KR102513343B1 - sGC 자극제의 인 전구약물 - Google Patents

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KR102513343B1
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폴 앨런 레노위
아라 머메리언
티모시 클라우드 바든
글렌 로버트 레니
라제쉬 알. 아이옌가
타카시 나카이
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사이클리온 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 특허 출원은 하기 제시된 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시하고, 여기서 JB, n, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

sGC 자극제의 인 전구약물
본 개시내용은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극제의 인 함유 전구약물, 그를 포함하는 제약 제제, 또는 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 작용제와 조합되어 다양한 질환을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이고, 여기서 질환 또는 장애는 sGC 자극으로부터 또는 산화질소 (NO) 및/또는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 농도 증가로부터 이익을 얻는 질환 또는 장애이다.
sGC는 생체내 NO에 대해 1차 수용체이다. sGC는 NO-의존성 및 NO-비의존성 메카니즘 둘 다를 통해 활성화될 수 있다. 이 활성화에 반응하여, sGC는 구아노신-5'- 트리포스페이트 (GTP)를 2차 메신저 cGMP로 변환한다. cGMP의 증가된 수준은 차례로 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 (PDE) 및 이온 채널을 비롯한 하류 이펙터의 활성을 조정한다.
신체에서, NO는 다양한 산화질소 신타제(NOS) 효소 및 무기 질산염의 순차적 환원에 의해 아르기닌 및 산소로부터 합성된다. NOS의 3종의 개별 이소형이 확인되었다: 활성화 대식세포 세포에서 발견되는 유도성 NOS (iNOS 또는 NOS II); 신경전달 및 장기 강화에 수반되는 구성적 뉴런 NOS (nNOS 또는 NOS I); 및 평활근 완화 및 혈압을 조절하는 구성적 내피 NOS (eNOS 또는 NOS III). 실험 및 임상 증거는 감소한 NO의 농도 또는 생체이용률 및/또는 내인성으로 생산된 NO에 대한 반응성이 질환의 발병에 기여한다는 것을 나타낸다.
NO-비의존성, 헴-의존성 sGC 자극제는 NO-비의존성, 헴-비의존성 sGC 활성화제와 비교하여 여러 중요한 구별되는 특징을 나타냈다. 이는 그의 활성을 위해 환원된 보결 헴 모이어티의 존재, NO와 합해질 때의 강한 상승작용적 효소 활성화, 및 NO와 독립적으로 sGC의 직접 자극에 의한 cGMP 합성의 자극을 포함한다. 벤질인다졸 화합물 YC-1은 최초로 확인된 sGC 자극제이다. 그 이후로 sGC에 대해 개선된 효력 및 특이성을 갖는 추가의 sGC 자극제가 개발되었다.
NO-비의존성 방법으로 sGC를 자극하는 화합물은 이상 NO 경로를 표적화하는 다른 현행 대체 요법보다 상당한 장점을 제공한다. sGC의 신규 자극제 개발에 대한 필요가 존재한다. 특히, 개선된 용해도 및 임상 적용에 유용한 제약 특성을 갖는 sGC의 자극제 개발에 대한 필요가 존재한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고:
Figure 112019012050259-pct00001
;
여기서,
X는 -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)O- M+, -P(O)(O-)2(M+)2 또는 -P(O)(O-)2D2+로부터 선택되고; 여기서 M+는 제약상 허용되는 1가 양이온이고 D2+는 제약상 허용되는 2가 양이온이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, -C(O)NH2 또는 수소로부터 선택되고;
R2는 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬 또는 수소로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로,
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 비치환된 C3-7 시클로지방족 고리 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로겐, 수소, -CN 또는 -NH2로부터 선택되고;
2개 경우의 R4는 동시에 수소이거나 또는 2개 경우의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고;
R5는 메틸 또는 수소로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 제약 조성물을 포함하는 제약 투여 형태에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 단독으로 또는 조합 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 질환, 건강 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며; 여기서 질환 또는 장애는 sGC 자극으로부터 또는 NO 및/또는 cGMP의 농도 증가로부터 이익을 얻는 질환 또는 장애이다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 그의 예를 첨부하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 본 발명은 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명을 그러한 실시양태로 제한하려는 의도가 아니라는 것이 이해될 것이다. 오히려, 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질에 제한되지 않지만 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동일한 임의의 방법 및 물질을 포함한다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 포함된 참고 문헌, 특허 또는 유사한 자료 중 1종 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 우선한다.
정의 및 일반적 용어
본 개시내용의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용에 의해 고려되는 치환기의 선택 및 조합은 단지 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유발하는 것들이다. 이러한 선택 및 조합은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "안정한"은 그의 생성, 검출, 및 일부 실시양태에서, 그의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물은 적어도 1주 동안, 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에, 25℃ 이하의 온도에서 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 것이다. 화학적으로 실현가능한 화합물은, 필요한 경우에, 관련 기술분야의 관련 지식이 보충된 본원의 개시내용을 기반으로 하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있는 화합물이다.
화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물과 같은 화합물은, 그의 유리 형태 (예를 들어 무정형 형태, 또는 결정질 형태 또는 다형체)로 존재할 수 있다. 특정 조건 하에, 화합물은 또한 공동-형태를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 공동-형태는 용어 다중-구성요소 결정질 형태와 동의어이다. 공동-형태에서의 구성요소 중 하나가 양성자를 다른 구성요소에 명백히 전달하거나 또는 양성자를 잃을 때, 생성된 공동-형태는 "염"으로서 지칭된다. 염의 형성은 혼합물을 형성하는 파트너 사이의 pKa에서의 차이가 얼마나 큰지에 의해 결정된다. 이러한 개시내용의 목적을 위해, 화합물은, 심지어 용어 "제약상 허용되는 염"이 명백하게 나타내어지지 않을지라도, 제약상 허용되는 염을 포함한다.
이성질체 중 단지 하나가 구체적으로 그려지거나 또는 명명되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, 각각의 비대칭 축에 대한 Ra 및 Sa 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 배위, 및 시스 및 트랜스 입체형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 라세미체, 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체 (이중 결합 또는 입체형태)의 혼합물은 본 개시내용의 범주 내이다.
본 개시내용은 또한 본원에 언급된 것들과 동일한 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물을 포괄할 뿐만 아니라, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 포괄한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물, 및 그의 용도의 범주 내에 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 대해 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 기질 수용체 점유율을 조사하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 대해 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "적절한" 및 "적합한"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 한번에 1개 초과의 경우의 치환기가 허용되는 경우에는, 각각의 경우의 상기 치환기는 각 경우에서 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 페닐이 2개 경우의 R100으로 치환될 수 있는 경우에, R100은 할로겐 및 메틸로부터 선택되고, 이는 각각의 경우의 R100이 할로겐 또는 메틸로부터 개별적으로 선택된다는 것을 의미하고; 예를 들면, 1개의 R100은 플루오로일 수 있고, 1개는 메틸일 수 있거나, 또는 둘 다 클로로 등일 수 있다.
기는 Z개 "이하"의 경우의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 "n"은 정수이다. 예를 들어, "Z"가 3이면, 기는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 "Z"개의 경우 중 각각은 항상 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "알킬" ("알킬 쇄" 또는 "알킬 기"에서와 같은)은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. Cx 알킬은 x개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 쇄이며, x는 0 이외의 정수이다. x 및 y는 2개의 상이한 정수이고, 둘 다 0이 아닌 "Cx-y 알킬"은 x 내지 y개 (경계값 포함)의 탄소 원자를 함유하는 알킬 쇄이다. 예를 들면, C1-6 알킬은 1 내지 6개 중 임의의 개수의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬 기의 예는 메틸 (C1 알킬), 에틸 (C2 알킬), n-프로필 (C3 알킬), 이소프로필 C3 알킬), n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로지방족"은 완전 포화이거나 또는 방향족이 아닌 1개 이상의 불포화 유닛을 함유하는, 단지 탄소 및 수소 원자로 형성된 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 용어 "시클로지방족"은 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 탄화수소 고리 (즉, C3-7 시클로지방족)를 지칭한다. 적합한 시클로지방족 기는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로지방족 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 완전히 포화인 시클로지방족 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 3 내지 7-원 포화 시클로지방족 고리 (즉, C3-7 시클로알킬)를 지칭한다. 적합한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태, 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태, 또는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH (피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같음)를 포함한, 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 1종 이상을 지칭한다.
용어 "고리 원자"는 페닐 또는 헤테로아릴 고리의 고리의 일부인 원자, 예컨대 C, N, O 또는 S를 지칭한다. "치환가능한 고리 원자"는 적어도 1개의 수소 원자에 결합되어 있는 고리 탄소 또는 질소 원자이다. 수소는 적합한 치환기로 임의로 대체될 수 있다. "치환가능한 고리 원자"는, 고리 탄소 또는 질소 원자가 이미 수소 이외의 1개 이상의 모이어티에 부착되어 있고 수소가 치환에 이용가능하지 않은 것으로 구조가 도시되는 경우의 고리 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다. 특정 고리, 기 또는 쇄가 임의로 치환될 때, 임의의 또는 일부 또는 모든 치환가능한 고리 원자에서 치환될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" ("헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릭 기"에서와 같음)은 1개 이상의 고리 원자가 독립적으로 선택된 헤테로원자인 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은 완전히 포화이거나, 방향족이 아닌 1개 이상의 불포화 유닛을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 원자 (2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자)를 갖는 모노시클릭 고리일 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예는 하기 모노사이클을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라히드로피페라지닐, 2-테트라히드로피페라지닐, 3-테트라히드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들면 C1-3 할로알킬은 -CFHCH2CHF2일 수 있다.
용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 이 용어는 퍼플루오린화 알킬 기, 예컨대 -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
본원에 사용된 "아미노" 기는 -NH2를 지칭한다.
용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르보닐"은 단독으로 또는 또 다른 기와 관련하여 사용된 경우, -C(O) - (이중 결합을 통하여 산소에 결합된 탄소 원자) 또는 -C(O)H (상기 카르보닐 기가 쇄의 말단 위치에 위치한 경우)를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 그의 화학 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 본원에 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화학 명칭이 상충되는 경우에, 화학 구조가 화합물의 정체를 결정한다.
치환기 Rn은 일반적으로 도입될 때 정의되고, 명세서 전반에 걸쳐 및 모든 독립항에서 그 정의를 유지한다.
화합물 실시양태
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고:
Figure 112019012050259-pct00002
;
여기서
X는 -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)O- M+, -P(O)(O-)2(M+)2 또는 -P(O)(O-)2D2+로부터 선택되고; 여기서 M+는 제약상 허용되는 1가 양이온이고 D2+는 제약상 허용되는 2가 양이온이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, -C(O)NH2 또는 수소로부터 선택되고;
R2는 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬 또는 수소로부터 선택되거나; 또는, 대안적으로,
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 비치환된 C3-7 시클로지방족 고리 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로겐, 수소, -CN 또는 -NH2로부터 선택되고;
2개 경우의 R4는 동시에 수소이거나 또는 2개 경우의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고;
R5는 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 sGC 자극제로서 유용한 화학식 IA의 화합물의 포스페이트 에스테르 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 화학식 IA에 대해, JB, n, R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 동일하다.
Figure 112019012050259-pct00003
투여 후 화학식 I의 화합물에 의해 나타나는 생체내 생물학적 활성은 주로 전구약물의 절단에 기인한 화학식 IA의 모 화합물의 존재로 인한 것이다.
용어 "전구약물"은 투여 및 흡수 후에 약간의 대사, 효소적, 가수분해성 또는 급속 화학적 전환 과정을 통해 약물을 생체내 방출하는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다. 일반적으로, 전구약물은 모 약물로 절단 전에, 그 자체로는 표적에 대해 모 화합물보다 낮은 생물학적 활성을 보유한다. 전구약물은 예를 들어 그의 흡수, 혈액 수준, 대사 분포 및 세포 흡수를 제어함으로써 약물의 독성 및 원치 않는 부작용의 감소를 통하여, 모 약물의 물리적 특성을 개선하고/거나 전체 약물 효능을 개선할 수 있다. 전구약물은 또한 생체내 약동학적 대상체간 가변성을 감소시킬 수 있다. 전구약물은 또한 보다 바람직한 제약 특성을 나타낼 수 있고, 그 자체로 전구약물은 또한 약물의 제제화가능성을 개선하거나 또는 특정 투여 방식을 위한 약물의 제제화가능성을 용이하게 할 수 있다.
용어 "모 약물" 또는 "모 화합물"은 전구약물의 투여 후 대사, 효소적, 가수분해성 또는 급속 화학적 전환 과정을 통해 방출된 생물학적 활성 엔티티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 모 화합물은 또한 전구약물의 제조에 사용된 출발 물질일 수 있다.
M+로 기재된 1가 양이온은 Na+, K+, Cs+ 또는 유기 아민의 1가 양이온을 포함한다.
D2+로 기재된 2가 양이온은 Ca2+, Zn2+, Mg2+ 또는 유기 아민의 2가 양이온을 포함한다.
R1 및 R2가 상이한 것인 화학식 I의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IB 또는 IC의 화합물이다.
Figure 112019012050259-pct00004
화학식 I, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 다른 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 I, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 일부 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, 일부 경우의 JB는 플루오로이고 일부 경우의 JB는 클로로이다. 일부 실시양태에서, n은 3이고 일부 경우의 JB는 클로로이고 나머지 경우의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, n은 3이고 모든 경우의 JB는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 1개 경우의 JB는 클로로이고 다른 경우의 JB는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 플루오로이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 수소이다.
화학식 I, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 이들은 동시에 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, 이들은 동시에 메틸이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 이들은 동시에 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, 이들은 동시에 트리플루오로메틸이다.
화학식 I, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 일부 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 이들 실시양태의 일부에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 O 또는 S로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, 상기 고리 헤테로원자는 O이다.
화학식 I, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 일부 실시양태에서, m은 1이다. 다른 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 일부 실시양태에서, 2개 경우의 R4는 동시에 수소이다. 다른 실시양태에서, 2개 경우의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, -CN 또는 -NH2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 수소 또는 할로겐으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 수소 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R3은 클로로이다. 다른 실시양태에서, R3은 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 0이고 화합물은 화학식 II, 화학식 IIB 또는 화학식 IIC, 각각 중 하나이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112019012050259-pct00005
화학식 II, 화학식 IIB 또는 화학식 IIC의 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 다른 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 II, 화학식 IIB 또는 화학식 IIC의 일부 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, 일부 경우의 JB는 플루오로이고 일부 경우의 JB는 클로로이다. 일부 실시양태에서, n은 3이고 일부 경우의 JB는 클로로이고 나머지 경우의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, n은 3이고 모든 경우의 JB는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 1개 경우의 JB는 클로로이고 다른 경우의 JB는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 플루오로이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 수소이다.
화학식 II, 화학식 IIB 또는 화학식 IIC의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 이들은 동시에 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, 이들은 동시에 메틸이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 이들은 동시에 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, 이들은 동시에 트리플루오로메틸이다.
화학식 II, 화학식 IIB 또는 화학식 IIC의 일부 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 이들 실시양태의 일부에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 O 또는 S로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, 상기 고리 헤테로원자는 O이다.
화학식 II, 화학식 IIB 또는 화학식 IIC의 일부 실시양태에서, 2개 경우의 R4는 동시에 수소이다. 다른 실시양태에서, 2개 경우의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다.
화학식 II, 화학식 IIB 또는 화학식 IIC의 일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, -CN 또는 -NH2로부터 선택된다. 이들 실시양태의 일부에서, R3은 수소 또는 할로겐으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 수소 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R3은 클로로이다. 다른 실시양태에서, R3은 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 1이고 화합물은 화학식 III, 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIC, 각각 중 하나이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112019012050259-pct00006
화학식 III, 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIC의 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 다른 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 III, 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIC의 일부 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, 일부 경우의 JB는 플루오로이고 일부 경우의 JB는 클로로이다. 일부 실시양태에서, n은 3이고 일부 경우의 JB는 클로로이고 나머지 경우의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, n은 3이고 모든 경우의 JB는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 1개 경우의 JB는 클로로이고 다른 경우의 JB는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 플루오로이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 수소이다.
화학식 III, 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIC의 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 이들은 동시에 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, 이들은 동시에 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 이들은 동시에 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, 이들은 동시에 트리플루오로메틸이다.
화학식 III, 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIC의 일부 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 이들 실시양태의 일부에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 O 또는 S로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, 상기 고리 헤테로원자는 O이다.
화학식 III, 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIC의 일부 실시양태에서, 2개 경우의 R4는 동시에 수소이다. 다른 실시양태에서, 2개 경우의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다.
화학식 III, 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIC의 일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, -CN 또는 -NH2로부터 선택된다. 이들 실시양태의 일부에서, R3은 수소 또는 할로겐으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 수소 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R3은 클로로이다. 다른 실시양태에서, R3은 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112019012050259-pct00007
화학식 IV의 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 다른 실시양태에서, n은 1이다. 다른 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, 일부 경우의 JB는 플루오로이고 일부 경우의 JB는 클로로이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 1개 경우의 JB는 클로로이고 다른 경우의 JB는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 플루오로이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, m은 1이다. 다른 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 2개 경우의 R4는 동시에 수소이다. 다른 실시양태에서, 2개 경우의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, -CN 또는 -NH2로부터 선택된다. 이들 실시양태의 일부에서, R3은 수소 또는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 수소 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R3은 클로로이다. 다른 실시양태에서, R3은 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112019012050259-pct00008
화학식 V의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, 일부 경우의 JB는 플루오로이고 일부 경우의 JB는 클로로이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 1개 경우의 JB는 클로로이고 다른 경우의 JB는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 플루오로이다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, m은 1이다. 다른 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 V의 일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, -CN 또는 -NH2로부터 선택된다. 이들 실시양태의 일부에서, R3은 수소 또는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 수소 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R3은 클로로이다. 다른 실시양태에서, R3은 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112019012050259-pct00009
화학식 VI의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이다.
화학식 VI의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 이들은 동시에 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, 이들은 동시에 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
화학식 VI의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-4 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 이들은 동시에 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, 이들은 동시에 트리플루오로메틸이다.
화학식 VI의 일부 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -CONH2이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
화학식 VI의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 이들 실시양태의 일부에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 O 또는 S로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 비치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, 상기 고리 헤테로원자는 O이다.
R1 및 R2는 상이한 화학식 VI의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 VIA 또는 화학식 VIB의 화합물이다.
Figure 112019012050259-pct00010
화학식 VI, 화학식 VIA 또는 화학식 VIB의 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이다. 다른 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 VI, 화학식 VIA 또는 화학식 VIB의 일부 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, 모든 경우의 JB는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, 일부 경우의 JB는 플루오로이고 일부 경우의 JB는 클로로이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 1개 경우의 JB는 클로로이고 다른 경우의 JB는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 2이고 각각의 JB는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 클로로이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고 JB는 플루오로이다.
화학식 VI, 화학식 VIA 또는 화학식 VIB의 상기 실시양태의 일부에서, R3은 수소, 할로겐, -CN 또는 -NH2로부터 선택된다. 이들 실시양태의 일부에서, R3은 수소 또는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 수소 또는 플루오로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R3은 클로로이다. 다른 실시양태에서, R3은 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
임의의 상기 화학식의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 표 I로부터 선택된 화합물이다:
표 I
Figure 112019012050259-pct00011
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 I-1이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 I-2이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 I-3이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 I-4이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 I-5이다.
본 발명의 전구약물은 높은 수용해도를 특징으로 한다. 전구약물의 수용해도는 상응하는 모 화합물의 수용해도보다 훨씬 높다. 예를 들어, 화합물 I-1의 용해도는 pH 7에서 66-1000 μg/ml이고, 화합물 I-4의 용해도는 pH 7에서 71 μg/ml인 반면; 모 화합물 중간체 3의 용해도는 pH 7에서 2-3 μg/ml이다. 그의 개선된 용해도를 모 화합물과 비교하면, 본 발명의 전구약물은 비경구 전달을 위한, 예를 들어 정맥내 전달, 또는 피하 근육내 주사, 안구내, 척수강내, 뇌내, 뇌실내 또는 동맥내 전달을 위한 제제의 개발에 적합할 수 있다.
본 발명의 전구약물은 또한 투여 후에 모 약물로의 빠른 절단을 특징으로 한다. 예를 들어, 이들은 생체외 래트 장액 검정에서 신속하게 절단된다. 이들은 또한 전임상 동물 예컨대 래트 및 개의 생체내에서 신속하게 절단된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 전구약물은 생체외 모델 시스템에서 또는 전임상 동물의 생체내에 투여될 때 예상외의 짧은 절단 또는 방출 시간을 특징으로 한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염.
본원에 기재된 모든 경우에서, 또한 용어 "화합물"은 어구 "제약상 허용되는 염"이 실제로 사용되든 아니든, 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I 또는 표 I의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 화학식 I 또는 표 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 의약에 사용된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염은 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 다른 제약상 허용되는 염의 제조에서 유용할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온으로 작용하는 또 다른 원자 또는 분자의 함유를 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 게다가, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 일부 경우에, 반대 이온은 동일한 것일 수 있다. 다른 경우에서, 그들은 각각의 하전된 원자에 대해 상이할 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 화학식 I 또는 표 I의 화합물과 무기 및 유기 염기의 반응으로부터 유도된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서, 염은 별개의 합성 단계에서 화학식 I 또는 표 I의 화합물의 유리 형태로부터 제조될 수 있다.
인산 모이어티를 함유하는 화학식 I 또는 표 I의 화합물의 경우, 용어 적합한 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 특정한 실시양태는 칼슘, 마그네슘, 아연, 세슘, 칼륨 및 나트륨 염뿐만 아니라 유기 아민의 염을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 아민으로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N, N1-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 메글루민 등의 염을 포함한다. 구체적 실시양태는 메글루민 염이다.
상기 기재된 제약상 허용되는 염 및 다른 전형적인 제약상 허용되는 염의 제조는, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19)에 보다 완전히 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염은 또한 본원에 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위해 조성물에 사용될 수 있다.
제약 조성물 및 투여 방법.
본원에 개시된 화합물 및 그의 그의 제약상 허용되는 염은 제약 조성물 또는 "제제"로 제제화될 수 있다.
전형적인 제제는 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 물질 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제제화되는 수단 및 목적에 따를 것이다. 용매는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 포유동물에게 투여하는데 안전 (GRAS-일반적으로 안전하다고 간주됨(Generally Regarded as Safe))하다고 인지된 용매를 기반으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매 예컨대 물 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 다른 유형의 부형제 예컨대 1종 이상의 완충제, 안정화제, 부착방지제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 흡착제, 코팅 (예를 들어, 장용 또는 느린 방출) 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제 및 약물 (즉, 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 제약 제품 (즉, 의약)의 제조에 도움이 되는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 화학식 I 또는 표 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 안정화된 형태, 예컨대 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합체화 작용제와의 복합체)은 상기 기재된 부형제 중 1종 이상의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해된다. 목적하는 정도의 순도를 갖는 화합물은 임의적으로 동결건조 제제, 분쇄된 분말, 또는 수용액 형태의, 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합된다. 제제는 생리학상 허용되는 담체와, 적절한 pH에서의 주위 온도에서, 및 목적하는 정도의 순도로 혼합됨으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. 본원에 기재된 작용제가 용매 공정에 의해 형성된 고형 무정형 분산물인 경우, 첨가제는 혼합물을 형성할 때 분무 건조 용액에 직접적으로 첨가될 수 있어 첨가제가 이어서 분무 건조 될 수 있는 슬러리로서 용액 중에 현탁되거나 용해되게 된다. 대안적으로, 첨가제는 최종 제제화된 제품의 형성을 돕기 위하여 분무 건조 공정 이후에 첨가될 수 있다.
화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전형적으로, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자가 처방된 요법에 순응할 수 있도록 하는 제약 투여 형태로 제제화된다. 화학식 I 또는 표 I의 화합물의 제약 제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 경로 및 유형의 투여를 위해 제조될 수 있다. 상이한 의학적 상태는 상이한 투여 경로를 필요로 할 수 있기 때문에, 동일한 화합물에 대해 다양한 투여 형태가 존재할 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 대상체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시한-방출 제제는, 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 배합된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적합한 부피의 주입이 발생할 수 있도록 용액의 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 일반적인 제안으로서, 비경구 투여되는 억제제의 1회 투여 당 초기 제약 유효량은 1일 약 0.01 내지 100 mg/kg, 즉 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20 mg의 범위일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일일 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 투여될 화합물의 치료 유효량 또는 제약 유효량은 이러한 고려에 의해 좌우되고 질환 또는 장애 또는 하나 이상의 그의 증상을 호전시키거나 치유하거나 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
화학식 I 또는 표 I의 제약 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 우수한 의료 행위와 일관되는 방식으로, 즉, 그러한 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클, 및 투여 경로로 제제화, 투약, 및 투여될 것이다. 이러한 문맥에서 고려할 요인은 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 인간 또는 다른 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링, 및 의료 진료의에게 공지된 다른 요인, 예컨대 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응을 포함한다.
용어 "예방 유효량"은 질환 또는 장애가 획득되기 전에 질환 또는 장애를 획득하는 기회를 방지하거나 또는 실질적으로 줄이거나 또는 증상이 발생하기 전에 그의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는데 효과적인 양을 지칭한다. 대략, 예방적 조치는 1차 예방 (질환의 발병을 예방) 및 2차 예방 (질환이 이미 발병했고 환자는 이 과정이 악화되는 것에 대해 보호됨)으로 나누어진다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제, 및 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올, 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트화제 예컨대 EDTA; 당 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 트윈(TWEEN™), 플루로닉스(PLURONICS™) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 활성 제약 성분은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸 메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's: The Science 및 Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (이하 "레밍턴")]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 제제와 관련하여 용어 "투여한다", "투여하는" 또는 "투여"는 치료를 필요로 하는 동물의 시스템으로 화합물을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 활성 작용제와 조합되어 제공될 때, "투여" 및 그의 변이는 화합물 및 다른 활성 작용제의 동시 및/또는 순차적 도입을 포함하는 것으로 각각 이해된다.
본원에 기재된 조성물은 치료될 질환의 중증도 및 유형에 따라 전신으로 또는 국부로, 예를 들어: 경구로 (예를 들어 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 정제, 설하 정제 등을 사용함), 흡입에 의해 (예를 들어 에어로졸, 기체, 흡입기, 네뷸라이저 등으로), 귀에 (예를 들어 점이제를 사용함), 국소로 (예를 들어 크림, 겔, 도찰제, 로션, 연고, 페이스트, 경피 패치 등을 사용함), 안과적으로 (예를 들어 점안제, 안과용 겔, 눈 연고를 사용함), 직장으로 (예를 들어 관장제 또는 좌제를 사용함), 비강으로, 협측으로, 질내로 (예를 들어 질 세정제, 자궁내 장치, 질 좌제, 질 링 또는 정제 등을 사용함), 이식된 저장소 등을 통해, 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 피하로 또는 정맥내로 투여된다.
본원에 기재된 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 불쾌한 맛을 차폐시키거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다. 수용성 맛 차폐 물질 예컨대 히드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필-셀룰로스가 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제제는 이산 단위 예컨대 정제, 환제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로서 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우에, 특정 감미제 및/또는 향미제가 첨가될 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 멸균 주사가능한 형태 (예를 들어, 비경구 투여를 위함)는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 또는 PEG400 중의 용액과 같은, 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사가능물의 제조에 유용하고, 특히 그의 폴리옥시에틸화 형태의 천연 제약상-허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일도 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 다른 유화제, 또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 주사가능한 제제의 목적을 위해 사용될 수 있다.
유성 현탁액은 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
화학식 I 또는 표 I의 화합물의 수성 현탁액 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 갖는 혼합물에 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
주사가능한 용액 또는 마이크로에멀젼은 국부 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류로 도입될 수 있다. 대안적으로, 용액 또는 마이크로에멀젼을 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도가 유지되도록 하는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 활용될 수 있다. 이러한 장치의 일례는, 델텍 캐드-플러스(Deltec CADD-PLUS)™ 모델 5400 정맥내 펌프이다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본원에 기재된 화합물을, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다. 질 투여에 적합한 다른 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제시될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 또한 특히 치료 표적이 눈, 귀, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함할 때, 국소로 투여될 수 있다. 각각의 이들 부위 또는 기관에 적합한 국소 제제는 용이하게 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요할 수 있는 경우에, 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제, 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 사용되어 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제제로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우에, 제약 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁된 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁된 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2 옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
안과용 사용을 위해, 제약 조성물은 보존제 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하의, 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과용 사용을 위해, 제약 조성물은 연고 예컨대 페트롤라툼으로서 제제화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부를 치료하는 경우, 제제는 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20％ w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제제화될 때, 활성 성분은 오일-기반의, 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 원하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 이환 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 제조된 에멀젼의 유성 상은 공지된 방법으로 공지된 성분으로 이루어질 수 있다. 상은 단지 유화제 (다르게는 에멀젼트로서 알려짐)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함한다. 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유화제는 오일 및 지방 둘 다를 포함한다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 오일성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제제에 사용하기 위한 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈™-60, 스팬™-80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 모노-스테아레이트 글리세릴 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
제약 조성물은 또한 비강 에어로졸에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다. 폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 (예컨대, 0.5, 1, 30, 35 마이크로미터 등의 마이크로미터 증분으로 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 포함)를 가지며, 이는 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달하게 된다.
사용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 그 안에 제약 제제가 적절한 형태로 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 알려져 있고 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물에 무분별하게 접근하는 것을 방지하기 위해 부정조작-방지 조립물을 포함할 수 있다. 추가로, 용기는 그 위에 용기의 내용물을 기재하는 라벨이 배치되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해, 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만이 요구되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는, 본원에 상기 인용된 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수의학적 담체를 포함하는 수의학적 조성물로 제제화될 수 있다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이고 달리 불활성이거나 또는 수의학적 기술분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 비경구로, 경구로, 또는 임의의 다른 목적하는 경로로 투여될 수 있다.
치료 방법
조직에서 증가된 NO의 생성 또는 증가된 cGMP의 농도는 혈관확장, 혈소판 응집 및 유착의 억제, 항고혈압 효과, 항재형성 효과, 항섬유화, 항아폽토시스 효과, 항염증 효과 및 뉴런 신호 전달 효과로 이어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 특정 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 sGC 자극제의 특정 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 단독으로 또는 조합하여 사용하는 것에 의한 특정 장애의 치료에 관한 것이다.
본 개시내용은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극제의 특정 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 및 제약 제제, 및 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 작용제와 조합되어, NO의 농도 증가 또는 cGMP의 농도 증가가 바람직할 수 있는 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 생물계 (예를 들면, 인간 신체에서)에서 NO의 바람직하지 않은 감소된 생체이용률 및/또는 그에 대한 감수성을 특징으로 하는 질환 및 장애, 예컨대 산화성 스트레스 또는 니트로소화성 스트레스의 상태와 연관된 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제의 전구약물이다.
본원에 사용된 용어 "심혈관 질환" (또는 "심혈관 장애")은 순환 기관 예컨대 심장, 혈관 (동맥, 모세혈관 및 정맥) 또는 둘 다의 비정상적 증상에 기초한 질환을 지칭한다. 용어는 또한 일반적으로 심혈관계에 영향을 미치는 임의의 질환, 특히 예컨대 심장 질환, 뇌의 혈관 질환, 신장, 간 및 연관된 기관의 혈관 질환, 또는 폐 및 말초 동맥 질환을 포함한다.
"sGC-관련 심혈관 질환"은 NO/sGC/cGMP 시스템이 수반되는 것으로 알려지거나 또는 추측되고 있는 질환이고, 이는 sGC 활성화/자극에 의해, NO 신타제의 활성화에 의해, 또는 NO 또는 NO-공여자 또는 NO 전구체 예컨대 L-아르기닌 또는 L-시트룰린의 첨가에 의해, 또는 cGMP의 분해를 담당하는 PDE (포스포디에스테라제) 효소의 억제에 의해, 또는 상기 방법의 임의의 조합에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 심혈관 질환이다.
본원에 사용된 용어 "혈관확장"은 혈관이 확장됨을 지칭한다. 이는 특히 대정맥, 대동맥 및 보다 작은 세동맥에서, 혈관 벽 내의 평활근 세포의 완화로부터 유발된다. 본질적으로, 과정은 혈관의 협소화인 "혈관수축"의 반대이다. 혈관이 확장할 때, 혈관 저항의 감소로 인해 혈액의 흐름이 증가한다. 따라서, 동맥 혈관 (주로 세동맥)의 확장은 혈압을 감소시킨다. 반응은 내인성 (주위 조직의 국부 프로세스로 인해) 또는 외인성 (호르몬 또는 신경계로 인해)일 수 있다. 또한, 반응은 특정 기관에 국한되거나 (과격한 운동 동안과 같이, 특정한 조직의 대사 필요에 따라) 또는 전신일 수 있다 (전체 체순환에 걸쳐 나타남).
본원에 사용된 용어 "혈관수축"은 근육 수축으로 인한 혈관의 협소화를 지칭한다. 혈관수축은 신체가 평균 동맥압 (MAP)을 조절하고 유지하는 하나의 메카니즘이다. 전신 혈관수축은 통상적으로 체혈압의 증가를 유발하나, 이는 또한 특정한 조직에서 발생하여 혈류의 국소적인 감소를 야기할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "기관지수축"은 평활근 주변의 조임으로 인해, 결과적인 기침, 천명 및 숨가쁨을 수반하는 폐에서의 기도의 수축을 정의하는데 사용된다. 상태는 수많은 원인을 가지며, 가장 흔한 것은 천식이다. 반면에 운동 및 알레르기는 무증상 개체에서 증상을 일으킬 수 있다. 다른 상태 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이 또한 기관지수축과 함께 존재할 수 있다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 용어 "고혈압", "동맥 고혈압" 또는 "고혈압 (HBP)"는 상호교환가능하게 사용되고, 동맥의 혈압 (BP)이 정상보다 높은, 극도로 통상적이고 매우 예방가능한 만성 상태를 지칭한다. 적절히 제어되지 않는 경우에, 이는 여러 심각한 심혈관 및 신장 상태에 대한 중요한 위험 인자를 나타낸다. 고혈압은 "본태성 고혈압" 또는 "특발성 고혈압"으로 불리는 원발성 질환일 수 있거나 또는 이는 다른 질환에 기인할 수 있고, 그러한 경우에 이는 "속발성 고혈압"으로서 분류된다. 본태성 고혈압이 모든 경우의 90-95%를 차지한다.
본원에 사용된 용어 "저항성 고혈압"은 상이한 항고혈압제 약물 부류에 속하는 3종의 항고혈압제의 동시 사용에도 불구하고, 목적 혈압을 초과한 (동반이환 당뇨병 또는 신장 질환을 갖는 환자에 대해 130/80 mmHg 미만이 권장되지만, 통상적으로 140/90 mmHg 미만) 고혈압을 지칭한다. 그의 혈압을 제어하는데 4종 이상의 약물을 요구하는 사람들은 또한 저항성 고혈압을 갖는 것으로 간주된다. 고혈압은 당뇨병에서 극도로 흔한 동반이환 상태이며, 비만, 인종 및 연령에 따라, 당뇨병을 앓는 환자의 약 20-60%에 영향을 미친다. 이러한 유형의 고혈압은 본원에서 "당뇨병성 고혈압"으로 지칭된다. 제2형 당뇨병에서, 고혈압은 또한 중심부 비만 및 이상지혈증을 포함하는 인슐린 저항성의 대사 증후군의 일부로서 종종 존재한다. 제1형 당뇨병에서, 고혈압은 당뇨병성 신병증의 개시를 반영할 수 있다.
본원에 사용된 "폐고혈압 (PH)"은 폐 혈관계 (폐동맥, 폐정맥 및 폐 모세혈관)에서 혈압의 지속적 상승을 특징으로 하는 질환이며, 우심 비대를 초래하고 결국 우심부전 및 사망으로 이어진다. PH의 통상적인 증상은 숨가쁨, 어지럼증 및 기절을 포함하며, 이들 모두는 운동에 의해 악화된다. 치료하지 않는 경우에, 진단 후 수명 예상 중앙값은 2.8 년이다. PH는 그의 병인에 따라 카테고리화된 많은 상이한 형태로 존재한다. 카테고리는 폐동맥 고혈압 (PAH), 좌심장 질환을 동반한 PH, 폐 질환 및/또는 저산소혈증과 연관된 PH, 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환으로 인한 PH 및 기타 PH를 포함한다. PAH는 일반 인구에서 드물지만, 유병률은 특정 흔한 상태 예컨대 HIV 감염, 경피증 및 겸상 적혈구 질환과 연관되어 증가한다. PH의 다른 형태는 일반적으로 PAH보다 더 흔하고 예를 들어 PH와 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 조합은 특히 관심을 받는다. 폐고혈압에 대한 현행 치료는 질환의 단계 및 메카니즘에 의존한다.
용어 "관상 동맥 질환"은 심장 근육으로의 혈액 공급이 부분적으로 또는 완전히 차단된 상태 (심장 근육 또는 심근의 허혈)를 지칭한다. 이러한 심근으로의 감소된 혈액 공급은 수많은 "급성 심근 증후군"을 유발할 수 있다: 흉통 ("협심증", 안정형 또는 불안정형) 및 상이한 유형의 심장 발작 ("심근경색" 또는 MI). 관상 동맥 질환의 하나의 흔한 원인은 "아테롬성동맥경화증"이고, 이는 동맥 벽의 지방 침착물로 인해 이어서 아테롬성동맥경화판의 형성이 진행되고, 협소화되고, 결국 동맥으로의 혈류를 방해하는 것으로 인한 동맥의 경화를 지칭한다. 아테롬성동맥경화증의 이러한 과정은 심장 동맥뿐만 아니라 다른 동맥에도 영향을 미칠 수 있다. 통상적으로 동맥이 이미 부분적으로 아테롬성동맥경화판 (아테롬)으로 인해 차단되어 있을 때, 아테롬은 파열되거나 찢어져 혈병의 형성을 유발하기 때문에 혈병은 동맥의 방해의 가장 흔한 원인이다. 때때로, 관상 동맥 질환은 자발적으로 발생하거나 또는 특정 약물 (예를 들면, 코카인, 니코틴)의 사용의 결과로서 관상 동맥의 연축으로부터 유발된다. 드물게, 관상 동맥 질환의 원인은 출생 결함, 바이러스 감염 (예를 들면, 가와사키병), 전신 홍반성 루푸스 (루푸스), 동맥의 염증 (동맥염), 심방실에서 관상 동맥 중 하나로 이동한 혈병 또는 물리적 손상 (예를 들면, 부상 또는 방사선 요법으로부터)이다.
본원에 사용된 "불안정형 협심증"은 장기간 또는 악화하는 협심증을 포함한 협심증 증상의 패턴의 변화 및 중증 증상의 새로운 개시를 지칭한다.
MI (심근경색)은 2개의 유형으로 분류될 수 있다: "비-ST-분절 상승" MI 및 "ST-분절 상승" MI. 급성 관상동맥 증후군의 합병증은 관상 동맥이 얼마나 많이, 얼마나 길게, 어디가 차단되었는지에 따라 다르다. 차단이 많은 양의 심장 근육에 영향을 미치는 경우에는, 심장은 효과적으로 펌핑하지 못할 것이다. 차단이 심장의 전기 시스템으로의 혈류를 차단한 경우에는, 심장 리듬이 영향을 받을 수 있다. 심장 발작이 발생하면, 심근의 일부는 사멸한다. 사멸 조직 및 이를 대체하는 반흔 조직은 수축하지 않는다. 심장의 나머지 부분이 수축을 시도할 때, 반흔 조직은 때때로 심지어 확장되거나 또는 돌출된다. 그 결과, 혈액을 펌핑하기 위한 근육이 더 줄어든다. 근육이 충분히 사멸한 경우, 심장의 펌핑 능력이 매우 감소되어　심장이 신체의 산소 및 혈액에 대한 수요를 충족시키지 못할 수 있다. 이어서, 심부전, 저혈압 또는 둘 다 발병한다. 심근의 절반 초과가 손상되거나 사멸한 경우에는, 일반적으로 심장은 기능하지 않거나 중증 장애 또는 사망에 이를 수 있다.
본원에 사용된 "심부전(HF)"은 심장 기능 장애 및 순환 울혈이 정의적 특징인 복합적 임상 증후군으로 귀결되며, 신체 조직에 혈액 및 영양소의 불충분한 전달을 초래하는 좌심실 (LV) 심근 재형성의 진행성 장애이다. 상태는 심장이 손상되거나 과작동하며 체순환으로부터 돌아온 모든 혈액을 펌핑할 수 없는 경우에 발생한다. 보다 적은 혈액이 펌핑될수록 심장으로 돌아가는 혈액이 역류하고 유체는 신체의 다른 부분에 축적된다. 심부전은 또한 나트륨 및 물을 배출하는 신장의 능력을 손상시켜 체액 저류를 더욱 악화시킨다. 심부전은 진행성 순환 장애에 기여하는 자율신경 기능장애, 신경호르몬 활성화 및 시토카인의 과다생산을 특징으로 한다. 심부전의 증상은, 둘 다 폐 부종의 지표인, 운동 또는 휴식 중 호흡곤란 (숨가쁨) 및 돌발성 호흡곤란으로 인한 야간 각성; 전신 피로 또는 심약, 발, 발목 및 하지의 부종, 급격한 체중 증가, 점액 또는 혈액 삼출을 포함한 만성 기침을 포함한다. 그의 임상 제시에 따라, 심부전은 신생, 일과성 또는 만성으로서 분류된다. 급성 심부전, 즉, 긴급 치료를 요하는 증상의 급속한 또는 진행성인 발병은 신생 발생하거나 또는 만성 심부전의 결과로서 대상부전성으로 발생할 수 있다. 용어 "심부전"은 종종 "만성 심부전"을 의미하는데 사용된다. 용어 "울혈성 심부전 (CHF)" 또는 "울혈성 심부전 (CCF)"은 종종 만성 심부전과 상호교환가능하게 사용된다. 심부전의 흔한 원인은 이전 심근경색 (심장 발작), 고혈압, 심방 세동, 심장 판막 질환 및 심근병증을 포함하는 관상 동맥 질환을 포함한다. 이들은 심장의 구조 또는 기능을 변화시킴으로써 심부전을 야기한다.
심부전은 2개의 주요 유형이 있다: "좌심실 수축기 기능장애로 인한 심부전" 또는 "수축기 심부전"으로도 알려진 "감소된 박출 계수로 인한 심부전 (HFREF)", 및 "확장기 심부전" 또는 "정상 박출 계수를 갖는 심부전 (HFNEF)"으로도 알려진 "보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFPEF)". 박출 계수는 단일 수축 동안 심장으로부터 펌핑되는 심장의 혈액의 비율이다. 이는 보통 50 내지 75%의 백분율이다.
용어 "급성" ("급성 HF"에서와 같이)은 급속 발병을 의미하는데 사용되고, "만성"은 장기 지속기간을 지칭한다. 만성 심부전은 통상적으로 안정 처리된 증상학을 갖는 장기간 상황이다. "급성 비대상성" 심부전은 악화된 또는 비대상성 심부전이고, 이는 환자가 긴급 요법 또는 입원에 대한 필요를 유발하는 심부전 징후 및 증상의 변화를 갖는 것을 특징으로 할 수 있는 에피소드를 지칭한다. 심부전은 심실 수축기 기능은 정상이지만 심장이 혈액량의 중요한 증진을 다룰 수 없는 고박출의 상황에서 또한 발생할 수 있다 (이런 경우에, 이는 "고박출성 심부전"으로 명칭함).
심혈관 생리학에서, 용어 "박출 계수 (EF)"는 각각의 심박동 또는 심장 주기로 펌핑되는 좌심실 및 우심실의 혈액의 분율로 정의된다. 의학 영상화로 가능한 유한 수학에서, EF는 폐동맥판을 통해 폐 순환으로 혈액을 박출하는 우심실, 또는 대동맥 판막을 통해 뇌 및 체순환으로 혈액을 박출하는 좌심실 둘 다에 적용된다.
용어 "보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFPEF)"은 일반적으로 55% 초과의 박출 계수를 갖는 심부전의 징후 및 증상의 발현을 지칭하는 것으로 이해된다. 이는 좌심실 탄성의 감소를 특징으로 하고, 이는 좌심실의 상승된 압력을 유발한다. 종종 불량한 좌심실 기능의 결과로서의 HFPEF와 함께 상승된 좌심방 크기가 관찰된다. 울혈성 심부전, 심방 세동 및 폐고혈압에 대한 증가된 위험이 존재한다. 위험 인자는 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연 및 폐쇄성 수면 무호흡이다. 이 유형의 심부전에서, 심장 근육은 잘 수축하나, 심실은 완화 상에서 혈액을 잘 충전하지 않는다.
용어 "감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFREF)"은 박출 계수가 40% 미만인 심부전을 지칭한다.
당뇨병은 심부전을 앓는 환자에서 통상적인 동반이환이고, 보다 불량한 결과뿐만 아니라 잠재적으로 치료 효능을 저하시키는 것과 연관된다. 다른 중요한 동반이환은 전신 고혈압, 만성 기류 폐쇄, 수면 무호흡, 인지 기능장애, 빈혈, 만성 신장 질환 및 관절염을 포함한다. 만성 좌심부전은 폐고혈압의 발병과 빈번하게 연관된다. 특정 동반이환의 빈도는 성별에 따라 다르다: 여성 중에서 고혈압 및 갑상선 질환이 더욱 흔한 반면, 남성은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 말초 혈관 질환, 관상동맥 질환 및 신기능부전을 더욱 흔하게 앓는다. 우울증은 심부전의 빈번한 동반이환이고 2개 상태는 서로를 악화시킬 수 있고 종종 서로를 악화시킨다. 악액질은 오랫동안 심부전의 심각하고 빈번한 합병증으로 인지되었고 모든 심부전 환자의 최대 15%에 영향을 미쳤으며 불량한 예후와 연관되어 있다. 심장 악액질은 6개월의 기간에 걸친 체중의 적어도 6%의 비-부종성 비자발적 손실로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "부정맥"은 심장 발작을 앓은 사람들에서 90% 초과로 발생하는 비정상적 심장 리듬을 지칭한다. 때때로 문제는 심박동을 일으키는 심장의 부분에 존재하고, 심박수는 매우 느려지거나, 다른 때에는 문제는 심장이 매우 빨리 또는 불규칙하게 박동하게 할 수 있다. 때때로 박동시키기 위한 신호는 심장의 한 부분에서 다른 부분으로 수행되지 않고, 심박동은 느려지거나 정지할 수 있다. 또한 사멸하지 않았지만 불량한 혈류를 갖는 심근 영역은 과민할 수 있다. 이는 심장 리듬 문제 예컨대 심실성 빈맥 또는 심실 세동을 야기한다. 이는 심장 펌핑이 완전히 중지되는 경우 심장 정지로 이어질 수 있다.
"심막"은 심장을 둘러싼 포대 또는 막이다. "심막염" 또는 이 막의 염증은 심장 발작의 결과로서 발병할 수 있고, 열, 심막 삼출, 폐 (흉막)를 덮는 막의 염증, 흉막 삼출 및 관절통을 유발할 수 있다. 심장 발작 후의 다른 합병증은 승모판의 기능부전, 심장 근육의 파열, 심실 벽의 돌출 (심실 동맥류), 혈병 및 저혈압을 포함할 수 있다.
용어 "심근병증"은 심방실 근육 벽의 구조 및 기능의 진행성 장애를 지칭한다. 심근병증의 주요 유형은 확장성, 비대성 및 제한성이다. 심근병증은 종종 심부전의 증상을 야기하고, 또한 흉통, 기절 및 돌연사를 야기할 수 있다.
용어 "승모판 역류", "승모판 폐쇄부전", "승모판 기능부전" 또는 "승모판 부전증"은 심장의 승모판이 치밀하게 닫기지 않아 혈액이 심장에서 뒤로 흐르는 상황을 지칭한다. 그 결과, 혈액은 심장을 통해서 또는 신체의 나머지 부분으로 효율적으로 이동할 수 없고, 피로 또는 숨가쁨을 유발한다.
용어 "수면 무호흡"은 가장 흔한 수면 장애성 호흡 장애를 지칭한다. 이는 기류의 간헐성, 주기적 감소 또는 완전한 중지를 특징으로 하는 상태이며, 상부 기도의 폐쇄를 수반하거나 또는 수반하지 않을 수 있다. 수면 무호흡의 3가지 유형이 존재한다: 가장 흔한 형태인 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡 및 혼합 수면 무호흡.
"중추성 수면 무호흡 (CSA)"은 기도의 물리적 차단보다 호흡하기 위한 뇌의 정상 신호의 기능부전에 기인한다. 호흡 노력의 부족은 혈중 이산화탄소의 증가로 이어지며, 이는 환자를 각성시킬 수 있다. CSA는 일반 인구에서 드물지만, 수축기 심부전을 앓는 환자에서 상대적으로 흔한 경우이다.
본원에 사용된 용어 "대사 증후군", "인슐린 저항성 증후군" 또는 "증후군 X"는 우연히 단독으로 발병하기보다 종종 함께 발병하고 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환의 발병을 촉진하는 대사 상태 (복부 비만, 상승된 공복 글루코스, "이상지혈증" (즉, 상승된 지질 수준) 및 상승된 혈압 (HBP))의 군 또는 클러스터링을 지칭한다. 대사 증후군은 상승된 트리글리세리드, 감소된 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-콜레스테롤) 및 일부 경우에 중등도로 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-콜레스테롤) 수준의 특정 지질 프로파일뿐만 아니라 성분 위험 인자의 압력으로 인한 "아테롬성동맥경화성 질환"의 가속된 진행을 특징으로 한다. 여러 유형의 이상지혈증이 존재한다: "고콜레스테롤혈증"은 콜레스테롤의 상승된 수준을 지칭한다. 가족성 고콜레스테롤혈증은 염색체 19 (19p13.1-13.3)의 결손으로 인한 고콜레스테롤혈증의 특정 형태이다. "고글리세리드혈증"은 글리세리드의 상승된 수준을 지칭한다 (예를 들면, "고트리글리세리드혈증"은 트리글리세리드의 상승된 수준을 수반한다). "고지단백혈증"은 지단백질 (달리 명시되지 않는 한 통상적으로 LDL)의 상승된 수준을 지칭한다.
용어 "지방증"은 세포 내의 지질의 비정상적 저류을 지칭한다. 이는 통상적으로 트리글리세리드의 합성 및 제거의 정상적인 과정의 장애를 반영한다. 과량의 지방은 세포의 세포질을 대체한 소포 내에 축적된다. 중증의 경우에는 세포가 파열할 수 있다. 통상적으로 지방증은 주로 지방 대사와 연관된 기관인 간에서 관찰된다. 이는 또한 심장, 신장 및 근육 조직에서 관찰될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "말초 혈관 질환 (PVD)"은 또한 통상적으로 "말초 동맥 질환 (PAD)" 또는 "말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD)"로서 지칭되고, 관상, 대동맥궁 혈관계 또는 뇌 내가 아닌 대동맥의 폐쇄를 지칭한다. PVD는 아테롬성동맥경화증이나, 협착, 색전증 또는 혈전 형성 또는 다른 유형의 폐쇄로 이어지는 염증 과정으로부터 야기될 수 있다. 이는 급성 또는 만성 "허혈 (혈액 공급의 부족)"을 야기할 수 있다. 종종 PVD는 하지에서 발견되는 아테롬성동맥경화성 차단을 지칭하는데 사용되는 용어이다. PVD는 또한 동맥의 간헐성 협소화 (예를 들면, "레이노 현상") 또는 그의 확장 (지단홍통증) 즉, 혈관 연축으로부터 발생하는 미세혈관 질환으로서 분류되는 질환의 하위세트를 포함한다. 말초 동맥 질환은 폐쇄성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 레이노 질환 및 레이노 증후군을 포함한다. 통상적인 증상은 하지 냉증 또는 족 냉증, 간헐성 파행, 하지 통증 및 중증 사지 허혈 (하지 궤양 및 괴사)이다. 말초 동맥 질환을 위한 진단 및 치료 가이드라인은 문헌 [Eur. J. Vasco Endovasc. Surg, 2007, 33(1), Sl]에서 발견할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "협착"은 혈관 또는 다른 관형 기관 또는 구조에서의 비정상적 협소화를 지칭한다. 이는 또한 때때로 "협착" (요도 협착에서와 같이)으로 불린다. 용어 "축착"은 동의어이지만, 통상적으로 단지 대동맥 축착의 문맥에서만 사용된다. 용어 "재협착"은 절차 후에 협착의 재발을 지칭한다.
용어 "혈전증"은 순환계를 통한 혈액의 흐름을 폐쇄하는, 혈관 내 혈병 ("혈전")의 형성을 지칭한다. 혈관이 손상된 경우에, 신체는 혈액 손실을 방지하기 위한 혈병을 형성하기 위해 혈소판 (혈전구) 및 피브린을 사용한다. 대안적으로, 혈관이 손상되지 않은 경우에도 적절한 상태를 스스로 제공하는 경우에 혈병이 신체에서 형성될 수 있다. 응고가 매우 심각하고 혈병이 파열되는 경우에, 이동하는 혈병은 현재 "색전"으로 알려져있다. 용어 "혈전색전증"은 혈전증 및 그의 주요 합병증인 "색전증"의 조합을 지칭한다. 혈전이 동맥의 내강의 표면적의 75% 초과를 차지하는 경우에, 감소된 산소 (저산소증) 및 락트산과 같은 대사 산물의 축적 ("통풍")으로 인해 공급된 조직으로의 혈류는 증상을 야기하기에 충분한 정도로 감소된다. 90% 초과의 폐쇄는 산소의 완전한 박탈인 무산소증, 및 세포 사멸의 모드인 "경색"을 야기할 수 있다.
"색전증"은 색전 (그의 근원으로부터 멀리 떨어져 있는 부위에서 동맥 모세혈관상을 폐쇄시킬 수 있는 탈착된 혈관내 덩어리)의 동맥상의 좁은 모세혈관으로의 도복 사건이고 이는 신체의 멀리 떨어진 부분에서의 차단 (혈관 폐쇄)을 야기할 수 있다. 이는 근원 부위에서 차단하는 혈전과 혼동되지 않아야 한다. 색전증을 형성하는 물질은 수많은 상이한 근원을 가질 수 있다: 물질이 혈액인 경우 "색전"은 "혈전"으로 지칭되고; 고체 물질은 또한 지방, 박테리아 잔류물, 감염된 조직 등을 포함할 수 있었다.
"허혈"은 조직으로의 혈액 공급에서의 제한이고, 이는 세포 대사 (조직의 생존을 유지하기 위한)에 필요한 산소 및 글루코스의 부족을 야기한다. 허혈은 일반적으로 혈관 및 조직에 초래된 손상 또는 기능장애를 갖는 문제에 의해 야기된다. 이는 또한 신체의 주어진 부분에서의 국부 빈혈을 의미하고 때때로 울혈 (예컨대 혈관수축, 혈전증 또는 색전증)으로부터 발생한다. "허혈"은 심장 근육 (또는 "심근")에서 발생하는 경우, 허혈은 심근 허혈로 지칭된다. 다른 유형의 허혈은 예를 들어 뇌 허혈, 중증 사지 허혈 등이다.
"재관류"는 혈액 공급이 허혈의 주기 후에 조직으로 돌아갈 때 발생한다. 조직에 대한 순환의 복구 시에, 염증성 및 산화성 스트레스 과정이 발생할 수 있다. 이러한 이벤트 체인의 한 예는 기관 이식과 연관된 허혈-재관류이다.
"재관류 손상"은 허혈의 주기 후에 혈액 공급이 조직으로 돌아갈 때 발생하는 조직 손상이며 정상 기능 복구가 아닌 염증 및 산화성 손상이 이어진다. 허혈성 재관류 문제는 종종 특히 모세혈관 및 세동맥의 상승된 투과성에 따른 조직을 가로지른 확산 및 유체 여과의 증가로 인한 미세혈관 손상과 연관된다. 활성화 내피 세포는 재관류 후에 보다 많은 반응성 산소 종을 생성하지만 NO는 더 적게 생성하고, 이러한 불균형은 염증 반응을 야기한다. 새로 돌아온 혈류에 의해 영역에 운반된 백혈구는 조직 손상에 반응하여, 다수의 염증성 인자 및 자유 라디칼을 방출한다. 복구된 혈류는 이를 세포성 단백질, DNA 및 형질 막을 손상시키는 산소를 함께 가져온다. 허혈-재관류의 이 과정은 또한 만성 상처 (예를 들면, 욕창 또는 당뇨병성 궤양)의 치유 실패 및 형성의 원인이 되는 것으로 생각된다.
본원에 사용된 용어 "혈관병증"은 혈관 (동맥, 정맥 및 모세혈관) 질환에 대한 일반적인 용어이다. 가장 흔하고 가장 보편적인 혈관병증은 만성 당뇨병의 흔한 합병증인 "당뇨병성 혈관병증"이다. 혈관병증의 또 다른 흔한 유형은 콩고친화성 혈관병증으로도 알려진 "뇌 아밀로이드 혈관병증" (CAA)이며, 아밀로이드 침착물이 중추 신경계의 혈관 벽에 형성된다. 용어 콩고친화성은 아밀로이드의 비정상적 응집의 존재가 콩고 레드(Congo red)로 불리는 특수 염색제 적용 후에 뇌 조직의 현미경 검사에 의해 증명될 수 있기 때문에 사용된다. 아밀로이드 물질은 뇌에서만 발견되고 이러한 질환은 다른 형태의 아밀로이드증과 관련되지 않는다.
"졸중" 또는 뇌혈관 사고 (CVA)는 뇌로의 혈액 공급에서의 장애로 인한 뇌 기능의 급속한 손실이다. 이는 차단 (혈전증, 동맥 색전증, 지방 축적 또는 연축) 또는 출혈 (혈액의 누출)에 의해 야기된 "허혈" (혈류 부족과 함께 조직으로의 결과적인 불충분한 산소 및 글루코스 공급) 때문일 수 있다. 그 결과, 뇌의 영향을 받은 영역은 기능할 수 없으며, 이는 신체의 한쪽 측 상의 하나 이상의 사지 운동 불능, 말을 이해하거나 표현하는 것의 불능, 또는 시야의 한쪽 측의 시각 손상을 초래할 수 있다. 졸중에 대한 위험 인자는 고령, 고혈압, 졸중 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)의 병력, 당뇨병, 고콜레스테롤, 시가렛 흡연, 심방세동을 포함한다. 고혈압은 졸중의 가장 중요한 조정가능한 위험 인자이다. "허혈성 졸중"은 때때로 혈전용해 (또한 "혈병 부스터"로서 알려짐)와 함께 병원에서 치료되며 일부 출혈성 졸중은 신경수술로부터 이익을 얻는다. 재발의 방지는 항혈소판 약물 예컨대 아스피린 및 디피리다몰의 투여, 고혈압의 제어 및 감소, 및 스타틴의 사용을 수반할 수 있다. 선택된 환자는 경동맥 동맥내막절제술 및 항응고제의 사용으로부터 이익을 얻을 수 있다.
"혈관성 치매"는 고령자에서 치매의 2번째로 가장 흔한 원인이다. 이는 남성에서 더욱 흔하고, 통상적으로 70세 이후에 시작한다. 이는 종종 혈관 위험 인자 (예를 들면, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 흡연)를 갖는 사람들 및 졸중을 수 회 겪은 사람들에서 더 자주 발병한다. 많은 사람들이 혈관성 치매 및 알츠하이머병 둘 다를 앓는다. 전형적으로, 혈관성 치매는 다중 작은 뇌 경색 (또는 때때로 출혈)이 뇌 기능을 손상시키기에 충분한 뉴런 또는 축삭 손실을 야기시킬 때 발생한다. 혈관성 치매는 하기 유형을 포함한다: 다중 열공성 경색 (여기서 소혈관이 영향을 받고 경색은 반구 백질 및 회백질 내 깊은 곳에서 발생한다); 다발경색 치매 (여기서 중간 크기 혈관이 영향을 받는다); 전략적 단일-경색 치매 (여기서 단일 경색은 뇌의 중요한 영역 예컨대 각회 또는 시상에서 발생한다); 빈스방거 치매 또는 피질하 동맥경화성 뇌병증 (여기서 소혈관 치매는 중증의 불량하게 제어되는 고혈압 및 조직 혈관 질환과 연관되고, 이는 넓게 퍼진 신경교증, 경색으로 인한 조직 사멸 또는 뇌의 백질로의 혈액 공급의 손실과 함께 축삭 및 미엘린의 미만성 불규칙 손실을 야기한다).
용어 "신경교종"은 뇌 또는 척추에서 출발하는 일종의 종양을 지칭한다. 신경교 세포로부터 발생하기 때문에 신경교종으로 불린다. 신경교종의 가장 흔한 부위는 뇌이다. 신경교종은 모든 뇌 및 중추 신경계 종양의 약 30% 및 모든 악성 뇌 종양의 80%를 차지한다.
미국 정신의학회의 문헌 [Diagnostic 및 Statistical Manual of Mental Disorders, 제4 판 (DSM-IV)]에 따르면, 용어 "성 기능장애"는 "성욕 및 성 반응 사이클과 연관된 정신생리학적 변화에서의 장애를 특징으로 하는" 일련의 상태를 포괄하며; 이 유형의 문제는 통상적인 반면에, 성 기능장애는 단지 문제가 환자에게 불쾌감을 야기하는 경우에 존재하는 것으로 간주된다. 성 기능장애는 신체적 또는 심리적 기원일 수 있다. 이는 일반적으로 호르몬에 의한 자연적인 원발성 상태로서 존재할 수 있으나 매우 흔히 이는 다른 의학적 상태 또는 상기 상태를 위한 약물 요법에 속발성이다. 모든 유형의 성 기능장애는 추가로 평생, 후천성, 상황형 또는 전신성 (또는 그의 조합)으로 추가로 분류될 수 있다.
DSM-IV-TR은 "여성 성 기능장애"의 5개의 주요 카테고리를 명시한다: 성적 욕구/관심 장애; "성적 흥분 장애 (생식적, 주관적 및 결합된 것 포함)"; 극치감 장애; 성교통증 및 질경련; 및 지속성 성적 흥분 장애.
"여성 성적 흥분 장애 (FSAD)"는 개인적 불쾌감을 야기하는, 성적 흥분의 충분한 수준을 얻거나 유지하는데 있어서의 지속성 또는 재발성 불능으로 정의된다. FSAD는 흥분의 주관적 느낌의 부족 (즉, 주관적 성적 흥분 장애) 및 체성 반응 예컨대 윤활 및 팽윤의 부족 (즉, 생식적/물리적 성적 흥분 장애) 둘 다를 포함한다. FSAD는 엄밀하게 심리학적 기원일 수 있지만, 이는 일반적으로 의학적 또는 생리적 요소에 의해 야기되거나 악화된다. 저에스트로겐증은 FSAD와 연관된 가장 흔한 생리적 상태이고, 비뇨생식기 위축 및 질 윤활의 감소로 이어진다.
본원에 사용된 "발기 기능장애 (ED)"는 성적 행위 동안 음경의 발기를 유발하거나 유지하는데 있어서의 불능을 특징으로 하는 남성 성 기능장애이다. 음경 발기는 음경 내의 스폰지-유사 신체에 유입되고 유지되는 혈액의 유압 효과이다. 과정은 종종 신호가 뇌로부터 음경의 신경으로 전달될 때에 성적 흥분의 결과로서 시작된다. 발기 기능장애는 발기를 생성하기 어려운 경우를 나타낸다. 가장 중요한 기질성 원인은 심혈관 질환 및 당뇨병, 신경학적 문제 (예를 들면, 전립선절제술로부터의 외상), 호르몬 부족 (생식선기능저하증) 및 약물 부작용이다.
한 실시양태에서, sGC의 자극제 및 그의 제약상 허용되는 염인 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 따라서 순환과 관련된 하기 유형의 심장, 폐, 말초, 간, 신장 또는 뇌 혈관/내피 장애, 상태 및 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다:
● 고혈압 및 감소된 관상동맥 혈류에 관련된 장애; 상승된 급성 및 만성 관상 동맥 혈압; 동맥 고혈압; 심장 및 신장 합병증으로 인한 혈관 장애; 심장 질환, 졸중, 뇌 허혈 또는 신부전으로 인한 혈관 장애; 저항성 고혈압; 당뇨병성 고혈압; 본태성 고혈압; 속발성 고혈압; 임신성 고혈압; 전자간증; 문맥 고혈압; 심근경색;
● 심부전, HFPEF, HFREF; 급성 및 만성 HF; 보다 구체적 형태의 HF: 급성 비대상성 HF, 우심실 부전, 좌심실 부전, 완전한 HF, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 판막 결손을 동반한 HF, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 판막 결손; 당뇨병성 심부전; 알콜성 심근병증 또는 축적 심근병증; 확장기 HF, 수축기 HF; 기존 만성 HF의 급성기 (악화 HF); 확장기 또는 수축기 기능장애; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 전부하의 감소; 심장 비대; 심부전/심신성 증후군; 문맥 고혈압; 내피 기능장애 또는 손상; 심방 및 심실 리듬 장애 및 전도 장애: I-III도 방실 차단 (AVB I-III), 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드-드-포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능-부전 증후군, 실신, AV-결절 회귀성 빈맥; 볼프-파킨슨-화이트 증후군 또는 급성 관상동맥 증후군; 권투선수 심근병증; 조기 심실 수축; 심근병증; 암-유도된 심근병증; 화학요법-유발 심장독성;
● 혈전색전성 장애 및 허혈; 심근 허혈; 경색; 심근경색; 심장 발작; 심근 기능부전; 내피 기능장애; 졸중; 일과성 허혈 발작 (TIA); 폐쇄성 혈전혈관염; 안정형 또는 불안정형 협심증; 관상동맥 연축 또는 말초 동맥의 연축; 변이형 협심증; 프린츠메탈 협심증; 심장 비대; 전자간증; 혈전형성 장애; 허혈-재관류 손상; 기관 이식과 연관된 허혈-재관류; 폐 이식, 폐 이식, 심장 이식, 정맥 이식 실패와 연관된 허혈-재관류; 외상 환자에서 혈액 대체제의 보존;
● 말초 혈관 질환; 말초 동맥 질환; 말초 폐쇄성 동맥 질환; 고긴장증; 레이노 증후군 또는 현상 (원발성 및 속발성); 레이노 질환; 중증 사지 허혈; 말초 색전증; 간헐성 파행; 혈관-폐쇄성 발증; 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 베커 근육 이영양증; 미세순환 이상; 혈관 누출 또는 투과성의 제어; 요추 척추관 협착; 폐쇄성 혈전성 혈관염; 혈전성 혈관염; 말초 관류 장애; 동맥 및 정맥 혈전증; 미세알부민뇨; 말초 및 자율 신경병증; 당뇨병성 신경병증성 통증; 당뇨병성 미세혈관병증; 간 혈관-폐쇄성 장애; 겸상 적혈구 질환의 혈관-폐쇄성 발증; 고혈압성 발증;
● 부종; 심부전으로 인한 신장 부종;
● 알츠하이머병; 파킨슨병; 혈관성 치매; 혈관 인지 장애; 뇌 혈관연축; 선천성 근무력 증후군; 지주막하 출혈; 외상성 뇌 손상; 인지 장애, 예컨대, 경도 인지 장애, 연령-관련 학습 및 기억 장애, 연령-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 손상, 졸중, 졸중후 치매, 외상후 두부 손상, 일반적 집중 장애 및 학습 및 기억 장애를 앓는 소아에서의 집중 장애에서 발생하는 인지 장애 후 지각, 집중 능력, 학습 또는 기억 수행 능력의 개선; 루이 소체 치매; 픽 증후군을 포함하는 전두엽 변성을 동반한 치매; 진행성 핵성 마비; 피질기저 변성을 동반한 치매; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 헌팅톤병; 탈수초화; 다발성 경화증; 시상 변성; 크로이츠펠트-야콥 치매; HIV-치매; 치매 또는 코르사코프 정신병을 동반한 정신분열증; 다계통 위축 및 다른 형태의 파킨슨증 플러스; 운동 장애; 신경보호; 불안, 긴장 및 우울증 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD); 양극성 장애; 정신분열증; CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애; 병리학적 섭식 장애 및 사치 식품 및 중독성 약물의 사용; 뇌 관류 제어; 편두통; 뇌경색 (뇌졸중)의 예방 및 결과의 제어; 졸중, 뇌 허혈 및 두부 손상의 예방 및 결과의 제어; CNS 질환과 연관된 신경병증; 신경병증성 통증; MS와 연관된 신경병증성 통증; 화학요법 유발 신경병증성 통증; 대상포진과 연관된 신경병증성 통증; 척추 수술과 연관된 신경병증성 통증;
● 쇼크; 심인성 쇼크; 패혈증; 패혈성 쇼크; 아나필락시스성 쇼크; 동맥류; 백혈구 활성화의 제어; 혈소판 응집의 억제 또는 조정; 다발성 기관 기능장애 증후군 (MODS); 다발성 기관 부전 (MOF);
● 폐/호흡 상태: 폐고혈압 (PH); 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 연관된 폐 혈관 재형성; 국부 혈전증 및 우심장 비대 형태로의 혈관 재형성; 폐 고긴장증; 원발성 폐고혈압; 속발성 폐고혈압; 가족성 폐고혈압; 산발성 폐고혈압; 전모세혈관 폐고혈압; 특발성 폐고혈압; 다른 형태의 PH; 좌심실 질환, HIV, SCD, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, COPD, 폐 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상, 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐기종, 흡연-유발 기종 및 낭성 섬유증 (CF)과 연관된 PH; 혈전성 폐 동맥병증; 신경총발생 폐 동맥병증; 낭성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡기 증후군; 폐 섬유증, 폐 이식; 천식 질환;
● 하기와 연관된 또는 관련된 폐고혈압: 좌심실 기능장애, 저산소혈증, WHO I, II, III, IV 및 V군 고혈압, 승모판 질환, 협착성 심막염, 대동맥 협착, 심근병증, 종격 섬유증, 폐 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐 정맥폐쇄성 질환, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질환, 수면 장애성 호흡, 수면 무호흡, 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출, 신생아 폐 질환, 폐포 모세혈관 이형성증, 겸상 적혈구 질환, 다른 응고 장애, 만성 혈전색전증, 폐 색전증; 종양, 기생충 또는 이물질로 인한 폐 색전증; 결합 조직 질환, 루푸스, 루푸스 신염, 주혈흡충증, 사르코이드증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기종, 만성 기관지염, 폐 모세혈관종증; 조직구증 X, 림프관종증, 폐 혈관 압박; 선병증, 종양 또는 섬유화 종격염으로 인한 폐 혈관 압박;
● 동맥경화성 질환 또는 상태: 아테롬성동맥경화증; 내피 손상, 혈소판 및 단핵구 유착 및 응집, 평활근 증식 또는 이동과 연관된 아테롬성동맥경화증; 재협착; 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식, 우회로 수술 또는 염증 과정 후에 발병한 재협착;
● 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염); 피브리노겐 및 저밀도 DLD의 증가된 수준; 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PA-1)의 증가된 농도;
● 대사 증후군; 대사 질환 또는 대사 증후군과 연관된 질환: 비만; 과도한 피하 지방; 과도한 지방증; 당뇨병; 고혈압; 지질 관련 장애, 고지혈증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 감소된 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-콜레스테롤), 중간 정도로 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL 콜레스테롤) 수준, 고트리글리세리드혈증, 고글리세리드혈증, 저지단백혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환, 알콜성 지방간 질환 (AFLD), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 간염; 전자간증; 다낭성 신장 질환 진행; 간 지방증 또는 간의 비정상적 지질 축적, 비-알콜성 지방간염 (NASH); 심장, 신장 또는 근육의 지방증; 알파베타지단백혈증; 시토스테롤혈증; 황색종증; 탄지에르병; 고암모니아혈증 및 관련 질환; 간성 뇌병증; 기타 독성 뇌병증; 라이에 증후군;
● 성적, 부인과 및 비뇨기 장애의 상태: 발기 기능장애; 발기부전; 조루; 여성 성 기능장애; 여성 성 각성 기능장애; 성적 흥분 감퇴 장애; 질 위축; 성교통증; 위축성 질염; 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선 비대, 전립선 확대; 방광 출구 폐쇄; 방광 통증 증후군 (BPS); 간질성 방광염 (IC); 과민성 방광; 신경원성 방광 및 실금; 당뇨병성 신병증; 원발성 및 속발성 월경곤란증; 하부 요로 증후군 (LUTS); 자궁내막증; 골반통; 남성 및 여성 비뇨생식기계 기관의 양성 및 악성 질환;
● 만성 신장 질환; 급성 및 만성 신기능부전; 급성 및 만성 신부전; 루푸스 신염; 기저 또는 관련된 신장 질환: 저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 질환, 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염; 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설을 특징으로 하는 질환; 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈액 농도를 특징으로 하는 질환; 신장 효소의 변경된 활성을 특징으로 하는 질환, 글루타밀 신테타제의 변경된 활성을 특징으로 하는 질환; 변경된 소변 오스몰농도 또는 소변 부피를 특징으로 하는 질환; 상승된 미세알부민뇨를 특징으로 하는 질환, 거대알부민뇨를 특징으로 하는 질환; 사구체 및 세동맥의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 하는 질환; 신기능부전의 후유증; 신기능부전 관련 폐 부종; HF와 관련된 신기능부전; 요독증 또는 빈혈과 관련된 신기능부전; 전해질 장애 (고칼륨혈증, 저나트륨혈증); 골 및 탄수화물 대사 장애; 급성 신장 손상;
● 안구 질환 또는 장애 예컨대 녹내장, 망막병증 및 당뇨병성 망막병증.
용어 "염증"은 유해한 자극, 예컨대 병원체, 손상된 세포, 또는 자극물에 대한 혈관 조직의 복잡한 생물학적 반응을 지칭한다. 급성 염증의 전형적인 징후는 통증, 열, 발적, 종창 및 기능 상실이다. 염증은 해로운 자극을 제거하고 치유 과정을 개시하기 위한 유기체의 보호를 위한 시도이다. 염증과 감염은 종종 상호 관련되지만 (종종 전자가 후자의 결과임), 이 둘은 동의어가 아니다. 염증은 또한 감염 없이 발생할 수 있으나, 이러한 유형의 염증은 통상적으로 부적응성이다 (아테롬성동맥경화증에서와 같이). 염증은 상동증적 반응이고 따라서 이는 각각의 병원체에 특이적인 적응 면역과 비교하여 선천성 면역의 메카니즘으로 간주된다. 염증 없이 조직의 진행성 파괴는 유기체의 생존을 위태롭게 할 것이다. 한편, 만성 염증은 또한 다수의 질환, 예컨대 고초열, 치주염, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 및 심지어 암 (예를 들어, 담낭 암종)을 야기할 수 있다. 이것은 염증이 신체에 의해 보통 엄밀하게 조절되기 때문이다. 염증은 급성 또는 만성으로서 분류될 수 있다. "급성 염증"은 유해한 자극에 대한 신체의 초기 반응이고, 혈액으로부터 손상된 조직 내로 혈장 및 백혈구 (특히 과립구)의 이동 증가에 의해 달성된다. 일련의 생화학적 사건이 국소 혈관계, 면역계, 및 손상된 조직 내의 다양한 세포를 수반하는 염증 반응을 전파하고 성숙시킨다. 만성 염증으로 공지된 장기간 염증은 염증 부위에 존재하는 세포 종류의 진행성인 이동을 야기하고, 염증 과정으로부터 조직의 동시적 파괴 및 치유를 특징으로 한다
따라서 또 다른 실시양태에서, sGC의 자극제 및 그의 제약상 허용되는 염인 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 염증 또는 염증 과정을 수반할 수 있는 하기 유형의 심장, 폐, 말초, 간, 신장, 소화 또는 중추 신경계 장애, 상태 및 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
● 심장 근육 염증 (심근염); 만성 심근염; 급성 심근염; 바이러스성 심근염;
● 혈관염; 췌장염; 복막염; 류마티스 질환;
● 신장의 염증성 질환; 면역학적 신장 질환: 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발 신장 질환, 독소에 의해 유발된 신병증, 조영제-유발 신병증; 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군;
● 만성 간질성 염증. 염증성 장 질환 (IBD), 크론병, 궤양성 결장염 (UC);
● 염증성 피부 질환;
● 안구의 염증성 질환, 안검염, 안구 건조 증후군 및 쇼그렌 증후군; 안구 섬유증.
용어 "상처 치유"는 피부 (또는 또 다른 기관 또는 조직)이 손상 후에 그 자체를 복구하는 복잡한 과정을 지칭한다. 예를 들어, 정상 피부에서, 표피 (최외각 층) 및 진피 (내부 또는 더 깊은 층)은 외부 환경에 대하여 보호 장벽을 형성하면서, 정상-상태 평형으로 존재한다. 보호 장벽이 파괴되면, 상처 치유의 정상 (생리학) 과정이 즉시 시행된다. 상처 치유의 전형적 모델은 3 또는 4개의 순차적 (그러나, 중첩되는) 상으로 나누어진다: (1) 지혈 (일부 저자는 상으로 간주하지 않음), (2) 염증, (3) 증식 및 (4) 재형성. 피부 손상 후에, 일련의 복합적 생화학적 사건은 손상을 복구하기 위해 엄밀하게 조정된 캐스케이드에서 일어난다. 손상 후에 처음 수 분 내에, 혈소판은 손상 부위에 부착되고, 활성화되고, 응집하고 (함께 연결됨), 응고 캐스케이드의 활성화가 이어져 가교 피브린 단백질의 메쉬에서 응집된 혈소판의 응괴를 형성한다. 이 응괴는 능동적 출혈을 정지시킨다 ("지혈"). 염증 상 동안, 박테리아 및 세포 파편은 백혈구에 의해 포식되고 상처에서 제거된다. 혈소판-유래 성장 인자 (혈소판의 알파 과립에 저장됨)는 증식기 동안 세포의 이동 및 분열을 야기한 상처로 방출된다. 증식 상은 혈관신생, 콜라겐 침착, 육아 조직 형성, 상피화 및 상처 수축을 특징으로 한다. "혈관신생"에서, 혈관 내피 세포는 새로운 혈관을 형성한다. "섬유증식" 및 육아 조직 형성에서, 섬유모세포는 콜라겐 및 피브로넥틴을 배출함으로써 새로운 잠정 세포외 매트릭스 (ECM)를 성장시키고 형성한다. 동시에, 표피의 "재-상피화"가 일어나고, 여기서 상피 세포가 증식하고 상처 층 위로 '기어가서' 새로운 조직을 위한 덮개를 제공한다. 상처 수축 동안, 근섬유모세포는 상처 가장자리를 잡고 평활근 세포에서와 유사한 메카니즘을 이용하여 수축함으로써 상처의 크기를 감소시킨다. 세포의 역할이 완료되는 것에 가까워졌을 때, 불필요한 세포는 아폽토시스를 겪는다. 성숙 및 재형성 동안, 콜라겐은 재형성되고 긴장선(tension line)을 따라 재조정되고, 더 이상 요구되지 않은 세포는 아폽토시스에 의해 제거된다. 그러나, 이 과정은 복잡할 뿐만 아니라 취약하고, 중단 또는 실패하기 쉬워 비-치유 만성 상처 (한 예는 당뇨병성 상처 또는 궤양 및, 특히, 당뇨병성 족부 궤양을 포함한다) 형성을 유발한다. 비-치유 만성 상처에 기여하는 인자는 당뇨병, 정맥 또는 동맥 질환, 감염 및 노령의 대사 결핍이다.
용어 "골 치유" 또는 "골절 치유"는 신체가 골절의 복구를 용이하게 하는 증식성 생리학적 과정을 지칭한다. 골절 치유의 과정에서, 회복의 여러 상은 골절 및 탈구를 둘러싸는 영역의 증식 및 보호를 용이하게 한다. 과정의 길이는 손상의 정도에 따라 다르고, 대부분의 상부 신체 골절의 복구에는 2 내지 3주의 통상적인 기간이 주어지고; 하부 신체 손상의 경우 4주 초과의 기간이 주어진다. 치유 과정은 주로 "골막" (골을 덮는 결합 조직 막)에 의해 결정된다. 골막은 골의 치유에 필수적인 "연골 모세포" 및 골모세포로 발달하는 전구체 세포의 하나의 공급원이다. 골수 (존재하는 경우), 골내막, 소혈관 및 섬유모세포는 전구체 세포의 다른 공급원이다.
따라서 또 다른 실시양태에서, sGC의 자극제 및 그의 제약상 허용되는 염인 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 유형의 상처 또는 골 치유 과정의 자극이 바람직한 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용하다:
● 당뇨병성 상처 또는 궤양 치유; 미세혈관 관류 개선; 손상 후 미세혈관 관류 향상 또는 수술기주위 관리에서 염증 반응에 대응하기 위한 미세혈관 관류 향상; 치열; 당뇨병성 궤양; 당뇨병성 족부 궤양); 골 치유; 파골세포 골 흡수 및 재형성; 및 새로운 골 형성.
용어 "결합 조직" (CT)은 신체의 상이한 유형의 조직 및 기관을 지지, 연결 또는 분리하는 일종의 동물 조직을 지칭한다. 이는 동물 조직의 4개의 일반적인 부류 중 하나이고, 다른 것은 상피, 근육 및 신경 조직이다. 결합 조직은 중추 신경계를 포함하여 어느 곳에서든 발견된다. 이는 다른 조직의 사이에 위치한다. 모든 CT는 3개의 주요 성분―기저 물질, 섬유 및 세포―를 가지며, 모든 이러한 성분은 체액에 침지된다.
용어 "결합 조직 장애 또는 상태"는 신체의 하나 이상의 부분의 결합 조직의 이상을 수반하는 상태를 지칭한다. 특정 장애는 결과적인 염증 및 조직에 대한 전신 손상과 함께, 통상적으로 정상 조직 (예를 들면, 특정한 기관의 정상 조직)의 결합 조직으로의 대체와 함께, 면역계의 과다-활성을 특징으로 한다. 다른 장애는 생화학적 이상 또는 결합 조직 자체의 구조적 결함을 포함한다. 이들 장애의 일부는 유전되고 일부는 미지의 병인을 갖는다.
결합 조직 질환이 자가면역 기원을 갖는 경우, 이들은 "류마티스성 장애", "자가면역 류마티스성 장애" 또는 "자가면역 콜라겐-혈관 장애"로서 분류된다.
"자가면역 장애"에서, 신체에 의해 생성된 항체 또는 다른 세포는 신체 자신의 조직을 공격한다. 많은 자가면역 장애는 다양한 기관의 결합 조직에 영향을 미친다. 자가면역 장애에서, 염증 및 면역 반응은 관절 주위 및 다른 기관, 예를 들어 생명유지 기관, 예컨대 신장 또는 위장관의 기관에서 결합 조직 손상을 야기할 수 있다. 심장을 둘러싸는 낭 (심막), 폐를 덮는 막 (흉막), 종격 (심장, 심장의 큰 혈관, 식도, 기관, 횡격 신경, 심장 신경, 흉관, 흉선, 및 중심 흉부의 림프절을 포함하는, 느슨한 결합 조직으로 둘러싸여 있는, 서술되지 않은, 흉곽의 구조물의 군) 및 심지어 뇌가 영향을 받을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "섬유증"은 신체의 특정한 기관 또는 부분의 결합 조직 또는 섬유성 조직 (반흔 조직, 콜라겐)의 축적을 지칭한다. 섬유증이 단일 세포주에서 비롯되면 이는 "섬유종"으로 불린다. 섬유증은 신체가 손상된 세포를 복구하고 대체하려고 시도할 때 발생하고, 따라서 반응성, 양성 또는 병리학적 상태일 수 있다. 생리학적 섬유증은 반흔형성의 과정과 유사하다. 해당 조직이 반복적으로 계속해서 손상되면 병리학적 상태가 전개된다. 통상적으로, 손상의 단일 에피소드는 중증이더라도 섬유증을 야기하지 않는다. 손상이 반복되거나 연속적인 경우 (예를 들어 그것이 만성 간염에서 발생한 것과 같이) 신체는 손상을 복구하려고 시도하지만, 그러나 시도는 대신 반흔 조직의 과도한 축적을 초래한다. 반흔 조직은 반흔 조직이 수행할 수 없는 특정한 기능을 수행하는 기관의 기존 조직을 대체하기 시작하고; 이는 또한 다른 세포로의 혈류를 방해하고 혈액 공급을 제한할 수 있다. 그 결과, 이들 다른 기능적 세포는 사멸하기 시작하고 더 많은 반흔 조직이 형성된다. 이것이 간에서 발생하는 경우, 장에서 간 (문맥)으로 혈액을 운반하는 정맥의 혈압이 증가하여 "문맥 고혈압"으로 알려진 상태를 일으킨다.
용어 "경화증"은 통상적으로 정상 기관의 특정한 조직으로의 대체에 의해, 정상적으로는 탄력적인 조직 또는 구조 또는 기관의 경화 또는 강직을 지칭한다.
폐 섬유증 (특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증), 간의 섬유증 (또는 "간경변증"), 심내막심근 섬유증, 진구성 심근경색, 심방 섬유증, 종격 섬유증, 골수섬유증 (골수에 영향을 미침), 복막후 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (폐에 영향을 미침), 신원성 섬유증 (피부에 영향을 미침), 크론병, 관절섬유증, 페이로니병 (음경에 영향을 미침), 듀피트렌 구축 (손 및 손가락에 영향을 미침), 유착성 피막염의 일부 유형 (어깨에 영향을 미침)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 많은 유형의 섬유증 또는 섬유화 질환이 존재한다.
근위축성 측삭 경화증 (ALS); 아테롬성동맥경화증; 초점성 분절성 사구체경화증 및 신증후군; 해마 경화증 (뇌에 영향을 미침); 경화성 태선 (질 및 음경의 결합 조직이 경화하는 질환); 간 경화증 (간경변증); 다발성 경화증 또는 초점성 경화증 (협응에 영향을 미치는 질환); 골경화증 (골 밀도가 현저하게 감소되는 질환); 귀경화증 (귀에 영향을 미치는 질환); 결절성 경화증 (다계통에 영향을 미치는 희귀 유전 질환); 원발성 경화성 담관염 (담관의 경화); 원발성 측삭 경화증 (수의근의 진행성 근육 약화); 및 켈로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 많은 유형의 경화증 또는 "경화성 질환"이 존재한다.
용어 "경피증" 또는 "전신 경화증" 또는 "진행성 전신 경피증"은 관절, 피부 및 내부 기관의 반흔형성 뿐만 아니라 혈관 이상을 수반하는 상태를 지칭한다. 전신 경화는 때때로 제한된 형태로 발생할 수 있고, 예를 들어 단지 피부 또는 주로 피부의 단지 특정 부분에 또는 CREST 증후군 (여기서 동맥을 제외한 피부의 말초 영역이 포함됨)으로서 영향을 미친다. 전신 경화증의 통상적인 초기 증상은 손가락 말단 피부의 종창에 이어서 비후, 조임이다. 손가락이 갑자기 일시적으로 매우 창백하고 자통이 있거나 또는 무감각해지거나 통증성이 되거나 또는 둘 다인 "레이노 현상"이 통상적이다.
용어 "다발근염"은 근육 염증을 지칭한다. 용어 "피부근염"은 피부 염증을 동반한 근육 염증을 지칭한다. 용어 "다발연골염"은 연골 염증을 지칭한다.
용어 "호산구성 근막염"은 호산구성 면역 세포가 방출되고, 근육의 상단 및 사이에서, 피부 아래의 단단한 섬유성 조직 층인 "근막"의 염증 및 경화를 초래하는 희귀 장애를 지칭한다. 근막은 고통스러운 염증이 발생하고, 종창이 발생하고, 팔 및 하지에서 서서히 경화한다. 팔 및 하지의 피부가 점차적으로 경화됨에 따라, 그들은 움직이기 어려워진다. 결국 그들은 비정상적 위치에서 멈춘다. 때때로, 팔이 포함되는 경우, 사람은 손목 터널 증후군이 발병할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, sGC의 자극제 및 그의 제약상 허용되는 염인 화학식 I 또는 표 I의 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 치료 및/또는 예방될 수 있는 장애의 구체적 질환은 염증, 자가면역 또는 섬유증 (즉, 섬유화 질환)을 동반한 하기 유형의 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
● 비뇨생식기계 및 신장 장애: 당뇨병성 신병증; 만성 신장 질환 또는 기능부전으로 인한 신섬유증 및 신부전; 축적/침착 및 조직 손상으로 인한 신섬유증 및 신부전; 신장 경화증; 진행성 경화증; 사구체신염; 초점성 분절성 사구체경화증; 신증후군; 전립선 비대; 신장 섬유증; 간질성 신섬유증;
● 폐기관계 장애: 폐 섬유증; 특발성 폐 섬유증; 낭성 섬유증; 진행성 거대 섬유증; 폐에 영향을 미치는 진행성 거대 섬유증;
● 심장에 영향을 미치는 장애: 심내막심근 섬유증; 진구성 심근경색; 심방 섬유증; 심장 간질성 섬유증; 심장 재형성 및 섬유증; 심장 비대;
● 간 및 관련된 기관의 장애: 간 경화증 또는 간경변증; 만성 간 질환과 연관된 간 경변증; 간 섬유증; 간 성상 세포 활성화; NASH; 간 섬유성 콜라겐 및 전체 콜라겐 축적; 괴사성-염증성 및/또는 면역학적 기원의 간 질환; 원발성 담즙성 간경변증; 원발성 경화성 담관염; 다른 담즙정체성 간 질환: 육아종성 간 질환, 간 악성종양, 임신, 간염, 패혈증, 약물 또는 독소의 간내 담즙정체, 이식편-대-숙주 질환, 간 이식후, 총담관결석증, 담관 종양, 췌장 암종, 미리지 증후군, AIDS 담관병증 또는 기생충과 연관된 것들; 주혈흡충증; 간세포성 암종;
● 소화 질환 또는 장애: 크론병; 궤양성 결장염; 위장관의 경화증; 무이완증;
● 피부 또는 안구 질환: 신원성 섬유증; 켈로이드; 섬유화 국소 또는 피부 장애 또는 상태; 피부 섬유증; 경피증, 피부 섬유증; 반상경피증; 비대성 반흔; 모반; 증식성 유리체망막병증; 사르코이드; 육아종; 안구 섬유증;
● 신경계에 영향을 미치는 질환: 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 해마 경화증, 다발성 경화증 (MS); 초점성 경화증; 원발성 측삭 경화증;
● 골의 질환; 골경화증;
● 귀경화증; 다른 청각 질환 또는 장애; 청각 장애, 부분 또는 완전 청각 상실; 부분 또는 완전 난청; 이명; 소음-유발 청각 상실;
● 자가면역, 염증 또는 섬유증을 동반한 다른 질환: 경피증; 국부 경화증 또는 국소 경피증; 종격 섬유증; 섬유증 종격염; 골수섬유증; 복막후 섬유증; 관절섬유증; 페이로니병; 듀피트렌 구축; 경화성 태선; 유착성 피막염; 아테롬성동맥경화증; 결절성 경화증의 일부 유형; 전신 경화증; 다발근염; 피부근염; 다발연골염; 호산구성 근막염; 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스; 골수 섬유증, 골수섬유증 또는 골수 섬유증; 사르코이드증; 자궁 유섬유종; 자궁내막증.
또 다른 실시양태에서, sGC의 자극제 및 그의 제약상 허용되는 염인 화학식 I 또는 표 I의 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 치료 및/또는 예방될 수 있는 장애의 구체적 질환은 특정 유형의 암; 겸상 적혈구 질환; 겸상 적혈구성 빈혈; 암 전이; 골다공증; 위부전마비; 기능성 소화불량; 당뇨병성 합병증; 탈모증 또는 탈모; 내피 기능장애와 관련된 질환; 감소된 산화질소 생성과 관련된 신경계 장애; 아르기노숙신산뇨; 신경근육 질환: 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 베커 근육 이영양증 (BMD), 지대 근육 이영양증, 원위 근병증, 유형 I 및 유형 II 근긴장성 이영양증, 안면-견갑-비골 근육 이영양증, 상염색체 및 X-연결 에머리-드레이푸스 근육 이영양증, 안인두 근육 이영양증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수 근육 위축 (SMA)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 열거된 질환 중 하나로부터 선택된 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이식된 장치, 예컨대 스텐트 형태로 전달될 수 있다. 스텐트는 질환-유도된 국소 유동 수축을 방지 또는 상쇄하기 위해 신체의 천연 통로/도관에 삽입되는 메쉬 '튜브'이다. 용어는 또한 수술을 위한 접근이 가능하도록 일시적으로 그러한 천연 도관을 열어두는데 사용되는 튜브를 지칭할 수 있다.
약물-용리 스텐트 (DES)는 협소화되는 이환 말초 또는 관상 동맥에 위치하는 말초 또는 관상 동맥 스텐트 (스캐폴드)이고, 세포 증식, 통상적으로 평활근 세포 증식을 차단하기 위한 약물을 천천히 방출한다. 이는 스텐트가 설치된 동맥을 응괴 (혈전)과 함께 차단할 수 있는 섬유증 (재협착으로 불리는 과정)을 방지한다. 스텐트는 통상적으로 혈관성형술 절차 동안 중재적 심장전문의 또는 중재적 방사선과의사에 의해 말초 또는 관상 동맥 내에 놓여진다. 세포 증식을 차단하기 위해 통상적으로 DES에 사용되는 약물은 파클리탁셀 또는 라파마이신 유사체를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 sGC 자극제는 상기 sGC 자극제로 코팅된 약물-용리 스텐트에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 sGC 자극제로 코팅된 약물-용리 스텐트는 경피 관상동맥 개입 동안 스텐트 재협착 및 혈전증의 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 sGC 자극제로 코팅된 약물-용리 스텐트는 평활근 세포 증식을 방지할 뿐만 아니라 스텐트가 삽입된 동맥의 내피 조직의 재혈관화 및 재형성을 보조할 수 있다.
관상 동맥 폐쇄성 질환으로 인한 난치성 협심증의 치료를 위한 경피 관상동맥 개입의 대안은 관상 동맥 우회로 이식 (CABG)으로 명명된 절차이다. CABG는 이식편 아테롬성동맥경화증의 급속 진행에 의해 더욱 악화된 진행중인 프로세스의 단지 완화를 제공한다. 복재 정맥 이식편은 CABG 수술에서 가장 통상적으로 사용되는 도관이다. 정맥 CABG의 장기 임상적 성공 여부는 3가지 주요 이유로 방해받는다: 가속된 이식편 아테롬성동맥경화증, 불완전 내피화 및 혈전증.
일부 실시양태에서, 본 발명의 sGC 자극제는 CABG 동안 복재 이식 실패의 방지에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 내피화의 과정을 보조하고 혈전증을 예방하는 것을 도울 수 있다. 이 적응증에서, sGC 자극제는 겔 형태로 국부로 전달된다.
용어 "질환", "장애" 및 "상태"는 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 의학적 또는 병리학적 상태를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 본원에 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물 (예를 들어 조류, 예컨대 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유동물), 구체적으로 "포유동물" 예컨대 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니 피그, 래트, 고양이, 개, 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 인간)을 지칭하고, 보다 구체적으로는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물, 예컨대 가축 (예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이, 기니 피그 또는 토끼)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 이들 질환, 상태 및 장애 중 하나의 치료에서의 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것을 포함하는, 이들 질환, 상태 및 장애 중 하나를 치료하는데 유용한 의약을 생산 또는 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 그의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 배설물, 정액, 눈물, 림프액, 안구 유체, 유리체 체액 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 시험관내 또는 생체외 샘플을 지칭한다.
장애 또는 질환과 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 질환의 원인 및/또는 효과를 완화 또는 제거하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 치료제, 예컨대 본 발명의 화합물 또는 조성물)의 투여로부터 유발되는, sGC, cGMP 및/또는 NO 매개 상태의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 상기 상태의 하나 이상의 증상 (바람직하게는, 하나 이상의 식별가능한 증상)의 호전 (즉, 상태를 "치유" 없이 "관리"하는 것)을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어는 "치료하다"; "치료" 및 "치료하는"은 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개 상태의 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 물리적으로, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화, 또는 둘 다에 의한 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개 상태의 진행의 억제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "예방하는"은 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 막거나 미리 방지하기 위해 의약을 투여하는 것을 지칭한다. 의학 기술분야의 통상의 기술자라면, "예방하다"라는 용어가 절대적인 용어가 아니라는 것을 인지한다. 의학 기술분야에서, 이들 용어는 상태 또는 상태의 증상의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한 예방적 약물 투여를 지칭하는 것으로 이해되는데, 본 개시에서 의도하는 의미가 그것이다. 기술분야의 표준 교과서인 문헌 [The Physician's Desk Reference]는 용어 "예방하다"를 수백회 사용한다. 질환 또는 장애와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애 또는 질환 그 자체가 완전히 나타나기 전에 질환 또는 장애의 원인, 효과, 증상 또는 진행을 막는 것을 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 sGC, cGMP 및/또는 NO 관련 질환, 장애 또는 증상이 발병할 소인 (예를 들면, 유전적 소인)을 갖는 환자, 특히 인간에 대한 예방적 또는 "방지적" 수단이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자에게 sGC, cGMP 또는 NO 관련 질환, 장애 또는 증상의 발병 위험이 있게 하는 질환, 장애 또는 상태를 앓는 환자, 특히 인간에 대한 예방적 또는 "방지적" 수단이다.
본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 sGC, cGMP 및/또는 NO에 의해 매개, 조절되거나 또는 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 단독으로 또는 조합 요법으로 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물은 또한 개, 고양이, 마우스, 래트, 햄스터, 저빌, 기니 피그, 토끼, 말, 돼지 및 소를 비제한적으로 포함한, 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에도 유용하다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플과 본 발명의 화합물 또는 조성물을 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플의 sGC 활성을 자극하는 방법을 제공한다. 생물학적 샘플에서의 sGC 자극제의 사용은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적은 생물학적 검정 및 생물학적 표본 저장을 비제한적으로 포함한다.
조합 요법
본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 조합 요법에 사용될 수 있다. 1종 초과의 활성제를 갖는 조합 치료의 경우, 활성제는 개별 투여 제제로 되어있고, 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 추가로, 1종의 요소는 다른 작용제의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
다른 작용제와 함께 공-투여되는 경우에, 예를 들어 또 다른 통증 의약과 함께 공-투여되는 경우에, 제2 작용제의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 좌우될 것이다. 승인된 작용제에 대해 적합한 투여량은 알려져 있으며, 대상체의 상태, 치료될 상태(들)의 유형 및 사용될 본원에 기재된 화합물의 양에 따라 통상의 기술자에 의해 조정될 수 있다. 양이 명백하게 나타내어지지 않은 경우에는, 유효량이 추정되어야 한다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은 대상체에게 약 0.01 내지 약 10,000 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 5000 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 3000 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 500 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 300 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 투여량 범위로 투여될 수 있다.
"조합 요법"이 사용되는 경우, 유효량은 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 양, 및 추가의 적합한 치료제의 제2 양을 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제는 각각 유효량으로 (즉, 각각 단독으로 투여되는 경우에 치료상 유효할 양으로) 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제는 각각 단독으로는 치료 효과를 제공하지 않는 양 (치료 용량 미만)으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유효량으로 투여될 수 있지만, 추가의 치료제는 치료 용량 미만으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 용량 미만으로 투여될 수 있지만, 추가의 치료제, 예를 들면, 적합한 암 치료제는 유효량으로 투여된다.
본원에서 사용될 때, "조합되어" 또는 "공-투여"라는 용어는 호환가능하게 사용되어 1종을 초과하는 치료법 (예컨대 1종 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 지칭할 수 있다. 용어의 사용으로 요법 (예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 대상체에게 투여되는 순서가 제한되지 않는다.
공-투여는 단일 제약 조성물, 예를 들면 고정된 제1 및 제2 양 비를 가지는 캡슐 또는 정제로써, 또는 각각 다수인 별도의 캡슐 또는 정제로써와 같이, 본질적으로 동시적인 방식으로의 제1 및 제2 양의 화합물의 투여를 포괄한다. 또한, 이러한 공-투여는 임의 순서의 순차적인 방식으로의 각 화합물의 사용도 포괄한다. 공-투여가 제1 양의 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 양의 추가의 치료제의 별도 투여를 포함하는 경우, 화합물들은 목적하는 치료 효과를 가지도록 시간상 충분하게 가깝게 투여된다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 야기할 수 있는 각 투여 사이의 시간 기간은 수분 내지 수시간의 범위일 수 있으며, 각 화합물의 특성 예컨대 효력, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제는 임의의 순서로, 서로 약 24시간 이내, 서로 약 16시간 이내, 서로 약 8시간 이내, 서로 약 4시간 이내, 서로 약 1시간 이내 또는 서로 약 30분 이내 등으로 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제 예컨대 본원에 기재된 화합물)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제 예컨대 항암제)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에) 투여되거나, 그와 병용 투여되거나, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다.
화학식 I 또는 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 개별적으로 또는 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있는 다른 치료제는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(1) 내피-유래 방출 인자 (EDRF);
(2) NO 공여자 예컨대 니트로소티올, 니트라이트, 시드논이민, NONO에이트(NONOate), N-니트로사민, N-히드록실 니트로사민, 니트로시민, 니트로티로신, 디아제틴 디옥시드, 옥사트리아졸 5-이민, 옥심, 히드록실아민, N-히드록시구아니딘, 히드록시우레아 또는 푸록산. 이들 유형의 화합물의 일부 예는 글리세롤의 니트레이트 에스테르인 글리세릴 트리니트레이트 (또한 GTN, 니트로글리세린 및 트리니트로글리세린으로서 알려짐); 산화질소 분자가 철 금속에 배위되어 사각 쌍뿔형 착물을 형성하는 나트륨 니트로프루시드 (SNP); 모르폴린 및 시드논이민의 조합에 의해 형성되는 쯔비터이온성 화합물인 3-모르폴리노시드논이민 (SIN-1); 니트로소티올 관능기를 갖는 N-아세틸화 아미노산 유도체인 S-니트로소-N-아세틸페니실라민 (SNAP); 디에틸렌트리아민에 공유 연결된 산화질소 화합물인 디에틸렌트리아민/NO (DETA/NO); 아세틸 살리실산의 m-니트록시메틸 페닐 에스테르인 NCX 4016을 포함한다. 이들 부류의 NO 공여자의 일부의 보다 많은 구체적 예는 전형적인 니트로혈관확장제, 예컨대 유기 니트레이트 및 니트라이트 에스테르, 예를 들어 니트로글리세린, 아밀 니트라이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 5-모노니트레이트 및 니코란딜; 이소소르비드 (딜라트레이트(Dilatrate)®-SR, 임듈(Imdur)®, 이스모(Ismo)®, 이소르딜(Isordil)®, 이소르딜(Isordil)®, 티트라도스(Titradose)®, 모노켓(Monoket)®), FK 409 (NOR-3); FR 144420 (NOR-4); 3-모르폴리노시드노니민; 린시도민 클로로히드레이트 ("SIN-1"); S-니트로소-N-아세틸페니실라민 ("SNAP"); AZD3582 (CINOD 납 화합물), NCX 4016, NCX 701, NCX 1022, HCT 1026, NCX 1015, NCX 950, NCX 1000, NCX 1020, AZD 4717, NCX 1510/NCX 1512, NCX 2216, 및 NCX 4040 (모두 NicOx S.A.로부터 입수가능함), S-니트로소글루타티온 (GSNO), 소듐 니트로프루시드, V-피로-NO, S-니트로소글루타티온 모노-에틸-에스테르 (GSNO-에스테르), 6-(2-히드록시-1-메틸-니트로소히드라지노)-N-메틸-1-헥산아민 (NOC-9) 또는 디에틸아민 NONO에이트를 포함한다. 산화질소 공여자는 또한 미국 특허 번호 5,155,137, 5,366,997, 5,405,919, 5,650,442, 5,700,830, 5,632,981, 6,290,981, 5,691,423 5,721,365, 5,714,511, 6,511,911 및 5,814,666, 문헌 [Chrysselis et al. (2002) J Med Chem. 45:5406-9 (예컨대 NO 공여자 14 및 17), 및 Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical 및 Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005]에 개시된 바와 같다;
(3) cGMP 농도를 증진시키는 다른 물질 예컨대 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 및 페닐 히드라진 유도체;
(4) 산화질소 신타제 기질: 예를 들어, n-히드록시구아니딘 기재 유사체, 예컨대 N[G]-히드록시-L-아르기닌 (NOHA), 1-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-히드록시구아니딘 및 PR5 (1-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-히드록시구아니딘); L-아르기닌 유도체 (예컨대 호모-Arg, 호모-NOHA, N-tert-부틸옥시- 및 N-(3-메틸-2-부테닐)옥시-L-아르기닌, 카나바닌, 엡실론 구아니딘-카프로산, 아그마틴, 히드록실-아그마틴 및 L-티로실-L-아르기닌); N-알킬-N'-히드록시구아니딘 (예컨대 N-시클로프로필-N'-히드록시구아니딘 및 N-부틸-N'-히드록시구아니딘), N-아릴-N'-히드록시구아니딘 (예컨대 N-페닐-N'-히드록시구아니딘 및 -F, -Cl, -메틸, -OH 치환기를 각각 보유하는 그의 파라-치환된 유도체); 구아니딘 유도체 예컨대 3-(트리플루오로메틸) 프로필구아니딘; 및 문헌 [Cali et al. (2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736]에서 검토된 다른 것들 및 그에 인용된 참고문헌에 개시된 것;
(5) eNOS 전사를 증진시키는 화합물: 예를 들어 WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546 및 WO 02/064565에 기재된 화합물, 및 상응하는 특허 문헌 예컨대 US2003/0008915, US2003/0022935, US2003/0022939 및 US2003/0055093에 기재된 화합물. US20050101599에 기재된 화합물을 포함하는 다른 eNOS 전사 인핸서 (예를 들면, 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 인단-2-일아미드 및 4-플루오로-N-(인단-2-일)-벤즈아미드), 및 사노피-아벤티스 화합물 AVE3085 및 AVE9488 (CA 등록 번호 916514-70-0; 문헌 (Schaefer et al., Journal of Thrombosis 및 Homeostasis 2005; Volume 3, Supplement 1: abstract number P1487));
(6) 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는, NO 비의존성 헴-비의존성 sGC 활성화제: BAY 58-2667 (특허 공개 DE19943635 참조)
Figure 112019012050259-pct00012
;
HMR-1766 (아타시구아트 나트륨; 특허 공개 WO2000002851 참조)
Figure 112019012050259-pct00013
;
S 3448 (2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (특허 공개 DE19830430 및 WO2000002851 참조)
Figure 112019012050259-pct00014
; 및
HMR-1069 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)).
(7) 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 헴-의존성 sGC 자극제:
YC-1 (특허 공개 EP667345 및 DE19744026 참조)
Figure 112019012050259-pct00015
;
리오시구아트 (BAY 63-2521, 아뎀파스(Adempas), 상업용 제품, DE19834044에 기재되어 있음);
Figure 112019012050259-pct00016
넬리시구아트 (BAY 60-4552, WO2003095451에 기재되어 있음)
Figure 112019012050259-pct00017
베리시구아트 (BAY 1021189, 리오시구아트에 대한 임상적 백업),
BAY 41-2272 (DE19834047 및 DE19942809에 기재되어 있음)
Figure 112019012050259-pct00018
;
BAY 41-8543 (DE19834044에 기재되어 있음):
Figure 112019012050259-pct00019
에트리시구아트 (WO 2003086407에 기재되어 있음)
Figure 112019012050259-pct00020
CFM-1571 (특허 공개 WO2000027394 참조)
Figure 112019012050259-pct00021
A-344905, 그의 아크릴아미드 유사체 A-350619 및 아미노피리미딘 유사체 A-778935.
Figure 112019012050259-pct00022
공개 US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) 중 하나에 개시된 화합물 및 문헌 [Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663]에 개시된 다른 화합물.
(8) cGMP의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대:
PDE5 억제제, 예컨대, 예를 들어, 실데나필 (비아그라®) 및 다른 관련된 작용제 예컨대 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필 시트레이트 (레바티오®), 타달라필 (시알리스® 또는 애드서카®), 바르데나필 (레비트라®) 및 우데나필; 알프로스타딜; 및 디피리다몰; PF-00489791
PDE9 억제제, 예컨대, 예를 들어, PF-04447943;
(9) 칼슘 채널 차단제 예컨대:
디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제: 암로디핀 (노바스크), 아라니디핀 (사프레스타), 아젤니디핀 (칼블록), 바르니디핀 (히포카), 베니디핀 (코니엘), 실니디핀 (아텔렉, 시날롱, 시스카르드), 클레비디핀 (클레비프렉스), 딜티아젬, 에포니디핀 (랜델), 펠로디핀 (플렌딜), 라시디핀 (모텐스, 라시필), 레르카니디핀 (자니딥), 만니디핀 (칼슬롯, 마디핀), 니카르디핀 (카르덴, 카르덴 SR), 니페디핀 (프로카르디아, 아달라트), 닐바디핀 (니바딜), 니모디핀 (니모톱), 니솔디핀 (베이미카르드, 술라르, 시스코르), 니트렌디핀 (카르디프, 니트레핀, 베일로텐신), 프라니디핀 (아칼라스), 이스라디핀 (로미르);
페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제: 베라파밀 (칼란, 이솝틴)
Figure 112019012050259-pct00023
;
갈로파밀 (프로코룸, D600);
벤조티아제핀: 딜티아젬 (카르디젬);
Figure 112019012050259-pct00024
;
비선택적 칼슘 채널 억제제 예컨대: 미베프라딜, 베프리딜 및 플루스피릴렌, 펜딜린;
(10) 엔도텔린 수용체 길항제 (ERA): 예를 들어 이중 (ETA 및 ETB) 엔도텔린 수용체 길항제 보센탄 (트라클리어®로 판매됨); 시탁센탄, 명칭 텔린® 하에 판매됨; 암브리센탄은 미국에서 레타이리스®로 판매됨; 2008년에 임상 시험에 진입한 이중/비선택적 엔도텔린 길항제 액테리온-1;
(11) 프로스타시클린 유도체 또는 유사체: 예를 들어 프로스타시클린 (프로스타글란딘 I2), 에포프로스테놀 (합성 프로스타시클린, 플로란®로 판매됨); 트레프로스티닐 (레모듈린®), 일로프로스트 (일로메딘®), 일로프로스트 (벤타비스®로 판매됨); 개발 중인 레모듈린®의 경구 및 흡입용 형태; 베라프로스트, 일본 및 한국에서 입수가능한 경구용 프로스타노이드;
(12) 항고지혈증제 예컨대: 담즙산 격리제 (예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레스틸란 및 콜레세벨람); 스타틴 예컨대 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 프라바스타틴; ; 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브; 다른 지질 강하제 예컨대 이코사펜트 에틸 에스테르, 오메가-3-산 에틸 에스테르, 레두콜; 피브린산 유도체 예컨대 클로피브레이트, 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 겜피브로질, 로니피브레이트, 비니피브레이트, 페노피레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트; 니코틴산 유도체 예컨대 아시피목스 및 니아신; 또한 스타틴, 니아신, 장 콜레스테롤 흡수-억제 보충제 (에제티미브 및 다른 것들) 및 피브레이트의 조합; 항혈소판 요법 예컨대 클로피도그렐 비술페이트;
(13) 항응고제, 예컨대 하기 유형:
● 쿠마린 (비타민 K 길항제): 와파린® (쿠마딘), 주로 미국 및 영국에서 사용됨; 아세노쿠마롤® 및 펜프로쿠몬®, 주로 다른 국가에서 사용됨; 페닌디온®;
● 헤파린 및 유도체 물질 예컨대: 헤파린; 저분자량 헤파린, 폰다파리눅스 및 이드라파리눅스;
● 직접 트롬빈 억제제 예컨대: 아르가트로반, 레피루딘, 비발리루딘 및 다비가트란; 크시멜라가트란 (엑산타®), 미국에서 승인되지 않음;
● 조직 플라스미노겐 활성화제, 혈병 용해, 동맥 비차단을 위해 사용됨, 예컨대 알테플라제;
(14) 항혈소판 약물: 예를 들어 티에노피리딘 예컨대 로피도그렐 및 티클로피딘; 디피리다몰; 아스피린;
(15) ACE 억제제, 예를 들어 하기 유형:
● 술프히드릴-함유 작용제 예컨대 캅토프릴 (상표명 카포텐®), 제1 ACE 억제제 및 조페노프릴;
● 디카르복실레이트-함유 작용제 예컨대 에날라프릴 (바소텍/레니텍®); 라미프릴 (알타스/트리테이스/라마스/라미윈®); 퀴나프릴 (아큐프릴®), 페린도프릴 (코베르실/아세온®); 리시노프릴 (리소두르/로프릴/노바텍/프리니빌/제스트릴®) 및 베나제프릴 (로텐신®);
● 포스포네이트-함유 작용제 예컨대: 포시노프릴;
● 자연 발생 ACE 억제제 예컨대: 카소키닌 및 락토키닌, 이는 유제품, 특히 배양 우유의 섭취 후에 자연적으로 발생하는 카세인 및 유청의 분해 생성물임; 또한 프로바이오틱 락토바실루스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus)에 의해 생성되거나 카세인으로부터 유래된 락토트리펩티드 Val-Pro-Pro 및 Ile-Pro-Pro는 ACE-억제 및 항고혈압제 기능을 갖는다;
● 다른 ACE 억제제 예컨대 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 테모카프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴,
(16) 보충 산소 요법;
(17) 베타 차단제, 예컨대 하기 유형:
● 비-선택적 작용제: 알프레놀롤®, 부신돌롤®, 카르테올롤®, 카르베딜롤® (추가의 α-차단 활성을 가짐), 라베탈롤® (추가의 α-차단 활성을 가짐), 나돌롤®, 펜부톨롤® (내인성 교감신경흥분성 활성을 가짐), 핀돌롤® (내인성 교감신경흥분성 활성을 가짐), 옥스프레노놀, 아세부톨롤, 소탈롤, 메핀돌롤, 셀리프롤롤, 아로티놀롤, 테르타톨롤, 아모술랄롤, 니프라딜롤, 프로프라놀롤® 및 티몰롤®;
● β1-선택적 작용제: 아세부톨롤® (내인성 교감신경흥분성 활성을 가짐), 아테놀롤®, 베탁솔롤®, 비소프롤롤®, 셀리프롤롤®, 도부타민 히드로클로라이드, 이르소글라딘 말레에이트, 카르베딜롤, 탈리놀롤, 에스몰롤®, 메토프롤롤® 및 네비볼롤®;
● β2-선택적 작용제: 부탁사민® (약한 α-아드레날린성 효능제 활성);
(18) 항부정맥제 예컨대 하기 유형:
● 유형 I (나트륨 채널 차단제): 퀴니딘, 리도카인, 페니토인, 프로파페논
● 유형 III (칼륨 채널 차단제): 아미오다론, 도페틸리드, 소탈롤
● 유형 V: 아데노신, 디곡신
(19) 이뇨제 예컨대: 티아지드 이뇨제, 예를 들어, 클로로티아지드, 클로르탈리돈 및 히드로클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 시클로펜티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 퀴네타존, 크시파미드, 메톨라존, 인다파미드, 시클레타닌; 루프 이뇨제, 예컨대 푸로세미드 및 토레사미드; 칼륨-보존성 이뇨제 예컨대 아밀로리드, 스피로노락톤, 칸레노에이트 칼륨, 에플레레논 및 트리암테렌; 이들 작용제의 조합; 다른 이뇨제 예컨대 아세타졸아미드 및 카르페리티드
(20a) 직접-작용 혈관확장제 예컨대 히드랄라진 히드로클로라이드, 디아족시드, 소듐 니트로프루시드, 카드랄라진; 다른 혈관확장제 예컨대 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드 5-모노니트레이트;
(20b) 외인성 혈관확장제 예컨대:
● 아데노카르드®, 아데노신 효능제, 주로 항부정맥제로서 사용됨;
● 알파 차단제 (아드레날린의 혈관수축 효과를 차단함):
알파-1-아드레날린수용체 길항제 예컨대 프라조신, 인도라민, 우라피딜, 부나조신, 테라조신, 독사조신
● 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP);
● 에탄올;
● 히스타민-유도제, 보체 단백질 C3a, C4a 및 C5a가 비만 세포 및 호염기구 과립구로부터 히스타민 방출을 촉발시킴으로써 작용함;
● 테트라히드로칸나비놀 (THC), 부차 혈관확장 효과를 갖는 마리화나의 주요 활성 화학물질;
● 파파베린, 오피움 양귀비 파파베르 솜니페룸에서 발견되는 알칼로이드;
(21) 기관지확장제: 기관지확장제의 2개의 주요 유형, β2 효능제 및 항콜린제가 존재하고, 하기 예시됨:
● β2 효능제: 살부타몰® 또는 알부테롤 (공통 상표명: 벤토린) 및 테르부탈린®는 COPD 증상의 빠른 완화를 위한 단기 작용 β2 효능제이다. 장기 작용 β2 효능제 (LABA) 예컨대 살메테롤® 및 포르모테롤®;
● 항콜린제: 이프라트로피움®은 가장 널리 처방되는 단기 작용 항콜린제 약물이다. 티오트로피움®은 COPD에서 가장 통상적으로 처방되는 장기 작용 항콜린제 약물이다;
● 테오필린®, 기관지확장제 및 포스포디에스테라제 억제제;
(22) 코르티코스테로이드: 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루티카손, 플루니솔리드 및 히드로코르티손 및 코르티코스테로이드 유사체 예컨대 부데소니드
(23) 식이성 보충제 예컨대, 예를 들어 오메가-3 오일; 폴산, 니아신, 아연, 구리, 한국산 홍삼 뿌리, 은행나무, 소나무 목피, 트리블러스 테레스트리스(Tribulus terrestris), 아르기닌, 아베나 사티바(Avena sativa), 삼지구엽초, 마카(maca) 뿌리, 무이라 푸아마(muira puama), 톱야자, 및 스웨디시 꽃 화분; 비타민 C, 비타민 E, 비타민 K2; 테스토스테론 보충제, 테스토스테론 경피 패치; 조락셀, 날트렉손, 브레멜라노티드 (이전에 PT-141) 및 멜라노탄 II, hMaxi-K; 프렐록스: 자연 발생 성분의 독점 혼합/조합, L-아르기닌 아스파르테이트 및 피크노게놀;
(24) 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 PGD2 수용체 길항제: 미국 공개 출원 US20020022218, US20010051624 및 US20030055077, PCT 공개 출원 W09700853, W09825919, WO03066046, WO03066047, WO03101961, WO03101981, WO04007451, WO0178697, WO04032848, WO03097042, WO03097598, WO03022814, WO03022813, 및 WO04058164, 유럽 특허 출원 EP945450 및 EP944614에 PGD2 길항 활성을 갖는 것으로 기재된 화합물, 및 문헌 [Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557, Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891, 및 Torisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685]에 열거된 화합물;
(25) 면역억제제 예컨대 시클로스포린 (시클로스포린 A, 산디뮨®네오랄®), 타크롤리무스 (FK-506, 프로그라프®), 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨®) 및 다른 FK-506 유형 면역억제제 및 미코페놀레이트, 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트®);
(26) 비-스테로이드성 항천식제 예컨대 β2-효능제 (예를 들어, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 살메테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤) 및 β2-효능제-코르티코스테로이드 조합 (예를 들어, 살메테롤-플루티카손 (애드베어®), 포르모테롤-부데소니드 (심비코르트®)), 테오필린, 크로몰린, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀, 아트로핀, 이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY1005);
(27) 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 예컨대 프로피온산 유도체 (예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (예를 들어, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (예를 들어, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (예를 들어, 아세틸 살리실산 및 술파살라진) 및 피라졸론 (예를 들어, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존);
(28) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스®), 로페콕시브 (비옥스®), 발데콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브 및 루미라콕시브;
(오피오이드 진제어 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신; 및
(29) 항당뇨병제 예컨대 인슐린 및 인슐린 모방체, 술포닐우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 메글리나티드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드), 비구아니드, 예를 들어, 메트포르민 (글루코파지®), α-글루코시다제 억제제 (예컨대 아카르보스, 에팔레스타트, 보글리보스, 미글리톨), 티아졸리디논 화합물, 예를 들어, 로시글리타존 (아반디아®), 트로글리타존 (레줄린®), 시글리타존, 피오글리타존 (악토스®) 및 엔글리타존; 인슐린 감작제 예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존; 인슐린 분비촉진제 예컨대 레파글리니드, 나테글리니드 및 미티글리니드; 인크레틴 모방체 예컨대 엑사나티드 및 리라글루티드; 아밀린 유사체 예컨대 프람린티드; 글루코스 저하제 예컨대 크로뮴 피콜리네이트 (임의로 비오틴과 조합됨); 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 예컨대 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴 및 리나글립틴; 현재 당뇨병의 치료를 위해 개발된 백신; AVE-0277, Alum-GAD, BHT-3021, IBC-VS01; 당뇨병의 치료를 위해 개발된 시토카인 표적화 요법 예컨대 아나킨라, 카나키누맙, 디아세레인, 게보키주맙, LY-2189102, MABP-1, GIT-027;
(30) HDL 콜레스테롤-증가제 예컨대 아나세트라피브, MK-524A, CER-001, DRL-17822, 달세트라피브, JTT-302, RVX-000222, TA-8995;
(31) 항비만 약물 예컨대 메탐페타민 히드로클로라이드, 암페프라몬 히드로클로라이드 (테뉴에이트®), 펜테르민 (이오나민®), 벤즈페타민 히드로클로라이드 (디드렉스®), 펜디메트라진 타르트레이트 (본트릴®, 프렐루-2®, 플레긴®), 마진돌 (사노렉스®), 오를리스타트 (제니칼®), 시부트라민 히드로클로라이드 1수화물 (메리디아®, 리덕틸®), 리모나반트 (아콤플리아®), 암페프라몬, 크로뮴 피콜리네이트, RM-493, TZP-301; 조합 예컨대 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온/날트렉손, 시부트라민/메트포르민, 부프로피온 SR/조니사미드 SR, 살메테롤, 크시나포에이트/플루티카손 프로피오네이트; 로르카세린 히드로클로라이드, 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온/날트렉손, 세틸리스타트, 엑세나티드, KI-0803, 리라글루티드, 메트포르민 히드로클로라이드, 시부트라민/메트포르민, 876167, ALS-L-1023, 부프로피온 SR/조니사미드 SR, CORT-108297, 카나글리플로진, 크로뮴 피콜리네이트, GSK-1521498, LY-377604, 메트레렙틴, 오비네피티드, P-57AS3, PSN-821, 살메테롤 시나포에이트/플루티카손 프로피오네이트, 텅스텐산나트륨, 소마트로핀 (재조합), TM-30339, TTP-435, 테사모렐린, 테소펜신, 벨네페리트, 조니사미드, BMS-830216, ALB-127158, AP-1030, ATHX-105, AZD-2820, AZD-8329, 벨로라닙 헤미옥살레이트, CP-404, HPP-404, ISIS-FGFR4Rx, 인슐리노트로핀, KD-3010PF, 05212389, PP-1420, PSN-842, 펩티드 YY3-36, 레스베라트롤, S-234462; S-234462, 소베티로메, TM-38837, 테트라히드로칸나비바린, ZYO-1, 베타-라파콘;
(32) 안지오텐신 수용체 차단제 예컨대 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사란, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 올메사르트란 메독소밀, 아질사르탄 메독소밀;
(33) 레닌 억제제 예컨대 알리스키렌 헤미푸미레이트;
(34) 중추 작용 알파-2-아드레날린수용체 효능제 예컨대 메틸도파, 클로니딘, 구안파신;
(35) 아드레날린성 뉴런 차단제 예컨대 구아네티딘, 구아나드렐;
(36) 이미다졸린 I-1 수용체 효능제 예컨대 리메니딘 디히드로겐 포스페이트 및 목소니딘 히드로클로라이드 수화물;
(37) 알도스테론 길항제 예컨대 스피로노락톤 및 에플레레논
(38) 칼륨 채널 활성화제 예컨대 피나시딜
(39) 도파민 D1 효능제 예컨대 페놀도팜 메실레이트; 다른 도파민 효능제 예컨대 이보파민, 도펙사민 및 도카르파민;
(40) 5-HT2 길항제 예컨대 케탄세린;
(42) 바소프레신 길항제 예컨대 톨밥탄;
(43) 칼슘 채널 증감제 예컨대 레보시멘단 또는 활성화제 예컨대 니코란딜;
(44) PDE-3 억제제 예컨대 암리논, 밀리논, 에녹시몬, 베스나리논, 피모벤단, 올프리논;
(45) 아데닐레이트 시클라제 활성화제 예컨대 콜포르신 다프로페이트 히드로클로라이드;
(46) 양성 수축촉진제 예컨대 디곡신 및 메틸디곡신; 대사 강심제 예컨대 우비데카레논; 뇌 나트륨이뇨 펩티드 예컨대 네시리티드;
(49) 발기 기능장애의 치료에 사용되는 약물 예컨대 알프로스타딜, 아비프타딜, 펜톨아민 메실레이트, 바이그, 알프로스타딜;
(53) 항비만 약물:
Figure 112019012050259-pct00025
Figure 112019012050259-pct00026
(54) 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물: 예를 들어, 경도 내지 중등도 알츠하이머병에 처방되는 콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 라자다인® (갈란타민), 엑셀론® (리바스티그민), 및 아리셉트® (도네페질), 코그넥스® (타크린); 나멘다® (메만틴), N-메틸 D-아스파르테이트 (NMDA) 길항제 및 아리셉트®, 중등도 내지 중증 알츠하이머병의 치료에 처방됨; 비타민 E (항산화제).
(55) 항우울제: 삼환계 항우울제 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌®), 데시프라민 (노르프라민®), 이미프라민 (토프라닐®), 아목사핀 (아센딘®), 노르트립틸린; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI의) 예컨대 파록세틴 (팍실®), 플루옥세틴 (프로작®), 세르트랄린 (졸로프트®) 및 시트랄로프람 (셀렉사®); 및 다른 것 예컨대 독세핀 (시네콴®) 및 트라조돈 (데시렐®); SNRI (예를 들면, 벤라팍신 및 레복세틴); 도파민성 항우울제 (예를 들면, 부프로피온 및 아미넵틴).
(56) 신경보호제: 예를 들어, 메만틴, L-도파, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카베르골린, 항아폽토시스 약물 (CEP 1347 및 CTCT346)를 포함하여 현재 임상시험 하에 있는 신경보호제, 라자로이드, 바이오에너제틱스, 항글루타메이트제 및 도파민 수용체. 다른 임상적으로 평가된 신경보호제는 예를 들어 모노아민 옥시다제 B 억제제 셀레길린 및 라사길린, 도파민 효능제 및 복합체 I 미토콘드리아 강화제 조효소 Q10이다.
(57) 항정신병 의약: 예를 들어, 지프라시돈 (게오돈™), 리스페리돈 (리스페르달™) 및 올란자핀 (지프렉사™).
(58) NEP 억제제 예컨대 사쿠비트릴, 오마파트릴라트.
(59) 메틸렌 블루 (MB).
키트
본원에 기재된 화합물 및 제약 제제는 키트에 함유될 수 있다. 키트는, 개별적으로 각각 포장되거나 또는 제제화된, 2종 이상의 작용제의 단일 또는 다중 용량, 또는 조합되어 포장되거나 또는 제제화된 2종 이상의 작용제의 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 따라서, 1종 이상의 작용제는 제1 용기에 존재할 수 있고, 키트는 임의적으로 1종 이상의 작용제를 제2 용기 중에 포함할 수 있다. 용기 또는 용기들은 포장 내에 배치되고, 포장은 임의적으로 투여 또는 투여량 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 작용제뿐만 아니라 희석제를 투여하기 위한 추가의 구성요소 예컨대 주사기 또는 다른 수단 또는 제제를 위한 다른 수단을 포함할 수 있다. 따라서, 키트는 하기를 포함할 수 있다: a) 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; b) 용기 또는 포장. 키트는 임의적으로 (예를 들어 본원에 기재된 질환 및 장애 중 1종 이상을 예방 또는 치료하는) 본원에 기재된 방법 중 1종 이상에서 제약 조성물을 사용하는 방법을 기재하는 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 공요법 용도, 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 위한 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 작용제를 포함하는 제2 제약 조성물을 임의로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 키트에 함유된 제2 제약 조성물은 동일한 제약 조성물 중에서 임의적으로 조합될 수 있다.
키트는 제약 조성물을 함유하는 용기 또는 포장을 포함하고 또한 분할된 용기 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있다. 용기는, 예를 들어, 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 백 (예를 들어, 상이한 용기로의 배치를 위한 정제의 "리필"을 보유하기 위함), 또는 치료 스케줄에 따라 팩을 압출하기 위한 개별 용량의 블리스터 팩일 수 있다. 1개 초과의 용기가 단일 패키지에서 함께 사용되어 단일 투여 형태로 판매될 수 있다는 것이 실현가능하다. 예를 들어, 정제는 병에 함유될 수 있으며 이는 다시 박스 내에 함유된다.
키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 알려져 있으며, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 커버된 비교적 강성인 물질의 시트로 이루어진다. 포장 과정 동안, 함요부가 플라스틱 호일에 형성된다. 함요부는 포장되는 개별 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖거나 또는 포장되는 다중 정제 및/또는 캡슐을 수용하는 크기 및 형상을 가질 수 있다. 다음으로, 정제 또는 캡슐은 이에 따라 함요부에 배치되고 비교적 강성인 물질의 시트는 함요부가 형성된 방향으로부터 대향하는 호일 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 결과로서, 정제 또는 캡슐은, 목적하는 경우에, 플라스틱 호일 및 시트 사이의 함요부에 개별적으로 밀봉되거나 또는 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는, 정제 또는 캡슐이 함요부 상에 압력을 수동적으로 적용함으로써 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 것이고 그에 의해 개구가 함요부의 위치에서 시트에 형성된다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
약제를 섭취할 때에 관하여 의사, 약사 또는 대상체에 대한 정보 및/또는 지침서를 함유하는 서면 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. "1일 용량"은 주어진 날짜에 취해야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 별개의 조성물을 함유할 때, 키트의 1종 이상의 조성물의 1일 용량은 1개 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 키트의 또 다른 1종 또는 다른 조성물의 1일 용량은 여러 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있다. 키트는 그의 의도된 사용 순서대로 한번에 1개씩 1일 용량을 분배하도록 디자인된 디스펜서의 형태를 취할 수 있다. 디스펜서는 요법에 대한 준수를 추가로 용이하게 하기 위해, 기억 보조물이 장착될 수 있다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배되어 있는 1일 용량의 번호를 나타내는 기계 카운터이다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어, 마지막 1일 용량이 취해진 날짜를 판독하고/거나 다음 용량이 취해질 때를 상기시키는 액정 리드아웃, 또는 가청 알림 신호와 결합된 배터리 작동형 마이크로-칩 메모리이다.
실시예
실시예 1
화합물 합성
화합물 I-1
표제 화합물을 2 단계로 합성하였다:
단계 1
중간체 4 및 중간체 5의 합성
Figure 112019012050259-pct00027
디클로로메탄 (6 ml) 중 중간체 3 (0.3 g, 1 당량; 이 화합물은 WO2014144100에 기재된 바와 같이 사전에 합성되었다) 및 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.38 g, 2 당량)의 용액에 아세토니트릴 (4.37 ml, 3.5 당량) 중 0.45 M 용액으로서의 1H-테트라졸의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA, 0.29 g, 3 당량)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (1 ml)로 희석하고, 조 물질을 역상 HPLC에 의해 5-75% 아세토니트릴: 물 (0.1% 포름산 함유) 구배를 이용하여 정제하여 디벤질 중간체 4 [LCMS: 체류 시간 = 2.02 분, m/z 795.2 (M+H)] (3 mg, 0.6% 수율) 및 벤질 중간체 5 [LCMS: 체류 시간 =1.31 분, m/z 705.2 (M+H)] (5 mg, 1.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
화합물 I-1의 합성
Figure 112019012050259-pct00028
메탄올 (3 ml) 중 중간체 4 및 중간체 5의 혼합물에 탄소 상 5% 팔라듐 (10 당량)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 반응을 실온에서 수소의 풍선 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 화합물 I-1 (6.1 mg, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (m, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H). LCMS: 체류 시간 = 1.11 분, MS (ESI pos): m/z = 614.8 (M+H), MS (ESI neg): m/z = 612.8 (M-H)
LC-MS 방법:
워터스 BEH C18 칼럼 (1.7um, 2.1 x 50 mm), 워터스 TUV 검출기 (220nm), 및 전기분무 이온화를 사용하는 워터스 SQ 질량 분광계가 장비된 워터스 액퀴티 UPLC 시스템을 이용하여 UPLC ESMS을 수득하였다. 스펙트럼을 0.1초에 걸쳐 200-1000 amu로부터 양이온 및 음이온 모드에서 스캔하였다. 구배 용리는 완충제 A로서 0.1% 포름산을 함유하는 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴을 완충제 B로서 0.6 ml/분에서 사용하였다. 샘플을 2분에 걸쳐 10%에서 100% B로 용리하고 100% B에서 1분 동안 유지하고, 이어서 칼럼을 초기 조건으로 되돌렸다. 총 실행 시간은 3.0분이었다.
화합물 I-1, 대안적 합성 방법
화합물을 2 단계로 합성하였다.
Figure 112019012050259-pct00029
단계 1
중간체 4의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 중간체 3 (0.50 g, 0.94 mmol, WO2014144100에 기재된 바와 같이 사전에 합성함)의 용액을 얼음에서 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)를 5분에 걸쳐 적하하고, 생성된 밝은 황색 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 테트라벤질 디포스페이트 (0.70 g, 1.31 mmol)를 THF (8 mL) 중에 용해시키고, 얼음에서 냉각시켰다. 사전-제조된 중간체 3 리튬 알콕시드 용액을 디포스페이트 용액으로 15분에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 얼음이 녹음에 따라 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, pH 8에서 4 x 10 mL 수성 NaH2PO4/Na3PO4 완충제, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 조 중간체 4의 용액을 수득하였다 (LCMS: m/e 795 (M+H)).
단계 2
화합물 I-1의 합성
상기 제조된 중간체 4의 용액을 250 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 10% Pd/C (공칭 50% H2O, 0.20 g)를 첨가하고, 용액 및 용기를 N2에 이어서 H2로 퍼징하였다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 수소-충전 풍선에 의해 공급된 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 4:1 에틸 아세테이트/메탄올 (40 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (30 mL)과 혼합하고, 진한 NH4OH(수성)을 혼합 후의 pH가 9에서 유지될 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 30 mL 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성 상을 여과하고, 아세토니트릴 (50 mL)로 희석하고, 밤새 동결건조시켜 화합물 I-1을 회백색 분말 (0.35 g, 61% 수율)로서 수득하였다. LCMS: m/e 615 (M+H). 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.67 (s, 2H) ppm.
화합물 I-3
이 화합물을 3 단계로 합성하였다.
단계 1
중간체 2의 합성
Figure 112019012050259-pct00030
디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 중간체 1 (328 mg, 0.877 mmol, 사전에 WO2014144100에 기재된 바와 같이 합성함), 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올 히드로클로라이드 (162 mg, 0.965 mmol), 및 트리에틸아민 (0.611 mL, 4.38 mmol)의 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 가열하여 담황색 균질 용액을 생성하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (10 mL)에 이어서 1N 염산 용액 (2 mL)에 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적 중간체 2를 백색 고체 (373 mg, 91% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ (ppm): 8.76 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 - 6.87 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 1.74 - 1.80 (m, 2H), 1.57 - 1.61 (m, 2H). LCMS [ES]-: C23H22F2N6O3에 대한 계산치, 468.17. 실측치: 1.07 분, 467.3
단계 2
중간체 9의 합성
Figure 112019012050259-pct00031
디클로로메탄 (8 mL) 중 중간체 2 (275 mg, 0.587 mmol)의 용액에 1,2,3,4-테트라졸의 0.45 M 아세토니트릴 용액 (3.91 mL, 1.76 mmol)에 이어서 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.429 mL, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 그 후 이를 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (4 mL) 중 3-클로로퍼옥시벤조산 (203 mg, 0.704 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 1.5시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 잔류물로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1 내지 8% 메탄올의 구배를 이용하여 60분에 걸쳐 정제하여 2종의 화합물 (288 mg 조 물질)의 혼합물을 수득하였고, 이 중 디벤질 (4-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일) 포스페이트 (중간체 9)가 주요 성분이었다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
화합물 I-3의 합성
Figure 112019012050259-pct00032
에틸 아세테이트 (10 mL) 및 무수 에탄올 중 디벤질 중간체 9 (280 mg)의 현탁액 (10 mL)에 탄소 상 10% 팔라듐 (61.3 mg, 0.0580 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, 질소로 3회 재충전한 후에, 수소 기체로 충전한 풍선을 반응 바이알에 끼웠다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 잔류물로 농축시켰다. 정제는 역상 HPLC에 의해 물 중 5 내지 95% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 섞임)의 구배를 사용하여 20분에 걸쳐 달성하여 화합물 I-3을 점착성 백색 고체 (103 mg, 49% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.81 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 - 6.97 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.84 - 3.89 (m, 2H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 2.04 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.89 (m, 2H). LCMS [ES]+: C23H23F2N6O6P 에 대한 계산치, 548.14. 실측치: 0.97 분, 549.2
화합물 I-4
표제 화합물을 2 단계로 합성하였다.
단계 1
중간체 7의 합성
Figure 112019012050259-pct00033
DMF (4.2 ml) 중 탄산칼륨 (2.0 당량), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (1.5 당량), 중간체 3 (340 mg, 0.636 mmol) 및 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트 (2.0 당량)를 함유하는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 유기 층을 물 (50 ml x 3), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0에서 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 중간체 7 (201 mg, 42% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.02 (ddd, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 1 H) 6.62 (d, 1 H) 5.97 (s, 2 H) 5.49 (d, 2 H) 4.56 (d, 2 H) 1.51 (s, 18 H).
단계 2
화합물 I-4의 합성
Figure 112019012050259-pct00034
DCM (2.1 ml) 중 중간체 7 (319 mg, 1.0 당량) 및 TFA (3.0 당량)을 함유하는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 화합물 I-4 (284 mg, 정량적 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 - 8.83 (m, 1 H) 8.39 (d, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 2 H) 5.98 - 6.04 (m, 2 H) 5.56 (d, 2 H) 4.75 (s, 2 H).
화합물 I-4의 이나트륨 염
Figure 112019012050259-pct00035
물 (980 μl) 중 화합물 I-4 (50.5 mg, 1.0 당량)의 현탁액에 1.0 M 수용액으로서의 수산화나트륨의 용액 (157 μl, 2.0 당량)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물의 pH는 pH = 7.4였다. 혼합물을 동결건조기로 동결건조하여 화합물 I-4의 표제 이나트륨 염을 백색 고체로서 수득하였다 (40.9 mg, 76% 수율).
1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 8.72 (s, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.06 - 7.19 (m, 2 H) 6.98 (t, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 5.79 (s, 2 H) 5.40 (d, 2 H) 4.61 (s, 2 H)
화합물 I-5
Figure 112019012050259-pct00036
중간체 8 (392 mg, 1.0 당량, 이 화합물은 사전에 WO2014144100에 기재된 바와 같이 제조함) 및 폴리인산 (2.8 ml, 30 당량)을 함유하는 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 슬러리가 형성될 때까지 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물의 pH를 수산화나트륨 (3.7 g, 120 당량)을 조심스럽게 첨가하여 pH = 4로 상승시켰다. 형성된 담갈색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 침전물을 HPLC에 의해 정제하였다. 고체를 1,4-디옥산 및 물의 혼합물 중에 용해시키고 동결건조기로 동결건조하여 표제 화합물 I-5을 크림색 고체로서 수득하였다 (4.7 mg, 1.0% 수율).
1H NMR (D2O) δ: 8.76 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 5.89 (br. s., 2H), 4.60-4.70 (m, 2H).
화합물 I-2
Figure 112019012050259-pct00037
디옥산 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 중간체 1 (26.9 mg, 0.191 mmol), 에탄올아민 포스페이트 (26.9 mg, 0.191 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0970 mL, 0.695 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열한 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 1N 염산 용액 (0.400 mL)으로 희석하여 백색 침전물이 형성되었고, 이는 우세하게 미반응 출발 물질이었다. 이 고체를 여과하였다. 정치 후에, 여과물로부터 또 다른 백색 고체가 침전되기 시작했고, 이를 또한 여과하였고, 이는 목적 생성물을 함유하는 혼합물인 것으로 나타났다. 이 혼합물을 역상 HPLC에 의해 물 중 5에서 95% 아세토니트릴 (0.1 트리플루오로아세트산과 섞임)의 구배를 사용하여 25분에 걸쳐 정제하여 순수한 표제 화합물 I-2 (21.3 mg, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.09 - 7.12 (m, 1H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.21 (app. q, 2H), 3.99 (t, 2H). [ES]+: C19H17F2N6O5P 에 대한 계산치, 478.10. 실측치: 0.97 분, 479.
실시예 2A: sGC-HEK-cGMP 검정에 의한 생물학적 활성 측정과 LC/MS 검출
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)를 내인적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포 (HEK293)를 시험 화합물의 활성을 평가하는데 사용하였다. sGC 효소를 자극하는 화합물은 cGMP의 세포내 농도 증가를 유발해야 한다. HEK 293 세포를 50μL 부피 중 태아 소 혈청 (10% 최종) 및 페니실린 (100U/mL) / 스트렙토마이신 (100μg/mL)를 보충한 둘베코 변형 이글 배지 중에 1.5x104개 세포/웰의 밀도로 폴리-D-리신 코팅된 384 웰 편평 바닥 플레이트에 시딩하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 챔버에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 배지를 흡인하고 세포를 행크 완충 염수 염 용액 (50μL)으로 1회 세척하였다. 이어서, 세포를 15분 동안 37℃에서 50μL의 0.5mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX) 용액과 함께 인큐베이션하였다. 시험 물품 및 디에틸렌트리아민 NONO에이트 (DETA-NONO에이트) 용액 (시험 물품 용액의 경우, x μM 농도 및 DETA-NONO에이트 용액의 경우, 10 μM 농도; 여기서 x는 하기 농도 중 하나임)을
Figure 112019012050259-pct00038
이어서 검정 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 20분 인큐베이션 후, 검정 혼합물을 흡인하고, 150ng/mL + 3-cGMP를 함유하는 10% 아세트산 (LCMS에 대한 내부 표준) (50μL)을 세포에 첨가하였다. 플레이트를 아세트산 용액 중에서 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하여 반응을 정지시키고, 세포를 용해시켰다. 이어서, 플레이트를 1,000g에서 3분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 LCMS 분석을 위해 깨끗한 반응 플레이트로 옮겼다.
cGMP 농도를 각각의 샘플로부터 하기 LCMS 조건 (표 2) 및 계산치 표준 곡선을 사용하여 결정하였다. 표준 곡선은 150 ng/mL +3cGMP을 함유하는 10% 아세트산 (야생형보다 3 단위 높은 중량을 갖는 동위원소 표지된 cGMP) 중에서 cGMP의 하기 최종 농도 (ng/mL)로 제조하였다: 1, 5, 10, 50, 100, 250, 500, 1000, 2000.
표 2: LC/MS 조건, 실시예 2A
Figure 112019012050259-pct00039
데이터를 하기 방정식을 사용하여 고 대조군에 대해 정규화하였다: 100*(샘플 - 저 대조군)/ (고 대조군 - 저 대조군), 여기서 저 대조군은 1% DMSO로 처리한 16개 샘플의 평균이고, 고 대조군은 하기 도시된 화합물 Y 30μM로 처리한 16개 샘플의 평균이다. 데이터는 4-파라미터 핏팅 (log(효능제) vs. 반응 - 가변 기울기)를 사용하여 그래프패드 프리즘 소프트웨어 v.5.를 사용하여 모든 화합물에 대해 n=2로 핏팅하였다. 절대 EC50을 곡선 핏팅으로부터 내삽하였고, 이는 주어진 화합물이 고 대조군 반응의 50%를 도출하는 농도로 정의된다. 50%의 최소 반응을 도출하는데 실패한 화합물은 >30μM로 보고된다. 이중으로 또는 2보다 높은 n회 실행된 화합물의 경우, 본원에 주어진 결과는 수득된 여러 결과의 기하 평균이다.
표 2A는 본 검정에서 본 발명의 선택된 화합물에 대해 수득된 결과를 요약한다. 예상된 바와 같이, 전구약물 (예를 들어, 화합물 I-1 및 화합물 I-4)은 그의 모 약물과 비교하여 높은 정도의 sGC 효능작용을 나타내지 않았다.
Figure 112019012050259-pct00040
표 2A. HEK 검정에서의 전세포 활성과 LC/MS 검출
Figure 112019012050259-pct00041
HEK 세포에서의 sGC 효소 활성 값은 주어진 화합물이 화합물 Y를 사용하여 수득된 고 대조군 반응의 50%를 도출하는 농도로 정의되는 절대 EC50로서 표현함, 정규화 후.
실시예 2B: cGMP 글로센서 세포-기반 검정에 의한 생물학적 활성 측정, 384-웰 포맷
글로센서(GloSensor)™ 40F cGMP (파트 번호: CS182801, 프로메가)를 발현하는 인간 배아 신장 세포 (HEK293)를 사용하여 시험 화합물의 활성을 평가하였다. 이들 세포에 혼입된 발광 바이오센서 (조작된 루시페라제)는 sGC 효소를 자극하는 화합물에 의해 형성된 cGMP를 검출하고, 발광을 방출한다.
cGMP 글로센서 세포를 태아 소 혈청 (FBS, 10% 최종) 및 히그로마이신 (200ug/ml)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 중에 유지하였다. 검정 하루 전에, 세포를 50μL 부피 중 10% FBS 함유 DMEM 중에 1.5x104개 세포/웰의 밀도로 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 편평 백색-바닥 플레이트 (코닝 카탈로그 번호 35661)에 플레이팅하였다. 세포를 5% CO2를 포함하는 가습 챔버에서 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 다음 날, 배지를 제거하고, 세포를 40ul/웰의 글로센서™, 2mM (프로메가 카탈로그 번호 E1291)로 대체하였다. 세포를 90분 동안 25℃에서 처리하여 세포 중에서 기질이 평형이 되도록 하였다. 시험 화합물 및 디에틸렌트리아민 NONO에이트 (DETA-NONO에이트)를 무혈청 CO2 비의존성 배지 중에 3mM (20x)로 희석시키고, 연속적으로 4x 희석하여 5X 용량 곡선을 생성하였고, 이로부터 10 ul를 웰에 첨가하였다 (시험 화합물 용액의 경우, x μM 농도 및 DETA-NONO에이트 용액의 경우, 10 μM 농도; 여기서 x는 하기 최종 농도 중 하나임).
Figure 112019012050259-pct00042
동역학적 연구를 위해, 발광을 엔비전 (퍼킨 엘머)으로 웰당 0.2 sec 동안 즉시 측정하였다. 종점 SAR 스크리닝을 위해, 데이터를 실온에서 55분 인큐베이션 후 수집하였다.
데이터 분석을 상기 실시예 2A에 제시된 바와 같이 수행하였다.
예상된 바와 같이, 전구약물 (예를 들어 화합물 I-1)은 그의 모 약물과 비교하여 높은 정도의 sGC 효능작용을 나타내지 않았다.
표 2B. 글로센서 세포-기반 검정에서의 전세포 활성, 384-웰 포맷 (실시예 2B)
Figure 112019012050259-pct00043
HEK 세포에서의 sGC 효소 활성 값, 글로센서 검정에 의해 결정함, 주어진 화합물이, 화합물 Y를 사용하여 수득된 고 대조군 반응의 50%를 도출하는 농도로 정의되는 절대 EC50로서 표현함, 정규화 후.
실시예 3
열역학적 용해도 측정
시험 화합물 대략 1 mg을 1.5 mL 에펜도르프 튜브에 칭량하고, 주어진 pH의 수성 완충제 1.5 mL를 첨가하였다. 샘플을 볼텍싱하고 진탕기에 150 RPM에서 2-5일 동안 두었다. 샘플을 수확하고 이어서 12 K RPM에서 20분 동안 원심분리하였다. 상청액을 아세토니트릴 (ACN)로 2회 희석하고, UPLC에 의해 분석하였다. 샘플을 희석하기 위해, 상청액 200 uL를 취하고, 폐기하였다. 이어서, 상청액 400 uL (200 uL 간격)를 취하고 아세토니트릴 400 uL (200 uL 간격으로)를 첨가하였다.
UPLC 조건: 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 칼럼: 액퀴티 BEH C18, 1.7 um, 2.1 x 50 mm; 주입 부피: 2-3 uL; 오토샘플러 온도: 주위; 칼럼 온도: 25℃; 실행 시간: 10분; 유량: 0.45 mL/분; 수집된 파장: 220 nm, 245 nm, 254 nm, 280 nm, PDA 스펙트럼 (190-400 nm); 분석에 사용된 파장: 254 nm
구배 (표 3):
Figure 112019012050259-pct00044
화합물 I-1의 용해도 = pH 7에서 66-1000 μg/mL
화합물 I-4의 용해도 = pH 7에서 71 μg/mL
모 중간체 3의 용해도 = pH 7에서 2-3 μg/mL
실시예 4
생체외 래트 장액 안정성 검정
본원에 개시된 포스페이트 전구약물을 장의 정단 솔-가장자리 막 상에 존재하는 알칼리성 포스파타제(들)에 의해 절단되도록 설계하였고, 그 후에 보다 소수성인 모 화합물은 용이하게 흡수된다. 포스파타제는 또한 간 및 체순환에 존재한다. 전구약물의 모 약물로의 절단 속도를 시험하기 위해, 각각의 시험 화합물의 5 μM 용액을 래트 장액 (공장)에서 인큐베이션하였다. 샘플을 시간 = 0, 5, 15, 30 및 60분에서 취하고, 혼합물을 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴의 첨가에 의해 켄칭하였다. 샘플을 전체 스캔 LC/MS에 의해 분석하였다. 하기 프로토콜을 사용하였다:
용액 및 물질의 제조
10 mM DMSO 원액을 양성 대조군 (에날라프릴) 및 각각의 시험 물품을 위해 해동 또는 제조하였다. 하기 도시된 화합물 Z 20ng/ml를 함유하는 아세토니트릴 (ACN) 중 내부 표준 (IS) 크래시 용액을 제조하였다. 스톡 (250 uM)을 50/50 아세토니트릴/H2O 중 10 mM으로부터 제조하였다. 래트 장액 바이알을 실온의 수조에서 해동하였다.
Figure 112019012050259-pct00045
장액 샘플 제조
96-웰, 1 ml 플레이트에서, 래트 장액 48 uL를 각 시점마다 삼중으로 분취하였다. t0 ("0분") 시점은 48 ul의 장액에 IS 크래시 용액 450 ul를 첨가하고, 이어서 2 ul의 시험 화합물을 첨가하여 별도로 제조하였다. 5분, 15분, 30분, 및 60분에서 2 uL의 250 uM 서브스톡을 첨가하여 반응을 시작하였다. 상기 단계에서 제조된 플레이트를 플라스틱 또는 호일 밀봉으로 덮고, 약하게 진탕시키면서 37℃ 인큐베이터에 두었다. 각 시점마다, 450 ul의 IS 크래시 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 플레이트를 4000 RPM에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액 50 ul을 H2O 50 ul로 옮기고 LC/MS를 이용하여 분석하였다.
전구약물의 소멸 및 모 화합물로의 전환을 시간에 따라 모니터링하였다. 하기 LC/MS 프로토콜을 사용하였다 (표 4):
Figure 112019012050259-pct00046
비교 목적을 위해, 본 검정에서 벤치마크로서 여러 판매 포스페이트 전구약물을 사용하였다: 포스페니토인 및 포스타마티닙 (생체내에서 모 약물로 신속하게 절단되는 것으로 알려짐) 및 포스플루코나졸 (3급 알콜의 포스페이트 에스테르 전구약물, 생체내에서 모 약물로 천천히 절단되는 것으로 알려짐).
실험 조건 하에, 포스페니토인은 급속하게 그의 모 약물로 절단되었다. 30분 인큐베이션 후, 80% 초과의 전구약물이 그의 모 약물로 전환되었다. 60분 인큐베이션 후, 전구약물이 검출되지 않았다. 본 래트 장액 검정에서, 소멸 반감기 (T1/2)는 5분으로 결정하였다. 인간 반감기 (공개된 데이터로부터임)는 8-15분으로 보고된 바 있다 (포스페니토인: 신규 페니토인 전구약물. 문헌 [Boucher BA, Pharmacology, 1996 Sept-Oct; 16(5): 777-91]).
실험 조건 하에, 포스타마티닙은 중간 정도로 급속하게 그의 모 약물로 절단되었다. 30분 인큐베이션 후, 약 50%의 전구약물이 그의 모 약물로 전환되었다. 60분 인큐베이션 후, 약 80%의 전구약물이 그의 모 약물로 전환되었다. 본 래트 장액 검정에서, 소멸 반감기 (T1/2)는 34분으로 결정하였다. 인간 마이크로솜을 사용할 때, 전구약물은 15분 후에 완전히 가수분해되는 것이 보고된 바 있다 (문헌 [("Metabolism of Fosfamatinib, the Oral Methylene Phosphat Prodrug of the Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor R406 in Humans: Contribution of Hepatic and Gut Bacterial Processes to the Overal Transformacion". DJ Sweeny et al. Drug Metabolism 및 Disposition, 38, 1166-1176 (2010)]). 인간 임상 시험에서, 2-시간 시점 후에, 어떤 대상체에서도 정량화가능한 포스타마티닙은 관찰되지 않았다 (문헌 [("Pharmacokinetics of fostamatinib, a spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitor, in healthy human subjects following single 및 multiple oral dosing in three phase I studies". Muhammad Baluom, Elliott B Grossbard, Tim Mant and David T W Lau. Br J Clin Pharmacol. 2013 Jul; 76(1): 78-88]).
실험 조건 하에, 입체 장애 3급 알콜로 인한 것으로 예상된 바와 같이 포스플루코나졸은 그의 모 약물로 보다 천천히 절단되었다. 60분 인큐베이션 후, 약 80%의 전구약물이 절단되지 않은 채로 남아있었다. 본 래트 장액 검정에서, 소멸 반감기 (T1/2)는 211분으로 결정하였다. 포스플루코나졸의 인간 반감기 (공개된 데이터로부터임)는 1.5-2.5시간으로 보고된 바 있다 (문헌 [("Pharmacokinetics of fosfluconazole and fluconazole following multiple intravenous administration of fosfluconazole in healthy male volunteers". Sobue S, Tan K, Layton G, Eve M, and Sanderson JB. Br J Clin Pharmacol 58:20 -25, (2004)]).
여러 시험관내 모델에서의 포페니토인 vs. 포스플루코나졸의 절단 시간의 비교의 경우는 문헌 ["Evaluation of in Vitro Models for Screening Alkaline Phosphatase- Mediated Bioconversion of Phosphate Ester Prodrugs" Haodan Yuan, Na Li, and Yurong Lai; Drug Metabolism and Disposition 37:1443-1447, 2009]을 참조한다.
예상외로, 3급 알콜 중간체 3의 포스페이트 에스테르 전구약물인 화합물 I-1은 매우 빠르게 절단되었다. 30분 인큐베이션 후, 약 80%의 전구약물이 그의 모 약물로 전환되었고, 60분 인큐베이션 후, 약 95%의 전구약물이 절단되었다. 본 래트 장액 검정에서, 소멸 반감기 (T1/2)는 16분으로 결정하였다.
3급 알콜 중간체 3의 또 다른 포스페이트 에스테르 전구약물인 화합물 I-4는 또한 매우 예상외로 빠르게 절단되었다. 60분 인큐베이션 후, 99% 초과의 전구약물이 절단되었다. 본 래트 장액 검정에서, 소멸 반감기 (T1/2)는 9분으로 결정하였다.
또한 예상외로, 중간체 2 (3급 알콜)의 포스페이트 전구약물 화합물 I-3은 빠르게 절단되었다. 30분 인큐베이션 후, 약 25%의 전구약물이 소멸하였다. 60분 인큐베이션 후, 용액 중에 10% 미만의 전구약물이 잔류하였다.
실시예 5: 래트 PK 화합물 I-1 (그의 모 중간체 3과 비교)
프로토콜
정맥내 및 경구 투여 후 래트의 PK를 결정하였다.
정맥내 (IV) 및 경구 (PO) 실험을 위해, 2개의 군의 4마리의 수컷 스프라그-돌리 래트를 각각 사용하였다. PO군에 포스페이트 완충 염수(PBS) 중 용액으로 제제화된 화합물 I-1 3.0 mg/kg를 투여하였다. IV군은 포스페이트 완충 염수(PBS) 중 용액으로 제제화된 화합물 I-1 1.0 mg/kg를 투여하였다. IV 용량은 경정맥에 유치 카테터를 통해 투여하였다. 용량 투여 후, 카테터를 약 0.25 mL의 염수로 플러싱하였다. PO 용량은 시린지 및 위관영양 튜브를 사용하여 위로 전달하였다. 경구 투여량 투여 후, 위관영양 튜브를 약 0.5 mL의 물로 플러싱하여 전체 용량이 완전히 전달되도록 하였다.
혈장 샘플을 하기와 같이 수집하였다: IV 및 PO 실험의 경우, 샘플을 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간 및 24시간에 수집하였다. 혈액 샘플 (0.25 mL)을 경정맥으로부터 수집하였다. 이들 샘플을 혈장을 가공할 때까지 얼음 상에 보관하였다. 혈액 샘플을 수집 1시간 내에 3200 rpm에서 5분 동안 대략 5℃에서 원심분리하였다. 혈장을 직접 96-웰 플레이트 튜브 (0.125 mL)로 옮겼다. 플러그 마개를 튜브에 두고, 튜브를 대략 - 70℃에서 동결하고, 분석까지 보관하였다.
혈장을 수집하고 화합물 I-1 및 화합물 I-1로부터 유래된 중간체 3의 존재에 대해 분석하였다.
LC-MS/MS에 의한 화합물 I-1 및 중간체 3의 정량화
중간체 3, 화합물 I-1 및 내부 표준 (IS, 화합물 Z)을 침전에 의해 혈장으로부터 추출하였다. 샘플을 액체 크로마토그래피 (LC)를 사용하여, 전기분무 이온화를 사용하는 탠덤 질량 분광측정 검출 (MS/MS)로 분석하였다. 표준 곡선 범위는 0.1 내지 400 ng/mL였다.
원액 (4℃에서 보관된 용액)의 제조
중간체 3 DMSO 원액 (1 mg/mL): 1 mg/mL의 최종 농도로 DMSO로 용해시킴.
화합물 I-1 DMSO 원액 (1 mg/mL): 1 mg/mL의 최종 농도로 DMSO로 용해시킴.
작업 용액 (새롭게 제조)의 제조
중간체 3 (50 ug/mL) 작업 용액: 50 ul 내지 950 ul ACN을 첨가하여 1 mg/mL 스톡 표준 용액으로부터 1 mL의 50 ug/mL 작업 용액을 제조함.
화합물 I-1 (50 ug/mL) 작업 용액: 50 ul 내지 950 ul ACN을 첨가하여 1 mg/mL 스톡 표준 용액으로부터 1 mL의 50 ug/mL 작업 용액을 제조함.
표준의 제조
중간체 3 (ACN 중) 및 화합물 I-1 (ACN 중)의 100X 표준 곡선을 생성하였다. -80℃에서 용액을 보관하였다.
표준, 샘플 및 블랭크의 제조
혈장 샘플, 및 표준, 블랭크 및 희석에 대해 요구되는 양의 혈장을 해동하였다. 크래시 용액: 내부 표준으로서 1 ng/mL 화합물 Z를 함유하는 실온 ACN을 제조하였다. 100X 스톡을 희석함으로써 (5 uL의 각 100X 표준을 495 uL의 혈장으로) 1X 혼합 (중간체 3 및 화합물 I-1) 표준 곡선을 생성하였다. 50 uL의 각 혈장 샘플/희석, 표준, 또는 블랭크를 옮겼다. IS를 함유하는 200 uL의 크래시 용액을 첨가하였다. 5분 동안 볼텍싱하였다. 16,000 g에서 실온에서 10분 동안 원심분리하였다. 200 uL의 각 상청액을 플레이트로 옮겼다. 터보밥에서 55℃에서 질소 하에 건조하였다. 각 샘플을 50 uL의 0.1% 포름산 중에 재현탁시키고, 덮개를 덮고, 볼텍싱하였다. LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 하기 조건을 사용하였다 (표 5A):
표 5A
Figure 112019012050259-pct00047
결과
IV 래트 PK 실험의 결과를 하기 표 5B에 요약하였다.
Figure 112019012050259-pct00048
IV 투여되었을 때, 화합물 I-1 전구약물은 약 9분의 반감기로 그의 모 중간체 3으로 깨끗하게 전환되었다. PBS (포스페이트 완충 염수) 중 IV 투여된 화합물 I-1은 PEG 중 투여된 중간체 3 (그의 모 화합물)과 대등한 PK 파라미터를 수득하였다.
경구 (PO) 래트 PK 실험의 결과를 하기 표 5C에 요약하였다:
Figure 112019012050259-pct00049
PO 투여 후, 어떤 혈장 샘플에서도 전구약물 화합물 I-1이 관찰되지 않았다. 화합물 I-1로부터 생성된 중간체 3에 대한 Tmax는 약 7시간으로 관찰되었고, 이는 유사한 투여 후의 모 약물 중간체 3에 대한 Tmax와 유사하다.
실시예 6: 개 PK 화합물 I-1 (그의 모 중간체 3과 비교)
프로토콜
IV 및 경구 투여 후 개에서의 PK를 결정하였다.
경구 (PO) 실험의 경우, 2개의 군의 5마리 수컷 비글 개를 사용하였다. 1개의 군에 캡슐 중 PEG400 용액으로서 제제화된 화합물 I-1 2.5 mg/kg을 투여하였다. 다른 군에 PBS 용액으로서 제제화된 화합물 I-1 2.5 mg/kg을 투여하였다. IV 실험의 경우, 5마리 수컷 비글 개에 PBS 용액으로서 제제화된 화합물 I-1 0.5 mg/kg을 투여하였다. IV 용량은 요측피 정맥에 유치 카테터를 통해 투여하였다. 용량 투여 후, 카테터를 약 3 mL의 염수로 플러싱하였다. 경구 현탁액 용량은 시린지 및 위관영양 튜브를 사용하여 위에 전달되었다. 경구 용량 투여 후, 위관영양 튜브를 약 10 mL의 물로 플러싱하여 전체 용량이 완전히 전달되도록 하였다.
혈장 및 소변 샘플을 하기와 같이 수집하였다: PO 실험의 경우, 샘플을 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 32시간 및 48시간에 수집하였고; IV 실험의 경우, 샘플을 투여 후 2분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 32시간 및 48시간에 수집하였다. 혈액 샘플 (2 mL)을 경정맥, 요측피 정맥 또는 복재 정맥으로부터 수집하였다. 이들 샘플을 혈장을 가공할 때까지 얼음 상에 보관하였다. 혈액 샘플을 3200 rpm에서 10분 동안 대략 5℃에서 수집 1시간 내에 원심분리하였다. 혈장을 2개의 대략 동일한 분취물로 분할하고, 직접 96-웰 플레이트 튜브 (1.1 mL)로 옮겼다. 플러그 마개를 튜브에 두고, 튜브를 대략 - 70℃에서 동결하고, 분석까지 보관하였다.
소변을 각 동물의 케이지의 아래에 위치한 소변 수집 팬으로부터 적절한 수집 용기로 전환에 의해 각각의 동물로부터 수집하였고, 이는 수집에 걸쳐 습윤 얼음 또는 얼음 팩으로 둘러싸여 있었다. 각 간격에서 수집된 소변의 총 부피를 측정하고 기록하고 단일 10 mL 분취물을 수집하고 분석까지 대략 - 70℃에서 동결하여 저장하였다.
혈장 및 소변을 수집하고 화합물 I-1 및 화합물 I-1로부터 유래된 중간체 3의 존재에 대해 분석하였다.
LC-MS/MS에 의한 화합물 I-1 및 중간체 3의 정량화
중간체 3, 화합물 I-1 및 내부 표준 (IS, 화합물 Z)을 침전에 의해 혈장으로부터 추출하였다. 샘플을 액체 크로마토그래피 (LC)를 사용하여, 전기분무 이온화를 사용하는 탠덤 질량 분광측정 검출 (MS/MS)로 분석하였다. 표준 곡선 범위는 0.1 내지 400 ng/mL였다.
원액 (4℃에서 보관된 용액)의 제조
중간체 3 DMSO 원액 (1 mg/mL): 1 mg/mL의 최종 농도로 DMSO로 용해시킴.
화합물 I-1 DMSO 원액 (1 mg/mL): 1 mg/mL의 최종 농도로 DMSO로 용해시킴.
작업 용액 (새롭게 제조)의 제조
중간체 3 (50 ug/mL) 작업 용액: 50 ul 내지 950 ul ACN을 첨가하여 1 mg/mL 스톡 표준 용액으로부터 1 mL의 50 ug/mL 작업 용액을 제조함.
화합물 I-1 (50 ug/mL) 작업 용액: 50 ul 내지 950 ul ACN을 첨가하여 1 mg/mL 스톡 표준 용액으로부터 1 mL의 50 ug/mL 작업 용액을 제조함.
표준의 제조
중간체 3 (ACN 중) 및 화합물 I-1 (ACN 중)의 100X 표준 곡선을 생성하였다. -80℃에서 보관하였다.
표준, 샘플 및 블랭크의 제조
혈장 샘플, 및 표준, 블랭크 및 희석에 대해 요구되는 양의 혈장을 해동하였다. 크래시 용액: 내부 표준으로서 1 ng/mL 화합물 Z를 함유하는 실온 ACN을 제조하였다. 100X 스톡을 희석함으로써 (5 uL의 각 100X 표준을 490 uL의 혈장으로) 1X 혼합 (중간체 3 및 화합물 I-1) 표준 곡선을 생성하였다. 50 uL의 각 혈장 샘플/희석, 표준, 또는 블랭크를 옮겼다. IS를 함유하는 200 uL의 크래시 용액을 첨가하였다. 5분 동안 볼텍싱하였다. 16,000 g에서 실온에서 10분 동안 원심분리하였다. 200 uL의 각 상청액을 플레이트로 옮겼다. 터보밥에서 55℃에서 질소 하에 건조하였다. 각 샘플을 50 uL의 0.1% 포름산 중에 재현탁시키고, 덮개를 덮고, 볼텍싱하였다. LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 하기 조건을 사용하였다:
표 6A
Figure 112019012050259-pct00050
결과
IV 개 PK 실험의 결과를 하기 표 6B에 요약하였다:
Figure 112019012050259-pct00051
IV 투여되었을 때, 화합물 I-1 전구약물은 약 15분의 반감기로 그의 모 중간체 3으로 깨끗하게 전환되었다. 모 중간체로의 전환은 95%의 평균 전환으로 빨랐다. PBS 중 IV 투여된 화합물 I-1은 PEG 중 투여된 중간체 3 (그의 모 화합물)과 대등한 AUC를 수득하였다.
경구 (PO) 개 PK 실험의 결과를 하기 표 6C에 요약하였다:
Figure 112019012050259-pct00052
PEG400-충전 캡슐 중 화합물 I-1로부터의 중간체 3의 생체이용률은 동일한 제제 중 모 중간체 3의 생체이용률과 유사하였다. PO 투여 후, 낮은 수준의 전구약물이 관찰되었다. 무시가능한 양의 전구약물이 또한 본 실험에서 사용된 동물의 소변에서 발견되었다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하는 목적을 위한 것이며 본 발명을 제한하도록 의도된 것은 아니다. 본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하다(comprise)"(및 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 포함하다의 임의의 형태), "갖는다(have)"(및 "갖다(has)" 및 "갖는(having)"과 같은 갖는다의 임의의 형태), "포함하다(include)"(및 "포함한다(includes)" 및 "포함하는(including)"과 같은 포함하다의 임의의 형태), 및 "함유하다(contain)"(및 "함유한다(contains)" 및 "함유하는(containing)"과 같은 함유하다의 임의의 형태) 및 그의 임의의 문법적 변형은 개방형 연결 동사(open-ended linking verb)이다. 하나 이상의 단계 또는 요소를 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는" 방법 또는 장치는 그러한 하나 이상의 단계 또는 요소를 보유하고, 그러한 하나 이상의 단계 또는 요소만을 보유하는 것으로 제한되지 않는다. 마찬가지로, 하나 이상의 특징부를 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는" 방법의 단계 또는 장치의 요소는 이러한 하나 이상의 특징부를 보유하고, 그러한 하나 이상의 특징부만을 보유하는 것으로 제한되지 않는다. 특정한 방식으로 구성된 장치 또는 구조체는 적어도 그 방식으로 구성되나, 열거되지 않은 방식으로 또한 구성될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "포함하는", "갖는", "포함하는", "함유하는" 및 다른 문법적 그의 변형은 용어 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진"을 포괄한다.
본원에 사용된 어구 "본질적으로 이루어진" 또는 그의 문법적 변형은 일정한 특색, 정수, 단계 또는 성분을 명시하기 위한 것으로 다루어지되, 그의 추가의 특색, 정수, 단계, 성분이 본 발명의 조성물, 장치 또는 방법의 기본적이고 신규한 특성을 물질적으로 변경하지 않는 경우에만 하나 이상의 그의 추가의 특색, 정수, 단계, 성분 또는 군을 추가를 배제하지 않는다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개는 각각의 개별 공개가 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 충분히 설명된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 참조로 포함된 대상은 임의의 청구범위 한정에 대해 대안으로 간주되지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 하나 이상의 범위가 언급될 경우, 각각의 범위는 정보를 제공하기 위한 속기에 의한 형식이도록 의도되며, 여기서 범위는 본원에 동일한 것이 완전하게 제시된 것처럼 범위 내의 각각 불연속점을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 여러 측면 및 실시양태가 본원에 기재 및 도시되었으나, 대안적 측면 및 실시양태는 동일한 목적을 달성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 본 개시내용 및 첨부된 청구범위는 모든 이러한 추가의 대안적 측면 및 실시양태를 본 발명의 범주 및 진정한 취지 내에 포괄하도록 의도된다.

Claims (56)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022095677473-pct00053
    ;
    여기서
    X는
    Figure 112022095677473-pct00064
    및
    Figure 112022095677473-pct00065
    로부터 선택되고; 여기서 M+는 제약상 허용되는 1가 양이온이고 D2+는 제약상 허용되는 2가 양이온이고;
    각각의 JB는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-4 플루오로알킬이고;
    R3은 할로겐, 수소, -CN 또는 -NH2로부터 선택되고;
    2개 경우의 R4는 동시에 수소이거나 또는 2개 경우의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고;
    R5는 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X는
    Figure 112022095677473-pct00066
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는
    Figure 112022095677473-pct00067
    이고; M+는 Na+, K+, Cs+ 또는 유기 아민의 1가 양이온으로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는
    Figure 112022095677473-pct00068
    이고; D2+는 Ca2+, Zn2+, Mg2+ 또는 유기 아민의 2가 양이온으로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 2개 경우의 R4가 동시에 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022095677473-pct00059
  7. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물:
    Figure 112023002126279-pct00060
  8. 제1항에 있어서, n은 0, 1 또는 2인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 모든 경우의 JB는 플루오로이거나, 또는 모든 경우의 JB는 클로로이거나, 또는 일부 경우의 JB는 플루오로이고 일부 경우의 JB는 클로로인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 동시에 C1-2 플루오로알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 둘 다 동시에 트리플루오로메틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, m은 1인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, m은 0인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3은 수소, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3은 플루오로인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure 112022095677473-pct00069

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure 112022095677473-pct00070

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 하기로부터 선택된 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물:
    ● 고혈압 및 감소된 관상동맥 혈류에 관련된 장애; 상승된 급성 및 만성 관상 동맥 혈압; 동맥 고혈압; 심장 및 신장 합병증으로 인한 혈관 장애; 심장 질환, 졸중, 뇌 허혈 또는 신부전으로 인한 혈관 장애; 저항성 고혈압; 당뇨병성 고혈압; 본태성 고혈압; 속발성 고혈압; 임신성 고혈압; 전자간증; 문맥 고혈압; 심근경색;
    ● 심부전, HFPEF, HFREF; 급성 및 만성 HF; 보다 구체적 형태의 HF: 급성 비대상성 HF, 우심실 부전, 좌심실 부전, 완전한 HF, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 판막 결손을 동반한 HF, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 판막 결손; 당뇨병성 심부전; 알콜성 심근병증 또는 축적 심근병증; 확장기 HF, 수축기 HF; 기존 만성 HF의 급성기 (악화 HF); 확장기 또는 수축기 기능장애; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 전부하의 감소; 심장 비대; 심부전/심신성 증후군; 문맥 고혈압; 내피 기능장애 또는 손상; 심방 및 심실 리듬 장애 및 전도 장애: I-III도 방실 차단 (AVB I-III), 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드-드-포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능-부전 증후군, 실신, AV-결절 회귀성 빈맥; 볼프-파킨슨-화이트 증후군 또는 급성 관상동맥 증후군; 권투선수 심근병증; 조기 심실 수축; 심근병증; 암-유도된 심근병증; 화학요법-유발 심장독성;
    ● 혈전색전성 장애 및 허혈; 심근 허혈; 경색; 심근경색; 심장 발작; 심근 기능부전; 내피 기능장애; 졸중; 일과성 허혈 발작 (TIA); 폐쇄성 혈전혈관염; 안정형 또는 불안정형 협심증; 관상동맥 연축 또는 말초 동맥의 연축; 변이형 협심증; 프린츠메탈 협심증; 심장 비대; 전자간증; 혈전형성 장애; 허혈-재관류 손상; 기관 이식과 연관된 허혈-재관류; 폐 이식, 폐 이식, 심장 이식, 정맥 이식 실패와 연관된 허혈-재관류; 외상 환자에서 혈액 대체제의 보존;
    ● 말초 혈관 질환; 말초 동맥 질환; 말초 폐쇄성 동맥 질환; 고긴장증; 레이노 증후군 또는 현상 (원발성 및 속발성); 레이노 질환; 중증 사지 허혈; 말초 색전증; 간헐성 파행; 혈관-폐쇄성 발증; 근육 이영양증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 베커 근육 이영양증; 미세순환 이상; 혈관 누출 또는 투과성의 제어; 요추 척추관 협착; 폐쇄성 혈전성 혈관염; 혈전성 혈관염; 말초 관류 장애; 동맥 및 정맥 혈전증; 미세알부민뇨; 말초 및 자율 신경병증; 당뇨병성 신경병증성 통증; 당뇨병성 미세혈관병증; 간 혈관-폐쇄성 장애; 겸상 적혈구 질환의 혈관-폐쇄성 발증; 고혈압성 발증;
    ● 부종; 심부전으로 인한 신장 부종;
    ● 알츠하이머병; 파킨슨병; 혈관성 치매; 혈관 인지 장애; 뇌 혈관연축; 선천성 근무력 증후군; 지주막하 출혈; 외상성 뇌 손상; 인지 장애 또는 경도 인지 장애, 연령-관련 학습 및 기억 장애, 연령-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 손상, 졸중, 졸중후 치매, 외상후 두부 손상, 일반적 집중 장애 또는 학습 및 기억 장애를 앓는 소아에서의 집중 장애에서 발생하는 인지 장애; 루이 소체 치매; 픽 증후군을 포함하는 전두엽 변성을 동반한 치매; 진행성 핵성 마비; 피질기저 변성을 동반한 치매; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 헌팅톤병; 탈수초화; 다발성 경화증; 시상 변성; 크로이츠펠트-야콥 치매; HIV-치매; 치매 또는 코르사코프 정신병을 동반한 정신분열증; 다계통 위축 및 다른 형태의 파킨슨증 플러스; 운동 장애; 신경보호; 불안, 긴장 및 우울증 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD); 양극성 장애; 정신분열증; CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애; 병리학적 섭식 장애 및 사치 식품 및 중독성 약물의 사용; 뇌 관류 제어; 편두통; 뇌경색 (뇌졸중)의 예방 및 결과의 제어; 졸중, 뇌 허혈 및 두부 손상의 예방 및 결과의 제어; CNS 질환과 연관된 신경병증; 신경병증성 통증; MS와 연관된 신경병증성 통증; 화학요법 유발 신경병증성 통증; 대상포진과 연관된 신경병증성 통증; 척추 수술과 연관된 신경병증성 통증;
    ● 쇼크; 심인성 쇼크; 패혈증; 패혈성 쇼크; 아나필락시스성 쇼크; 동맥류; 백혈구 활성화의 제어; 혈소판 응집의 억제 또는 조정; 다발성 기관 기능장애 증후군 (MODS); 다발성 기관 부전 (MOF);
    ● 폐/호흡 상태: 폐고혈압 (PH); 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 연관된 폐 혈관 재형성; 국부 혈전증 및 우심장 비대 형태로의 혈관 재형성; 폐 고긴장증; 원발성 폐고혈압; 속발성 폐고혈압; 가족성 폐고혈압; 산발성 폐고혈압; 전모세혈관 폐고혈압; 특발성 폐고혈압; 다른 형태의 PH; 좌심실 질환, HIV, SCD, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, COPD, 폐 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상, 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐기종, 흡연-유발 기종 및 낭성 섬유증 (CF)과 연관된 PH; 혈전성 폐 동맥병증; 신경총발생 폐 동맥병증; 낭성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡기 증후군; 폐 섬유증, 폐 이식; 천식 질환;
    ● 하기와 연관된 또는 관련된 폐고혈압: 좌심실 기능장애, 저산소혈증, WHO I, II, III, IV 및 V군 고혈압, 승모판 질환, 협착성 심막염, 대동맥 협착, 심근병증, 종격 섬유증, 폐 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐 정맥폐쇄성 질환, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질환, 수면 장애성 호흡, 수면 무호흡, 폐포 저환기 장애, 신생아 폐 질환, 폐포 모세혈관 이형성증, 겸상 적혈구 질환, 다른 응고 장애, 만성 혈전색전증, 폐 색전증; 종양, 기생충 또는 이물질로 인한 폐 색전증; 결합 조직 질환, 루푸스, 루푸스 신염, 주혈흡충증, 사르코이드증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기종, 만성 기관지염, 폐 모세혈관종증; 조직구증 X, 림프관종증, 폐 혈관 압박; 선병증, 종양 또는 섬유화 종격염으로 인한 폐 혈관 압박;
    ● 동맥경화성 질환 또는 상태: 아테롬성동맥경화증; 내피 손상, 혈소판 및 단핵구 유착 및 응집, 평활근 증식 또는 이동과 연관된 아테롬성동맥경화증; 재협착; 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식, 우회로 수술 또는 염증 과정 후에 발병한 재협착;
    ● 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염); 피브리노겐 및 저밀도 DLD의 증가된 수준; 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PA-1)의 증가된 농도;
    ● 대사 증후군; 대사 질환 또는 대사 증후군과 연관된 질환: 비만; 과도한 피하 지방; 과도한 지방증; 당뇨병; 고혈압; 지질 관련 장애, 고지혈증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 감소된 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-콜레스테롤), 중간 정도로 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL 콜레스테롤) 수준, 고트리글리세리드혈증, 고글리세리드혈증, 저지단백혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환, 알콜성 지방간 질환 (AFLD), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 간염; 전자간증; 다낭성 신장 질환 진행; 간 지방증 또는 간의 비정상적 지질 축적, 비-알콜성 지방간염 (NASH); 심장, 신장 또는 근육의 지방증; 알파베타지단백혈증; 시토스테롤혈증; 황색종증; 탄지에르병; 고암모니아혈증 및 관련 질환; 간성 뇌병증; 기타 독성 뇌병증; 라이에 증후군;
    ● 성적, 부인과 및 비뇨기 장애의 상태: 발기 기능장애; 발기부전; 조루; 여성 성 기능장애; 여성 성 각성 기능장애; 성적 흥분 감퇴 장애; 질 위축; 성교통증; 위축성 질염; 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선 비대, 전립선 확대; 방광 출구 폐쇄; 방광 통증 증후군 (BPS); 간질성 방광염 (IC); 과민성 방광; 신경원성 방광 및 실금; 당뇨병성 신병증; 원발성 및 속발성 월경곤란증; 하부 요로 증후군 (LUTS); 자궁내막증; 골반통; 남성 및 여성 비뇨생식기계 기관의 양성 및 악성 질환;
    ● 만성 신장 질환; 급성 및 만성 신기능부전; 급성 및 만성 신부전; 루푸스 신염; 기저 또는 관련된 신장 질환: 저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 질환, 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염; 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설을 특징으로 하는 질환; 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈액 농도를 특징으로 하는 질환; 신장 효소의 변경된 활성을 특징으로 하는 질환, 글루타밀 신테타제의 변경된 활성을 특징으로 하는 질환; 변경된 소변 오스몰농도 또는 소변 부피를 특징으로 하는 질환; 상승된 미세알부민뇨를 특징으로 하는 질환, 거대알부민뇨를 특징으로 하는 질환; 사구체 및 세동맥의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 하는 질환; 신기능부전의 후유증; 신기능부전 관련 폐 부종; HF와 관련된 신기능부전; 요독증 또는 빈혈과 관련된 신기능부전; 전해질 장애 (고칼륨혈증, 저나트륨혈증); 골 및 탄수화물 대사 장애; 급성 신장 손상;
    ● 안구 질환 또는 장애, 녹내장, 망막병증 또는 당뇨병성 망막병증.
  18. 제17항에 있어서, 질환, 건강 상태 또는 장애가 녹내장, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 겸상 적혈구성 빈혈 및 겸상 적혈구 질환에서의 혈관-폐쇄성 발증으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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