WO2006054536A1

WO2006054536A1 - 尿路結石症治療剤

Info

Publication number: WO2006054536A1
Application number: PCT/JP2005/020912
Authority: WO
Inventors: Michiko Oka; Kumiko Noda
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 2004-11-16
Filing date: 2005-11-15
Publication date: 2006-05-26

Description

尿路結石症治療剤

技術分野

[0001] 本発明は、次の一般式 [1]で表される化合物又はその医薬上許容される塩 (以下

、本発明化合物という。）を有効成分として含有する尿管蠕動運動促進剤に関するものである。

[化 1]

Rは、ヒドロキシで置換されて、てもよ、アルキルを表す。

背景技術

[0002] 合成ビンカミン誘導体であり、次の構造式 [A]で表されるェチル（13aS、 13bS) 13a—ェチル—2, 3, 5, 6, 13a, 13b へキサヒドロ 1H—インドロ [3, 2, 1— de] ピリド [3, 2, l -ij] [l, 5]ナフチリジン 12 カルボキシレート（以下、ビンポセチンという。）は、ホスホジエステラーゼ 1 (PDE1)を阻害することによる血管平滑筋の弛緩促進作用（例えば、非特許文献 1参照。）、電位依存性ナトリウムチャネル阻害による糖及び酸素代謝改善作用や神経壊死抑制作用（例えば、非特許文献 2参照。 )、テトロドトキシン非依存性ナトリウムチャネル活性ィ匕作用（例えば、非特許文献 3参照

。；)、カリウムチャネル (Ca— activated)活性ィ匕作用（例えば、非特許文献 4参照。 ) 及び抗酸ィ匕作用を示し (例えば、非特許文献 5、 6、 7参照。）、慢性期脳血管障害に対する脳循環代謝改善剤として欧州で上市されている。また、欧米では、脳循環代謝改善用サプリメントとしても使用されている。

[0003] また、ヒト膀胱平滑筋において PDE1が多く発現していることから、ビンポセチン等の PDE1阻害剤が膀胱疾患の治療に有用である旨の報告がある (例えば、特許文献 1参照。）。

一方、ビンポセチンは、ィヌ尿管の律動性収縮に対して弛緩作用を示すことが報告されているが (例えば、非特許文献 8参照。）、他に尿管平滑筋に対する作用は報告されていない。

[0004] 次の構造式 [C]で表される（一）—トランスアポビンカミン酸 2 -ヒドロキシェチルェステル (例えば、特許文献 2参照。）は、アルツハイマー病治療薬として欧州で臨床試験中の化合物である。また、次の構造式 [B]で表されるェチル（13aS、 13bR)—13 a—ェチル—2, 3, 5, 6, 13a, 13b—へキサヒドロ— 1H—インドロ [3, 2, 1— de]ピリド [3, 2, l -ij] [l, 5]ナフチリジン一 12—カルボキシレートは、ビンポセチンの幾何異性体（トランス体)である。

[化 3]

[0005] 尿路結石症は、尿中のカルシウム、マグネシウム、尿酸などが腎臓で結石となり、尿管や膀胱などに激しい痛みを起こす疾患である。力かる疾患の治療として、物理的な衝撃をカ卩え、石を細カゝく砕ヽて体外へ排出させる体外衝撃波結石破砕術 (extracor poreal shock wave lithotripsy : ESWL)、又は、外科的（内視鏡または開腹）手術などが行われている。しかし、 ESWLは短期間の入院や通院を必要とし、場合によっては複数回行わなければならず、結石が少しでも残っていると、そこ力結石の成長が起こり、再発する。また、腎結石の場合には破砕率が低い。外科的手術も入院を必要とし、患者にとっては負担となる治療法である。

[0006] また、薬物療法も行われ、尿路に形成された既存結石そのものを除くため、 ESWL 後の残石を除くため、又は再発予防のために実施される。既存の尿路結石症の予防又は治療のための薬物は、主に、結石形成抑制や結石溶解を目的とするものであり、クェン酸製剤、ァロプリノール、チォプロニン、サイァザイド系利尿薬、マグネシウム製剤等が知られている。また、ゥロカルン (登録商標）という医薬は、結石溶解作用、結石成長抑制作用及び利尿作用を有する薬として知られている。これらの薬物は、多量の飲水や食事療法と併用することにより、治療効果を示すことができるが、治療に時間を要する。また、結石溶解作用薬は結石の種類により効果に差がある。一方、臨床試験中の尿路結石症治療剤としては、選択的 ι8 Ζβ 受容体刺激作用薬 (KU

2 3

L— 7211；キツセィ薬品）があり、尿管弛緩により排石促進作用を示す薬剤である（例えば、非特許文献 9参照。 )₀また、 PDE4阻害剤は、尿管弛緩作用を機序とする尿路結石症治療剤として開発されていたが副作用のために開発中止となった (例えば、非特許文献 10参照。 )₀尿管弛緩作用を持つ薬物も積極的に石を押し出すものではなぐ石の自然排出を助ける薬剤である。

従って、患者の QOLを向上し、単独で短時間に積極的な排石促進作用を示すことのできる尿路結石症治療剤が望まれる。

特許文献 1：国際公開第 97Z05876号パンフレット

特許文献 2:国際公開第 97Z23481号パンフレット

特許文献 3:英国特許第 2124214号明細書

非特許文献 l:Biochem. Pharmacol. , 33, 453(1984)

非特許文献 2:Eur. J. Pharmacol. , 273, 303(1995)

非特許文献 3 :J. Pharmacol. Exp. Ther. , 306, 498-504(2003)

非特許文献 4:Biochem. Pharmacol. , 61, 877-892(2001)

非特許文献 5:Acta Paediatr Hung. , 30, 309-316(1990)

非特許文献 6:Free. Radic. Res. , 32, 57-66(2000)

非特許文献 7: Clinical Neuropharma. , 25, 37-42(2002)

非特許文献 8:基礎と臨床 16, 2193-2219(1982)

非特許文献 9: Pharmacol. Sci. , 92, 411-419(2003)

非特許文献 10: Urol Res. 28, 110-115(2000)

非特許文献 ll:Arzneimittel Forschung Drug Research 26, 1907(1976) 非特許文献 12:Heterocycles, 55, 2147(2001) 非特許文献 13 :Liebigs Ann. Chem. , 221 - 229 (1993)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 本発明の目的は、主として、本発明化合物を有効成分として含有する尿管蠕動運動促進剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0009] 本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことに、本発明化合物が尿管蠕動運動を亢進し、尿路結石排出を促進することを見出し、本発明を完成した。

本発明として、例えば、下記のものを挙げることができる。

(1)本発明化合物を有効成分として含有する尿管蠕動運動促進剤。

(2)本発明化合物を有効成分として含有する尿路結石症の予防剤又は治療剤。

[0010] 以下に本発明について詳述する。

本発明における「医薬上許容される塩」としては特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩又は臭化水素酸塩などの無機酸塩、炭酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、安息香酸塩、 2—フエノキシ安息香酸塩、 2—ァセトキシ安息香酸塩、けい皮酸塩、マンデル酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩、 3—ァミノサリチル酸塩、ァスコルビン酸塩、ェンボニック酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シユウ酸塩、アミノ酸塩類、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ェタン一 1 , 2—ジスルホン酸塩、ベンゼン—スルホン酸塩、 4—メチルベンゼンスルホン酸塩、又はナフタレン一 2—スルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。

[0011] 本発明における「尿管蠕動運動促進剤」とは、尿管の蠕動運動振幅又は蠕動運動回数を増加させることにより、蠕動運動を亢進する作用を示す薬剤のことを言い、このものは、例えば、尿路結石症の予防剤又は治療剤として用いることができる。

[0012] 本発明化合物における「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜10 個のもの、例えば、メチル、ェチル、 η—プロピル、イソプロピル、 η—ブチル、イソプチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、 n キシノレ、イソへキシル、 n プチル、イソへプチル、 n—ォクチル、 n—ノ -ル、 n—デシルが挙げられる。その中で、炭素数 1 4のものが好ましぐェチルがより好ましい。

また、上記「アルキル」は、 1 3個のヒドロキシで置換されていてもよい。ヒドロキシで置換されたアルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2— ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシプロピル、 1ーヒドロキシブチル、 1ーヒドロキシペンチル、 1ーヒドロキシへキシル、 1ーヒドロキシヘプチル、 1ーヒドロキシォクチル、 1ーヒド口キシノ -ル、 1—ヒドロキシデシルが挙げられる。その中で、 1個のヒドロキシで置換されたアルキルが好ましぐ 2—ヒドロキシェチルがより好まし!/、。

[0013] 本発明化合物は、不斉炭素を 2個有する化合物であり、幾何異性体であるシス体及びトランス体が存在するが、本発明化合物には、かかる幾何異性体や光学活性体のみならず、それらの混合物も含まれる。本発明において、好ましい本発明化合物としては、ビンポセチン、前記構造式 [B]又は [C]で表される化合物を挙げることができる。この中で、ビンポセチンが特に好ましい。

図面の簡単な説明

[0014] [図 1]摘出ラット腎盂標本の蠕動運動に対するビンポセチンの作用を示す。縦軸は蠕動運動振幅比率 (％)を表し、横軸は投与薬剤とその濃度 (M)を表す。グラフ中の * *は有意差 P< 0. 01を示す。

[図 2]ビンポセチン投与 3時間後のガラスビーズの尿管内移動距離を示す。縦軸はガラスビーズの移動距離 (mm)を、横軸は投与薬剤とその濃度 (mgZkg i. d. )を表す。グラフ中の *は有意差 P< 0. 05、 * *は有意差 P< 0. 01を表す。

[図 3]ゥラジロガシエキス投与 3時間後のガラスビーズの尿管内移動距離を示す。縦軸はガラスビーズの移動距離 (mm)を、横軸は投与薬剤とその濃度 (mgZkg i. d. )を表す。グラフ中の *は有意差 P< 0. 05を示す。

発明を実施するための最良の形態

[0015] 本発明化合物は、人を含む動物に対して尿管蠕動運動を促進するために用いることができ、または人を含む動物の尿路結石症の治療若しくは予防に用いることができる。

本発明化合物 [1]は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。

[0016] [化 4]

本発明化合物は、カルボン酸体である化合物 [2]をエステルイ匕することにより製造することができる。力かるエステルイ匕反応は、常法により行うことができる。

また、本発明化合物は、化合物 [2]のエステル体を用いて、エステル交換することにより製造することができる。力かるエステル交換反応は、常法により行うことができる。

[0017] 原料ィ匕合物である化合物 [2]は、天然物であるビンカミン力公知の方法により製造することができる。力かる化合物 [2]は不斉炭素を 2個有する化合物であるが、幾何異性体であるシス体、トランス体及び光学活性体は、特許文献 3及び非特許文献 1 1〜13記載の方法に準じて製造することができる。

例えば、公知化合物であるビンポセチンは、非特許文献 11に記載の方法に従って、製造することができ、また、市場力入手することもできる。前記構造式 [B]で表される化合物は、例えば、非特許文献 11に記載の方法に準じてエステル交換することにより製造することができる。公知化合物である前記構造式 [C]で表される化合物は、特許文献 2に記載の方法に従って製造することができる。

[0018] 本発明化合物の投与方法は、例えば、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与が挙げられる。投与量は、動物種、体重、年齢、個々の体調、及び投与形態などによって異なるが、一般的には成人に対して 1日あたり、通常 0. 01〜400mgの範囲内が適当であり、好ましくは 0. l〜200mgの範囲内であり、より好ましくは 1〜1 OOmgの範囲内である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、例えば、 1日 2〜5回に分割して投与することもできる。

本発明化合物は、尿管蠕動運動を促進する目的で、又は、体内に形成された尿路結石を排出させる目的で単独で使用することができ、体外衝撃波結石破砕術後に尿管内に残った結石を排出させる目的で使用することもできる。さら〖こ、再発 (結石再形成）予防のために使用することもできる。

[0019] 本発明化合物は、利尿剤や大量の飲水と共に服用することもでき、他の尿路結石症治療剤や治療方法と組み合わせて使用することもできる。該利尿剤としては、例えばサイァザイド系利尿剤 (インダバミド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロアジド等）、ループ系利尿剤（ァゾセミド、トラセミド、フロセミド等）、浸透圧利尿剤（D—マン-トール等）を使用することができる。また、クェン酸製剤、ァロプリノールなどの尿路結石症治療剤と併用することもできる。さらに、本発明化合物は鎮痛剤と併用することもできる。該鎮痛剤としては、非ステロイド系消炎鎮痛剤 (NSAID)、鎮痛鎮痙剤 (臭化ブチルスコポラミン、臭化チメビジゥム、臭化チキジゥム、フロプロピオン等）、非麻薬性鎮痛剤、モルヒネ等を使用することができる。非ステロイド系消炎鎮痛剤 (NSAID)としては、例えば、インドメタシン薬剤、サリチル酸系薬剤（アスピリン等）、フエ-ル酢酸系薬剤 (ジクロフヱナクナトリウム等）、その他消炎鎮痛剤けプロキセン、ブラノブロフェン等)を挙げることができる。

[0020] 本発明化合物を含有する尿管蠕動運動促進剤ないし尿路結石症予防若しくは治療剤 (以下、本発明薬剤という）は、本発明化合物をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性な担体中に、例えば 0. 01〜99. 5%の範囲内で、好ましくは 0 . 5〜90%の範囲内で含有することができる。

上記担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上を用いることができる。本発明薬剤は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明薬剤は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与薬剤、注射剤、坐剤等の非経口投与薬剤のいずれの形態もとることができる。徐放性薬剤であってもよい。特に、錠剤等の経口投与薬剤が好ましい。

[0021] 末剤は、本発明化合物を適当な細力さにすることにより製造することができる。散剤は、本発明化合物を適当な細力さにし、ついで同様に細力べした医薬用担体、例えば、澱粉、マン-トールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造することができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを配合することちでさる。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリェチレンダリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、その後充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添カロすれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本発明化合物の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。

[0022] 錠剤は、本発明化合物に賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造することができる。粉末混合物は、適当に粉末化された本発明化合物を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビュルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩)や吸着剤 (例えばベントナイト、カオリン)を併用することもできる。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒剤とすることができる。このように粉末を顆粒ィ匕するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒剤にすることも可能である。このようにして作られる顆粒剤は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をつ、で打錠することができる。こうして製造された素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。また本発明化合物は、上述のように顆粒ィ匕ゃスラグイ匕の工程を経ることなぐ流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することもできる。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆をも用いることができる。

[0023] 他の経口投与薬剤、例えば、液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量が本発明化合物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップ剤は、本発明化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造することができ、またエリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。懸濁剤は、本発明化合物を非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシィ匕されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ぺパーミント油、サッカリン)その他もまた必要に応じ添加することができる。

必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセルィ匕することもできる。該処方はまた被覆をしたり、高分子'ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすことができる。

[0024] 非経口投与は、皮下 ·筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁液の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造することができる。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することもできる。更に安定剤、保存剤、乳化剤などを併用することもできる。

坐剤は、本発明化合物を水に可溶又は不溶の低融点の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテブゾール、登録商標）、高級ェステル類 (例えばパルミチン酸ミリスチルエステル)及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造することができる。実施例

[0025] 以下に試験例を用いて本発明をさらに詳述する。但し、本発明が下記試験例に限定されな!/、ことは言うまでもな!/、。

[0026] 試験例 1 摘出ラット腎盂標本の蠕動運動に対するビンポセチンの作用

体重 250〜350g の雌性ラットを用いた。エーテル麻酔下にラットの頸動脈を切断して放血致死させ、腎臓を摘出した。腎臓力腎盂を摘出し、脂肪組織や結合組織を除去した後、幅約 2mm、長さ約 5mmの輪状筋標本を作製した。標本はクレプス液 (塩化ナトリウム 111. OmM、塩化カリウム 5. 9mM、塩化カルシウム 2. 5mM、塩化マグネシウム 1. 2mM、リン酸水素ナトリウム 1. 2mM、炭酸水素ナトリウム 25. Om M、グルコース 11. 5mM : 37°C、 95%酸素 + 5%二酸化炭素通気）を満たした 10 mLのマグナス槽中に懸垂し、 0. 25gの負荷をかけた。張力の変化は、等尺性標本トランスデューサー (T7— 8— 240、オリエンテック社製)を用いて、ひずみ圧力用プリアンプ (AP— 621G、日本光電工業社製）を介してレコーダ (RJG— 4124、日本光電工業社製)上に記録した。ビンポセチンはジメチルスルフォキシド (ナカライテスタ社製）にて 10^_2M溶液を調製し、用時希釈して用いた。

[0027] 蠕動運動に対する効果は、溶媒又はビンポセチンの適用前及び適用 10分後の各 3分間の蠕動運動振幅の平均値を求め、適用前の蠕動運動振幅に対する適用後の蠕動運動振幅の比率を算出し、溶媒群とビンポセチン群の間で蠕動運動振幅比率を比較検討した。

実験結果は蠕動収縮振幅比率の平均値士標準誤差で示し、有意差検定は溶媒群とビンポセチン処置群との間で一元配置分散分析後、 Dunnett検定により行い、 P < 0. 05の場合を有意差ありとした。

[0028] その結果を図 1に示す。図 1から明らかなように、 10^_6〜3 X 10^_5Mビンポセチン処置群は溶媒群に比べて、蠕動収縮振幅を有意に増加させた。

[0029] 試験例 2 ラット尿管結石モデルの作成とビンポセチン及びゥロカルン（ゥラジロガシエキス (日本新薬社製) )の薬効評価

体重 200〜300gの雌性ラッ卜（7週齢）を用いた。ラッ卜をウレタン（1. 0 〜 1 . 2g/kg, s. c. ) により麻酔後、開腹し、左腎臓力膀胱までを露出した。膀胱頂部を切開し、力-ユーレ（Hibikiポリエチレンチューブサイズ 8, クニイネ土製）を挿入し導尿を行った。人工結石（直径 0. 6〜0. 8mmの球状ガラスビーズ BZ— 06 ,ァズワン社製）を装着したチューブ（INTRAMEDIC PE— 60, Becton Die kinson and Company, Sparks, MD, USA) を左腎臓背側部から腎盂内に刺入し、上部尿管にガラスビーズを導入後、 37°Cに設定した保温固定台上に背位に固定し、ラット尿管結石モデルを作成した。

ガラスビーズが一旦停滞したことを確認後、試験物質を十二指腸内投与した。停滞した部位を起点とし、試験物質投与後 3時間のガラスビーズ移動距離を測定した。試験物質はビンポセチン（0. 03、 0. 1、 0. 3mgZkg)、ゥロカルン（100、 300mg/k g)を用いた。試験物質は 0. 5%メチルセルロース水溶液 (メトローズ SM— 400、信越化学工業社製）に懸濁して用いた。

[0030] 実験結果はガラスビーズ移動距離の平均値士標準誤差で示し、溶媒群とビンポセチン処置群との間の有意差検定は一元配置分散分析後、 Dunnett検定により行い、 Pく 0. 05の場合を有意差ありとした。また、溶媒群とゥロカルン処置群との間の有意差検定は一元配置分散分析後、 Student 's t— test検定により行い、 P< 0. 05 の場合を有意差ありとした。

その結果を図 2 (ビンポセチン)及び、図 3 (ゥロカルン）に示す。

[0031] 図 2から明らかなように、ビンポセチン 0. 03〜0. 3mgZkg投与群で、ビンポセチンの濃度依存的にガラスビーズの移動距離が長くなることが分力つた。また、 0. 1、 0 . 3mgZkg投与群では溶媒群と比較して有意にガラスビーズ移動距離が延長した。

[0032] 図 3から明らかなように、ゥロカルン 300mgZkg投与群では、溶媒群と比較して有意にガラスビーズ移動距離が延長した。

産業上の利用可能性

[0033] ビンポセチンは、既に 20年以上にわたり臨床上使用されており、副作用が少ない薬剤であることが判明している。また、試験例 2の図 2と図 3を比較すると、ビンポセチンはゥロカルンと比較して、より低い投与量でより強力な排石作用を有しうる。従って、本発明化合物は、尿管蠕動運動を促進するという新規な作用機序により、単独で十分な積極的排石促進作用を有する。

Claims

請求の範囲次の一般式 [ 1 ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する尿管蠕動運動促進剤。

[化 1]

Rは、ヒドロキシで置換されて、てもよ、アルキルを表す。

次の一般式 [la]で表されるシス体の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、請求項 1記載の尿管蠕動運動促進剤。

[化 2]

Rは、ヒドロキシで置換されて、てもよ、アルキルを表す。

次の一般式 [lb]で表されるトランス体の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、請求項 1記載の尿管蠕動運動促進剤。

[化 3]

Rは、ヒドロキシで置換されて、てもよ、アルキルを表す。

R力ェチル又は 2—ヒドロキシェチルである、請求項 1〜3のいずれかに記載の尿管蠕動運動促進剤。

次の構造式 [A]で表されるェチル（13aS、 13bS)— 13a—ェチル— 2, 3, 5, 6, 13 a, 13b—へキサヒドロ一 1H—インドロ [3, 2, 1— de]ピリド [3, 2, 1— ij] [l, 5]ナフチリジン— 12—カルボキシレート、次の構造式 [B]で表されるェチル（13aS、 13bR) — 13a—ェチル—2, 3, 5, 6, 13a, 13b へキサヒドロ 1H—インドロ [3, 2, 1— d e]ピリド [3, 2, l -ij] [l, 5]ナフチリジン— 12—カルボキシレート、及び次の構造式 [C]で表される（一）トランスアポビンカミン酸 2 -ヒドロキシェチルエステル力もなる群から選択される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する請求項 1記載の尿管蠕動運動促進剤。

[化 4]

【化 4】

次の一般式 [ 1 ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、尿路結石症の予防剤又は治療剤。

[化 5]

Rは、ヒドロキシで置換されて、てもよ、アルキルを表す。

次の一般式 [la]で表されるシス体の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、請求項 6記載の尿路結石症の予防剤又は治療剤。

[化 6]

Rは、ヒドロキシで置換されて、てもよ、アルキルを表す, 次の一般式 [lb]で表されるトランス体の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、請求項 6記載の尿路結石症の予防剤又は治療剤。

[化 7]

Rは、ヒドロキシで置換されて、てもよ、アルキルを表す。

[9] R力ェチル又は 2—ヒドロキシェチルである、請求項 6〜8のいずれかに記載の尿路結石症の予防剤又は治療剤。

[10] 次の構造式 [A]で表されるェチル（13aS、 13bS)— 13a—ェチル— 2, 3, 5, 6, 13 a, 13b—へキサヒドロ— 1H—インドロ [3, 2, 1— de]ピリド [3, 2, 1— ij] [l, 5]ナフチリジン— 12—カルボキシレート、次の構造式 [B]で表されるェチル（13aS、 13bR) — 13a—ェチル—2, 3, 5, 6, 13a, 13b—へキサヒドロ— 1H—インドロ [3, 2, 1— d e]ピリド [3, 2, l -ij] [l, 5]ナフチリジン— 12—カルボキシレート、及び次の構造式 [C]で表される、（一）一トランスアポビンカミン酸 2—ヒドロキシェチルエステルからなる群から選択される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、請求項 6記載の尿路結石症の予防剤又は治療剤。

[化 8]