解于1.5L冰醋酸中且加热至100℃。向此溶液中以小份添加5-氯色胺盐酸盐(59.4g，257mmol)。在氮气下搅拌反应物48小时，接着冷却至环境温度。过滤固体，以冰醋酸(2×200mL)洗涤，且在氮气中干燥48小时，得到Pictet-Spengler中间体C(73.3g，76％)。LC/MS：2.02
min，M-H＝337(10O)；1H-NMR(3O0MHz，d6-DMSO)：δ11.10(S，1H)，10.36(br-s，2H)，7.60(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.32(m，3H)，7.11(dd，J＝8.6 & 2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7 Hz，2H)，6.04(m，1H)，5.87(s，1H)，5.4O(dd，J＝17.3 & 1.7Hz，1H)，5.27(dd，J＝10.5 & 1.4Hz，1H)，4.61(br-d，J＝5.2Hz，2H)，3.38(m，2H)，3.06(m，2H).
将Pictet-Spengler中间体C(50.0g，133mmol)悬浮于乙酸乙酯(2L)及15％氢氧化铵水溶液(1L)中且剧烈搅拌1小时。分离有机层，以盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在真空中浓缩，得以呈浅黄色油状的游离碱D。该浅黄色油状物未经进一步纯化即用于下一阶段。
向上述制剂D中添加绝对乙醇(2L)及L-N-乙酰胺-苯丙胺酸(16.6g，79.9mmol)。在环境温度下搅拌混合物过夜。过滤白色沉淀物(93％ee)且自回流绝对乙醇中再结晶。冷却至环境后，过滤固体，以乙醇(100mL)洗涤，且在氮气流中干燥，得到手性盐E(28.8g，32.7％)。手性高效液相色谱(HPLC)指示在16.2分钟时存在所要的(S)对映异构体，且在19.4分钟时不存在非所要的(R)对映异构体；LC/MS指示在2.02分钟时有化合物峰，其中母离子M-H＝337(100)。
在室温下，向E(20.0g，36.6mmol)于EtOAc(150mL)及水(50mL)中的悬浮液中添加K2CO3(12.63g，91.5mmol)。所有固体溶解后，通过在0℃下经5分钟逐滴添加而引入氯甲酸4-氯苯酯。在室温下搅拌混合物5.5小时。分离两层。以10％K2CO3及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到18.50g呈浅黄色泡沫状的粗化合物F。粗产物未经进一步纯化即用于后续反应中。
向粗化合物F(36.6mmol)于360mL Acros HPLC级四氢呋喃(THF)中经N2脱气的溶液中添加0.98g(1.396mmol，3.8％)Aldrich的PdCl2(PPh3)2(纯度99.9％)。搅拌所得黄色悬浮液3-5分钟，接着添加一份12.02g(56.7mmol，1.55当量)固体Aldrich级NaBH(OAc)3(纯度95％)。约1小时后混合物变黑，在室温下将其搅拌过夜。在室温下于减压下浓缩黑色混合物。将残余物溶解于EtOAc中且以NaHCO3饱和水溶液、NH4Cl饱和水溶液及盐水(NaCl饱和水溶液)洗涤。经MgSO4干燥有机物，浓缩至约30mL，且经由以30％EtOAc的己烷溶液洗脱的短硅胶塞过滤.。将经合并的滤液浓缩成浓稠油状物，以最少量的二氯甲烷(约15mL)处理且在室温下搅拌过夜色.有灰白色固体沉淀出.过滤彼固体，以二氯甲烷∶己烷(1∶2)洗涤且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的化合物G(14.64g，88.5％)。浓缩滤液且通过使用30％EtOAc的己烷溶液进行硅胶层析来纯化，得到1.33g G。由E所得的G的总产量：15.97g，96.5％。
在80℃下，经4-5小时将化合物G(36.26g，80.0mmol)及K2CO3(11.04g，160.0mmol)于MeCN(300mL)中的悬浮液滴加至4-甲基苯磺酸(S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙酯(26.4g，88.0mmol)于MeCN(60mL)中的溶液中。在80℃下于搅拌下加热至15小时。接着在真空下浓缩混合物，溶解于EtOAc中，且以三份水洗涤。经Na2SO4干燥有机物，在真空下浓缩，且通过使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂于400g硅胶下进行层析来纯化。该制程得到呈白色固体状的化合物H(46.0g，98.6％)。化学纯度：＞99.5％，LC/MS(电喷雾)指示母离子为579.61；对称LC：20.07min，＞99％ee.1H-NMR(300MHz，CDCl3)；7.98(s，1H)，7.53(s，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(d，J＝9.3Hz，2H)，7.15(s，2H)，7.O5(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(d，J＝7.2，2H).6.46(s 1H)，4.45(dd，J＝13.5，4.2Hz，1H)，4.28(m，J＝6.3Hz，1H)，4.06(m，3H)，3.63(dd，J＝9.0，7.2Hz，1H)，3.32(m，1H)，3.00(m，1H)，2.85(dd，J＝15.3，3.3Hz，1H)，2.03(q，J＝5.1 Hz，2H)，1.41(s，3H)，1.35(s，3H).
经5分钟，向化合物H(21.0g，36.1mmol)于MeCN(150mL)中的溶液中添加0.1M H2SO4(18.0mL，1.80mmol)。在室温下搅拌溶液15小时，届时LC/MS显示无起始物质。添加固体K2CO3(2.48g，18mmol)且在真空下浓缩混合物。将残余物溶解于EtOAc中且以三份水洗涤。浓缩有机物且通过采用30％EtOAc的己烷溶液作为第一洗脱剂及100％EtOAc作为第二洗脱剂于200g硅胶下进行层析来纯化。层析得到17.97g(92％)呈白色固体状的化合物1205。熔点：110-130℃；在水中的溶解度：约1μg/mL；ClogP5.4；MW：541.42；化学纯度：＞99.5％；LC/MS(电喷雾)539.29；手性LC：19.96min，＞99％e.e.；1H-
NMR(3O0MHz，CDCl3)：8.20(s，1H)，7.52(s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，1.72(S，2H)，7.05(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝7.2Hz，2H)，6.43(s，1H)，4.44(dd，J＝14.1，3.9Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.97(m，1H)，3.69(d，J＝9.6，1H)，3.51(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.99(m，1H)，2.84(dd，J＝15.6，3.6Hz，1H)，2.16(s，1H)，1.90(q，J＝5.7Hz，2H).
实施例X：
Figure BDA0000132930260001891
在室温下将酚A(1.85g，5.00mmol)、碳酸钾(1.52g，11.0mmol)及4-硝基苯磺基缩水甘油(nosy1 glycidol)B(1.56g，6.00mmol)合并于乙腈(50mL)中，且在40℃下搅拌48小时。将反应物冷却至环境温度且过滤。以乙腈(50mL)洗涤固体。将洗涤液与原始液合并且在真空中浓缩。使用于二氯甲烷中的乙酸乙酯梯度(0-30％)对残余物进行硅胶层析，得到1.72g呈白色泡沫状的C(1730)。
LCMS[M+H+]427.2(100)，3.86min；Chiral HPLC(OD-H)40.52min；1H NMR(3O0MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(br.s.，3H)2.67(dd，J＝5.03，2.68Hz，1H)2.75(d，J＝4.02Hz，2H)2.81(dd，J＝5.03，4.36Hz，1H)2.92-3.09(m，1H)3.24-3.31(m，1H)3.78(dd，J＝11.4O，6.71Hz，1H)4.05-4.18(m，3H)4.28(dd，J＝11.4O，2.68Hz，1H)6.31(br.s.，1H)6.93(d，J＝8.72Hz，2H)7.05(dd，J＝8.72，2.01Hz，1H)7.11(d，J＝8.38Hz，2H)7.28(d，J＝8.72Hz，1H)7.49(d，J＝2.01Hz，1H)11.11(br.s.，1H).
实施例XI：
Figure BDA0000132930260001901
向溶解于丙酮(50mL)中的环氧化物A(2.10g，4.92mmol)中添加溶解于水(10mL)中的过氯酸铁水合物(350mg，0.982mmol)。再添加丙酮，直至溶液不再混浊为止。在环境温度下搅拌反应物20小时，接着在30℃下再搅拌18小时。将水(50mL)添加至经冷却的反应混合物中。随后以二氯甲烷(3×100mL)洗涤反应物且在真空中浓缩有机物。使用乙酸乙酯(100％)对残余物进行硅胶层析，得到1.47g呈白色泡沫状的1000。LCMS[M+H+]445.0(100)，
3.12min；1HNMR(3OOMHz，DMSO-d6)δppm1.22(br.s.，3H)2.60-2.86(m，2H)2.91-3.13(m，1H)3.41(t，J＝5.56Hz，2H)3.67-3.86(m，2H)3.95(dd，J＝9.54，4.13Hz，1H)4.05-4.24(m，3H)4.56-4.72(m，1H)4.92(d，J＝5.09Hz，1H)6.31(br.s.，1H)6.90(d，J＝8.58Hz，2H)7.05(dd，J＝8.58，1.91Hz，1H)7.10(d，J＝8.58Hz，2H)7.28(d，J＝8.58Hz，1H)7.50(d，J＝1.91Hz，1H)11.11(br.s.，1H).
实施例XII：
Figure BDA0000132930260001911
将环氧化物A(280mg，0.600mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)中且冷却至0℃。添加手性(S，S)寡聚Salen钴(III)催化剂(12.0mg，0.015mmol)由Eric Jacobson教授(Harvard U.)提供)及水(12μl，0.66mmol)之后，搅拌反应物，同时使其升温至环境温度，直至消耗所有环氧化物为止。在氮气流下移除溶剂且在无任何缓冲液下通过制备型HPLC纯化棕色残余物，得到手性二醇1382。LCMS[M+H+]485.4(100)，3.45
min；Chiral HPLC (OD-H)28.56min；1H NMR(3OOMHz，DMSO-d6)δppm 1.64-1.91(m，4H)1.99(br.s.，2H)2.59(br.s.，1H)2.67-2.86(m，2H)2.92-3.15(m，1H)3.40(br.s.，2H)3.74(br.s.，1H)3.77-3.87(m，1H)3.90-4.04(m，2H)4.10(br.s.，2H)4.65(br.s.，1H)4.93(br.s.，1H)6.27(br.s.，1H)6.90(d，J＝8.58Hz，2H)7.05(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)7.O9(d，J＝8.58Hz，2H)7.28(d，J＝8.58Hz，1H)7.49(d，J＝1.98Hz，1H)11.11(br.s.，1H).
实施例XIII：
Figure BDA0000132930260001912
向A(16.3g，28.0mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加PPTS(3.53g，14mmol，20％)。在室温下搅拌混合物15小时。LC-MS显示有约24％起始物质。在添加另外的50％PPTS且在室温下搅拌8小时。LC-MS显示无变化。在室温下于真空下浓缩混合物。将残余物溶解于EtOAc中，以水及盐水洗涤。浓缩有机物且通过层析来纯化，得到11.45g(75.6％)呈白色固体状的G及3.37g SM A。将所回收的A及1.46g PPTS溶解于MeOH(20mL)中。在室温下搅拌溶液15小时。LC-MS显示有约23％SM 9。进行相同处理，得到2.4g B(1205)及0.58g SM A。B(1205)的总产量：13.85g，91.4％。化学纯度：＞99.5％；LC-MS(ES-)539.29；手性LC：19.96min，＞99％ee。1H-
NMR(3O0MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.52(s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，1.72(S，2H)，7.05(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝7.2Hz，2H)，6.43(s，1H)，4.44(dd，J＝14.1，3.9Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.97(m，1H)，3.69(d，J＝9.6，1H)，3.51(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，3.3O(m，1H)，2.99(m，1H).2.84(dd，J＝15.6，3.6Hz，1H)，2.16(s，1H)，1.90(q，J＝5.7Hz，2H).
实施例XIV：
Figure BDA0000132930260001921
向化合物1(350mg，1.12mmol)于3mL DMF中的溶液中添加化合物2(254mg，1.34mmol)及EDC(215mg，1.12mmol)、HOBT(151mg，1.12mmol)、NMM(226mg，2.24mmol)。在室温下搅拌此反应混合物5小时。接着以水及EA处理该混合物。分离有机层，以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过急骤柱层析纯化残余物，得到340mg化合物3。产率63％。
向化合物3(240mg，0.15mmol)于2mL乙醚中的溶液中添加化合物1M HCl。在室温下搅拌混合物6小时。接着在减压下移除溶剂。以EA(5mL)溶解残余物。以水(5mL×2)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过急骤柱层析纯化粗产物，得到80mg化合物1731。产率42％。
实施例XV：
Figure BDA0000132930260001931
将三醇A(22.3g，166mmol)、缩醛B(26.0g，250mmol)及对甲苯磺酸(1.58g，8.32mol)合并于THF(1L)中，且在环境温度下搅拌，直至消耗所有起始物质为止(6.5小时)。由TLC(1∶1己烷∶EtOAc，以KMnO4染色)监测反应。添加三乙胺(15mL)以增加反应物的pH值且在真空中移除溶剂。使残余物通过以1∶1己烷∶EtOAc洗脱的硅胶塞，得到呈无色油状的C(24.4g)。1H NMR(300
MHz，DMSO-d6)δppm 0.74(t，J＝7.71Hz，3H)1.19-1.29(m，2H)1.24-1.32(m，6H)3.25-3.62(m，6H)4.48(t，J＝5.20Hz，1H).
将经保护的三醇C(24.4g，138mmol)、三乙胺(28g，275mmol)及二甲氨基吡啶(DMAP，1.7g，13.8mmol)合并于DCM(1L)中且在氮气下冷却至0℃。将3-硝基苯基磺酰氯(NsCl，37g，165mmol)溶解于DCM(500mL)中且逐滴添加至经冷却的反应物中。搅拌反应物，同时使其升温至环境温度，维持20小时。以水(500mL)、浓氯化铵(500mL)、盐水(500mL)洗涤反应物，经无水硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。使残余物通过以1∶1己烷∶EtOAc洗脱的硅胶塞，得到D(50g)。LCMS[M+H+]360.2(100)，3.23min。
实施例XVI：
Figure BDA0000132930260001941
在密封容器中，在-40℃下将光气(20％，于甲苯中，5mL，11.0mmol)添加至溶解于DCM(5mL)中的环丙烷甲醇(793mg，11.0mmol)中。逐滴添加吡啶(937mg，11.0mmol)且在-40℃下搅拌反应物1小时。(警告：此反应在温度上升时使压力显著增加，因为氯甲酸酯似乎开始挥发。使温度保持处于控制下极为重要。排气使得形成极少氨基甲酸酯)。以约15％氢氧化铵水溶液(2×100mL)及盐水(100mL)洗涤溶解于EtOAc(100mL)中的非对映异构盐A(3.0g，5.5mmol)，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。将游离碱B溶解于DCM(10mL)中且将吡啶(1mL)添加至经冷却的氯甲酸酯溶液中。经5小时使反应物缓慢升温至环境温度。将反应物倾倒于碳酸氢钠饱和溶液(100mL)中且分离各层。以DCM(2×20mL)洗涤水层且经无水硫酸钠干燥经合并的有机物。以于己烷中的EtOAc梯度(10-50％)对残余物进行硅胶纯化，得到呈白色泡沫的氨基甲酸酯C(4.11g)。LCMS[M+H+]437.0(100)4.15min；手性HPLC(OD-H)12.70min；1H
NMR(3OOMHz，DMSO-d6)δppm 0.28(br.s.，2H)0.51(br.s.，2H)1.13(br.s.，1H)2.67-2.84(m，2H)2.93-3.10(m，1H)3.82-4.02(m，2H)4.17(br.s.，1H)4.47-4.56(m，2H)5.16-5.27(m，1H)5.29-5.42(m，1H)5.9O-6.09(m，1H)6.31(br.s.，1H)6.91(d，J＝8.72Hz，2H)7.05(dd，J＝8.55，2.18Hz，2H)7.l2(d，J＝7.38Hz，2H)7.28(d，J＝8.38Hz，1H)7.50(d，J＝2.01Hz，1H)11.11(br.s.，1H).
实施例XVII：
Figure BDA0000132930260001951
在环境温度下，将化合物A(0.91mg，1.3mmol)于氨的甲醇溶液(7N，30mL)中搅拌72小时。移除溶剂，且将残余物溶解于乙醚(100mL)中且以水(3×25mL)及盐水(20mL)洗涤且经无水硫酸钠干燥，得到1568(707mg)。LCMS[M+H+]593.2(100)，2.43min；手性HPLC(OD-H)31.63min；1H NMR(300MHZ，DMSO-d6)δppm 1.94(d，J＝1.32
Hz，3H)2.86(br.s.，2H)3.1O-3.27(m，1H)3.89(t，J＝5.61Hz，2H)4.12(t，J＝5.44Hz，2H)4.31(d，J＝14.52Hz，1H)6.38(br.s.，1H)6.47(d，J＝1.32Hz，1H)6.96(d，J＝8.25Hz，2H)7.07(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)7.11-7.25(m，4H)7.3O(d，J＝8.91Hz，1H)7.44(d，J＝8.58Hz，2H)7.54(d，J＝2.31Hz，1H)8.63(d，J＝83.14Hz，1H)11.06-11.21(m，1H).
实施例XVIII：
Figure BDA0000132930260001952
将胺盐A(140mg，0.40mol)添加至DIEA(155mg，1.2mmol)、EDC(115mg，0.60mol)、DMAP(4.9mg，0.040mmol)及HOBt(92mg，0.60mmol)于DMF(6mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应物15小时，过滤且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到1505。LCMS
[M+H+]5O2.5(100)，3.42min；1H NMR(3OOMHz，DMSO-d6)δppm 1.74(s，3H)2.28-2.46(m，1H)2.61-3.O5(m，3H)3.05-3.25(m，1H)3.66-3.76(m，3H)4.17(dd，J＝14.15，4.61Hz，1H)4.88-5.19(m，1H)6.71(s，1H)6.82-6.91(m，2H)6.99-7.23(m，8H)7.23-7.33(m，1H)7.39-7.53(m，1H)8.36-8.60(m，1H)11.07-11.19(m，1H).
实施例XIX：
Figure BDA0000132930260001961
步骤1：将反应物质A(4.0g，20.40mmol)及1-(二甲氨基)-2-硝基乙烯(2.04g，17.57mmol)于20mL TFA中的悬浮液搅拌45分钟。将反应混合物倾倒于NaHCO3饱和水溶液(250mL)中且以EtOAc(4×75mL)反复萃取。在真空下干燥并蒸发经合并的有机层，以CH2C12/THF(3×100mL)湿磨橙红色固体且过滤，得到3.10g(66％)吲哚产物B。经Isco120g柱(以DCM至50％EtOAc/DCM洗脱)对粗母液进行层析，得到1.7g固体，以Et2O湿磨后得到另一份1.0g(21％)吲哚产物B：
LCMS[MH+]265，267，Rt＝3.13；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.32(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，IH)，8.01(d，J＝13.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.37(d，J＝13.8Hz，1H)，12.28(s，1H).
Figure BDA0000132930260001971
步骤2：将冷却至0℃的硼氢化钠(2.03g，60mmol)于THF(150mL)中的溶液以BF3·(OEt)2溶液(8.5mL，66mmol)处理约15分钟，接着升温至室温且再搅拌15分钟。向此混合物中逐滴添加3g(11.25mmol)吲哚产物B于THF(30mL)中的溶液，且将混合物加热至回流，维持2小时。将反应物冷却至室温，维持约1小时，冷却至0℃且使用1N HCl水溶液将溶液的PH值调整至3。以Et2O(3×75mL)萃取混合物，且使用6N NaOH水溶液使水溶液至碱性以释放胺。以固体NaCl使用层饱和，且以Et2O(10×100mL)萃取。在真空下干燥蒸发经合并的有机层且其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：将粗物质溶解于4.8g(22mmol)(BOC)2O及3.1mL(22mmol)Et3N于30mL MeOH中的溶液中，搅拌混合物1小时，浓缩，且经120g Isco柱(以己烷至80％EtOAc/己烷洗脱纯化残余物，得到1.95g至C的纯N-BOC前驱物(51％-两步)，其直接用于下一反应中：
LCMS[MH-1]293，295，Rt＝3.30；1H NMR(30OMHz，(CD3)2CO-d6)δ1.4O(s，9H)，2.88-2.94(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，6.01(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，10.17(s，1H).
步骤4：向溶解于12mL DCM中的1.86g(5.50mmol)C的N-BOC前驱物中添加8mL(32mmol)4N HCl的二氧六环溶液。搅拌混合物2小时，浓缩至剩余约1mL溶剂，逐滴添加至65mL 30％己烷/Et2O中以形成沉淀物，过滤该沉淀物且干燥过夜(50℃，5托)，得到1.36g(90％)呈白色固体状的6-溴色胺盐酸盐C：LCMS[MH+]239，
241，Rt＝1.60；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.99(m，4H)，7.12(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.26(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.5Hz，1H)，795(s，3H)，11.14(s，1H).
Figure BDA0000132930260001981
步骤5：在室温下，将4-二氟甲氧基苯甲醛(1.16g，6.66mmol)溶解于22mL乙酸中。接着将反应混合物加热至90℃；经1小时以相等时间间隔添加六份52mg(总共309mg，1.11mmol)吲哚C，且将混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温且置于冰箱中1天。过滤所得固体，以AcOH(2×5mL)，接着以己烷(2×5mL)洗涤且在真空下干燥(1托，70℃)，得到190mg(40％)Pictet-Spengler中间产物7-溴-1-(4-二氟甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉盐酸盐。在真空下浓缩所得母液。以20％DCCM/己烷(移除过量醛)湿磨残余物，得到粉末状棕色固体。将此固体溶解于8mL CH3CN中，过滤，以20％DCM/己烷(2×5mL)洗涤且如前所述进行干燥，得到另一份中间产物130mg(27％)Pictet-Spengler中间产物7-溴-1-(4-二氟甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉盐酸盐：LCMS[MH+]393，395，Rt＝2.05。
步骤6：向45mg(0.105mmol)Pictet-Spengler中间产物于6mL 50％NaHCO3饱和水溶液/DCM中的溶液中添加16mg(0.126mmol)氯甲酸2-氟乙酯。搅拌混合物20分钟，分离DCM层，浓缩且通过制备型HPLC纯化粗产物，得到32.2mg(64％)氨基甲酸酯D(1448)：
LCMS[MH+]483，485，Rt＝3.72；1H NMR(3O0MHz，(CD3)2CO-d6)δ2.86-2.88(m，3H)，3.14-3.23(m，1H)，4.34-4.36(m，1H)，4.43-4.46(m，1H)，4.62(bm，1H)，4.77(bm，1H)，6.50(bm，1H)，6.87(t，J＝74.7Hz，1H)，7.14-7.21(m，3H)，7.37(bd，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝1.2Hz，1H)，10.21(s，1H).
实施例XX：制备化合物1612及1674
步骤1：在室温下，于惰性氛围中，向4-羟基苯甲醛(化合物A，15g，0.122mol)于无水DMF(120mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(25.4g，0.18mol)、KI(0.04g，0.002mol)及炔丙基溴(21.91g，0.18mol)。在室温下搅拌3天后，以水(600mL)稀释。接着以EtOAc(3×200mL)萃取。以水(3×150mL)、盐水(150mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩。通过使粗产物通过使用5-20％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂的硅胶柱来纯化，得到呈浅棕色固体的步骤1产物(O-炔丙基苯甲醛，化合物B)(19.3g，98％)：Rf＝0.7(PE∶EA，7∶3)；MS[MH+]161(M，C10H8O2的计算值：160)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.57
(t，J＝3Hz，1H)，4.77(d，J＝3Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，9.9(s，1H).
步骤2：向5-氯色胺盐酸盐(15g，0.064mol)于冰醋酸(500mL)中的经搅拌悬浮液中添加步骤1产物O-炔丙基苯甲醛(10.75g，0.073mol化合物B)。将反应混合物加热至100℃，维持8小时。使反应混合物达到室温且搅拌过夜。抽吸过滤白色沉淀固体。以冰醋酸(200mL)、DCM(200mL)洗涤残余物且干燥，得到呈白色固体状的步骤2产物，化合物C(17g，77％)：MS[MH+]337(M，C20H17ClN2O·HCl的计算值：336)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96-3.00(m，1H)，3.06-3.13
(m，1H)，3.39-3.44(m，2H)，3.58(s，1H)，4.83(s，2H)，5.8(s，1H)，. 7.06-7.11(m，3H)，7.27-7.58(m，3H)，7.59(s，1H)9.42(bs，1H)10.2(bs，1H，)，11.09(s，1H).
步骤3：向步骤2的盐酸盐(4.5g化合物C)于EtOAc(90mL)中的经搅拌溶液中添加10％NaHCO3水溶液(45mL)。在室温下剧烈搅拌反应混合物30分钟。分离澄清的两相混合物。以水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层、经无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到黏性产物。以己烷洗涤此产物，得到步骤3产物，化合物D(4.0g，98％)：Rf＝0.3(PE∶EA，6∶4)；MS [MH+]337(M，C20H17ClN2O  的计算值：336)
1H NMR(40OMHz，DMSO-d6，)δ2.51-2.70(m，2H)，2.91(m，1H)，.3.04-3.07(m，1H)，3.30(s，1H)，3.56(t，J＝2Hz，1H)，4.77(d，J＝2Hz，2H)，5.03(s，1H，CH)，6.94-7.00(m，3H)，7.18-7.22(m，3H)，7.43(s，1H)，10.61(s，1H).
步骤4：向步骤3产物(3.9g，0.011mol化合物D)于绝对乙醇(80mL)中的经搅拌溶液中添加N-乙酰胺-L-苯丙胺酸(1.44g，0.0069mo)且回流2小时。使反应混合物冷却至室温且静置20小时。过滤经分离的固体且干燥(2.8g)。使其于IPA与MeOH的1∶1混合物(100mL)中进一步结晶，得到呈白色固体状的最终化合物E(1.71g，26％)。为了进行手性HPLC和1H-NMR，将少量盐悬浮于EtOAc中且以5％NH4OH溶液处理。分离各层，且浓缩有机层并考查其手性纯度(99％ee)：MS[MH+]337(M，C20H17ClN2O的计算值：336)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ263(mc，2H)，2.90(mc，1H)，.3.01(mc，1H)，3.54(s，1H)，4.76(s，2H)，5.01(s，1H)，6.92-6.98(m，3H)，7.16-7.20(m，3H)，7.41(s，1H)，10.59(s，1H).
步骤5化合物F(1612)：向冷却至0-5℃的来自步骤4的手性盐(375mg，0.69mmol化合物E)于EtOAc(8mL)和水(8mL)中的经搅拌悬浮液中添加K2CO3(285mg，2.06mmol)。搅拌混合物10分钟，且添加氯甲酸-4-氯苯酯(197mg，1.03mmol)，同时使反应混合物维持在0-5℃下。接着使混合物升温至室温，搅拌3小时，且分配有机层与水层。再以EtOAc(20mL)萃取水层。以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥且于真空中蒸发。通过使用5-20％EtOAc的己烷溶液作为溶剂对粗产物进行硅胶柱纯化，得到呈浅黄色固体状的步骤5产物(320mg，94％化合物F)。通过手性HPLC考察％ee(99％ee)：Rf＝0.4(PE∶EA，5∶5)；MS[M+]491(M，C27H20C2N2O3的计算值：491.365)；
1H NMR(40OMHz，DMSO-d6)δ3.21(mc，2H，CH2)，3.28(mc，2H)，360(s，1H)，430(bs，1H)，4.78(s，2H)，6.40(bs，1H)，698(m，2H)，7.31-7.08(m，6H)，7.45(d，2H)，8.3(s，1H)，11.17(bs，1H).
步骤6化合物G(1674)：向于50％tBuOH/H2O(1.2mL)中的来自步骤5的β-咔啉氨基甲酸酯(100mg，0.20mmol化合物F)、和54mg(0.26mmol)1-叠氮基-1-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷(R＝H)的经搅拌悬浮液中添加抗坏血酸钠水溶液(40μL，594mg抗坏血酸钠于3mL水中的0.03mmol溶液)，接着添加CuSO4·5H2O水溶液(15μL，75mg CuSO4·5H2O于1mL水中的0.003mmol溶液)。将混合物加热至46℃，维持10分钟，添加THF(400μL)以帮助溶解，再添加一份CuSO4·5H2O水溶液(15μL，75mgCuSO4·5H2O于1mL水中的0.003mmol溶液)，接着将混合物加热至75℃且通过HPLC纯化，得到步骤6的产物(R＝H，59mg，42％化合物G)：LCMS[MH+]696，Rt＝3.33；1HNMR(300MHz，(CD3OD)δ2.80-3.04(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.66-3.76(m，3H )，3.81(q，J＝6.3Hz，1H)，3.97(d，J＝3.0Hz，1H)，4.13(t，J＝9.3Hz，1H)，4.30-4.50(m，1H)，5.19(s，2H)，5.57(d，J＝9.3Hz，1H)，6.44-6.56(bm，1H)，6.96-7.04(bm，2H)，7.06(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hj，1H)，7.24(bd，J＝8.4Hz，2H)，7.38(bd，J＝8.7Hz，1H)， 7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(s，1H).
步骤6化合物H(1675)：遵循制备化合物G所用的相同程序，但使用99mg(0.26mmol)1-叠氮基-1-去氧-β-D-呋喃半乳糖苷四乙酸酯(R＝OEt)替代54mg(0.26mmol)1-叠氮基-1-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷(R＝H)，得到54mg(31％)步骤6(R＝OAc)产物，化合物H：
LCMS[MH+]864，Rt＝3.88；1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ1.80(s，3H)，1.95(s，3H)，1.97(s，3H)，2.19(s，3H)，2.90-3.05(m，1H)，3.30-3.42(m，2H)，4.12(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.4，5.8Hz，1H)，4.36-4.52(bm，1H)，4.62(t，J＝6.3Hz，1H)，5.22(s，2H)，5.45(dd，J＝10.2，3.3Hz，1H)，5.56(dm，J＝2.4Hz，1H)，5.72(t，J＝9.7Hz，1H)，6.23(d，J＝9.0Hz，1H)，6.50-6.60(bm，1H)，7.05(bd，J＝8.1Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.37(bd，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，7.56(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，10.22(s，1H).
实施例XXI：
Figure BDA0000132930260002031
步骤1：在0-5℃下、于黑暗中，向DIAD(24.2g，0.12mol)于无水DCM(70mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加三苯膦(22.45g，0.0859mol)和3-丁炔-1-醇(6.36g，0.0859mol)。用铝箔覆盖反应烧瓶以避免暴露于光。搅拌30分钟后，逐滴添加溶解于无水DCM(30mL)中的4-羟基苯甲醛(7g，0.057mol化合物A)。在0-5℃下继续搅拌4小时。使温度缓慢升至室温且继续搅拌24小时。反应完成后，在真空下蒸发。通过使用于石油醚中的5％至20％EtOAc梯度作为洗脱剂对粗产物进行硅胶柱纯化，得到呈浅黄色固体状的步骤1产物，化合物B(5.6g，57％)：Rf＝
0.6(Pe∶EA，6∶4)；MS[M+]174(M，174Calcd.for C11H10O2)；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ2.08(s，1H)，2.74(m，2H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，9.91(s，1H，CHO).
步骤2：向5-氯色胺盐酸盐(15g，0.064mol)于冰醋酸(500mL)中的经搅拌悬浮液中添加步骤1产物(14g，0.08mol化合物B)。将反应混合物加热至100℃。维持8小时，使反应混合物达到室温且搅拌过夜。抽吸过滤白色沉淀固体。以冰醋酸(200mL)、DCM(200mL)洗涤残余物且干燥。得到呈白色固体状的步骤2产物，化合物C(16g，63％)。MS 351[MH+](M，350.84计算值C21H19ClN2O·HCl)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.63(m，2H)，2.88(s，1H)，3.1(m，2H)，3.38(m，2H)，4.08(t，J＝8.0Hz，2H)，5.87(s，1H)，7.03-7.11(m，3H)，7.29(mc，3H)，7.59(s，1H)，9.38(bs，1H)，10.15(bs，1H)，11.06(s，1H).
步骤3：向步骤2盐酸盐(2.0g化合物C)于EtOAc(40mL)中的经搅拌的溶液中添加10％NaHCO3水溶液(20mL)。在室温下剧烈搅拌反应混合物30分钟。分离澄清的两相混合物。以水(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得以粘性产物。以己烷洗涤此产物，得到呈白色粉末状的步骤3产物，化合物D(1.71g，95％)。发现此产物具有足够纯度以用于下一步骤。
Rf＝0.3(PE/EA，6∶4)；MS 351[MH+](M，350.84calcd.for C21H19ClN2O)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.48-2.70(m，4H)，2.68(m，2H)，2.87(m，1H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，5.00(s，1H)，6.88-6.98(m，3H)，7.14-7.40(m，3H)，7.41(s，1H)，10.56(s，1H).
步骤4：向步骤3产物(26g，0.074mol化合物D)于绝对乙醇(1000mL)中的经搅拌溶液中添加N-乙酰胺-L-苯丙胺酸(9.24g，0.044mol)。使混合物回流2小时，冷却至室温且静置20小时。过滤经分离的固体且干燥，得到白色粉末(19.5g，46％化合物E)。为了进行手性HPLC及1HNMR，将少量盐悬浮于EtOAc中且以5％NH4OH溶液处理。分离各层，且浓缩有机层且使用手性LC考查其手性纯度
(％ee＝98)：MS 351[MH+](M，350.84 Calcd.for C21H19ClN2O)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.63(m，4H)，3.00(mc，2H)，3.04(mc，1H)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H)，5.02(s，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.20(m，3H)，7.43(s，1H)，10.58(s，1H).
步骤5化合物F(1614)：向冷却到0-5℃的手性盐(1g，0.0017mol化合物E)于EtOAc(15mL)及水(15mL)中的经搅拌悬浮液中添加K2CO3(0.742g，0.00537mol)。搅拌混合物10分钟，添加氯甲酸4-氯苯酯(0.573g，0.00268mol)，且在室温下搅拌混合物3小时。分配有机层与水层且再以EtOAc(25mL)反萃水层。以水(15mL)、盐水(15mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥且于真空中蒸发通过使用5-20％EtOAc的己烷溶液对粗产物进行硅胶柱纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物F(860mg，95％)：
Rf＝0.4
(PE/EA，5∶5)；MS 505[MH+](M，505.391 Calcd.for C28H22Cl2N2O3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.61(m，2H)，2.87(m，3H)，3.20(m，1H)，4.03(t，J＝6.4Hz，2H)，4.3(m，1H)，6.4(bs，1H)，6.95(m，2H)，7.31-6.98(m，6H)，7.45(m，2H)，7.54(s，1H)，11.17(bs，1H).
步骤6化合物G(1676)：遵循制备化合物K所用的相同方法，但使用化合物F(105mg，0.207mmol)作为炔烃及54mg(0.26mmol)1-叠氮基-1-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷(R＝H)作为叠氮化合物，得到96mg(65％)步骤6(R＝OAC)产物，化合物G：LMCS[MH+]710，Rt＝3.33。
步骤6化合物H(1677)：遵循制备化合物K所用的相同程序，但使用化合物F(105mg，0.207mmol)作为炔烃及99mg(0.26mmol)1-叠氮基-1-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷四乙酸酯(R＝OAC)作为叠氮化合物，得到103mg(58％)步骤6(R＝OAC)产物，化合物H：LMCS[MH+]878，Rt＝3.88。
实例XXII：
Figure BDA0000132930260002061
步骤1：在室温下、向4-羟基苯甲醛(12g，0.098mol化合物A)于无水DCM(93mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(20.28g，0.14mol)、KI(0.32g，0.0019mol)及5-氯-1-戊炔(12.1g，0.11mol)。搅拌混合物3天后，以水(550mL)稀释且以EtOAc(3×200mL)萃取。以水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥且浓缩。经由使用于石油醚中的5％至25％EtOAc梯度作为洗脱剂对粗产物进行硅胶柱纯化，得到呈浅黄色固体状的步骤1产物，化合物B
(18g，97％)：LCMS 189[MH+]M，188.22 Calcd.for C12H12O2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(s，1H)，2.00-2.09(m，2H)，2.43-2.47(m，2H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，9.9(s，1H，CHO).
步骤2：向5-氯色胺盐酸盐(10g，0.043mol)于冰醋酸(430mL)中的经搅拌悬浮液中添加步骤1产物(9.36g，0.048mol化合物B)。将反应混合物加热至100℃。维持8小时，使反应混合物达到室温且搅拌过夜。抽吸过滤白色沉淀固体。以冰醋酸(100mL)、MDC(150mL)洗涤残余物且干燥。得到呈白色固体状的步骤2产物，化合物C(10，58％)：
MS 365[MH+](M，401.344，Calcd.for C22H21ClN2O.HCl)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.9(t，J＝5.6Hz，2H)，2.33(m，2H)，2.84(s，1H)，3.1(m，2H)，3.39(m，2H)，4.08(t，J＝6Hz，2H，)，5.89(s，1H)，7.04-7.13(m，3H)，7.29-7.32(m，3H)，7.61(s，1H)，9.4(brs，1H)，10.1(bs，1H)，11.08(s，1H).
步骤3：向步骤2盐酸盐(7.5g，化合物C)于EtOAc(150mL)中的经搅拌溶液中添加10％NaHCO3水溶液(75mL)。在室温下剧烈搅拌反应混合物30分钟。分离澄清的两相混合物。以水(75mL)、盐水(75mL)洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得以粘性产物。以己烷洗涤此产物，得到呈白色粉末状的步骤3产物，化合物D(6.7g，98％)。发现此产物具有足够纯度以用于下一步骤。
Rf＝0.3(PE∶EA，6∶4)；MS 365(M+)(M，365 Calcd.for C22H21ClN2O)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.88(m，2H)，2.32(m，2H)，2.65(m，2H)，2.86(s，1H)，2.82(m，1H)，3.04(m，1H)，4.02(t，J＝6Hz，2H)，5.02(s，1H)，690(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.16-7.42(m，3H)，7.43(s，1H)，10.57(s，1H).
步骤4：向步骤3产物(6.6g，0.018mol化合物D)于绝对乙醇(150mL)中的经搅拌溶液中添加N-乙酰胺-L-异白胺酸(1.87g，0.01mol)且回流2小时，使反应混合物冷却至室温且静置20小时。过滤经分离的固体且干燥，得到白色粉末。使此白色粉末于乙醇(125mL)中进一步结晶，得到呈灰白色固体状的步骤4盐，化合物E(2.4g，24％)。为了进行手性HPLC及1HNMR，将少量盐悬浮于EtOAc中且以5％NH4OH溶液处理。分离各层，且浓缩有机层且通过手性LC考查其手性纯度
(100％ee)：MS 365(M+)(M，538 Calcd.for C30H36ClN3O4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.86(m，2H)，2.30(m，2H)，2.62(m，2H)，2.8(s，1H)，2.88(m，1H)，3.02(m，1H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，5.00(s，1H)，6.88(d，J＝8.4 Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.20(m，3H)，7.41(s，1H)，10.55(s，1H).
步骤5：向冷却至0-5℃的手性盐(0.15g，0.00278mol化合物E)于EtOAc(4mL)及水(4mL)中的经搅拌悬浮液中添加K2CO3(0.0115g，0.000836mol)。搅拌混合物10分钟且添加氯甲酸4-氯苯酯(0.0796g，0.0004176mol)，且在室温下搅拌混合物3小时。分配有机层与水层且再以EtOAc(10mL)反萃水层。以水(5mL)、盐水(5mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥且于真空中蒸发。通过使用5-20％EtOAc的己烷溶液对粗产物进行硅胶柱纯化，得到浅黄色步骤5产物(110mg，76％的化合物F(1613))。
Rf＝0.4(PE∶EA，5∶5)：MS 519(M+)(M，519.418 Calcd.for C29H24Cl2N2O3)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.86(m，2H)，2.29(m，2H)，2.8(s，1H)，2.9(m，2H)，3.2(m，1H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，4.30(m，1H)，6.4(s，1H)，6.94(m，2H)，7.07(m，1H)，7.22-7.2(m，4H)，7.3(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(mc，2H)，7.54(s，1H)，11.16(bs，1H).
实施例XXIII：
Figure BDA0000132930260002091
步骤1：在室温下、于惰性氛围中，向4-羟基苯甲醛(化合物A，3g，0.0246mol)于无水DCM(24mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(6.8g，0.49mol)、及氯乙腈(1.9mL，0.030mol)。在室温下搅拌3天后，以水(50mL)稀释。接着以75％Et2O(4×75mL)萃取。以水(2×40mL)、盐水(50mL)洗涤经合并的有机层，经无水MgSO4干燥且在真空下浓缩。通过使粗产物通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的硅胶柱纯化，得到步骤1产物，化合物B(2.60g，66％)：LC Rt＝2.38。
步骤2：向5-氯色胺盐酸盐(5.7g，0.0245mol)于冰醋酸(245mL)中的经搅拌悬浮液中添加步骤1产物(4.57g，0.0284mol化合物B)。将反应混合物加热至115℃过夜。使反应混合物达到室温且抽吸过滤白色沉淀固体。以50％冰醋酸/Et2O  (50mL)、DCM(50mL)洗涤残余物且干燥。得到呈米色固体状的步骤2产物，化合物C与化合物D(比率约85∶15)的混合物(6.88g，75％)；混合物LCMS[MH+]338，356，Rt＝1.77。
替代步骤2：精确地遵循上述程序，但使用90％CH3CN/ACOH替代ACOH，得到C∶D(＞98∶2)的混合物。
步骤3化合物F及E(1543和1210)：向来自步骤4的产物(100mg，0.27mmol化合物C/D，85∶15混合物)于50％DCM/NaHCO3饱和水溶液中的经搅拌悬浮液中添加氯甲酸乙酯(31μL，0.32mmol)且搅拌混合物30分钟。分配有机层与水层，再以DCM(20mL)萃取水层。以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水MgSO4干燥且于真空中蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到步骤3产物(60mg，54％化合物F及8mg(7％)化合物E)：F(1543)的数据：
LCMS[MH+]410，Rt＝3.53；
1H NMR(300MHz，(CD3)2CO-d6)δ1.28(1，J＝6.5Hz，3H)，2.84-2.86(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，4.17(q，J＝6.9Hz，1H)，4.30(bs，1H)，5.10(s，2H)，6.47(bs，1H)，7.04-7.12(m，3H)，7.29-7.37(m，3H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，10.19(bs，1H).Data for E(1210)：LCMS[MH+]428，Rt＝3.12；1H NMR(300MHz，(CD3)2CO-d6)δ1.27(t，J＝6.4Hz，3H)，2.78-2.86(m，2H)，3.11-3.17(m，1H)，4.17(q，J＝6.9Hz，1H)，4.30(bs，1H)，4.44(s，2H)，6.45(bs，1H)，6.71(bs，1H)，6.96(dm，J＝8.7Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，10.19(bs，1H).
实施例XXIV
Figure BDA0000132930260002111
步骤1：经5-10分钟，向4-羟基四氢哌喃(3.8g，0.0373mol)于无水DMF(50mL)中的经搅拌溶液中以小份添加95％NaH固体(1.12g，0.0466mol)。在气体停止析出后，添加一份4-氯苯甲腈(5.18g，0.038mol)，且将混合物加热至60℃过夜。以tBuOH(约5mL)稀释混合物且使用冰醋酸中和至pH 7。在真空中浓缩DMF，且经由使用30％DCM/己烷至DCM作为洗脱剂的120g Isco柱对粗产物进行层析，得到呈白色固体状的步骤1产物，4-(四氢哌喃-4-基氧基)苯甲腈(5.7g，76％)：
LCRt＝2.72；1H NMR (300MHz，(CD3)2CO-d6)δ1.63-1.75(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，3.55(ddd，J＝11.8，9.1，3.3Hz，2H)，3.90(dt，J＝12.0，4.5Hz，2H)，4.76(septet，J＝4.5Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.69(d，J＝9Hz，2H).
步骤2：向4-(四氢哌喃-4-基氧基)苯甲腈(7.50g，0.0369mol)于无水DMF(90mL)中的经搅拌溶液中添加DIBALH于DCM中的1M溶液(46.50mL，0.0465mol)且在0℃下搅拌混合物30分钟。将反应混合物冷却至-20℃且缓慢逐滴添加EtOAc(7mL)。经搅拌混合物15分钟，添加罗谢尔氏盐(Rochelle’s salt)饱和水溶液(85mL)，使混合物升温至0℃且搅拌1小时。以DCM(100mL)萃取混合物。以NaHCO3饱和水溶液(2×30mL)洗涤经合并的有机层两次，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。经由使用70％DCM/己烷至DCM至40％EtOAc/DCM作为洗脱剂的80g Isco柱对粗产物进行层析，得到呈白色固体状的步骤2产物，化合物B(6.8g，90％)：LCMS[MH+]207，Rt2.58；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ1.80(tt，J＝12.9，3.9Hz，2H)，1.99-2.07(m，2H)，3.58(ddd，J＝11.6，6.7，3.3Hz，2H)，3.96(dddJ＝11.2，6.5，4.0Hz，2H)，4.61(septet，J＝4.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，9.95(s，1H).
步骤3化合物C(1220)：以30分钟间隔，向加热到90℃的步骤2产物(6.80g，0.033mol化合物B)于冰醋酸(380mL)中的经搅拌悬浮液中添加四份5-氯色胺盐酸盐(6.80g，0.0294mol)。将反应混合物加热至回流过夜。使反应混合物达到室温且置于冰箱中过夜。抽吸过滤白色沉淀固体，以40％冰醋酸/Et2O(100mL)、Et2O(100mL)洗涤固体残余物且在真空下干燥，得到呈白色固体状的步骤3产物，化合物C(10.37g，84％)。将母液浓缩至三分之一体积，置于冰箱中过夜，且使固体残余物历经相同洗涤周期并干燥，得到另一份450mg(4％)化合物C：
LCMS[MH+]383，Rt 1.85，193(salt/nonsalt form)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，)δ1.50-1.62(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，2.93-3.12(m，2H)，3.32-3.51(m，4H)，3.83(dt，J＝11.7，4.2Hz，2H)，4.61(septet，1H)，5.86(s，1H)，7.04-7.11(m，3H)，7.26-730(m，3H)，7.59(d，.J＝1.8Hz，1H)，9.50(bs，1H)，10.17(bs，1H，)，11.07(s，1H).
步骤4：向步骤3盐酸盐(10.56g，0.0252mol化合物C)于EtOAc(300mL)中的经搅拌溶液中添加NaHCO3饱合水溶液(150mL)。在室温下剧烈搅拌反应混合物30分钟。分离澄清的两相混合物。以水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层。经无水MgSO4干燥且在真空下浓缩，得到泡沫状物。以己烷洗涤此产物，得到步骤4产物，化合物D(9.64g，100％)。此物质未经进一步纯化即直接用于下一反应中。
步骤5：向步骤4产物(9.64g，25.18mmol化合物D)于绝对乙醇(930mL)中的经搅拌溶液中添加N-乙酰胺-L-苯丙胺酸(3.39g，0.0164mol)且回流直至发生溶解。使反应混合物冷却至室温且静置48小时。过滤经分离的固体且干燥(6.80g，46％回收率，手性LC显示游离碱形式为95％ee)。使其于绝对乙醇(500mL)中进一步结晶，得到呈白色固体状的步骤5产物，化合物E(6.60g，44％回收率，手性LC显示游离碱形式，＞98.5％ee)。此盐未经进一步纯化即直接用于下一反应中。E的数据：手性HPLCODH-280-40柱(rt 47.29min)。
步骤-6化合物F(1576)：向来自步骤5的手性盐(84mg，0.14mmol化合物E)于EtOAc(4mL)及K2CO3饱和水溶液(2mL)中的经搅拌悬浮液中添加氯甲酸2-丁炔酯(24μL，0.21mmol)且搅拌混合物2.5小时。分配有机层与水层。再以EtOAc(20mL)萃取水层。以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥且于真空中蒸发。通过制备型LC纯化粗产物，得到呈白色固体状的步骤6产物(52.5mg，94％化合物F)。
LCMS[MH+]479，Rt 3.78；1H NMR(300M Hz，(CD3)2CO)δ1.58-1.69(m，2H)，1.82(s，3H)，1.96-2.05(m，2H)，2.80-2.94(m，3H)，3.10-3.25(m，1H)，3.50(ddd，J＝11.8，9.0，2.9Hz，2H)，3.96(dt，J＝11.7，4.5Hz，2H)，4.28(mc，1H)，4.56(septet，J＝4.0Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.45(mc，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.20(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝1.8Hz，2H)，10.19(s，1H).
实施例XXV：
Figure BDA0000132930260002141
步骤1：经5-10分钟，向N-BOC 4-羟基哌啶(7.50g，0.0373mol)于无水DMF(50mL)中的经搅拌溶液中以小份添加95％NaH固体(1.12g，0.047mol)。在气体停止析出后，添加一份4-氯苯甲腈(5.18g，0.0376mol)，且将混合物加热至60℃过夜。以tBuOH(约5mL)稀释混合物且使用冰醋酸中和至PH 7。在真空中浓缩DMF，且经由使用20％DCM/己烷至DCM作为洗脱剂的120g Isco柱对粗产物进行层析，得到呈白色固体状的步骤1产物，4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.33g，92％)：LC Rt＝3.40；1H NMR (300
MHz，CDCl3，)δ1.46(s，9H)，1.74-1.80(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，3.40(ddd，J＝10.3，7.6，4.0Hz，2H)，3.68(ddd，J＝10.3，8.7，4.0Hz，2H)，4.55(septet，J＝3.6Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H).
步骤2：向100mL(400mmol)4N HCl于二氧六环中的经搅拌溶液中添加步骤1产物4-(4氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(12.6g，0.0417mol)且搅拌混合物2小时，且添加150mL 67％Et2O/己烷。过滤所得浆料且在真空下干燥(1托，60℃)，得到呈白色固体状的步骤2产物，4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(9.10g，91％)：LCMS[MH+]203，Rt＝1.23。
步骤3：向冷却至-78℃的9.84g(0.049mol)2-三甲基硅烷基-乙烷磺酰氯(SESCl)于DCM(100mL)中的经搅拌溶液中添加步骤2产物4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(9.00g，0.038mol)。搅拌混合物30分钟，升温至-30℃，且搅拌3小时。向此混合物中添加20mL 1N NaOH溶液。且分配DCM与水层。以DCM(50mL)反萃水层，且以盐水(50mL)、NaHCO3饱和水溶液(2×30mL)洗涤经合并的有机层，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。使粗产物自最少量的DCM的己烷溶液中反复结晶，得到呈白色固体状的步骤3产物，4-[1-(2-三甲基硅烷基乙烷磺酰基本哌啶-4-基氧基]苯甲腈，化合物B(12.95g，94％)：LCMS[MH+]367，Rt3.53；1H NMR(300MHz，(CD3)2CO-d6)δ0.80(s，9H)，0.97-1.02(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.04-2.15(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，4.79(septet，J＝3.9Hz，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H).
步骤4：向步骤3产物4-[1-(2-三甲基硅烷基乙烷磺酰基)哌啶-4-基氧基]苯甲腈(12.30g，0.0336mol化合物B)于无水DCM(83mL)中的经搅拌溶液中添加DIBALH于DCM中的1M溶液(44mL，0.044mol)且在0℃下搅拌混合物30分钟。将反应混合物冷却至-20℃，且缓慢逐滴添加EtOAc(7mL)。搅拌混合物15分钟，添加罗谢尔氏盐饱和水溶液(85mL)，使混合物升温至0℃且搅拌1小时。以DCM(100mL)萃取混合物。以NaHCO3饱和水溶液(2×30mL)洗涤经合并的有机层两次，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。经由使用70％DCM/己烷至DCM至40％EtOAc/DCM作为洗脱剂的80g Isco柱对粗产物进行层析，得到呈白色固体状的步骤4产物，化合物C(12.4g，99％)：
LCMS[MH+]370，Rt3.45；1H NMR(300MHz，(CD3)2CO-d6)δ0.80(s，9H)，097-1.04(m，2H)，1.80-1.96(m，2H)，2.06-2.164(m，2H)，2.96-3.02(m，2H)，3.29-3.37(m，2H)，3.53-3.61(m，2H)，4.80(septet，J＝3.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，9.90(s，1H).
步骤5化合物D(1556)：以30分钟间隔，向加热到90℃的步骤4产物(12.4g，0.034mol化合物C)于冰醋酸(380mL)中的经搅拌悬浮液中添加四份5-氯色胺盐酸盐(6.75g，0.029mol)。将反应混合物加热至回流过夜。使反应混合物达到室温且置于冰箱中过夜。抽吸过滤白色沉淀固体.以40％冰醋酸/Et2O(100mL)、Et2O(100mL)洗涤固体残余物且在真空下干燥，得到呈白色固体状的步骤5产物，化合物D(7.76g，45％)。将母液浓缩至三分之一体积，置于冰箱中过夜，且使固体残余物历经相同洗涤周期并干燥，得到另一份D(2.28g，13.3％)。再一次重复此周期，得到另一份化合物D(0.67g，2.5％，LC/MS显示纯度仅为90％)：LCM S[MH+]546，Rt＝2.33。
步骤6：向步骤5盐酸盐(10.3g，，17.67mol化合物D)于EtOAc(300mL)中的经搅拌溶液中添加NaHCO3饱合水溶液(150mL)。在室温下剧烈搅拌反应混合物30分钟。分离澄清的两相混合物。以水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层。经无水MgSO4干燥且在真空下浓缩，得到泡沫状物。以己烷洗涤此产物，得到步骤6产物，化合物E(9.65g，100％)。此物质未经进一步纯化即直接用于下一反应中。
步骤7：向步骤6产物(9.65g，0.0177mol化合物E)于绝对乙醇(200mL)中的经搅拌溶液中添加N-乙酰胺-L-白胺酸(1.99g，0.0115mol)且回流直至发生溶解。使反应混合物冷却至室温且静置48小时。过滤经分离的固体且干燥(5.300g，40％回收率，手性LC显示游离碱形式为72％ee)。使其于绝对乙醇(150mL)中进一步结晶，得到呈白色固体状的步骤7产物，化合物F(3.86g，29％回收率，手性LC显示游离碱形式＞99％ee)。此盐未经进一步纯化即直接用于下一反应中。F的数据：手性HPLC ODH-280-40柱(rt 19.01min)。
步骤8化合物G(1606)：向来自步骤7的手性盐(1200mg，1.69mmol化合物F)于含有K2CO3(820mg，5.93mmol)的EtOAc(40mL)及H2O(20mL)中的经搅拌悬浮液中添加氯甲酸2-丁炔酯(231μL，2.033mmol)。搅拌混合物2.5小时，且分配有机层与水层。以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水MgSO4干燥且于真空中蒸发。经由使用10％至40％EtOAc/己烷作为洗脱剂的120g Isco柱对残余物进行层析，得到呈白色固体状的步骤-8产物，化合物G(1.08g，99％)：
LCMS[MH+]642，Rt4.17；1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ0.069(s，9H)，0.96-1.02(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.82(s，3H)，1.98-2.08(m，2H)，2.85(dd，J＝7.8，3.0Hz，2H)，2.94-3.00(m，2H)，3.12-3.23(m，1H)，3.24-3.32(m，2H)，3.45(s，1H)，3.48-3.56(m，2H)，4.18-4.40(mc，1H)，4.59(septet，J＝3.9Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.46(mc，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.21(dm，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，2H)，10.17(s，1H).
步骤9、10化合物H及I(1683及1678)：将来自步骤-8的产物(80mg，0.12mmol化合物G)及无水CSF(85mg，0.56mmol)于DMA(0.6mL)中的经搅拌悬浮液加热至73℃，维持20小时。将混合物冷却至室温，以冰醋酸(1当量)中和阴离子，且在以1mL DMA洗涤下经由5μ玻璃料过滤浆料，得到粗化合物H。H的数据：LCMS[MH+]6478，Rt＝2.23。
向此溶液中添加2-溴嘧啶(40mg，0.248mmol)且将混合物加热至45℃过夜。将混合物冷却至室温，经由5μ玻璃料过滤且通过制备型HPLC纯化粗产物，得到步骤10产物，化合物I(55mg，80％，经两步)：
LCMS[MH+]556，Rt4.00；1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)
δ1.63-1.75(m，2H)，1.82(s，3H)，1.97-2.06(m，2H)，2.86(dd，J＝8.1，3.0Hz，2H)，3.20(mc。2H)，3.60-3.69(m，2H)，4.12-4.34(m，2H)，4.70(septet，J＝4.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，6.46(mc，1H)，6.59(t，J＝4.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.22(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，2H)，8.36(d，J＝4.8Hz，2H)，10.19(s，1H).
实施例XXVI：
Figure BDA0000132930260002181
向2.0g(4.40mmol)酚A与1.4g(9.90mmol)K2CO3于20mL DMF中的悬浮液中添加505mg(4.40mmol)2-氯吡嗪，且在80℃下加热混合物24小时，LC/MS显示A转化不完全。再添加一份253mg(2.20mmol)2-氯吡嗪且再加热反应1.5天，接着冷却至室温。以等体积的乙醚稀释浆料，过滤移除碳酸盐，且随后在真空中浓缩，得到浅棕色粗残余物。使此残余物吸收于25g硅胶上且经Isco 80g柱(以10％至40％EtOAc/己烷洗脱)小心地进行层析，得到1100mg(48％，90％ee)呈无色泡沫的步骤3产物，化合物B(1732)：LCMS[MH+]531，Rt4.02；手性HPLC ODH-280-40柱(rt21.077min)；1HNMR(300MHz，(CD3)2CO)δ2.91-3.10
(m，2H)，3.33-3.44(m，1H)，4.38-4.58(m，1H)，6.58-6.70(bm，1H)，7.13(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.40-7.58(m，4H)，7.37-7.60(m，5H)，7.58(dm，J＝2.4，1H)，8.15(dd，J＝2.7，1.2Hz，1H)，8.33(d，J＝2.7Hz，1H)，8.46(d，J＝1.2Hz，1H)，10.32(s，1H)，
实施例XXVII
Figure BDA0000132930260002191
在0℃下，向化合物A(1.50g，2.83mmol)于丙酮(20mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加KI(2.27g，13.7mmol)。将混合物加热至55℃过夜，获得烷基碘/烷基氯的60∶40混合物。在真空下浓缩混合物，以10mL DMF和1.75g(17.1mmol)NaSO2Me稀释。将混合物加热至45℃过夜，维持18小时；接着加热至100℃，维持10分钟以完成反应。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc(100mL)和水(30mL)稀释。分离两层。以水(30mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，将MgSO4干燥，浓缩且经Isco 80g柱(以15％至40％EtOAc/己烷洗脱)进行层析，得到1.36g(84％，＞99％ee)步骤2产物，化合物B(1551)：LCMS[M+-1]571，Rt 3.80；手性HPLC ODH-280-40柱(rt 75.53min)：1H-NMR(300
MHz，CD3)2CO)δ2.22-2.32(m，2H)，2.90-3.10(m，5H)，3.26-3.31(m，3H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，4.43(mc，1H)，6.52(bm，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.40-7.58(m，4H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(dm，J＝9.3Hz，2H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，10.22(s，1H).
实施例XXVIII：
Figure BDA0000132930260002201
步骤1：在搅拌下，将A(1.00g，3.22mmol)溶解于10mL二氯甲烷中。添加一等分试样的甲酰基异硫氰酸酯(577mg，3.54mmol)。将反应物加热至70℃过夜。16小时后，完成反应。浓缩反应混合物且以己烷反应洗涤，直至剩余细黄色粉末为止。LC/MS显示酰基硫脲产物B为纯的。LCMS[M+H+]476.05，Rt＝3.27min。
步骤2：将酰基硫脲B(100mg，0.210mmol)溶解在2mL EtOH中。添加2-溴-4-氯苯乙酮(59mg，0.252mmol)和DIEA(52μL，0.315mmol)。使反应物升温至70℃，维持1小时，实时LC/MS显示反应完成。浓缩反应物，溶解于EtOAc中且于SiO2上以1∶4EtOAc/己烷纯化。LC/MS显示产物C(1660)为纯的。LC/MS [M+H+]610.17，Rt＝4.02min。
实施例XXIX：
Figure BDA0000132930260002211
步骤1：将A(5g，mmol)溶解在15mL二氯甲烷中。在搅拌下添加正分Fmoc-NCS。反应物变得极热且在30分钟后反应完成。将5mL哌啶添加至反应物中。15小时后，反应混合物已变成白色固体且在3小时后反应完成。将反应物倾倒在10mL Na2CO3饱和溶液中。以二氯甲烷萃取水层四次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。使所得棕色半固体在EtOH和己烷中再结晶。LC/MS显示产物B(1247)为纯的。LC/MS[M+H+]372.1，Rt＝3.23min。
步骤2：将硫脲B(26.6mg，0.071mmol)溶解在1mL异丙醇中。在搅拌下，将3-溴-三氟丙酮(17.2mg，0.09mmol)和DIEA(27.9mg，0.216mmol)添加至反应物中。使反应物升温至70℃，维持2小时。此时反应完成。浓缩反应物，溶解于DMF中且通过反相HPLC纯化。LC/MS小时三氟甲氨基噻唑产物C(1589)为纯的。LC/MS  [M+H+]464.08，Rt＝4.13min。
实施例XXX：
在搅拌下，将A(1.00g，2.19mmol)溶解在乙腈中。添加Boc2O(1.05g，4.81mmol)、DIEA(0.70mL，0.55mmol)和DMAP(26.7mg，0.219mmol)。搅拌反应物过夜且在12小时后反应完成。就地浓缩反应物。将残余物溶解在二氯甲烷中且经由硅胶塞纯化。获得纯的Di-Boc产物B，产率98％。LC/MS[M+H+]515.2，Rt＝4.9min。
实施例XXXI：
在N2氛围下，将Di-Boc A(200mg，0.359mmol)溶解在10mL THF中。在干冰浴中冷却至-78℃。逐滴添加叔丁基锂且在-78℃下搅拌反应物20分钟。将甲硫醇磺酸甲酯(136mg，1.08mmol)溶解在4mL THF中经由加料漏斗经5分钟逐滴加至反应物中。移除冰浴且使反应物升温至室温。逐滴添加10mL NH4Cl饱和溶液以淬灭反应。以EtOAc(4×10mL)萃取有机层。在SiO2柱上以4∶1己烷/EtOAc纯化残余物。LC/MS显示甲基硫醚产物B为纯的。LC/MS [M+H+]525.6，Rt＝3.22。
实施例XXXII：
Figure BDA0000132930260002231
将甲基硫醚A(500mg，0.871mmol)溶解在20mL二氯甲烷中且在搅拌下冷却至0℃。将MCPBA(215mg，0.871mmol)溶解在二氯甲烷中且经15分钟逐滴添加家家硫醚C溶液。使反应物升温至室温过夜。就地浓缩反应物。将残余物溶解在40％EtOAc/60％己烷中且在SiO2柱上纯化。LC/MS显示亚砜B是纯的。LC/MS[M+H+]540.0，Rt＝3.38min。
实施例XXXIII：
Figure BDA0000132930260002232
将甲基硫醚A(718mg，1.25mmol)溶解在20mL二氯甲烷中且在搅拌下冷却至0℃。将MCPBA(453.3mg，2.62mmol)溶解在10mL二氯甲烷中且经15分钟逐滴添加至甲基硫醚A溶液中。经2小时使反应物升温至室温且在室温下再搅拌4小时，届时反应完成。就地浓缩反应物。将残余物溶解在40％EtOAc/60％己烷中且在SiO2柱上纯化。LC/MS显示亚砜B(1482)是纯的。LC/MS[M+H+]557.12，Rt＝3.90min。
实施例XXXIV：
Figure BDA0000132930260002241
步骤1：将甲基硫醚A(250mg，0.477mmol)溶解在5mL TFA中。在N2氛围下搅拌反应物过夜。LC/MS显示脱除保护基完成且接着就地浓缩，得到B(定量产率)。LC/MS[M+H+]324.94，Rt＝2.48min。
步骤2：将来自先前步骤的B的所有TFA盐溶解于10mL EtOAc中。将2mL此溶液(0.095mmol)等分至20mL闪烁瓶中。在搅拌下，将NaHCO3饱和溶液(2mL)添加至此闪烁瓶中。在搅拌下，将氯甲酸乙酯(13.5mg，0.124mmol)添加至反应物中。2小时后，酰化反应完成。移出有机层，就地干燥，且溶解在1mL DMF中。通过反相层析来纯化产物。获得纯的氨基甲酸乙酯C(1482)(11mg，0.028mmol)，产率30％。LC/MS[M+H+]397.28，Rt＝3.37min。
实施例XXXV：
Figure BDA0000132930260002242
将Di-Boc A(55.6mg，0.10mmol)溶解在2mL NMP中。在搅拌下，将CuCN(19mg，0.20mmol)和BHF(22mg，0.1mmol)添加至反应容器中。经由五个真空净化周期使非均相悬浮液脱气且以N2反填充。在150℃下对反应物微波处理3小时。将反应物倾倒在4mL NaHCO3饱和溶液中且以EtOAc(4×4mL)萃取。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解在2mL DMF中且通过反相层析纯化。在微波加热火城中移除两个Boc基团。获得纯产物B(1519)。LC/MS [M+H+]304.19，Rt＝2.16min。
实施例XXXVI：
Figure BDA0000132930260002251
在0℃下将POCl3(3.6g，23.3mmol)添加至无水DMF(3mL)中且在室温下搅拌15分钟。接着在0℃下将混合物逐滴添加至化合物1(3.6g，19.5mmol)于10mL无水DMF中的溶液中且在室温下搅拌2小时。在℃下将混合物倾倒于50mL 40％NaOH水溶液中，接着倾倒于100mL水中。过滤沉淀物且以水洗涤，干燥得到3g化合物2。产率：72％。
向化合物2(3g，14.1mmol)于10mL CH3NO2中的溶液中添加AcNH4(1.08g，14.1mmol)、CH3NH2HCl(0.95g，14.1mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。过滤后，收集到3g化合物3。产率：83％。
在0℃下，向LAH(1.8g，14.1mmol)于50mL无水THF中的悬浮液中逐份添加化合物3(3g，11.7mmol)。添加后，使其升温至室温且搅拌过夜。随后以1.8mL NaOH水溶液(15％)淬灭。经硅藻土过滤混合物，且以THF洗涤。在减压下移除滤液。以HCl/MeOH溶解残余物，得到1.2g呈沉淀物形式的化合物4。产率：40％。
向化合物4(1.2g，4.7mmol)于15mL AcOH的溶液中添加4-甲氧基苯甲醛(0.76g，5.6mmol)且在搅拌下加热至80℃过夜。随后将其冷却至室温，在过滤且以DCM洗涤后，收集到1.3g产物5。产率：72％。
向化合物5(191mg，0.5mmol)于10mL EA/H2O(1∶1)中的溶液中添加NaHCO3(92mg，1.1mmol)和氯甲酸乙酯(60mg，0.55mmol)。搅拌混合物过夜。随后分离有机层，以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过快速柱层析来纯化残余物，得到170mg化合物1423。产率：81％。
实施例XXXVII：
Figure BDA0000132930260002261
向化合物1(4g，7.7mmol)于40mL EtOH中的溶液中添加10mLNH3·H2O。将混合物加热至80℃过夜。在减压下蒸发溶剂且以EA(40mL)溶解残余物。以水(3×40mL)、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过快速柱层析来纯化残余物，得到2.2g化合物2。产率：54％。
在0℃下，向化合物2(100mg，0.19mmol)于1mL DCM中的溶液中添加化合物3(17mg，0.22mmol)和Et3N(57mg，0.57mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。随后在减压下蒸发溶剂且以EA(10mL)溶解残余物。以水(3×10mL)、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸馏通过制备型TLC纯化残余物，得到26mg化合物1276。产率：24％。
实施例XXXVIII：
Figure BDA0000132930260002271
向化合物1(10g，28.6mmol)于100mL DCM中的溶液中添加Et3N(8.7g，85.8mmol)和DMAP(0.3g，2.86mmol)和乙氧基乙二酰氯(4.7g，34.3mmol)。随后在室温下搅拌过夜。在减压下移除溶剂且以EA溶解残余物，以水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到11g化合物2。产率：93％。
向化合物2(11g，26.6mmol)于100mL MeOH中的溶液中添加KOH水溶液(2M，40mL)。将其搅拌5小时。随后在减压下移除MeOH且将1M HCl添加至溶液中直至其呈酸性为止。将EA添加至其中且分离，以盐水洗涤，将Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到9.3g化合物3。产率：93％。
向化合物3(100mg，0.26mmol)于2mL DMF中的溶液中添加乙胺(23mg，0.52mmol)、EDC(50mg，0.26mmol)、HOBT(35mg，0.26mmol)、NMM(0.168mL)且在室温下搅拌16小时。随后以水(5mL)淬灭且以乙酸乙酯(2×5mL)萃取，且以盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上使用EtOAc/石油醚(1∶5)作为洗脱剂进行快速柱层析来纯化残余物，得到47mg化合物1706。产率：44％。
实施例XXXIX：
Figure BDA0000132930260002281
向i-PrOH(108mg，1.8mmol)于3mL DCM中的溶液中添加Et3N(364mg，3.6mmol)和化合物1(343mg，2.7mmol)。搅拌过夜后，在减压下移除溶剂且以EA溶解残余物，以水和盐水洗涤，将Na2SO4干燥，在减压下蒸发。随后通过快速柱层析来纯化，得到200mg化合物2。产率：74％。
向化合物3(200mg，0.58mmol)于4mL DCM中的溶液中添加Et3N(232mg，2.3mmol)和化合物2(130mg，0.86mmol)。搅拌过夜后，在减压下移除溶剂且以EA溶解残余物，以水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。随后通过快速柱层析来纯化，得到151mg化合物1338。产率：61％。
使用前述实施方式中所示以及美国公开号第2005-0272759(具有相应的国际申请公开案第WO 2005/089764号)、美国公开号2005-0282849(具有相应的国际申请公开案第WO 2006/113703号)或美国公开号2007-0254878(具有相应的国际申请公开案第WO 2008/127715号)及国际申请公开案第WO 2008/127714号(各案以全文引用的方式并入本文中)中所述的方法，可制备本文中所呈现的其它化合物，包括以下化合物，其中Cpd表示化合物，MS表示质谱(除非另有指示，否则为M+1)，RT表示HPLC滞留时间(分钟)，10-80及30-60的RT值表示在HPLC操作期间的洗脱剂梯度，且EC50表示于所测试的HeLa细胞系中的活性的50％有效浓度值(μM)：
表2中提供了一系列化合物的EC50。
表2：
Figure BDA0000132930260002291
Figure BDA0000132930260002311
Figure BDA0000132930260002321
Figure BDA0000132930260002331
Figure BDA0000132930260002341
Figure BDA0000132930260002361
Figure BDA0000132930260002381
Figure BDA0000132930260002391
Figure BDA0000132930260002411
Figure BDA0000132930260002421
Figure BDA0000132930260002431
Figure BDA0000132930260002451
Figure BDA0000132930260002461
Figure BDA0000132930260002471
Figure BDA0000132930260002491
Figure BDA0000132930260002501
Figure BDA0000132930260002511
Figure BDA0000132930260002521
Figure BDA0000132930260002531
Figure BDA0000132930260002541
Figure BDA0000132930260002551
Figure BDA0000132930260002581
Figure BDA0000132930260002591
Figure BDA0000132930260002601
Figure BDA0000132930260002611
Figure BDA0000132930260002631
Figure BDA0000132930260002651
Figure BDA0000132930260002661
Figure BDA0000132930260002671
Figure BDA0000132930260002681
Figure BDA0000132930260002691
Figure BDA0000132930260002692
其中：
1颗星，＞1μM(1000nM)
2颗星，0.2至1μM(200nM至1000nM)
3颗星，0.04μM至0.2μM(40nM至200nM)
4颗星，0.008μM至0.04μM(8nM至40nM)
5颗星，＜0.008μM(＜8nM)
使用以下章节8.1.1中所述的方法获得EC50数据。
在与Waters Miscromass ZQ质谱仪耦接的Waters 2795或2690型号的分离模块上，使用Waters Xterra MS C184.6×50mm反相柱(在254nM下检测)进行某些化合物的LC/MS。如表2a中所示，该方法采用：于水中的乙腈(ACN)梯度，2mL/min，环境温度。移动相是以0.1N甲酸进行缓冲。
标准6分钟方法在0分钟至0.5分钟使水/ACN/1％甲酸水溶液的比率维持处于恒定的85/5/10下。该方法以0.5分钟时85/5/10至3.5分钟时0/90/10的线性梯度操作。方法使比率保持处于0/90/10下至4.5分钟止，随后即刻下降返回至60/30/10且保持至6分钟止。
非极性6分钟方法在0分钟至0.5分钟使水/ACN/1％甲酸水溶液的比率维持处于恒定的60/30/10下。该方法以0.5分钟时60/30/10至3.5分钟时0/90/10的线性梯度操作。方法使比率保持处于0/90/10下至4.5分钟止，随后即刻下降返回至60/30/10且保持至6分钟止。
极性6分钟方法在0分钟至0.5分钟使水/ACN/1％甲酸水溶液的比率维持处于恒定的90/0/10下。该方法以0.5分钟时90/0/10至3.5分钟时20/70/10的线性梯度操作。方法使比率保持处于20/70/10下至4.5分钟止，随后即刻下降返回至90/0/10且保持至6分钟止。
表2a：
Figure BDA0000132930260002711
使用C18-BDS 5(250×4.6mm)柱，以0.7mL/min的流速进行化合物1611和1669的LC/MS。采用以下溶剂梯度：使用0.1％TFA/水作为溶剂A和乙腈作为溶剂B：20％B维持0-20分钟，70％B维持20-30分钟，100％B维持30-40分钟，20％B维持40-50分钟。
7.实施例：化合物1205的配制
当以水性悬浮液形式施用时，化合物1205在活体内具有生物可用性。与其化合物1205在临床上可经由固体剂型施用。对于本文中所概述的所有研究，在配制之前将化合物1205冻干以使各批次间的粒度变化最小。
将化合物以15mg/mL的浓度溶解在乙腈中。添加等量水以使1∶1乙腈/水溶液(v/v)中的最终浓度达到7.5mg/mL。将溶液于冰冻干燥器的架子上冷冻最少3小时且随后冻干。通过差示扫描热测量定和偏光显微术确定所得固体为非晶形。通过添加含1％Tween-80的0.5％HPMC，接着搅拌且均化2分钟来制备悬浮液。
8.实施方式：化合物1205的药效学
以下实施例证实所测试的化合物可抑制肿瘤所致的人类VEGF生成且延缓肿瘤生长。所测试的化合物已显示抑制具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中人类肿瘤细胞和/或人类肿瘤所致的人类VEGF的病理性生成。
8.1抑制VEGF的病理性生成
8.1.1化合物对低氧诱导性内源性VEGF表达的影响
可如下分析化合物调节低氧诱导性内源性VEGF表达的能力。可通过ELISA检定(R&D Systems)监测VEGF蛋白质含量。简言之，可在低氧条件(1％O2，5％CO2，其余为氮气)下，在存在或不存在化合物下培养HeLa细胞24-48小时。可随后通过ELISA检定条件培养基，且由各检定的标准ELISA曲线计算VEGF的浓度。
可使用上述ELISA坚定和条件进行剂量-反应分析。剂量-反应分析ELISA的条件类似于上述条件。可分析一系列(例如七个)不同浓度。同时，可使用Cell Titer Glo(Promega)在于ELISA相同的条件下进行剂量-反应毒性检定以确保VEGF表达并非细胞毒性而受抑制。可绘制抑制百分比相对于化合物浓度的剂量-反应曲线，且可生成各化合物的EC50和CC50值，最大抑制设定为100％且最小抑制设定为0％。在一实施方式中，化合物的EC50小于50、小于10、小于2、小于0.5或小于0.01。
8.1.2化合物1205抑制低氧条件下生长的转型细胞中VEGF的病理性生成
此实施例证实化合物1205选择性地抑制应激条件下生长的转型HeLa细胞中人类VEGF的病理性生成，而不损害非应激条件下生长的HeLa细胞中人类VEGF的生成。
实验设计。在常氧条件(21％氧气)下形成HeLa(人类子宫颈癌)细胞培养物。HeLa细胞对低氧起反应而使VEGF生成增加4至5倍。在一个实验设计中，将单独的媒剂(0.5％DMSO)，或一系列浓度的化合物#10、化合物1205或化合物1330添加至培养基中且培育细胞48小时。在处理完成时，收集条件培养基且在利用识别可溶性VEGF121和VEGF165同功异型物(R & D Syntems，Minneapolis，MN，USA)的一次抗体的酶联免疫吸附检定(ELISA)中检定VEGF蛋白质含量。为确保VEGF浓度并非因细胞毒性而降低，使用测量作为细胞生存力指标的总细胞三磷酸腺苷(ATP)浓度的标准检定(CellTiter-
Figure BDA0000132930260002731
发光细胞生存力检定；Promega，Madison，WI，USA)来检定培养物。
结果。图1展示在条件培养基中，在针对化合物#10、化合物1205和化合物1330进行测试的剂量范围内VEGF的浓度。数据表明化合物#10及化合物1205抑制应激诱导的VEGF生成。
8.1.3化合物1205在活体内降低肿瘤和病理性血浆VEGF浓度
此实施例证实化合物1205在活体内降低肿瘤内和病理性血浆人类VEGF浓度。
实验设计。将人类HT1080细胞(5×106细胞/小鼠)皮下植入雄性无胸腺裸小鼠中。人类HT1080细胞组成性的生成人类VEGF。当中位肿瘤体积为约311±88mm3时，开始以单独媒剂或化合物1205进行处理。表3和表4提供用于评估肿瘤和病理性血浆VEGF浓度的研究设计-在各研究中各组包括八(8)只小鼠。当经媒剂处理的小鼠中肿瘤已达到约1200mm3的目标尺寸(研究#21)和约1500mm3的目标尺寸(研究#23)时，处死研究中的所有小鼠，且将切除的肿瘤在含有蛋白酶抑制剂的缓冲液中均化。使用识别人类VEGF121和VEGF165的ELISA测量肿瘤内与血浆中人类VEGF含量。将肿瘤内VEGF含量针对总肿瘤蛋白质浓度进行校正且血浆VEGF含量是以pg/mL表示。因为较小肿瘤中每毫克肿瘤蛋白质生成较少VEGF，所以将肿瘤内VEGF含量针对肿瘤尺寸进行校正。表4提供用于评估肿瘤和血浆VEGF的研究设计。
结果。与经媒剂处理的小鼠的肿瘤和血浆中所测量的VEGF含量相比，以0.5或3mg/kg化合物1205处理14天显著减少切除的肿瘤(图2)和血浆(图3)中所测量的人类VEGF的含量。在0.5或3mg/kg QD的剂量下，化合物1205使肿瘤与血浆VEGF含量抑制超过95％。即使在经处理组中肿瘤尺寸减少，但针对体积校正的肿瘤内VEGF含量显著减少(图2；表3)。
表3.化合物1205对肿瘤内和血浆VEGF的抑制作用
Figure BDA0000132930260002751
**p＜0.05(ANOVA相对于媒剂)
8.2化合物1205在活体内抑制肿瘤生长
此实施例证实化合物1205抑制具有HT1080异种移植物的裸小鼠中的肿瘤生长。
实验设计。将HT1080细胞(5×106个细胞/小鼠)皮下植入雄性无胸腺裸小鼠中。当已形成肿瘤(亦即平均肿瘤尺寸已达到311±88mm3)时，将小鼠分为5个组且如表4及表5中所示施以处理。化合物1330为具有(S，S)构型的化合物1205的相对无活性(R，S)非对映异构体。为进行比较，将化合物#10纳入此研究中。
表4.评估化合物1205和化合物#10的活体内功效的HT1080异种移植物研究的研究设计
Figure BDA0000132930260002761
Figure BDA0000132930260002771
Figure BDA0000132930260002772
媒剂为0.5％HPMC/1％Tween-80
Figure BDA0000132930260002773
媒剂为L21(35％Labrasol、35％Labrafac和30％Solutol)
Φ化合物1205的无活性(R，S)非对映异构体
缩写：BID＝每天两次，QD＝每天一次
结果。研究结果描述于表5和图4中。研究#24a的资料展示于图4中。资料表明化合物1205(S，S)抑制具有预先形成的人类肿瘤的动物模型中的肿瘤生长。如图4中所示，以化合物1205(S，S)而非(R，S)非对映化合物1330进行处理在活体内显著延缓HT1080肿瘤细胞生长。经化合物1330处理的小鼠中的肿瘤生长与经0.5％HPMC媒剂处理的小鼠中的肿瘤生长情况一致。参见图4。此表明相对无活性(R，S)非对映异构体(化合物1330)在活体内不会明显地异构化成活性化合物1205。化合物1205在低至0.3mg/kg的剂量下仍具有活性。
表5.化合物1205和化合物#10对活体内HT1080肿瘤细胞生长的影响
Figure BDA0000132930260002781
Figure BDA0000132930260002791
A其它研究信息见表4
B经化合物处理相对于经媒剂处理的大鼠生长差异％
**p＜0.05(ANOVA相对于媒剂)
C研究平均时间
NA不可用。PD(药效学)研究的进展时间不可计算
8.3化合物1205促使晚G1期/早S期细胞周期延迟
此实施例证实化合物1205促使细胞周期在G1/S期交界处延迟。
实验设计。在活体外评估化合物1205对VEGF表达的影响期间，考查其对肿瘤细胞周期变化的作用。在常氧条件(21％氧气)下将HT1080细胞与单独的媒剂(0.5％DMSO)或与10nM化合物1205一起培育18小时。处理之后，以胰蛋白酶处理细胞，且用碘化丙锭(PI)染料染色以通过流式细胞测量术测个别细胞的DNA含量。输出结果包含展示10,000个细胞中的相对DNA含量的柱状图。
结果。如图5中所示，化合物1205诱导细胞群体的周期变化特征重新分配。
9.实施例：化合物1205对人类VEGF的选择性
此实施例证实化合物1205对人类VEGF具有选择性。
实验设计。在小鼠肿瘤达到1500mm3之后，处死小鼠且在死尸剖检时收集组织，将其均化并分析。平均而言，以0.5mg/kg化合物1205处理的小鼠在研究中纯化28天，且以3mg/kg化合物1205处理的小鼠在研究中纯化32天。
结果。如图6中所示，化合物1205并不显著地降低鼠类肾脏VEGF含量，表明化合物1205可能以种类选择性方式发挥作用。
9.实施例：抑制病毒复制
病毒复制检定
本领域普通技术人员可使用多种不同方法来测试化合物的抗病毒活性，多种代表性所选实施例如下详述。一般而言，由复制子RNA或Fluc报导体信号减少来确定表7中所示的IC50值。
HCV复制子检定
HCV复制所允许的可靠且易得的细胞培养物和小动物模型的缺乏限制了新颖抗HCV药物的发展。自体复制基因组和次基因组HCV系统(称为HCV复制子)已有描述且广泛用于评估抗-KCV抑制剂的功效(参见BlightKJ等人，2000，Efficient initiation of HCV RNA replication in cel culture.Science 290：1972-1974；Blight KJ，等人，2002，Highly permissive cell linesfor subgenomic and genomic hepatitis C virus RNA replication.J Virol 76：13001-13014；Ikeda M等人，2002.Selectable subgenomic andgenome-length dicistronic RNAs derived from an infectious molecular clone ofthe HCV-N strain of hepatitis C virus replicate efficiently in cultured Huh7 cells.J Virol 76：2997-3006；Lohmann V等人，1999，Replication of subgenomichepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line.Science 285：110-113；Pietschmann T等人，2002，Persistent and transient replication of full-lengthhepatitis C virus genomes in cell culture.J Virol 76：4008-4021；和PietschmannT等人，2001，Characterization of cell lines carrying self-replicating hepatitis Cvirus RNAs.J Virol 75：1252-1264)。
美国专利6,630,343描述双顺反子HCV 1b复制子及2a复制子用于通过定量复制子RNA(GenBank寄存编号AJ242654)减少和/或Fluc报道体信号来测试化合物。通过定量反转录聚合酶反应(qRT-PCR)测定HCV复制子RNA的量。在一些情况下，在球体培养物(spheroid culture)中测试针对HCV复制子的化合物。可将含复制子细胞与化合物一起培养长达3天。使用干扰素(IFN)α作为阳性对照。
采用C型肝炎病毒(HCV)次基因组复制子的标准细胞培养检定显示化合物针对基因型1b复制子的平均IC50为0.036μM且针对基因型2a复制子的平均IC50＜0.003μM。在三维培养条件(球体培养)下进行复制子检定得到0.001μM的IC50(针对基因型1b复制子)及＞310倍的选择性指数。值得注意的是，化合物的R-对映异构体在平行实验中不能展现显著抗病毒活性。
尽管复制子细胞在各种条件下与化合物接触长达四个月，但尝试使用标准病毒学技术生成抗性HCV复制子尚未成功。使用此项技术，直接作用于病毒标靶的典型抗病毒剂通常在3-4周内生成强抗性变异体。
脊髓灰白质炎病毒(PV)检定
在细胞中通过使用qRT-PCR测定病毒RNA减少来测试针对PV病毒株Mahoney(获自Dr.Eckard Wimmer，State University of New York at StonyBrook，Stony Brook，New York)的抗病毒活性。将HeLa S3细胞以5000个细胞/孔的密度接种至96孔培养盘上，且在37℃、5％CO2下于补充有10％FBS及1％青霉素-链霉素的DMEM中培育24小时，且随后以一系列测试浓度的化合物处理18小时。接着在不含FBS的DMEM中以0.1的感染倍率用PV感染细胞30分钟，随后在含1％FBS的DMEM中以一系列浓度的化合物处理20小时。移除上清液且以PBS洗涤细胞之后，通过向各孔中添加50μL Cells-to-cDNA细胞溶解缓冲液(Ambion，目录号#8723)且随后在75℃下加热10分钟来制备RNA。接着在37℃下以DNase I(DNA-freeTMAmbion，目录号#1906)处理细胞溶解产物20分钟，且随后在75℃下加热5分钟以使DNase失活。使用iScript RT试剂盒(Bio-Rad，目录号#170-8897)制备cDNA。通过使用下对引子及与病毒内部核糖体入口位点互补的探针进行qRT-PCR来测定病毒cDNA。使用Prism非线性凝合S型剂量-反应可变斜率(GraphPad Prism Software)，基于在化合物处理下病毒RNA减少的百分比来计算表7中所示的IC50。
另外，在受感染HeLa细胞的24小时检定中，当在感染前约16小时添加化合物时，抑制PV的平均IC50为0.0006μM。然而，在感染之时添加化合物使得活性率降至1/65。在HT-1080细胞中，化合物抑制PV的平均IC50为0.0004μM。对化合物对细胞周期的影响显示出抗性的变异型HT-1080细胞系经由连续继代而生成；在此类细胞中，化合物抑制PV的平均IC50为4.7μM，与在非抗性细胞中所观测的结果相比，活性相差10,000倍。
其他病毒检定
在Vero细胞中通过针对病毒诱导的细胞病变效应的防护(亦即以细胞生存力测量的细胞保护，IC50)来测试化合物针对WNV的抗病毒活性。使用MTS(CellTiter)检定测定化合物对病毒诱导的细胞病变效应的抑制作用。
在Vero E6细胞中通过空斑减少检定(plaque reduction assay)测定针对牛痘病毒的抗病毒活性。在空斑减少检定中，通过在以结晶紫对培养物染色之后进行显微镜检查所评估的病毒诱导的空斑形成减少来测定病毒复制的抑制情况。
在人类细胞系中测定针对HIV-1的抗病毒活性。在未经感染的情况下处理之后，当将EC50针对细胞数目进行校正时，化合物阻止感染后3天细胞病变效应的EC50为0.022μM。可在细胞培养物中的人类周边血液单核细胞中确证针对HIV的活性。
表7：在抗病毒检定组中化合物#10的活性
Figure BDA0000132930260002831
结果。如表7中所示，已证实在活体外对DNA病毒、RNA病毒及反转录病毒的不同组具有抑制活性。在人类或猴细胞中测试的剂量下，化合物不会抑制两种DNA病毒腺病毒与单纯疱疹病毒1(HSV-1)。在人类或猴细胞中测试的剂量下，化合物对两种RNA病毒登革热病毒与黄热病病毒无活性。然而，化合物对三种RNA病毒副流感病毒、呼吸道融合性病毒(RSV)及西尼罗河病毒(WNV)显示有效活性。化合物亦不会对生长于犬肾细胞中的流感病毒展现任何选择性抑制作用。化合物通过抑制正链(PV、HCV、WNV)及负链(RSV、副流感)RNA病毒而显示广谱活性。化合物的R-对映异构体未检测到抗病毒活性。
11.实施例：化合物#10于786-0肾癌细胞系(VHL阴性)中的作用
在肾细胞癌(RCC)模型(786-O细胞)中于活体内评估化合物#10以单一疗法形式及与舒尼替尼(例如以作为商标/出售)或雷帕霉素(例如以
Figure BDA0000132930260002842
作为商标/出售)组合的活体内活性。舒尼替尼与雷帕霉素在临床下均用于治疗肾癌。
786-O细胞系不表达逢希伯-林道(von Hippel-Lindau，VHL)蛋白质(VHL阴性细胞)，因此避免其与累积并刺激例如血管内皮生长因子(VEGF)的生长因子表现的HIF-1α(低氧诱导性因子1α)相互作用，该生长因子为造成RCC的大量血管形成的原因参见(Turcotte S，Desrosiers RR，Beliveau R.Hypoxia upregulates von Hippel-Lindau tumor-suppressor protein throughRhoA-dependent activity in renal cell carcinoma.Am J Physiol Renal Physiol.2003年10月23日首次出版；doi：10.1152/ajprenal.00254.2003；及Zimmer M，Doucette D，Siddiqui N，Iliopoulos O.Inhibition of hypoxia-inducible factor issufficient for growth suppression of VHL-/-tumors.Mol Cancer Res.20042：89-95)。VHL基因突变引起逢希伯-林道疾病的对象患下肾透明细胞癌的风险增加，该肾透明细胞癌为肾癌最常见的组织学类型。双对偶基因VHL突变(常常包含一个对偶基因发生点突变且另一个对偶基因损失)在透明细胞型偶发性肾细胞癌中常见(Kim WY及Kaelin WG.The role of VHL genemutation in human cancer.J Clin Oncol.In press 2004)。此外，在一些缺少VHL突变的肾细胞癌中有文献记载因DNA超甲基化所致的VHL失活(Herman JG，Latif F，Weng Y等人，Silencing of the VHL tumor-suppressorgene by DNA methylation in renal careinoma.Proc Natl Acad Sci USA 1994；91：9700-4)。
舒尼替尼抑制VEGF受体、血小板源性生长因子(PDGF)受体、F1t3及c-kit(CD117)的激酶活性(参见Mendel DB，LairdAD，Xin X等人，In vivoantitumor activity of SU11248，a novel tyrosine kinase inhibitor targetingvascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors：determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship.Clin CancerRes.2003；9：327-37)。
Figure BDA0000132930260002851
经核准用于治疗RCC，已证实其具临床功效(
Figure BDA0000132930260002852
的药品说明书；http://www.pfizer.com/files/products/uspi_sutent.pdf)。先前研究已证实在小鼠肺癌异种移植模型中，化合物#10与舒尼替尼相比具有优选活性且与舒尼替尼具有相加效应。在先前研究中，所用剂量为50mg/kg。在此，使用75mg/kg的剂量。
在临床模型中及在临床中，mTOR(雷帕霉素的哺乳动物标靶)抑制剂雷帕霉素及类似物在RCC中具有活性(参见Dasanu CA，Clark BA，Alexandrescu DT，mTOR-Blocking Agents in Advanced Renal Cancer：AnEmerging Therapeutic Option.Expert opinion on investigational drugs 2009；18(2)：175-87；雷帕霉素的药品说明书：http://www.huntingtonproject.org/Portals/0/rapamycin.pdf)。阻断PI3-K/Akt/mTOR路径的药剂的抗肿瘤活性可至少部分归因于在转译层面上抑制VEGF生成而使肿瘤血管生成受抑制。尽管mTOR抑制剂阻断帽依赖性转译(cap-dependent translation)，但VEGFmRNA可通过可能涉及使用内部核糖体入口位点(IRES)的非帽依赖性机制来进行转译。应激条件(例如雷帕霉素处理)可对此替代路径的使用有利。两种方法(化合物#10与mTOR抑制剂)之间的相加或协同组合可经由不同路径对VEGF产生最佳阻断。
自美国菌种保存中心(American Type Culture Collection，ATCC)(Manassas，VA)获得786-O细胞且使用ATCC所提供的方法培养。将化合物#10于30％Solutol
Figure BDA0000132930260002861
35％
Figure BDA0000132930260002862
及35％(L21)中配制且在室温、环境湿度下避光储存。将雷帕霉素于0.4％乙醇(100％)储备液中配制，以等分试样储存于-70℃下且每天解冻等分试样以供稀释。接着以5％Tween-80、5％PEG-400、90％水稀释雷帕霉素储备液。将舒尼替尼于0.5％HPMC及1％Tween-80中配制。
表8：给药溶液及悬浮液
Figure BDA0000132930260002864
a在给药开始之时，小鼠平均重28g。必要时调整给药溶液的浓度以使得0.1mL体积传递目标剂量。制备五份给药溶液。
以获自ATCC(CRL-1932；Manassas，VA)的786-O肿瘤细胞(5×106个细胞/小鼠)对小鼠进行接种。在接种前，将肿瘤细胞与BD MATRIGELTM(Becton，Dickinson and Company，San Jose，CA)以1∶1混合。使用25号针在小鼠的右侧腹中以0.2mL体积接种。总共注射100只小鼠，其中60只用于研究中。
在接种后14天，将小鼠随机分成如表9中所概述的六个组。将动物分组使得各组之间的平均肿瘤尺寸无差异。当某一组中平均肿瘤体积为1300mm3或1300mm3以上时，自研究中移除该组。第0天开始媒剂处理且继续处理至第57天。第0天开始化合物#10处理且继续处理至第88天。
表9：组指定
Figure BDA0000132930260002871
缩写：No＝数目，PO＝口服给药，QD＝每天一次
体重：每周称重小鼠一次。
肿瘤尺寸：使用数位测径规每周测量肿瘤两次。为计算肿瘤体积，使用以下计算法，其中L等于最长尺寸测量值且W等于最短尺寸测量值：
肿瘤体积＝L×(W)2/2
临床观测：每天就死亡及疼痛或痛苦体征观测各动物两次。当观测动物时，记录明显毒性的发现结果。
血浆VEGF：在人类VEGF ELISA，R&D Systems(目录号#DY293B)中操作血浆。在经由ELISA定量之前，用试剂稀释剂以1∶1稀释血浆。
肿瘤生长如下计算：
[1-[(经测试化合物处理的小鼠中最终肿瘤尺寸-初始肿瘤尺寸)/(经媒剂处理的小鼠中最终肿瘤尺寸-初始肿瘤尺寸)]×100％
计算个别小鼠的值且随后在组中取平均值。
体重：每周称重小鼠一次。变化百分比如下计算：[(研究当日的体重)-(初始体重)/(初始体重)]×100％
计算个别小鼠的值且随后在组中取平均值。
计算各小鼠的肿瘤体积达到1000mm3的进展时间。报告中位值。为进行统计分析，若既定小鼠中的肿瘤未达到1000mm3，则利用研究时间(例如对于经舒尼替尼处理的组中的小鼠为119天)。通过双因子ANOVA(Bonferroni)分析各组之间肿瘤尺寸、肿瘤生长及体重变化的差异。
结果：媒剂及化合物#10单一疗法：以媒剂或化合物#10处理的所有小鼠在处死(组中平均肿瘤尺寸达到约1500mm3之时)之前皆存活。如肿瘤尺寸减小(≤60mm3使得肿瘤不可测量或似乎不存在)所定义，以化合物#10(10mg/kg)处理的小鼠2-10得到治愈。
结果：舒尼替尼单一疗法：以舒尼替尼处理的所有小鼠在处死(组中平均肿瘤尺寸达到约1500mm3之时)之前皆存活。自第7天起，组3(舒尼替尼，75mg/kg)中的所有小鼠皆具有黄色皮肤。
结果：化合物#10与舒尼替尼的组合：自第7天起，组4(化合物#10与舒尼替尼)中的所有小鼠皆具有黄色皮肤。组4(化合物#10与舒尼替尼)中的小鼠4-3及小鼠4-5在第87天被处死。
结果：雷帕霉素单一疗法以及化合物#10与雷帕霉素的组合：以雷帕霉素处理的所有小鼠在处死(组中平均肿瘤尺寸达到约1500mm3之时)之前皆存活。
结果：肿瘤测量：在此研究开始时，总共有60/100只接种有786-O细胞的小鼠生成处于适当范围内的肿瘤。此研究中所用的小鼠的肿瘤体积(平均值±SD)在处理开始时为297±53mm3。
图9及图11展示在整个研究期间单独的化合物#10以及与舒尼替尼及雷帕霉素的组合分别对平均肿瘤尺寸的影响。经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(平均值±SD)自297±57mm3生长至1442±322mm3(第57天)。达到1000mm3或1000mm3以上的中位时间为50天。
经化合物#10处理的小鼠(10mg/kg QD，PO)中的肿瘤尺寸(平均值±SD)自296±62mm3生长至1569±671mm3(第88天)。经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤小于经媒剂处理的小鼠。第57天，经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤为945±408mm3，或比经媒剂处理的小鼠中的平均肿瘤尺寸小34％(P＜0.05ANOVA，相对于媒剂进行多重比较)。经化合物#10处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为71天。
经舒尼替尼处理小鼠(75mg/kg QD，PO)中的肿瘤尺寸(平均值±SD)自297±24mm3(第0天)生长至709±938mm3(第119天)。截至第119天，处理组中10只小鼠中有一只已死亡。第57天，经舒尼替尼处理的小鼠中的肿瘤比经媒剂处理的小鼠中的肿瘤小83％。经舒尼替尼处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为119天(P＜0.05，ANOVA，相对于媒剂进行多重比较)。
经雷帕霉素处理的小鼠中的肿瘤尺寸(平均值±SD)自296±64mm3(第0天)生长至1715±393mm3(第93天)。截至第93天，处理组中10只小鼠中有一只已死亡。第57天，经雷帕霉素处理的小鼠中的肿瘤比经媒剂处理的小鼠中的肿瘤小49％。经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为87天(P＜0.05，ANOVA，相对于媒剂进行多重比较)。
化合物#10与舒尼替尼的组合并不比仅用舒尼替尼更有效，且意想不到的是，舒尼替尼与化合物#10的组合比仅用舒尼替尼的有效性低。第22天至84天，仅以舒尼替尼处理的小鼠中的肿瘤体积显著小于以化合物#10与舒尼替尼的组合处理的小鼠中的肿瘤体积。截至第119天，处理组中10小鼠中有2只因患病而在第87天被处死。以舒尼替尼与化合物#10的组合处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为119天。
化合物#10与雷帕霉素的组合比仅用雷帕霉素更有效。第57天至第88天肿瘤体积的差异显著不同。经雷帕霉素与化合物#10的组合处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为119天。
处理对体重的影响：小鼠非依体重而是依初始肿瘤尺寸来随机分组。尽管如此，各处理组之间的平均初始体重并无统计学差异。通过将随时间而变的体重针对初始体重进行校正(亦即，通过测定自初始体重变化的百分比)来确定处理的影响。
图10及图12展示在整个研究期间单独的化合物#10以及与舒尼替尼及雷帕霉素的组合分别对平均肿瘤尺寸的影响。
在研究过程中的任一时间点，经媒剂处理的小鼠的体重与初始体重相比并未减轻。
在研究过程中的任一时间点，经化合物#10处理的小鼠的体重与初始体重相比并未减轻。经媒剂处理的小鼠的体重与经化合物#10处理的小鼠的体重并无统计学差异。
如第14天所测量，经舒尼替尼处理的小鼠的体重短暂减轻(P＜0.05，ANOVA-相对于媒剂对照及化合物#10进行多重比较)。随后小鼠体重增加，自第0天起的体重增加至第46天达到显著性(P＜0.05，ANOVA-相对于媒剂对照及化合物#10进行多重比较)，且显著性保持至第119天。
如第7天及第14天所测量，经雷帕霉素处理的小鼠的体重短暂减轻(第7天及第14天分别减轻2.4％及2.8％；P＜0.05，ANOVA-相对于媒剂对照及化合物#10进行多重比较)。
在第14天及第57天，经化合物#10与舒尼替尼的组合处理的小鼠的平均体重大于仅舒尼替尼处理的小鼠的平均体重(P＜0.05，ANOVA-多重比较>。因此，化合物#10阻止经舒尼替尼处理的小鼠中所观测到的体重短暂减轻。
以化合物#10与雷帕霉素的组合处理的小鼠的平均体重并不大于仅以雷帕霉素处理的小鼠的平均体重。因此，添加化合物#10并不阻止雷帕霉素诱导的体重减轻。
结果讨论
以化合物#10处理小鼠延迟活体内786-O肾细胞生长。经媒剂处理的小鼠中达到1000mm3的中位时间为50天，而对于经化合物#10处理的小鼠为71天。经舒尼替尼处理的小鼠中达到1000mm3的中位时间为119天。化合物#10在此研究中所用的舒尼替尼剂量(75mg/kg)下不如舒尼替尼一般有效。关于舒尼替尼的公开案描述典型剂量为约40mg/kg(参见BagiCM，Christensen J，Cohen DP，Roberts WG，Wilkie D，Swanson T，Tuthill T，Andresen CJ.Sunitinib and PF-562,271(FAK/Pyk2inhibitor)effectively blockgrowth and recovery of human hepatocellular carcinoma in a rat xenograftmodel.Caner Biol Ther.2009年5月；8(9)：856-65；Hillman GG，Singh-GuptaV，Zhang H，Al-Bashir AK，Katkuri Y，li M，Yunker CK，Patel AD，AbramsJ，Haacke EM.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging ofvascular changes induced by sunitinib in papillary renal cell carcinomaxenograft tumors.Neoplasia.2009年9月；11(9)：910-20；及Zhang L，SmithKM，Chong AL，Stempak D，Yeger H，Marrano P，Thorner PS，Irwin MS，Kaplan DR，B aruchel S.In vivo antitumor and antimetastatic activity ofsunitinib in preclinical neuroblastoma mouse model.Neoplasia.2009年5月；11(5)：426-35)。在此研究中所用的剂量下，小鼠皮肤呈黄色。
雷帕霉素延迟活体内786-O肾肿瘤细胞生长。雷帕霉素的剂量因体重减轻而受限制。另外，化合物#10与雷帕霉素的组合并不阻止体重减轻。
肿瘤不会诱导体重减轻，且经媒剂处理的小鼠与经化合物#10单一疗法处理的小鼠体重增加情况不存在差异。经舒尼替尼处理的小鼠的体重短暂减轻，随后体重反弹，而经化合物#10与舒尼替尼的组合处理的小鼠的体重未减轻，表明化合物#10阻止舒尼替尼诱导的体重短暂减轻。经化合物#10与雷帕霉素的组合处理的小鼠的体重减轻，表明化合物#10并不阻止此细胞系中雷帕霉素诱导的体重减轻。
化合物#10与舒尼替尼的组合不如单独的舒尼替尼有效，或许是因为药物与药物之间的药效学或药物代谢动力学相互作用。
12.实施例：化合物#10于CAKI-1肾癌动物模型(VHL-阳性)中的 作用
在肾细胞癌(RCC)模型(Caki-1细胞)中于活体内评估化合物#10以单一疗法形式及与舒尼替尼(例如以
Figure BDA0000132930260002931
作为商标/出售)或雷帕霉素(例如以作为商标/出售)组合的活体内活性Caki-1细胞系表达逢希伯-林道(VHL)蛋白质，该蛋白质通过促进常氧下HIF-1α(低氧诱导性因子1a)快速降解而充当肿瘤抑制物。在低氧条件下，HIF-1α由于VHL不能发挥作用而稳定并活化，从而导致VEGF转录增加，VEGF为造成RCC的大量血管形成的原因(参见Turcotte等人，2003；Zimmer等人，2004)。
自美国菌种保存中心(ATCC)(Manassas，VA)获得Caki-1细胞且使用ATCC所提供的方法培养。
将化合物#10于30％Solutol
Figure BDA0000132930260002933
35％
Figure BDA0000132930260002934
及35％
Figure BDA0000132930260002935
(L21)中配制且在室温、环境湿度下避光储存。
将雷帕霉素于0.4％乙醇(100％)储备液中配制，以等分试样储存于-70℃下且每天解冻等分试样以供稀释。随后以5％Tween-80、5％PEG-400、90％水稀释雷帕霉素储备液。
将舒尼替尼于0.5％HPMC及1％Tween-80中配制。
表10：给药溶液及悬浮液
  测试化合物   剂量(mg/kg)   给药体积   剂量浓度(mg/ml)a
  媒剂(L21)   0   0.1毫升/小鼠   0
  化合物#10   10   0.1毫升/小鼠   3.0、3.45、3.23
  舒尼替尼   75   0.2毫升/小鼠   6.67、6.90、6.45
  雷帕霉素   15   0.1毫升/小鼠   4.35
a在给药开始之时，小鼠平均重29g。必要时调整给药溶液的浓度以使得0.1mL体积传递目标剂量。制备三份给药溶液。
以获自ATCC(Manassas，VA)的Caki-1肿瘤细胞(5×106个细胞/小鼠)对小鼠进行接种。在接种前，将肿瘤细胞与BD MATRIGELTM(Becton，Dickinson and Company，San Jose，CA)以1∶1混合。使用25号针在小鼠的右侧腹中以0.2mL体积接种。总共注射100只小鼠，其中60只用于研究中。
在接种后30天，将小鼠随机分成如表11中所概述的六个组中。将动物分组使得各组之间的平均肿瘤尺寸无差异。当某一组中平均肿瘤体积为1300mm3或1300mm3以上时，自研究中移除该组。第0天开始媒剂处理且继续处理至第35天。第0天开始化合物#10处理且继续处理至第52天。
表11：组指定
Figure BDA0000132930260002941
缩写：PO＝口服给药，QD＝每天一次
肿瘤尺寸：使用数位测径规每周测量肿瘤两次。为计算肿瘤体积，使用以下计算法，其中L等于最长尺寸测量值且W等于最短尺寸测量值：
肿瘤体积＝L×(W)2/2
临床观测：每天就死亡及疼痛或痛苦体征观测各动物两次。当观测动物时，记录明显毒性的发现结果。
血浆VEGF：在人类VEGF Elisa、R&D Systems(目录号#DY293B)中操作血浆。在经由ELISA定量之前，用试剂稀释剂以1∶1稀释血浆。
肿瘤生长如下计算：
[1-[(经测试化合物处理的小鼠中最终肿瘤尺寸-初始肿瘤尺寸)/(经媒剂处理的小鼠中最终肿瘤尺寸-初始肿瘤尺寸)]×100％
计算个别小鼠的值且随后在组中取平均值。
体重：每周称重小鼠一次。变化百分比如下计算：[(研究当日的体重)-(初始体重)/(初始体重)]×100％
计算个别小鼠的值且随后在组中取平均值。
计算各小鼠的肿瘤体积达到1500mm3的进展时间。报告中位值。为进行统计分析，若既定小鼠中的肿瘤未达到1500mm3，则利用研究时间(例如对于经化合物#10处理的组中的小鼠为50天)。通过司徒顿氏t检验(Student’s t-test)分析各组之间肿瘤尺寸、肿瘤生长及体重变化的差异。
结果：媒剂及化合物#10处理：以媒剂或化合物#10处理的所有小鼠在处死(组中平均肿瘤尺寸达到约1500mm3之时)之前皆存活。
结果：舒尼替尼单一疗法以及化合物#10与舒尼替尼的组合：自第8天起，组3(舒尼替尼，75mg/kg)及组4(化合物#10与舒尼替尼)中的所有小鼠皆具有黄色皮肤。小鼠3-4(舒尼替尼，75mg/kg)在第4天被处死。发现小鼠3-7(舒尼替尼，75mg/kg)在第17天死亡。发现小鼠3-3(舒尼替尼，75mg/kg)在第95天死亡。
结果：雷帕霉素单一疗法：发现一只小鼠(5-10)在第14天死亡。发现两只小鼠(5-1及5-2)在第62天死亡。发现三只小鼠(5-3、5-4及5-5)在第63天死亡。
肿瘤测量：在此研究开始时，总共有60/100只接种有Caki-1细胞的小鼠生成处于适当范围内的肿瘤。此研究中所用的小鼠的肿瘤体积(平均值±SD)在处理开始时为286±27mm3。
图13及图15展示在整个研究期间单独的化合物#10以及与舒尼替尼及雷帕霉素的组合分别对平均肿瘤尺寸的影响。经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(平均值±SD)自285±33mm3生长至1544±606mm3(第35天)。达到1000mm3的中位时间为25天。
经化合物#10处理的小鼠(10mg/kg QD，PO)中的肿瘤尺寸(平均值±SD)自285±26mm3生长至1538±1070mm3(第52天)。经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤小于经媒剂处理的小鼠。第35天，经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤为866±450mm3，或比经媒剂处理的小鼠中的平均肿瘤尺寸小44％(P＜0.05ANOVA，相对于媒剂进行多重比较)。经化合物#10处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为39天。
经舒尼替尼处理小鼠(75mg/kg QD，PO)中的肿瘤尺寸(平均值±SD)自285±25mm3(第0天)生长至1494±1150mm3(第98天)。第35天，经舒尼替尼处理的小鼠中的肿瘤比经媒剂处理的小鼠中的肿瘤小66％。经舒尼替尼处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为66天(P＜0.05，ANOVA-相对于媒剂进行多重比较)。
经雷帕霉素处理的小鼠中的肿瘤尺寸(平均值±SD)自286±24mm3(第0天)生长至1689±1081mm3(第63天)。截至第65天，处理组中10只小鼠中有6只已死亡。且自研究中移除该小鼠。第35天，经雷帕霉素处理的小鼠中的肿瘤比经媒剂处理的小鼠中的肿瘤小60％。经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为43天。
化合物#10与舒尼替尼的组合并不比仅用舒尼替尼更有效，且意想不到的是，舒尼替尼与化合物#10的组合比仅用舒尼替尼的有效性低。第49天至63天，仅以舒尼替尼处理的小鼠中的肿瘤体积显著小于以化合物#10与舒尼替尼的组合处理的小鼠中的肿瘤体积。届时将以化合物#10与舒尼替尼的组合处理的小鼠处死。经舒尼替尼与化合物#10的组合处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为43天。
化合物#10与雷帕霉素的组合并不比仅用雷帕霉素更有效。在任何时间点肿瘤体积的差异显著不同。经雷帕霉素与化合物#10的组合处理的小鼠中肿瘤达到1000mm3的中位时间为40天。
处理对体重的影响：小鼠非依体重而是依初始肿瘤尺寸来随机分组。尽管如此，两组之间的平均初始体重并无统计学差异。通过将随时间而变的体重针对初始体重进行校正(亦即，通过测定自初始体重变化的百分比)来确定处理的影响。
图14及图16展示在整个研究期间单独的化合物#10以及与舒尼替尼及雷帕霉素的组合分别对平均肿瘤尺寸的影响。
在研究过程中的任一时间点，经媒剂处理的小鼠的体重与初始体重相比并未减轻。
如第8天及第14天所测量，经化合物#10处理的小鼠的体重短暂减轻(与第0天相比减轻2.2％；P＜0.05，配对司徒顿氏检验比较第0天与第8天或第0天与第14天)。随后小鼠体重增加，自第0天起的体重增加至第38天达到显著性(配对司徒顿氏检验比较第0天与第38天)，且显著性保持至此类小鼠被处死。
如第14天所测量，经舒尼替尼处理的小鼠的体重短暂减轻，但此差异并未达到统计学显著性。随后小鼠体重增加，自第0天起的体重增加至第38天达到显著性(配对司徒顿氏检验比较第0天与第38天)，且显著性保持至第63天。
如第8天及第14天所测量，经雷帕霉素处理的小鼠的体重短暂减轻(第8天及第14天分别减轻4.3％及5.8％；配对司徒顿氏检验比较第0天与第8天或第0天与第14天)。
以化合物#10与舒尼替尼的组合处理的小鼠的体重与仅以舒尼替尼处理的小鼠的体重并无差异(司徒顿氏t检验).
以化合物#10与雷帕霉素的组合处理的小鼠的体重在第8天及第14天不大于仅以雷帕霉素处理的小鼠的平均体重。因此，添加化合物#10阻止雷帕霉素诱导的体重减轻。
结果讨论
以化合物#10处理小鼠延迟活体内Caki-1肾细胞生长。经媒剂处理的小鼠中达到1500mm3的中位时间为25天，而对于经化合物#10处理的小鼠为39天。经舒尼替尼处理的小鼠中达到1000mm3的中位时间为66天。化合物#10在此研究中所用的舒尼替尼剂量(75mg/kg)下不如舒尼替尼有效。
雷帕霉素延迟活体内Caki-1肾肿瘤细胞生长。雷帕霉素的给药因体重减轻而受限制。然而，化合物#10与雷帕霉素的组合阻止体重减轻。
肿瘤不会诱导体重减轻，且经媒剂处理的小鼠与经化合物#10单一疗法处理的小鼠体重增加情况不存在差异。经雷帕霉素单一处理引起体重减轻，而经化合物#10与雷帕霉素的组合处理的小鼠的体重未减轻，表明化合物#10阻止此细胞系中雷帕霉素诱导的体重减轻。经雷帕霉素处理的小鼠中的肿瘤与化合物#10与雷帕霉素的组合处理的小鼠中的肿瘤具有类似尺寸，表明对体重减轻的影响与对体重的影响无关。
化合物#10与舒尼替尼的组合不如单独的舒尼替尼有效，或许是因为药物与药物之间的药效学或药物代谢动力学相互作用。经化合物#10与舒尼替尼的组合处理的小鼠中舒尼替尼的含量低于经单独的舒尼替尼处理的小鼠中的含量。然而，由于在不同天(第63天相对于第98天)及不同时间(给药后23小时相对于给药后30小时)收集血浆，所以不能直接比较含量评估与药物之间相互作用的可能性。
13.实施例：化合物#10以单一疗法形式及与PI3-K抑制剂组合的作用
图7A展示使用本领域普通技术人员已知的技术，在786-O肾癌细胞(RCC)株中，对以各种浓度的PI3-K抑制剂(b)及各种浓度的化合物#10(P)处理的各种细胞系的溶解产物所进行的一系列Western印迹分析中，化合物#10(P)以单一疗法形式(在μM剂量下)及与PI3-K抑制剂(B)组合对蛋白质表达的作用。
纽蛋白(Vinculin)、c-Myc、存活素(Survivin)、鸟胺酸去羧酶(ODC)、周期素D及pS6mRNA为视为难以转译的帽依赖性mRNA。经由非帽依赖性方式在mTOR抑制(Akt已失活)下转译所示的各mRNA的印迹。
图7A显示在786-0细胞系中以不同剂量的PI3-K抑制剂及化合物#10对c-Myc进行单一疗法处理并不完全有效地抑制c-Myc表达。尽管如此，不同剂量下的组合仍有效地抑制c-Myc表达。尽管PI3-K抑制剂的单一疗法处理在抑制ODC、存活素、周期素D及pS6表达方面相对有效，但化合物#10增强PI3-K抑制剂B抑制c-Myc表达及VEGF生成的能力。
图7B中的ELISA资料显示使用本领域普通技术人员熟知的技术，在786-0肾细胞(RCC)株中化合物#10以单一疗法形式及与PI3-K抑制剂组合对VEGF表达的作用。一般而言，使肿瘤细胞与化合物#10、PI3-K抑制剂及组合接触数小时。随后弃去培养基且以新鲜的含药剂的培养基置换。进行此操作以确保ELISA不会测量药剂能够在成抑制性细胞内浓度之前生成的VEGF。此方法提高抑制VEGF合成的药剂的表观有效性。尽管未冲洗细胞，但图7B中的ELISA数据显示PI3-K抑制剂与化合物#10以组合形式抑制VEGF生成具有显著的剂量依赖性相加效应。
图8展示使用本领域普通技术人员已知的技术，在对一组RCC细胞系(786-0、769-P及A498)的溶解产物所进行的一系列Western印迹分析中，各种浓度的化合物#10以单一疗法形式(在不同μM剂量下)对各种蛋白质表达的作用。图8中的结果显示对蛋白质表达的作用为剂量依赖性的且依赖于所用的RCC细胞系。
14.实施例：化合物#10的单一疗法以及与癌症治疗剂结合对治疗癌 症的作用
图17展示化合物#10单一疗法对目标血浆浓度的影响，能够使得患有多种癌症的人获得目标血浆谷浓度为550-1010ng/mL。
图18展示化合物#10单一疗法和与多西他赛组合疗法对目标血浆浓度的影响，使得患有多种癌症的人获得目标血浆谷浓度为550-1010ng/mL。
图19展示化合物#10单一疗法对患有甲状腺癌的病人的影响，其中，在经过三个之前的疗程后，使用化合物#10单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。
图20展示化合物#10单一疗法对患有黑素瘤的病人的影响，其中，在经过两个之前的疗程后，使用化合物#10处理的单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。
图21展示化合物#10单一疗法对患有软骨肉瘤的病人的影响，其中，在经过一个之前的疗程后，使用化合物#10处理的单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。
图22展示化合物#10单一疗法对患有胆管癌的病人的影响，其中，在经过四个之前的疗程后，使用化合物#10处理的单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。
图23展示化合物#10的单一疗法和多西他赛组合疗法在患有转移至肺的头部和颈部癌症的病人中的影响，其中，经过之前的放射疗法和未事先化疗后，使用化合物#10和多西他赛组合的治疗结果导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。箭头符号表示多西他赛降低至60mg/m2的时间点。
图24展示化合物#10的单一疗法在患有转移至肺的空肠的腺癌的病人的影响，其中，在经过之前的用于治疗转移的五个疗程后，列出使用化合物#10的单一疗法的结果。
图25展示了使用不同浓度的化合物#10单一疗法治疗多种癌症。
本发明的范围不受本文所述的具体实施方式限制。实际上，除本发明所述以外，本领域技术人员亦将由以上描述及随附图显而易知本发明的各种修改。该修改将落入所附的权利要求的范围内。
本文中所引用的所有参考文献皆以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中，其引用程度如同各个别公开或专利或专利申请特定和个别地出于所有目的以全文引用的方式并入本文。

Claims (30)

1.化合物，其具有下式：
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或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体。
2.药物组合物，其包含如权利要求1的化合物。
3.抑制或减少病理性生成人类VEGF的方法，其包括使有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体与病理性生成人类VEGF或经诱导而病理性生成人类VEGF的细胞或细胞系接触：
Figure FDA0000132930250000621
其中：
X为氢；任选地经一或多个卤素取代基取代的C1至C6烷基；羟基；卤素；或任选地经芳基取代的C1至C5烷氧基；
A为CH或N；
B为CH或N，其限制条件为A或B中的至少一个为N，且当A为N时，B为CH；
R1为羟基；任选地经烷硫基、5至10元杂芳基、或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺基、硫基或烷硫基的取代基取代的3至12元杂环；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺基、硫基或烷硫基的取代基取代的5至12元杂芳基；或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基；
R0为卤素；氰基；硝基；任选地经C1至C6烷基或3至10元杂环取代的磺酰基；任选地经C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、任选地经-C(O)O-Rn取代的3至10元杂环取代的氨基：-C(O)-NH-Rb；5至6元杂环；5至6元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自羟基、卤素、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C6烷基，其中氨基及3至12元杂环任选地经一或多个C1至C4烷基取代基取代，该一或多个C1至C4烷基取代基任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基或5至10元杂环的取代基取代；-C(O)-Rn；或-ORa；
Ra为氢；C2至C8亚烷基；-C(O)-Rn；-C(O)O-Rb；-C(O)-NH-Rb；C3-C14环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、3至12元杂环或5至12元杂芳基，另外其中该烷氨基任选地经羟基、C1至C4烷氧基或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，另外其中该乙酰胺任选地经C1至C4烷氧基、磺酰基或烷基磺酰基取代，另外其中该3至12元杂环任选地经C1至C4烷基取代，该C1至C4烷基任选地经羟基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或氧基取代，另外其中该氨基任选地经以下取代：C1至C4烷氧基羰基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或经C1至C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基及噻唑基各任选地经C1至C4烷基取代；
Rb为羟基；氨基；任选地经以下取代的烷氨基：羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基、任选地一或多个独立选择的C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn取代的3至12元杂环、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5至12元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的3至12元杂环：乙酰胺、-C(O)O-Rn、5至6元杂环、或任选地经羟基、C1至C4烷氧基、氨基或烷氨基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、芳基、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C8烷基，其中该氨基及该3至12元杂环任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn的取代基取代；
R2为氢；羟基；5至10元杂芳基；任选地经羟基、C1至C4烷氧基、3至10元杂环、5至10元杂芳基、或芳基取代的C1至C8烷基；-C(O)-RC；-C(O)O-Rd；-C(O)-N(RdRd)；-C(S)-N(RdRd)；-C(S)-O-Re；-S(O2)-Re；-C(NRe)-S-Re；或-C(S)-S-Rf；
RC为氢：任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基或芳基的取代基取代的氨基；任选地经一或多个独立地选自卤素、卤烷基、羟基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基的取代基取代的芳基；-C(O)-Rn；任选地经-C(O)-Rn取代的5至6元杂环；5至6元杂芳基；噻唑氨基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：卤素、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、羟基或任选地经-C(O)O-Rn取代的氨基；
Rd独立地为氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)-O-Re或-ORe的取代基取代的芳基；或任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或羟基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或卤烷基的取代基取代；
Re为氢；任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基；
Rf为任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C(O)-Rn的取代基取代的C1至C6烷基，其中该烷氧基任选地经一或多个C1至C4烷氧基取代基取代且该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基或C1至C6烷基的取代基取代；
Rn为羟基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基：
R3为氢或-C(O)-Rg；并且
Rg为羟基；任选地经环烷基或5至10元杂芳基取代的氨基；或5至10元杂环，其中该5至10元杂环任选地经-C(O)-Rn取代。
4.抑制或减少病毒复制或病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成的方法，其包括使有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体与生成病毒RNA或DNA或病毒蛋白或者经诱导而生成病毒RNA或DNA或病毒蛋白的细胞或细胞系接触：
Figure FDA0000132930250000651
其中：
X为氢；任选地经一或多个卤素取代基取代的C1至C6烷基；羟基；卤素；或任选地经芳基取代的C1至C5烷氧基；
A为CH或N；
B为CH或N，其限制条件为A或B中的至少一个为N，且当A为N时，B为CH；
R1为羟基；任选地经烷硫基、5至10元杂芳基、或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺、硫基或烷硫基的取代基取代的3至12元杂环；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺、硫基或烷硫基的取代基取代的5至12元杂芳基；或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基；
R0为卤素；氰基；硝基；任选地经C1至C6烷基或3至10元杂环取代的磺酰基；任选地经C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(O)-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、任选地经-C(O)O-Rn取代的3至10元杂环取代的氨基；-C(O)-NH-Rb；5至6元杂环；5至6元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自羟基、卤素、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C6烷基，其中氨基及3至12元杂环任选地经一或多个C1至C4烷基取代基取代，该一或多个C1至C4烷基取代基任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基或5至10元杂环的取代基取代；-C(O)-Rn；或-ORa；
Ra为氢；C2至C8伸烷基；-C(O)-Rn；-C(O)O-Rb；-C(O)-NH-Rb；C3-C14环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、3至12元杂环或5至12元杂芳基，另外其中该烷氨基任选地经羟基、C1至C4烷氧基、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，另外其中该乙酰胺任选地经C1至C4烷氧基、磺酰基或烷基磺酰基取代，另外其中该3至12元杂环任选地经C1至C4烷基取代，该C1至C4烷基任选地经羟基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或氧基取代，另外其中该氨基任选地经以下取代：C1至C4烷氧基羰基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或经C1至C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基及噻唑基各任选地经C1至C4烷基取代；
Rb为羟基；氨基；任选地经以下取代的烷氨基：羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基；任选地一或多个独立选择的C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn取代的3至12元杂环、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5至12元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的3至12元杂环：乙酰胺、-C(O)O-Rn、5至6元杂环、或任选地经羟基、C1至C4烷氧基、氨基或烷氨基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、芳基、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C8烷基，其中该氨基及该3至12元杂环任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn的取代基取代；
R2为氢；羟基；5至10元杂芳基；任选地经羟基、C1至C4烷氧基、3至10元杂环、5至10元杂芳基、或芳基取代的C1至C8烷基；-C(O)-RC；-C(O)O-Rd；-C(O)-N(RdRd)；-C(S)-N(RdRd)；-C(S)-O-Re；-S(O2)-Re；-C(NRe)-S-Re；或-C(S)-S-Rf；
RC为氢；任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基或芳基的取代基取代的氨基；任选地经一或多个独立地选自卤素、卤烷基、羟基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基的取代基取代的芳基；-C(O)-Rn；任选地经-C(O)-Rn取代的5至6元杂环；5至6元杂芳基；噻唑氨基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：卤素、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、羟基或任选地经-C(O)O-Rn取代的氨基；
Rd独立地为氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)-O-Re或-ORe的取代基取代的芳基；或任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或羟基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或卤烷基的取代基取代；
Re为氢；任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基；
Rf为任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C(O)-Rn的取代基取代的C1至C6烷基，其中该烷氧基任选地经一或多个C1至C4烷氧基取代基取代且该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基或C1至C6烷基的取代基取代；
Rn为羟基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基：
R3为氢或-C(O)-Rg；并且
Rg为羟基；任选地经环烷基或5至10元杂芳基取代的氨基；或5至10元杂环，其中该5至10元杂环任选地经-C(O)-Rn取代。
5.为有需要的对象抑制或减少病理性生成人类VEGF的方法，其包括向该对象施用有效量的具有式(I)的化合物：
Figure FDA0000132930250000681
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为氢；任选地经一或多个卤素取代基取代的C1至C6烷基；羟基；卤素；或任选地经芳基取代的C1至C5烷氧基；
A为CH或N；
B为CH或N，其限制条件为A或B中的至少一个为N，且当A为N时，B为CH；
R1为羟基；任选地经烷硫基、5至10元杂芳基、或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺、硫基或烷硫基的取代基取代的3至12元杂环；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺、硫基或烷硫基的取代基取代的5至12元杂芳基；或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基；
R0为卤素；氰基；硝基；任选地经C1至C6烷基或3至10元杂环取代的磺酰基；任选地经C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(O)-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、任选地经-C(O)O-Rn取代的3至10元杂环取代的氨基；-C(O)-NH-Rb；5至6元杂环；5至6元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自羟基、卤素、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C6烷基，其中氨基及3至12元杂环任选地经一或多个C1至C4烷基取代基取代，该一或多个C1至C4烷基取代基任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基或5至10元杂环的取代基取代；-C(O)-Rn；或-ORa；
Ra为氢；C2至C8伸烷基；-C(O)-Rn；-C(O)O-Rb；-C(O)-NH-Rb；C3-C14环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、3至12元杂环或5至12元杂芳基，另外其中该烷氨基任选地经羟基、C1至C4烷氧基、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，另外其中该乙酰胺任选地经C1至C4烷氧基、磺酰基或烷基磺酰基取代，另外其中该3至12元杂环任选地经C1至C4烷基取代，该C1至C4烷基任选地经羟基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或氧基取代，另外其中该氨基任选地经以下取代：C1至C4烷氧基羰基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或经C1至C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基及噻唑基各任选地经C1至C4烷基取代；
Rb为羟基；氨基；任选地经以下取代的烷氨基：羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基；任选地一或多个独立选择的C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn取代的3至12元杂环、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5至12元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的3至12元杂环：乙酰胺、-C(O)O-Rn、5至6元杂环、或任选地经羟基、C1至C4烷氧基、氨基或烷氨基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、芳基、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C8烷基，其中该氨基及该3至12元杂环任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn取代基取代；
R2为氢；羟基；5至10元杂芳基；任选地经羟基、C1至C4烷氧基、3至10元杂环、5至10元杂芳基、或芳基取代的C1至C8烷基；-C(O)-RC；-C(O)O-Rd；-C(O)-N(RdRd)；-C(S)-N(RdRd)；-C(S)-O-Re；-S(O2)-Re；-C(NRe)-S-Re；或-C(S)-S-Rf；
RC为氢；任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基或芳基的取代基取代的氨基；任选地经一或多个独立地选自卤素、卤烷基、羟基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基的取代基取代的芳基；-C(O)-Rn；任选地经-C(O)-Rn取代的5至6元杂环；5至6元杂芳基；噻唑氨基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：卤素、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、羟基或任选地经-C(O)O-Rn取代的氨基；
Rd独立地为氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)-O-Re或-ORe的取代基取代的芳基；或任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基；卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或羟基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或卤烷基的取代基取代；
Re为氢；任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基；
Rf为任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C(O)-Rn的取代基取代的C1至C6烷基，其中该烷氧基任选地经一或多个C1至C4烷氧基取代基取代且该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基或C1至C6烷基的取代基取代；
Rn为羟基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基：
R3为氢或-C(O)-Rg；并且
Rg为羟基；任选地经环烷基或5至10元杂芳基取代的氨基；或5至10元杂环，其中该5至10元杂环任选地经-C(O)-Rn取代。
6.为有需要的对象抑制或减少病毒复制或生成病毒RNA或DNA或病毒蛋白的方法，其包括向该对象施用有效量的具有式(I)的化合物：
Figure FDA0000132930250000721
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为氢；任选地经一或多个卤素取代基取代的C1至C6烷基；羟基；卤素；或任选地经芳基取代的C1至C5烷氧基；
A为CH或N；
B为CH或N，其限制条件为A或B中的至少一个为N，且当A为N时，B为CH；
R1为羟基；任选地经烷硫基、5至10元杂芳基、或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺、硫基或烷硫基的取代基取代的3至12元杂环；任选地经一或多个独立地选自卤素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺、硫基或烷硫基的取代基取代的5至12元杂芳基；或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基；
R0为卤素；氰基；硝基；任选地经C1至C6烷基或3至10元杂环取代的磺酰基；任选地经C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(O)-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、任选地经-C(O)O-Rn取代的3至10元杂环取代的氨基；-C(O)-NH-Rb；5至6元杂环；5至6元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自羟基、卤素、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C6烷基，其中氨基及3至12元杂环任选地经一或多个C1至C4烷基取代基取代，该一或多个C1至C4烷基取代基任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基或5至10元杂环的取代基取代；-C(O)-Rn；或-ORa；
Ra为氢；C2至C8亚烷基；-C(O)-Rn；-C(O)O-Rb；-C(O)-NH-Rb；C3-C14环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、3至12元杂环或5至12元杂芳基，另外其中该烷氨基任选地经羟基、C1至C4烷氧基、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，另外其中该乙酰胺任选地经C1至C4烷氧基、磺酰基或烷基磺酰基取代，另外其中该3至12元杂环任选地经C1至C4烷基取代，该C1至C4烷基任选地经羟基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或氧基取代，另外其中该氨基任选地经以下取代：C1至C4烷氧基羰基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或经C1至C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基及噻唑基各任选地经C1至C4烷基取代；
Rb为羟基；氨基；任选地经以下取代的烷氨基：羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基；任选地一或多个独立选择的C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn取代的3至12元杂环、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5至12元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的3至12元杂环：乙酰胺、-C(O)O-Rn、5至6元杂环、或任选地经羟基、C1至C4烷氧基、氨基或烷氨基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、芳基、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C8烷基，其中该氨基及该3至12元杂环任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Rn取代基取代；
R2为氢；羟基；5至10元杂芳基；任选地经羟基、C1至C4烷氧基、3至10元杂环、5至10元杂芳基、或芳基取代的C1至C8烷基；-C(O)-RC；-C(O)O-Rd；-C(O)-N(RdRd)；-C(S)-N(RdRd)；-C(S)-O-Re；-S(O2)-Re；-C(NRe)-S-Re；或-C(S)-S-Rf；
RC为氢；任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基或芳基的取代基取代的氨基；任选地经一或多个独立地选自卤素、卤烷基、羟基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基的取代基取代的芳基；-C(O)-Rn；任选地经-C(O)-Rn取代的5至6元杂环；5至6元杂芳基；噻唑氨基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：卤素、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、羟基或任选地经-C(O)O-Rn取代的氨基；
Rd独立地为氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)-O-Re或-ORe的取代基取代的芳基；或任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基；卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或羟基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或卤烷基的取代基取代；
Re为氢；任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基；
Rf为任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C(O)-Rn的取代基取代的C1至C6烷基，其中该烷氧基任选地经一或多个C1至C4烷氧基取代基取代且该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基或C1至C6烷基的取代基取代；
Rn为羟基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基：
R3为氢或-C(O)-Rg；并且
Rg为羟基；任选地经环烷基或5至10元杂芳基取代的氨基；或5至10元杂环，其中该5至10元杂环任选地经-C(O)-Rn取代。
7.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(II)
Figure FDA0000132930250000751
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为氢；任选地经一或多个卤素取代基取代的C1至C6烷基；羟基；卤素；或任选地经苯基取代的C1至C5烷氧基；
R0为卤素；氰基；硝基；任选地经C1至C6烷基或吗啉基取代的磺酰基；任选地经C1至C6烷基、C(O)Rb、-C(O)O-Rb、烷基磺酰基、吗啉基或四氢哌喃基取代的氨基；任选地经一或多个独立地选自羟基、卤素、或氨基取代基取代的C1至C6烷基；C(O)-Rn；或-ORa；
Ra为氢；C2至C8稀基；-C(O)-Rn；-C(O)O-Rb；-C(O)-NH-Rb；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基：羟基、卤素、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰胺基、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1，3-二氧戊环-2-酮、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢哌喃基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基或四唑基；
其中氨基任选地经以下取代：C1至C4烷氧基羰基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或经C1至C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基及噻唑基各任选地经C1至C4烷基取代；
其中烷氨基及二烷氨基各任选地于烷基上经羟基、C1至C4烷氧基、咪唑、吡唑、吡咯或四唑取代；并且
其中吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及环氧乙烷基各任选地经-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn或C1至C4烷基取代，其中C1至C4烷基任选地经羟基取代；
Rb为羟基；氨基；任选地于烷基上经以下取代的烷氨基：羟基、氨基、烷氨基或C1至C4烷氧基取代的烷氨基；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素或C1至C4烷氧基的取代基取代的芳基；呋喃基；或任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、芳基、氨基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基的取代基取代的C1至C8烷基；
Rd为任选地经一或多个独立地选自卤素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)O-Re或-ORe的取代基取代的芳基；
Re为氢；任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或苯基，其中苯基任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代；并且
Rn为羟基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基。
8.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(II)：
Figure FDA0000132930250000771
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素：
R0为卤素、经取代或未经取代的C1至C8烷基、或ORa；
Ra为H、任选地经一或多个独立地选自羟基及卤素的取代基取代的C1至C8烷基；并且
Rd为任选地经一或多个烷氧基或卤素取代基取代的苯基。
9.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(II)：
Figure FDA0000132930250000772
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素：
R0为卤素、经取代或未经取代的C1至C8烷基、或ORa；
Ra为H、任选地经一或多个独立地选自羟基及卤素的取代基取代的C1至C8烷基；且
Rd为任选地经一或多个卤素取代基取代的苯基。
10.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(III)
Figure FDA0000132930250000781
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素：
Ra为H、任选地经一或多个独立地选自羟基及卤素的取代基取代的C1至C8烷基；且
Rd为经一或多个卤素取代基取代的苯基。
11.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(IV)：
Figure FDA0000132930250000782
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素：
Ra为H、任选地经一或多个独立地选自羟基及卤素的取代基取代的C1至C8烷
基；且
Rd为经一或多个卤素取代基取代的苯基。
12.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(IV)：
Figure FDA0000132930250000791
或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体，其中：
X为卤素：
Ra为H、任选地经一或多个独立地选自羟基及卤素的取代基取代的C1至C8烷基；并且
Rd为于对位上经卤素取代基取代的苯基。
13.为有需要的人类治疗癌症的方法，其包括向该人类施用有效量的如权利要求1的化合物。
14.为有需要的人类治疗非肿瘤病症的方法，其包括向该人类施用有效量的如权利要求1的化合物。
15.为有需要的人类治疗病毒感染的方法，其包括向该人类施用有效量的如权利要求1的化合物。
16.如权利要求13的方法，其中该癌症为实体肿瘤癌症。
17.如权利要求13的方法，其中该癌症为肾癌；多形性胶质母细胞瘤；转移性乳癌；乳癌；乳房肉瘤；神经纤维瘤；多发性神经纤维瘤；小儿肿瘤；神经母细胞瘤；恶性黑色素瘤；表皮癌；白血病，例如但不限于急性白血病，急性淋巴球性白血病，急性髓细胞性白血病，例如骨髓母细胞性白血病例、前髓细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红白血病及骨髓发育不良综合症，慢性白血病，例如但不限于慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴性白血病、毛细胞白血病；真性红血球增多症；淋巴瘤，例如但不限于霍奇金氏病、非霍奇金氏病；多发性骨髓瘤，例如但不限于无症状性多发性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞性白血病、孤立性浆细胞瘤及骨髓外浆细胞瘤；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；意义不明的单株γ球蛋白病变；良性γ球蛋白病变；重链病；骨癌及结缔组织肉瘤，例如但不限于骨肉瘤、骨髓瘤骨病、多发性骨髓瘤、胆脂瘤诱发的骨骼骨肉瘤、骨骼佩吉特氏病、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨骼纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤及滑膜肉瘤、脑肿瘤，例如但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非神经胶质肿瘤、听神经瘤、咽管瘤、神经管母细胞瘤、脑膜瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤及原发性脑淋巴瘤；乳癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、管内癌、髓质性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳突状乳癌、佩吉特氏病(包括幼年型佩吉特氏病)及发炎性乳癌；肾上腺癌，例如但不限于嗜铬细胞瘤及肾上腺皮质癌；甲状腺癌，例如但不限于乳突状甲状腺癌或滤泡状甲状腺癌、髓质性甲状腺癌及未分化甲状腺癌；胰脏癌，例如但不限于胰岛素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、舒血管肠肽瘤、生长抑素分泌型肿瘤及类癌或胰岛细胞瘤；垂体癌，例如但不限于库欣氏病、促乳素分泌型肿瘤、肢端肥大症及尿崩症；眼癌，例如但不限于眼部黑色素瘤，例如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤及睫状体黑色素瘤，及视网膜母细胞瘤；阴道癌，例如鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤及佩吉特氏病；子宫颈癌，例如但不限于鳞状细胞癌及腺癌；子宫癌，例如但不限于子宫内膜癌及子宫肉瘤；卵巢癌，例如但不限于卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤及基质肿瘤；子宫颈癌瘤；食道癌，例如但不限于鳞状癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞状癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤、疣状癌及燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌，例如但不限于腺癌、蕈状(息肉状)胃癌、溃疡性胃癌、浅表扩散性胃癌、弥漫扩散性胃癌、恶性淋巴瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤及癌肉瘤；结肠癌；KRAS突变型结肠直肠癌；结肠癌瘤；直肠癌；肝癌，例如但不限于肝细胞癌及肝母细胞瘤；胆囊癌，例如腺癌；胆管癌，例如但不限于乳突状胆管癌、结节性胆管癌及弥漫性胆管癌；肺癌，例如KRAS突变型非小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌及小细胞肺癌；肺癌瘤；睾丸癌，例如但不限于胚组织瘤、精原细胞瘤、未分化睾丸癌、典型性睾丸癌、精母细胞性睾丸癌，非精原细胞瘤，胚胎性癌，畸胎瘤，绒膜癌(卵黄囊肿瘤)；前列腺癌，例如但不限于非雄激素依赖性前列腺癌，雄激素依赖性前列腺癌，腺癌，平滑肌肉瘤及横纹肌肉瘤；阴茎癌；口腔癌，例如但不限于鳞状细胞癌；基底癌；唾液腺癌，例如但不限于腺癌，粘液表皮样癌及腺样囊性癌；咽癌，例如但不限于鳞状细胞癌及疣状癌；皮肤癌，例如但不限于基底细胞癌，鳞状细胞癌及黑色素瘤，浅表扩散性黑色素瘤，结节性黑色素瘤，雀斑样恶性黑色素瘤，肢端雀斑样黑色素瘤；肾癌，例如但不限于肾细胞癌，腺癌，肾上腺样瘤，纤维肉瘤，移行细胞癌(肾孟和/或输尿管)；肾癌瘤；韦尔姆氏肿瘤’；膀胱癌，例如但不限于移行细胞癌，鳞状细胞癌，腺癌，癌肉瘤；另外，癌症包括粘液肉瘤，骨原性肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，间皮瘤，滑膜瘤，血管母细胞瘤，上皮癌，囊腺癌，支气管癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳突状癌及乳突状腺癌。
18.如权利要求14的方法，其中该非肿瘤病症为类风湿性关节炎、肥胖症、牛皮癣、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、晶状体后纤维组织增生、新生血管性青光眼、年龄相关的黄斑变性、渗出性黄斑变性、甲状腺增生、格雷氏病、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏症、隐形眼镜超戴症、异位性角膜炎、上轮部角膜炎、异状胬肉干性角膜炎、慢性发炎、肺炎、肾病综合症、子痫前症、腹水、心包积液、肋膜积液、修格兰氏综合症、痤疮、孢性角结膜病、梅毒、脂质变性、化学灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染、莫伦氏溃疡、特利恩氏角膜边缘变性、边缘性角质层分离、全身性狼疮、多动脉炎、外伤、韦格纳氏类肉瘤病、佩吉特氏病、巩膜炎、史蒂芬-约翰逊氏病、类天疱疮、放射状角膜切开术、伊尔斯氏病、白塞氏病、镰状细胞性贫血、弹性假黄瘤、斯特格氏病、平坦部炎、慢性视网膜剥离、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、眼组织浆菌病、分枝杆菌感染、莱姆氏病、贝斯特氏病、近视、视盘小凹、粘性过大综合症、弓虫病、类肉瘤病、雷射后并发症、与虹膜红变相关的疾病或纤维小管或纤维组织异常增生所致的疾病。
19.如权利要求15的方法，其中该病毒感染系选自崩芽病毒科、冠状病毒科、线状病毒科、黄病毒科、副粘液病毒科、小核糖核酸病毒科、正粘液病毒科、棒状病毒科、肝炎病毒、里奥病毒科、反转录病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、乳突状瘤病毒科或乳多泡病毒科。
20.如权利要求19的方法，其中该黄病毒科病毒感染系选自黄病毒、瘟病毒、肝炎病毒、西尼罗河病毒、C型肝炎病毒、黄热病病毒及登革热病毒；该副黏液病毒科病毒感染系选自副流感病毒及呼吸道融合性病毒；该小核糖核酸病毒科病毒感染系选自脊髓灰白质炎病毒、A型肝炎病毒、克沙奇病毒及鼻病毒；该冠状病毒科病毒感染系选自严重急性呼吸综合症，该正黏液病毒科病毒感染系选自流感或副流感；该丝状病毒科病毒感染系选自埃博拉病毒及马堡病毒；该反转录病毒科病毒感染系选自人类免疫缺乏病毒及人类T细胞白血病毒；该肝炎病毒科病毒感染系选自B型肝炎病毒；或该病毒感染系选自单纯疱疹病毒、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒、腺病毒、牛痘病毒或人类乳突状瘤病毒。
21.如权利要求20的方法，其中该病毒为西尼罗河病毒、C型肝炎病毒、呼吸道融合性病毒、脊髓灰白质炎病毒、严重急性呼吸综合症、流感、副流感、人类免疫缺乏病毒、人类T细胞白血病病毒、单纯疱疹病毒或牛痘病毒。
22.如权利要求21的方法，其中该病毒为西尼罗河病毒、C型肝炎病毒、登革热病毒、呼吸道融合型病毒、脊髓灰白质炎病毒、副流感、人类免疫缺乏病毒或牛痘病毒。
23.如权利要求22的方法，其中该C型肝炎病毒为C型肝炎病毒基因型1a、C型肝炎病毒基因型1b或C型肝炎病毒基因型2a。
24.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该化合物的有效量系在约0.001毫克/千克/天至约1500毫克/千克/天的范围内。
25.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该化合物系在进食期间或在进食后约30分钟内施用。
26.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该有效量的该化合物系以约12小时至约18小时的给药时间间隔每天施用两次。
27.如权利要求26的方法，其中该有效量的该化合物系以约12小时的给药时间间隔每天施用两次。
28.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该有效量的该化合物系以约8小时至约12小时的给药时间间隔每天施用三次。
29.如权利要求28的方法，其中该有效量的该化合物系以约8小时的给药时间间隔每天施用三次。
30.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该化合物可呈单剂疗法形式或与一种或多种其他疗法组合施用该人类。
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