JPH04275221A - 制癌効果増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アポビンカミン酸誘導
体及びその酸付加塩を有効成分とする制癌効果増強剤に
関する。また、本発明はテトラヒドロ−β−カルボリン
誘導体を有効成分とする制癌効果増強剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまでに使用されている制癌効果増強
剤は主としてカルシウム拮抗剤であり、これらはその主
薬理作用のために、心血管系に対し逆に臨床的副作用を
引き起こし、その制癌効果増強剤としての発展が妨げら
れているのが現状である。

【０００３】一方、本発明のアポビンカミン酸誘導体は
特開平１−１５６９７７号公報に記載されているが、そ
の制癌剤効果増強作用は知られていないし、類縁のアポ
ビンカミン酸誘導体にも制癌剤効果増強作用の知られて
いるものはない。また、本発明のテトラヒドロ−β−カ
ルボリン誘導体は特願平２−８８０２５号明細書に記載
されいてるが、その制癌剤効果増強作用は知られていな
いし、類縁のテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体にも
制癌剤効果増強作用の知られているものはない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
い制癌効果増強剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、

【０００６】

【化３】

【０００７】（化３中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１
〜８のアルキル基又は炭素原子数２〜６のアルキコシア
ルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、炭素原子数１〜１０
のアルキル基、フェニル基又はチエニル基を示す。）で
表わされるアポビンカミン酸誘導体及びその酸付加塩を
有効成分とする制癌効果増強剤であり、また、本発明は
、

【０００８】

【化４】

【０００９】（化４中、Ｒはフタルイミド基で置換され
ていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ，Ｙ及びＺは水
素原子または低級アルコキシ基を示す。）で表わされる
テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を有効成分とする
制癌効果増強剤である。

【００１０】本発明において、アルキル基とは、直鎖状
あるいは分枝鎖状のものをいう。また、炭素原子数２〜
６のアルコキシアルキル基とは、炭素原子数１〜４のア
ルコキシ部分と、炭素原子数１又は２のアルキル基部分
からなるものである。

【００１１】また、化３の化合物の酸付加塩とは、無機
酸又は有機酸が付加した塩を指す。

【００１２】化３及び化４の化合物は制癌剤と併用して
本発明の効果を奏する。併用する制癌剤としては特に制
限はないが、例えばアドリアマイシン、ダウノルビシン
、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、アクチノマイシ
ンＤなどの抗腫瘍性抗生物質、ビンクリスチン、ビンブ
ラスチン、エトポシドなどの植物由来物質、５−フルオ
ロウラシル、メトトレキセート、シトシンアラビノシド
などの代謝拮抗剤を挙げることができる。

【００１３】化３及び化４の化合物の投与方法としては
、制癌剤と同時にあるいはその前後に、制癌剤と配合し
て、又は別々に投与することができる。すなわち、化３
及び化４の化合物を単独で各種の剤形の製剤にし、各種
制癌剤と別々に投与することもできるが、両者を予め配
合しておき、これらを各種の剤形の製剤にした後投与す
ることもできる。製剤の剤形としては、制癌剤の種類に
より、あるいは患者の症状、年齢及び治療の目的に応じ
て適宜、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤
、懸濁化剤などの経口投与剤、注射剤、坐剤などの非経
口投与剤を選択することができる。これらの製剤は、常
用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖
など）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（ステアリン
酸マグネシウム、タルクなど）などを用いて製造するこ
とができる。化３及び化４の化合物の投与量は、成人を
治療する場合で５０〜１５００ｍｇであり、これを１日
１〜３回に分けて投与するが、この投与量は患者の年齢
、体重、症状により適宜増減することができる。

【００１４】

【発明の効果】本発明の化合物は制癌剤に対し耐性を持
たない癌細胞の制癌剤に対する感受性を高めるのみなら
ず、耐性を持つ癌細胞においても当該薬剤感受性を増強
させるので、本発明の化合物を制癌剤と共に用いれば制
癌剤に対して耐性となった癌及び自然耐性で難治性の癌
に対しても効果を発揮することが期待できる。

【００１５】

【実施例】次に試験例及び実施例を挙げて本発明を更に
具体的に説明する。 試験例１ ［制癌剤耐性癌細胞内への制癌剤取リ込み増強効果］ヒ
ト卵巣癌細胞Ａ２７８０のアドリアマイシン（以下、Ａ
ＤＭと略称する。）耐性株２７８０ＡＤ［ローガン（Ａ
．Ｍ．Ｒｏｇａｎ）ら，サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）
，第２２４巻，第９９４ー９９６ページ（１９８４年）
］を５％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液中
に１×１０６個／ｍｌ懸濁した。この癌細胞懸濁液を、
２４穴のマルチウェル培養プレートに１穴あたり１ｍｌ
播種し、５％炭酸ガスを通気しながら３７℃で培養した
。２４時間後に培養液を２０ナノモルの３Ｈ−ビンクリ
スチン（以下、３Ｈ−ＶＣＲと略称する。）（１×１０
４ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）、５％牛胎児血清、１０ｍＭヘペ
ス緩衝液を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液０．５ｍｌと
交換した。表１に示す被験化合物をジメチルスルホキシ
ドに溶解した後、リン酸緩衝食塩水で希釈し、この溶液
５μｌ（培養液中に於ける被験化合物の濃度は１．０μ
ｇ／ｍｌ及び１０．０μｇ／ｍｌ）を前記培養液に加え
、５％炭酸ガスを通気しながら３７℃で２時間培養を続
けた後、細胞内に取リ込まれた３Ｈ−ＶＣＲ量を液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。効果は薬物無処
理の対照群に取り込まれた３Ｈ−ＶＣＲ量に対する割合
（％）で表した。結果を表２に示した。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】試験例２ ［ＡＤＭ耐性マウスＰ３８８白血病細胞における制癌剤
増強効果］ＡＤＭ耐性のＰ３８８白血病細胞を５％ウシ
胎児血清含有ＲＰＭＩ−１６４０培養液に懸濁し、９６
穴の培養プレートに１穴あたり１０００ｃｅｌｌｓ培養
した。２４時間後に表１から選んだ被験化合物を無添加
または１μｇ／ｍｌ若しくは３μｇ／ｍｌ添加し、また
、各種濃度のＡＤＭを添加して更に４８時間培養した。 ＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉ−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚ
ｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ　　ｔｅ
ｔｒａｚｏｌｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ］試薬を添加し、４
時間培養後、培地培地を除去してジメチルスルホキシド
を加え、５４０ｎｍの吸光度を測定した。薬物無処理の
対照群の吸光度に対するＡＤＭ単独あるいは被験化合物
併用群の吸光度の比を求め、Ｐｒｏｂｉｔ法により５０
％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。結果を表３に
示した。本発明化合物の併用によりＡＤＭの数十〜１０
０倍の効果増強が認められた。

【００１９】

【表３】

【００２０】試験例３ ［ＡＤＭ感受性マウスＰ３８８白血病細胞における制癌
剤増強効果］ＡＤＭ感受性のＰ３８８白血病細胞を用い
、試験例２に示した方法に準じて、表１から選んだ被験
化合物の制癌剤増強効果を検討した。結果を表４に示し
た。本発明化合物の併用によりＡＤＭの効果増強が認め
られた。

【００２１】

【表４】

【００２２】試験例４ ［ＶＣＲ耐性マウスＰ３８８白血病担癌マウスにおける
制癌剤増強効果］１群７匹の雌性ＣＤＦ１系マウス（体
重１９〜２５ｇ）に１×１０６個のＶＣＲ耐性Ｐ３８８
白血病細胞を腹腔内移植し、表１の化合物４または化合
物１１を１０日間投与した後、生存日数を観察し、その
生存日数から対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた、
制癌剤増強効果は次式によって求めた。

【００２３】

【数１】

【００２４】その結果を表５及び表６に示した。

【００２５】

【表５】

【００２６】

【表６】

【００２７】試験例５ ［急性毒性］雄性ＩＣＲ系マウス（体重３３〜３８ｇ）
を１群５匹とし０．５％アラビアゴム生理食塩液に懸濁
した化合物４または化合物５を経口投与し、１０日間観
察して死亡数を調べた。１０００ｍｇ／ｋｇの投与でも
死亡例はなく、ＬＤ５０値は１０００ｍｇ／ｋｇ以上と
判断された。

【００２８】上記試験の結果、本発明の化合物は制癌剤
との併用により、制癌剤の抗腫瘍効果を著明に増強し、
制癌剤耐性腫瘍に対しても耐性克服作用のあることが明
らかである。従って、各種制癌剤の投与に際して本発明
の化合物の併用はきわめて有用である。

【００２９】実施例１ １０−アセチルアポビンカミン酸ｎ−ヘキシルエステル
塩酸塩１００ｇ、乳糖３５０ｇ、コーンスターチ５０ｇ
、ポリビニルピロリドン２０ｇをよく混合し、常法によ
りエタノールで造粒、乾燥後整粒した。これにステアリ
ン酸マグネシウム０．５％を加えて混合後、常法により
１錠２５０ｍｇの錠剤とした。

【００３０】実施例２ １０−アセチルアポビンカミン酸ｎ−ヘキシルエステル
塩酸塩２０ｇ、乳糖８０ｇをよく混合し、これを４８号
ふるいにかけた後、５００ｍｇずつ分包し、散剤とした
。

【００３１】実施例３ １０−テノイルアポビンカミン酸エチルエステル塩酸塩
５０ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、デンプン４０ｍｇ、タルク
４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇをよく混合し
、硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とした。

【００３２】実施例４ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−フタ
ルイミド−ｎ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン１００ｇ、マンニトール３５０ｇ、
コーンスターチ５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
２０ｇをよく混合し、常法によりエタノールで造粒、乾
燥後整粒した。これにステアリン酸マグネシウム０．５
％を加えて混合後、常法により１錠２５０ｍｇの錠剤と
した。

【００３３】実施例５ １−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−（４
−フタルイミド−ｎ−ブチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン２０ｇ、乳糖８０ｇをよく混
合し、これを４８号ふるいにかけた後、５００ｍｇずつ
分包し、散剤とした。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 （化１中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキ
   ル基又は炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル基を示
   し、Ｒ２は水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基
   、フェニル基又はチエニル基を示す。）で表わされるア
   ポビンカミン酸誘導体及びその酸付加塩を有効成分とす
   る制癌効果増強剤。
2. 【請求項２】 【化２】 （化２中、Ｒはフタルイミド基で置換されていてもよい
   低級アルキル基を示し、Ｘ，Ｙ及びＺは水素原子または
   低級アルコキシ基を示す。）で表わされるテトラヒドロ
   −β−カルボリン誘導体を有効成分とする制癌効果増強
   剤。